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Vol. 37. Núm. 3.Abril 2013
Páginas 127-218
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Vol. 37. Núm. 3.Abril 2013
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DOI: 10.1016/j.medin.2012.02.012
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Dosificación de antibióticos antipseudomónicos en pacientes con disfunción renal aguda sometidos a técnicas continuas de depuración extrarenal
Dosage of antipseudomonal antibiotics in patients with acute kidney injury subjected to continuous renal replacement therapies
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E. Carcelero San Martín??
Autor para correspondencia
ecarcele@clinic.ub.es

Autor para correspondencia.
, D. Soy Muner
Servicio de Farmacia, Hospital Clínic Barcelona, Barcelona, España
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Tabla 1. Estudios realizados en TCDE con los principales grupos de antibióticos activos frente a Pseudomonas spp
Resumen

Pseudomonas es un patógeno frecuente en las unidades de pacientes críticos y puede ser causa de shock séptico y de fallo renal. Es fundamental en estos pacientes instaurar un tratamiento antibiótico precoz y a dosis adecuadas. La disfunción renal aguda es también habitual en pacientes críticos. En aquellos que necesitan depuración extrarenal, las técnicas continuas de depuración extrarenal (TCDE) son una alternativa a la hemodiálisis intermitente y es necesario tener en cuenta que muchos antibióticos se eliminan de forma sustancial por las TCDE.

El objetivo de esta revisión es analizar la evidencia clínica disponible sobre el comportamiento farmacocinético y las recomendaciones posológicas de los principales grupos de antibióticos empleados en el tratamiento de infecciones por Pseudomonas spp. en pacientes críticos sometidos a técnicas continuas de depuración extrarenal.

Palabras clave:
Antibióticos
Pseudomonas spp.
Disfunción renal aguda
Técnicas continuas de depuración extrar renal
Abstract

Critically ill patients are often affected by infections produced by Pseudomonas, which can be a cause of sepsis and renal failure. Early and adequate antibiotic treatment at correct dosage levels is crucial. Acute kidney injury is also frequent in critically ill patients. In those patients who require renal replacement therapy, continuous techniques are gaining relevance as filtering alternatives to intermittent hemodialysis. It must be taken into account that many antibiotics are largely cleared by continuous renal replacement therapies (CRRT).

The aim of this review is to assess the clinical evidence on the pharmacokinetics and dosage recommendations of the main antibiotic groups used to treat Pseudomonas spp. infections in critically ill patients subjected to CRRT.

Keywords:
Antibiotics
Pseudomonas spp.
Acute kidney injury
Continuous renal replacement therapies
Texto Completo
Introducción

En pacientes críticos son frecuentes las infecciones nosocomiales por Pseudomonas aeruginosa. En estos pacientes es vital administrar la dosis de antibiótico óptima lo más precozmente posible. Dosis subóptimas se asocian a una mayor mortalidad y dosis supraterapéuticas a mayor riesgo de toxicidad1,2. En pacientes críticos es también frecuente la disfunción renal aguda (AKI, Acute Kidney Injury) y la necesidad de técnicas de depuración renal3,4. Las técnicas continuas de depuración extrarenal (TCDE) permiten una mayor estabilidad hemodinámica que la hemodiálisis intermitente al eliminar solutos y volumen de líquidos de forma más lenta5,6.

Muchos antibióticos se eliminan significativamente por las TCDE. Los datos referentes a su farmacocinética en hemodiálisis intermitente no pueden extrapolarse a las TCDE por la naturaleza continua de estas últimas, los distintos filtros empleados y las diferencias en los flujos de líquidos de diálisis, de ultrafiltrado y de sangre. En general, para que un soluto sea eliminado por las TCDE deben cumplirse ciertos requerimientos: (i) eliminarse, en condiciones normales, mayoritariamente por vía renal, (ii) tener un peso molecular inferior al tamaño de poro de las membranas, (iii) unirse poco a proteínas plasmáticas y (iv) presentar un volumen aparente de distribución bajo (poca distribución a tejidos).

La eliminación de un fármaco también puede diferir entre distintas TCDE. La hemofiltración depura la sangre por convección, extrae plasma y solutos mediante un gradiente de presión transmembrana. La hemodiálisis actúa mediante difusión, basada en el movimiento pasivo de sustratos a través de una membrana como consecuencia de un gradiente de concentración. La hemodiafiltración incorpora ambos mecanismos. Por ello, se espera que esta última sea más efectiva en la eliminación de fármacos que la hemofiltración, y esta a su vez elimine más que la hemodiálisis. También pueden encontrarse resultados diferentes en 2 estudios empleando la misma técnica debido principalmente a variaciones en los filtros empleados, en los flujos, en el modo de administración del líquido de reposición (pre o posfiltro), en la diuresis residual del paciente, etc. En general, la eliminación de fármacos es mayor cuanto mayor es el flujo del líquido de diálisis y/o reposición.

El objetivo de esta revisión es analizar la evidencia clínica disponible sobre el comportamiento farmacocinético y las recomendaciones posológicas de los principales grupos de antibióticos empleados en el tratamiento de la infección por P. aeruginosa en pacientes críticos sometidos a TCDE.

Método

Se realizó una búsqueda bibliográfica en Medline de artículos publicados en inglés o en español hasta abril del 2011 sobre los siguientes antibióticos empleados frente a Pseudomonas: piperacilina/tazobactam, ceftazidima, cefepime, imipenem, meropenem, doripenem, ciprofloxacino, levofloxacino, moxifloxacino, aminoglucósidos y colistimetato sódico; se emplearon los términos de búsqueda (i) «hemofiltration», (ii) «hemodiafiltration», (iii) «hemodialysis» y (iv) los antibióticos previamente citados. Se consideraron los artículos disponibles a texto completo que aportaban alguna información sobre la farmacocinética de estos antibióticos por estas técnicas continuas. No se incluyeron estudios in vitro ni en animales ni aquellos artículos que incluían pacientes con insuficiencia renal crónica no críticos, así como los estudios realizados con técnicas arteriovenosas o con hemodiálisis intermitente. A lo largo de la revisión se emplean las abreviaturas siguientes:

AKI: acute kidney injury (disfunción renal aguda) TCDE: técnicas continuas de depuración extrarenal; HDFCVV: hemodiafiltración continua venovenosa; HFCVV: hemofiltración continua venovenosa; HDCVV: hemodiálisis continua venovenosa; t1/2: semivida de eliminación; Vd: volumen aparente de distribución; Clt: aclaramiento corporal total; Clr: aclaramiento renal; ClTCDE: aclaramiento por la TCDE; Clcr: aclaramiento de creatinina; Qb: flujo sanguíneo; QR: flujo de reposición; QD: flujo de diálisis; Qef: flujo de efluente; AUC: área bajo la curva de concentraciones plasmáticas respecto al tiempo; Cmin: concentración plasmática mínima; CminSS: Cmin en estado de equilibrio estacionario; Cmax: concentración plasmática máxima; CmaxSS: Cmax en estado de equilibrio estacionario; Cp: concentración plasmática; Css: Cp en estado de equilibrio estacionario; CMI: concentración mínima inhibitoria; Sc: coeficiente de Sieving; IV: intravenoso.

Resultados

Los principales grupos de antibióticos empleados en el tratamiento de las infecciones por Pseudomonas spp. son los beta-lactámicos, las quinolonas, los aminoglucósidos y el colistimetato de sodio, reservándose estos 2 últimos para casos multirresistentes. Los antibióticos beta-lactámicos de mayor actividad pseudomonicina son los carbapenemes (meropenem, imipenem, doripenem), así como determinadas cefalosporinas (cefepime, ceftazidima) y penicilinas (piperacilina/tazobactam). A continuación se analizan los principales estudios realizados en TCDE con estos 4 grupos antibacterianos. La tabla 1 recoge el resumen de todos ellos.

Tabla 1.

Estudios realizados en TCDE con los principales grupos de antibióticos activos frente a Pseudomonas spp

  Estudios en TCDE  Características TCDE  Dosis recomendadasegún distintos autores  Dosis final recomendada 
Piperacilina/tazobactam  Mueller et al.10(n=8; anúricos)4/0,5g c/12h (n=4)2/0,25g c/8h (n=2)4/0,5g c/8h (n=1)4/0,5g c/24h (n=1)  HDCVV- Qb 150mL/min- QD 1,5 L/h- Filtro AN69 0,6 m2  2/0,25g c/8hpara bacteriascon CMI≤16mg/L  HDCVV o HFCVV:2/0,25g c/8ho4/0,5g c/12hHDFCVV:4/0,5g c/6-8h
  Capellier et al.11(n=10, 7 anúricos;3 con diuresis entre 220 y 400mL)4g c/8h (piperacilina)  HFCVV- Qb 150mL/min- Qef 0,6-0,8 L/h- Filtro polisulfona 0.5m2  4g c/12
  Arzuaga et al.12(n=14)ClCr ≤ 10mL/min (n=4, grupo 1)Clcr: 10-50mL/min (n=5, grupo 2)Clcr> 50mL/min (n=5, grupo 3)4/0,5g c/6-8HFCVV- Qb 150-220mL/min- Qef 1,2 -1,8 L/h- Reposición prefiltro- Filtro AN69 0,9m2  4/0,5g c/6hsi Clcr>50mL/min(CMI≤32mg/L)Dosis menores en insuficiencia renal grave o moderada 
  Valtonen et al.13(n=6)4/0,5g c/12Tres períodos consecutivos:HFCVVHDFCVV (QD 1 L/h)HDFCVV (QD 2 L/h)- Qb 100mL/min; QR 0,8 L/h- Reposición posfiltro- Filtro AV 400S 0,7m2 (polisulfona)  4/0,5g c/8
Ceftazidima  Traunmüller et al.14(n=12; anúricos)2gc/8HFCVV- Qb 143±13mL/min- Qef 2,82 L/h- Reposición posfiltro- Filtro Diafilter-30 0,7m2(polisulfona)  Para mantener Cp >4 x CMI:2.128±374mg c/8h (CMI 4mg/L)4.255±748mg c/8h (CMI 8mg/L)8.510±1.496mg c/8h (CMI 16mg/L)  1g al día (QD y/o QR bajos) hasta 2g c/8h
  Mariat et al.15(n=7; Clcr<5mL/min)Dosis de carga 2g,perfusión continua 3g/24HDFCVV- Qb 150mL/min- QD 1L/h; QR 1,5 L/h- Reposición prefiltro- Filtro AN69 0,6m2  2g de ceftazidima (dosis carga)+3g/día en perfusión continua→ Cp> 4 veces la CMI para bacterias sensibles 
  Sato et al.16(n=3; anúricos)Dosis única 1g IV  HDFCVV- Qb 100mL/min- QD 0,5 L/h; QR 1-1,1 L/h- Filtro APF-06D 0,6m2(poliacrilonitrilo)  1g c/24h en infección grave0,5g c/24h en infección leve 
  Isla et al.17(n=4)1g c/6h (anúricos, n=2)2g c/6h (Clcr 75 y 80mL/min, n=2)  HFCVV (2 pacientes)HDFCVV (2 pacientes)- Qb 130-140mL/min- QD 0,5-1L/h (2 pacientes)- QR 1L/h- Reposición prefiltro- Filtro AN69 0,9m2  2g c/6h IV en pacientes conClcr≥75mL/min y TCDE< 1g c/6h IV en pacientes anúricos en TCDE 
Cefepime  Allaouchiche et al.18(n=6; anúricos)2g c/12HDFCVV- Qb 150mL/min- QD 1 L/h- Flujo reposición variable- Reposición posfiltro- Filtro AN69S 0,6m2  2g c/12HFCVV:1g c/12hHDFCVV:2g c/12h2g c/8hQR y/o QD muy elevados,bacterias con sensibilidad disminuida o infecciones de difícil acceso
  Isla et al.19(n=4; Clcr medio 24,7mL/min)2g c/8HFCVVHDFCVV- Qb 140-250mL/min- QD 0 L/h (n=2; solo hemofiltración);L/h (n=1); 1 L/h (n=1)- QR 1-2,1 L/h- Reposición prefiltro- Filtro AN69 0,9m2 (n=3);Polisulfona 1,15m2 (n=1)  2g c/8h en infeccionescausadas por P. aeruginosacon CMI90 8mg/L2g c/12h para el resto de infecciones 
  Malone et al.20(n=12)n=5 anúricosn=5 diuresis<100mL/24hn=2 diuresis 134 y 155mL/24h1-2g c/12-24h(dosis total diaria: 1-4g)  5 pacientes HFCVV7 pacientes HDFCVV- Qb 150mL/min- QD: 0,8-1 L/h- Qef 0,5-1,4 L/h- Reposición posfiltro- Filtro AN69 0,6m2  2g c/24h o 1g c/12hpermite obtener Cp adecuadas para tratar la mayoría de patógenos Gram-negativos(CMI ≤8mg/L) durante HFCVV o HDFCVV 
Imipenem  Tegeder et al.21(n=12)n=10 diuresis<150mL/24hn=2 diuresis ≥600mL/24h500mg c/8-6HFCVV- Qb 150-170mL/min- QR 1 L/h- Filtro AN69  500mg c/6HFCVV:500mg c/12hHDFCVV:500mg c/6-8h
  Fish et al.22(n=12)n=4 anúricosn=8 diuresis 50-150mL/24h500mg c/8-12HFCVV (n=6):HDFCVV (n=6):-Qb 150mL/min- QD 0,9-1 L/h- Reposición posfiltro- Filtro AN69 0.6m2  500mg c/8-12h(CMI≤2mg/L)500mg c/6h(CMI>2mg/L) 
Meropenem  Thalhammer et al.23(n=9; anúricos)Dosis única 1HFCVV- Qb 150mL/min- QR 2,75 L/h- Reposición posfiltro- Filtro 0,43m2(polisulfona)  1g c/8hen infecciones pormicroorganismos con susceptibilidad intermedia  HFCVV:500mg c/8-12hHDFCVV:1g c/12h, 500mg c/6h (1g c/8h eninfecciones gravespor bacterias con sensibilidad intermedia)
  Tegeder et al.24(9 pacientes)n=5 anúricosn=2<200mL/dían=2<300mL/día500mg c/8-12HFCVV- Qb 150-170mL/min- QR 1 L/h- Filtro AN69  500mg c/8-12
Meropenem  Ververs et al.25(n=5; anúricos)1g c/12HFCVV- Qb 200mL/min- QR 1,5L/h- Filtro PAN 06 (poliacrilonitrilo)  500mg c/12hpara bacterias sensibles500mg/6-8h para bacterias con susceptibilidad intermedia  HFCVV:500mg c/8-12hHDFCVV:1g c/12h, 500mg c/6h, (1g c/8h eninfecciones graves por bacterias con sensibilidad intermedia)
  Krueger et al.26(n=8)Anuria u oliguria (< 500mL/día)500mg c/12HFCVV- QR 1,6 L/h- Reposición prefiltro o posfiltro- Filtro AN69 0.9m2  500mg c/12hpara bacterias sensibles 
  Bilgrami et al.27(n=10; anuria u oliguria)1g c/8HFCVV- Qb 250mL/min; QR 4,4 L/h- Reposición prefiltro- Filtro AN69 2,15 m2  1g c/8h(CMI=4mg/L) 
  Meyer et al.28(n=1; anúrico)1g c/12h x 3 dosis,seguida de 1g c/8HDFCVV- Qb 200mL/min- QD 0,75 L/h; QR 1.25 L/h- Reposición posfiltro- Filtro AN69  1g c/12
  Isla et al.29(20 pacientes)G 1: (n=7) Clcr 1,1mL/minG 2: (n=7) Clcr 23,5mL/minG 3: (n=6) Clcr 95,9mL/minG1: 500mg c/8-6h (n=1→1g c/8h)G2: 500mg c/6h (n=1→1g c/8h)G3: 2g c/8HDFCVV/HFCVV- Qb 100-220mL/min- QD 0,5-1 L/h- QR 0,8-2,5 L/h- Reposición prefiltro- Filtros AN69 0,9m2AV600S 1,4m2  G 1: 0,5g c/6h o 1g c/8hG 2: 0,5gc/6hG 3: 2g c/8
Meropenem  Giles et al.30(n=10)1g c/12HDFCVV/HFCVV- Qb 150mL/min- QD 1-1,5 L/h (en HDF)- QR 1-1,5 L/h (HDF), 1-2 L/h (HF)- Reposición posfiltro- Filtro AN69 0,9 m2  1g c/12HFCVV:500mg c/8-12hHDFCVV:1g c/12h, 500mg c/6h, (1g c/8h eninfecciones graves por bacterias con sensibilidad intermedia)
  Valtonen et al.31(n=6)1g c/12HFCVVHDFCVV (QD 1 o 2 L/h).- Qb 100mL/min- Flujo ultrafiltración: 0,4 L/h- Filtro Polisulfona 0,7 m2  0,5g c/8h (HFCVV)1g c/12h (HDFCVV) 
  Krueger et al.32(n=9; anúricos)1g c/12HDFCVV- Qb 100mL/min; QD 1,6 L/h- Filtro AN69 0,9m2  1g c/12
  Robatel et al.33(n=15; anúricos)  HDFCVV- Qb 90-150mL/min- QD 1,2±0,3L/h (0,6-1,5L/h)-QR 0,5±0,3L/h (0-1L/h)- Filtro AN69 0,9 m2  750mg c/8h o1.500mg c/12
  Langgartner et al.34(n=6)1g c/12h- perfusión continua operfusión intermitente (15-20min)  HDFCVV- Qb 150mL/min- Flujo ultrafiltración: 25mL/kg/h- Hemofiltro de alto flujo de polisulfona con membrana de 1,4m2 AV600S  Dosis carga: 0,5gDosis mantenimiento: 2g/día en perfusión contínua.Optimiza (T>CMI) el tratamiento de bacterias con CMI 4-8mg/L 
Ciprofloxacino  Barrie et al.36(n=1)Dosis carga 200 mg+perfusión continua 800mg en 24HDFCVV- Qb 200mL/min- Qef 1,9 L/h- Filtro poliamida FH66 0,7m2  Sin recomendación  400mg c/24h
  Malone et al.37(n=10; diuresis<150mL/24h)400mg c/12-24HFCVV/HDFCVV- Qb 150mL/min(200mL/min en 2 pacientes).- QD 0,8-1,5 L/h- QR 0,54-1,44 L/h- Reposición posfiltro- Filtro AN69 0,6m2  400mg c/24
  Wallis et al.38(n=6)200mg c/8HDFCVV- Qb 200-130mL/min- QD 1 L/h; QR 2 L/h- Qef 3 L/h- Reposición prefiltro- Filtro AN69  200mg c/8hpara bacterias conCMI 0,4mg/L 
  Utrup et al.39(n=1)800mg c/12HDFCVV- Qb 100-130mL/min- QD 1 L/h- QR 1250-1500mL/h- Filtro AN69 0,9m2  > 400-800mg/día(en obesos con infeccion por bacterias com CMI≥0.5mg/L) 
Levofloxacino  Malone et al.37(n=10)diuresis<150mL/24h250mg c/24h o 500mg c/48HFCVV/HDFCVV- Qb 150mL/min(200mL/min en 2 pacientes).- QD 0,8-1,5 L/h- QR 0,54-1,44 L/h- Reposición posfiltro- Filtro AN69 0,6m2  250mg c/24h o500mg c/48250mg c/24ho500mg c/48h
  Hansen et al.40(n=6; anúricos)Dosis carga 500mg,seguida de 250mg c/24HFCVV- Qb 150mL/min- QR 1,3 L/h- Reposición posfiltro- Filtro AN69 (0,9m2Dosis carga 500mgDosis mantenimiento 250mg c/24
  Traunmüller et al.41(n=12)Dosis única 500mg  HFCVV- Qb 180±18mL/min- QR 3,2±0,9L/h- Filtro FH 66 D 0,7m2(poliamida)  Sin recomendación 
Moxifloxacino  Fuhrmann et al.42(n=9; anúricos)400mg c/24HDFCVV- Qb 150mL/min- QD 1 L/h- QR 1 L/h (prefiltro)- Filtro: AN69 0,9m2  400mg c/24400mg c/24

Clcr: aclaramiento de creatinina; CMI: concentración mínima inhibitoria; Cp: concentración plasmática; HDCVV: hemodiálisis continua venovenosa; HFCVV: hemofiltración continua venovenosa; HDFCVV: hemodiafiltración continua venovenosa; Qb: flujo sanguíneo; QD: flujo de diálisis; Qef: flujo de efluente; QR: flujo de reposición; TCDE: técnicas continuas de depuración extrarrenal; T>CMI: tiempo en que las Cp premanecen por encima de las CMI.

Beta-lactámicos

En general los beta-lactámicos se eliminan fundamentalmente vía renal, presentan distribución plasmática y extracelular y poca unión a proteínas plasmáticas, por lo que son suceptibles de eliminarse de manera considerablepor las TCDE7.

La eficacia clínica de los beta-lactámicos se ha relacionado con el tiempo en el que sus Cp permanecen por encima de la CMI del microorganismo causante de la infección (T>CMI)8. Los valores de concentración recomendados varían entre 1-5 veces la CMI9. También varía el porcentaje de T>CMI dependiendo del beta-lactámico.

Piperacilina/tazobactam

En un estudio en 8 pacientes en HDCVV, la t1/2 de piperacilina/tazobactam fue 4 veces mayor a la descrita en voluntarios sanos y la dosis de 2/0,25g c/8h proporcionó un T>CMI superior al 50% para bacterias susceptibles al antibiótico (CMI≤16mg/L)10.

Capellier et al. observaron que piperacilina no se eliminó de forma significativa por HFCVV (la t1/2 mostró valores 5 veces superiores a pacientes con buena función renal)11. Por ello, en hemofiltración con flujos de efluente bajos (0,6-0,8L/h), recomendaron una dosis de 4g/12h de piperacilina. En otro estudio en HFCVV, 14 pacientes con diferentes grados de disfunción renal recibieron 4/0,5g c/6-8h12. La contribución de la TCDE respecto al Clt fue mayor en pacientes con función renal peor. En pacientes anúricos, el índice T>CMI fue del 100% frente a todos los patógenos con CMI≤64mg/L. En pacientes con Clcr: 10-50mL/min tratados con 4/0,5g c/6h, el T>CMI fue del 100% para patógenos con CMI≤32mg/L, mientras que se redujo al 55% si la CMI=64mg/L. En pacientes con función renal conservada, 4/0,5g c/6h permitió obtener T>CMI del 55% para bacterias con CMI=32mg/L y del 17% para CMI=64mg/L.

Valtonen et al. determinaron la eliminación del antibiótico en 6 pacientes durante distintas TCDE13: (i) HFCVV, (ii) HDFCVV QD=1L/h y (iii) HDFCVV QD=2L/h. La hemodiafiltración fue significativamente más efectiva que la hemofiltración en la eliminación del antibiótico (29% de la dosis de piperacilina eliminada por HFCVV, 42-46% por HDFCVV QD=1-2L/h). A las 9-12h posdosis las Cp fueron inferiores a las CMI de patógenos con sensibilidad disminuida a piperacilina/tazobactam (CMI 16-32mg/L) en 4 de los pacientes. Por ello, los autores recomendaron 4/0,5g c/8h en pacientes con AKI sometidos a HFCVV o HDFCVV.

Ceftazidima

En 12 pacientes en HFCVV (Qef=2.82L/h) y tratados con ceftazidima (2g/8h), el ClTCDE supuso solo un tercio del Clt del antibiótico14. Según los autores ceftazidima podría haberse eliminado por vías diferentes a la renal o haberse adsorbido por el hemofiltro. La t1/2 superó 2 veces el valor observado en pacientes con buena función renal. El porcentaje de T>CMI para bacterias con CMI de 4, 8 y 16mg/L fue del 202, 149 y 95%, respectivamente.

La hemodiafiltración eliminó ceftazidima eficazmente y supuso el 54% de la eliminación total del antibiótico en 7 pacientes tratados con una dosis de carga de 2g, seguidos de 3g en perfusión15. Este régimen posológico permitió obtener Css de ceftazidima cercanas a 30mg/L en todos los pacientes, superando más de 4 veces la CMI de microorganismos susceptibles (CMI≤4mg/L). En otro estudio en 3 pacientes en tratamiento con ceftazidima y HDFCVV, el 18,6-29,9% de la dosis se eliminó durante 12h por hemodiafiltración, porcentaje menor al observado por Mariat et al. (55%)16. Esta diferencia podría deberse a menor flujo sanguíneo, de diálisis y de reposición. Las Cp del antibiótico tras una única dosis de 1g fueron 4 y 14 veces mayores que las observadas en voluntarios sanos a las 6 y 12h posdosis, respectivamente. En base a estos resultados, los autores recomendaron 1g/día de ceftazidima en pacientes con infecciones graves sometidos a HDFCVV.

En el estudio de Isla et al., 4 pacientes críticos con distintos grados de función renal recibieron 1-2g/6h17. La contribución de la TCDE (HFCVV en 2 pacientes, HDFCVV en otros 2) a la eliminación del fármaco fue mayor en pacientes con función renal peor. Los autores concluyeron que 1g/6h sería excesivo en pacientes anúricos por comportar una Cmin>30mg/L con riesgo de efectos adversos. Sin embargo serían necesarias dosis altas (2g/6h) en pacientes con buena función renal.

Cefepime

En un estudio en 6 pacientes se observó que la HDFCVV es efectiva para eliminar cefepime18. En comparación con pacientes con función renal normal, la Cmax fue menor, la t1/2 mayor y el Vd similar. Según los autores, dosis de 2g/12h alcanzarían concentraciones efectivas, ya que las Css superaron la CMI de bacterias sensibles (CMI≤4mg/L), siendo la mayor parte del tiempo 5 veces superiores a ese valor. En otro estudio en 4 pacientes en HFCVV o HDFCVV tratados con 2g/8h, la eliminación de cefepime por la TCDE supuso aproximadamente el 29% del Clt19. El T>CMI fue del 100% para bacterias sensibles (CMI≤8mg/L). En este estudio, el Clt de cefepime está ligeramente aumentado respecto a otros estudios en pacientes anúricos, posiblemente porque los pacientes presentaban función renal residual (Clcr=24,7mL/min).

Cefepime se eliminó en gran magnitud en 12 pacientes en HFCVV o HDFCVV (dosis de cefepime 1-2g c/12-24h)20. El ClTCDE de cefepime supuso el 40% del Clt en hemofiltración y el 59% en hemodiafiltración. La t1/2 fue significativamente menor en los pacientes en hemodiafiltración respecto a hemofiltración, aunque no se apreciaron diferencias significativas en el Clt y Sc entre las 2 técnicas. Se concluyó que, durante HFCVV o HDFCVV, dosis de 2g/24h o 1g/12h permiten obtener Css adecuadas para tratar la mayoría de infecciones por Gram-negativos (CMI≤8mg/L).

Imipenem

En 12 pacientes en HFCVV tratados con 500mg/6-8h la técnica de depuración elimininó aproximadamente el 18% de la dosis de imipenem y el 61% de la dosis de cilastatina21. El ClTCDE supuso el 20% del Clt. La t1/2 de imipenem y cilastatina fue aproximadamente 3 y 9 veces el valor observado en voluntarios sanos, respectivamente. En este estudio eran necesarios 500mg/6h para garantizar una CminSS>4mg/L. Fish et al. encontraron resultados similares al estudio anterior al comparar las 2 técnicas (HDFCVV y HFCVV) en 12 pacientes tratados con 500mg c/8-12h22. Las TCDE representaron un 25-32% del Clt. La eliminación no renal del fármaco supuso un 70-75% del Clt (mucho mayor que en voluntarios sanos: 25-45% del Clt). En este estudio se consideró como objetivo un T>CMI superior al 40-50% para garantizar eficacia clínica y prevenir resistencias. Los valores de CminSS obtenidos en ambas técnicas fueron infraterapéuticos (1,1-1,4mg/L) por lo que los autores recomendaron 500mg/12-8h en infecciones causadas por patógenos con CMI≤2mg/L y de 500mg/6h para microorganismos con CMI entre 4 y 8mg/L.

Meropenem

En 9 pacientes tratados con HFCVV y una dosis única de 1g de meropenem, el Clt y la t1/2 fueron comparables a los observados en voluntarios sanos23. La hemofiltración eliminó el 36% de la dosis. Los pacientes estaban anúricos, por lo que Clr se consideró negligible. La gran diferencia observada entre el Clt y el ClTCDE no pudo ser explicada adecuadamente y se cuestionó si podía ser por una eliminación no renal muy elevada, por la adsorción de meropenem al hemofiltro o por otras causas desconocidas. En este estudio, el QR era elevado (2,75L/h) y la reposición fue posfiltro, lo que pudo contribuir a la elevada eliminación de meropenem. Los requerimientos diarios de meropenem calculados para garantizar Cp12mg/L tras la primera dosis fueron de 2.482±321mg. Se concluyó que 1g/8h sería una buena pauta para tratar infecciones graves causadas por bacterias sensibles al antibiótico. Tegeder et al. hallaron resultados diferentes en 9 pacientes en HFCVV tratados con 500mg/8-12h24. El Clt y el ClTCDE fueron mucho menores que los obtenidos en el estudio previo. El menor QR de este estudio (1,1L/h) podría haber contribuido a una menor eliminación del antibiótico. El 47% de la dosis se eliminó por hemofiltración. En los pacientes estudiados, 500mg/12h produjo una Css=14mg/L y T>CMI de 10h para bacterias con CMI para meropenem de 8mg/L. Una dosis de 500mg/8h proporcionó Css=18mg/L y T>CMI durante todo el intervalo terapéutico para bacterias con CMI8mg/L.

La contribución de la hemofiltración a la eliminación total de meropenem fue menor en el estudio de Ververs et al. en comparación con los 2 estudios anteriores (el ClTCDE supuso el 23% del Clt), siendo el Clt y el ClTCDE similares al estudio realizado por Tegeder et al.25. El QR fue menor que en el estudio de Thalhammer et al. (1,5L/h), contribuyendo a una menor eliminación del antibiótico. En este caso se recomendaron 500mg/12h para el tratamiento de infecciones causadas por bacterias sensibles (CMI≤4mg/L).

Resultados similares hallaron Krueger et al. en 8 pacientes en HFCVV tratados con 500mg/12h26. Para bacterias susceptibles (4mg/L), las Cp superaron la CMI durante el 40% del intervalo terapéutico. La CMI para bacterias con sensibilidad intermedia a meropenem (8mg/L) se cubrió durante un 33% del intervalo terapéutico. Aproximadamente el 31% de la dosis se recuperó en el hemofiltrado. Los autores concluyeron que 500mg/12h proporciona Css apropiadas para tratar infecciones causadas por bacterias sensibles al antibiótico.

El principal determinante de la eliminación de meropenem por la técnica de depuración fue el Qef según un estudio realizado en 10 pacientes sometidos a HFCVV con QR muy elevados (4,4L/h)27. El ClTCDE fue superior al descrito en los estudios previos con Qef mucho menores. En base a estos resultados, se recomendó 1g/8h en pacientes sometidos a hemofiltración de alto flujo (Qef=4-6L/h) para mantener Css>4mg/L.

Meyer et al. describieron el caso de un paciente sometido a HDFCVV tratado con meropenem (1g/12h)28. La proporción de fármaco recuperado en efluente fue mucho menor que la recuperada en orina en voluntarios con función renal normal (18 vs 63%). La Cmin a las 12h tras la tercera dosis fue 4,5mg/L, superior a la CMI para la mayoría de microorganismos susceptibles. Los autores recomendaron 1g/12h en pacientes sometidos a HDFCVV.

En el estudio de Isla et al. 20 pacientes con diferentes grados de insuficiencia renal sometidos a hemofiltración o hemodiafiltración recibieron 500mg, 1g o 2g c/6-8h29. El Sc (0,80±0,12) fue similar a la fracción libre de meropenem y no se afectó por el grado de insuficiencia renal. El Clt fue significativamente mayor en los pacientes con Clcr>50mL/min respecto a los otros 2 grupos. La contribución de la TCDE en la eliminación de meropenem fue mayor en insuficiencia renal grave o moderada respecto a pacientes con Clcr>50mL/min. En el grupo con Clcr<10mL/min se alcanzó una CminSS>4mg/L con 500mg/6h o 1g/8h, pero no con 500mg/8h. En los pacientes con insuficiencia renal moderada, se alcanzaron valores de CminSS>2mg/L con 500mg/6h, pero no con 1g/8h. En los pacientes con Clcr>50mL/min, la CminSS fue infraterapéutica (<1mg/L) incluso a dosis de 2g/8h.

Giles et al. compararon 2 grupos de pacientes tratados con meropenem 1g/12h30. Un grupo recibió HDFCVV y el otro HFCVV. El ClTCDE fue mayor durante la hemodiafiltración respecto a la hemofiltración (38,9 vs 25mL/min) y la t1/2 fue menor (4,44 vs 5,89h). Las Css superaron 4mg/L durante el 67% del intervalo posológico en ambos casos. Solo en 3 pacientes se observaron CminSS<4mg/L. Los autores recomendaron 1g/12h en ambas técnicas (Qef3L/h) para infecciones producidas por bacterias sensibles a meropenem. Sin embargo, debería considerarse una dosis diaria mayor en microorganismos con sensibilidad intermedia y el empleo de perfusiones extendidas del fármaco, lo que facilitaría optimizar el índice farmacocinético/farmacodinámico (FC/FD) T>CMI.

Valtonen et al. presentaron resultados similares en 6 pacientes sometidos a HFCVV o HDFCVV (QR 1-2 L/h)31. La t1/2 fue significativamente mayor durante HFCVV respecto a HDFCVV (7,5h vs 5,6-4,8h). El Clt de meropenem fue significativamente mayor en HDFCVV. Durante 12h, la HFCVV contribuyó un 13% a la eliminación de 1g de meropenem, mientras que la hemodiafiltración contribuyó un 33-40%, en función del QR. Con la dosis de 1g/12h, las Cp del antibiótico superaron las CMI de patógenos con CMI8mg/L. Los autores recomendaron 500mg/8h en HFCVV y 1g/12h en HDFCVV.

Krueger et al. también recomendaron 1g/12h en HDFCVV en base a los resultados en 9 pacientes32. La t1/2 de meropenem fue similar a las obtenidas en estudios previos, aproximadamente 4 veces mayor a la descrita en voluntarios sanos y claramente más corta que en pacientes con insuficiencia renal crónica terminal. El T>CMI fue del 100% para bacterias con CMI≤8mg/L. El ClHDFCVV supuso aproximadamente el 50% del Clt del fármaco, representando la eliminación no renal el otro 50%. La dosis propuesta por Robatel et al. fue 750mg/8h o 1.500mg/12h en base a los resultados en 15 pacientes sometidos a HDFCVV33. Estas dosis permitían, en todos los pacientes, obtener CminSS>4mg/L durante un mínimo del 75% del intervalo posológico.

Seis pacientes sometidos a HDFCVV se aleatorizaron a recibir meropenem en perfusión intermitente (1g/12h, en 12-20 minutos) o en perfusión continua34. La determinación de las Cp por «High Pressure Liquid Chromatography» (HPLC), permitió observar una pérdida del 7% a las 12h a temperatura ambiente, por lo que el grupo tratado con perfusión continua recibió perfusiones de 1g durante 12h. Tras 4-5h, las Cp de meropenem fueron mayores en perfusión continua respecto a la perfusión intermitente. Las Css durante la perfusión continua fueron 18,6mg/L. En el grupo tratado con perfusión intermitente la Cp fue menor a 18,6mg/L a las 4h, alcanzando 8,2mg/L al final del intervalo de 12h. El porcentaje de tiempo en el que las Cp superaron las CMI de los microorganismos fue mayor en el grupo tratado con perfusión continua. Para cubrir P. aeruginosa con resistencia intermedia a meropenem (CMI=8mg/L), era preciso alcanzar una Cp media de 12mg/L. La perfusión continua podría ser una buena alternativa en este tipo de infecciones. Asimismo, perfusiones extendidas de 3-4h podrían también optimizar el índice FC/FD.

Doripenem

Ohchi et al. compararon la farmacocinética de doripenem (250mg IV en 60 minutos) durante HDFCVV de bajo flujo (6 pacientes, Qb=100mL/min, QD=500mL/h, QR=300mL/h) o flujo más elevado (2 pacientes, Qb=100mL/min, QD=1,5L/h, QR=900mL/h)35. Los parámetros farmacocinéticos de doripenem en el grupo de mayor Qef fueron similares a los observados en pacientes con Clcr>50mL/min. La contribución de la HDFCVV a la eliminación de doripenem fue mínima en el grupo de bajo flujo. Los autores concluyeron que sería razonable una dosis de doripenem de 1-1,5g/día en HDFCVV con Qef=2L/h. Sin embargo, con Qef=0,8L/h sería suficiente 250mg/12h.

Fluoroquinolonas

Las fluoroquinolonas son antibióticos lipófilos con un alto Vd, poca unión a proteínas plasmáticas y eliminación renal moderada. En el caso de ciprofloxacino, el 30-50% de la dosis se elimina por metabolismo hepático y excreción biliar, por lo que el Clt no siempre se relaciona con el Clcr.

Contrariamente, levofloxacino se elimina un 80-86% inalterado en orina, por lo que la insuficiencia renal grave causa cambios significativos en el Clt y la t1/2. El valor de t1/2 aumenta de 6,3±0,6h en pacientes con función renal normal a 76±42h en pacientes con Clcr<20mL/min y a 51±24h en pacientes anúricos en hemodiálisis.

Moxifloxacino se elimina más del 60% por vía fecal; solo un 19% de fármaco inalterado se excreta en orina. Así pues, no requiere ajuste de dosis en pacientes con cualquier grado de insuficiencia renal ni en hemodiálisis.

Ciprofloxacino

Barrie et al. describen un caso clínico de HDFCVV en un paciente que inició ciprofloxacino (200mg dosis de carga, seguida de infusión continua 800mg en 24h) tras desarrollar neumonía por P. aeruginosa36. El Sc fue 0,5, sugiriendo que la hemodiafiltración es moderadamente efectiva en la eliminación de ciprofloxacino. La Cp media de ciprofloxacino fue 1,77mg/L (dentro del margen recomendado) y la infección se resolvió.

Malone et al. estudiaron la farmacocinética de ciprofloxacino (400mg/12-24h) en 10 pacientes sometidos a HFCVV o HDFCVV37. El ClTCDE representó el 17% del Clt. El Clt fue muy variable: 0,34-1,7mL/min/kg, comparado con 7-8mL/min/kg en pacientes con función renal normal. El Sc de ciprofloxacino fue 0,67 en hemofiltración y 0,63 en hemodiafiltración. Los autores recomendaron 400mg/día para mantener Cmax efectivas.

En otro estudio con 6 pacientes en HDFCVV, se obtuvieron resultados similares con 200mg/8h IV. La hemodiafiltración fue responsable de eliminar el 21±10% de la dosis38. En 3 pacientes la t1/2 osciló entre 7-11h, mientras que en otros 2, los valores fueron de 4,5 y 5,4h (similares a pacientes con función renal normal). Solo en un paciente la t1/2 fue superior (22,3h), probablemente debido a insuficiencia hepática asociada. El AUC0-24 calculado fue 48,3±8,7 mg·h/L, por lo que la relación AUC0-24/CMI>125 (asociada a éxito terapéutico en el tratamiento con quinolonas) se optimizaría para bacterias con CMI para ciprofloxacino de 0,4mg/L.

Un paciente crítico obeso en HDFCVV recibió ciprofloxacino 800mg/12h IV para tratar una osteomielitis causada por Enterobacter aerogenes (CMI para ciprofloxacino ≤1mg/L)39. El ClTCDE fue inferior al hallado por Wallis et al., probablemente debido a menores Qb y Qef de la técnica. Como en el estudio de Wallis et al., la eliminación de ciprofloxacino por la hemodiafiltración representó solo el 18,4% de su Clt, siendo la vía hepática la principal responsable de su eliminación. Las Cp produjeron AUC0-24/CMI>125 para bacterias con CMI≤1mg/L. Según los autores, los pacientes críticos obesos con infecciones profundas causadas por microorganismos con CMI>0,5mg/L y sometidos a HDFCVV posiblemente requieren dosis mayores a 400-800mg/día para alcanzar un índice FC/FD óptimo.

Levofloxacino

En un estudio en 10 pacientes en HFCVV o HDFCVV los parámetros Clt, t1/2 y Cmin de levofloxacino dependieron del tipo de técnica35. El ClTCDE representó el 26% del Clt en hemofiltración y el 40% del Clt en hemodiafiltración. Con dosis de 250mg/24h o 500/48h, el AUC0-24 más elevado de levofloxacino fue 155,3 mg·h/L (el doble que en pacientes con función renal normal tratados con 500mg/24h), aunque no se observaron efectos adversos. El Clt del antibiótico fue 0,42-0,58mL/min/kg (2mL/min/kg en pacientes con función renal normal). Los autores concluyeron que dosis de levofloxacino de 250mg/24h o 500mg/48h en pacientes en TCDE son suficientes para obtener AUC0-24=60-70 mg·h/L y CmaxSS=6-7mg/L, similares a los alcanzados tras la administración de 500mg/24h en pacientes con función renal normal.

Hansen et al. recomendaron una dosis de carga de 500mg, seguida de 250mg/24h tras un estudio en 6 pacientes, donde el ClHFCVV supuso el 44,7% del Clt40.

En otro estudio en 12 pacientes, la eliminación por hemofiltración supuso el 56±19% del Clt del antibiótico41. El Vd (4,2L/kg) fue superior al descrito en voluntarios sanos (1,2L/kg).

Moxifloxacino

La t1/2 y el Clt de moxifloxacino en 9 pacientes en HDFCVV fueron similares a los valores de pacientes con buena función renal42. El ClHDFCVV fue comparable a su eliminación por vía renal en voluntarios sanos.

Aminoglucósidos

Los aminoglucósidos son fármacos hidrófilos, con Vd bajo, no se unen a proteínas plasmáticas y se eliminan principalmente por vía renal, por lo que son muy susceptibles de eliminarse por TCDE.

Robert et al. determinaron la farmacocinética de amikacina en 5 pacientes sometidos a HFCVV (QR=1,2L/h) tras la primera administración de 5mg/kg de amikacina43. La t1/2 en los pacientes del estudio (7-15,6h) fue menor que la descrita en pacientes con insuficiencia renal no sometidos a TCDE. El ClTCDE representó el 41% del Clt. Fue necesaria una dosis de amikacina de 5mg/kg/24h para alcanzar Cmax y Cmin adecuadas.

Spooner et al. estudiaron amikacina y gentamicina en 12 pacientes en HDFCVV (Qb=200mL/min; QR=2L/h; QD=1-2L/h)44. La t1/2 de amikacina fue similar al estudio anterior en hemofiltración (8,8±1,2h). La t1/2 de gentamicina fue 8,6±1,5h. Para ambos fármacos se observó un Vd superior al descrito en voluntarios sanos. La TCDE fue responsable de prácticamente toda la eliminación de ambos fármacos y el Sc fue elevado para ambos fármacos (0,88 amikacina; 0,85 gentamicina).

Colistimetato de sodio

Colistimetato es un profármaco que se hidroliza en sangre a colistina, el fármaco activo. De acuerdo con el Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI) y el European Committee on Antimicrobial Suspectibility Testing (EUCAST), la susceptibilidad de P. aeruginosa frente a colistina se define como una CMI≤2mg/L. La eliminación de colistina es fundamentalmente renal. Además, por su bajo peso molecular, baja unión a proteínas plasmáticas y bajo Vd cabe pensar que es un antibiótico altamente eliminable por TCDE. Solo se ha publicado un estudio en una paciente sometida a hemodiafiltración y tratada con 150mg/48h (2,46mg/kg peso ideal/48h, aproximadamente 2 MU de colistimetato/48h), en el que se recuperó un 27% de la dosis en el ultrafiltrado (un 20% en forma de colistimetato de sodio y un 7% en forma de colistina)45. La CmaxSS de colistimetato de sodio (23,3mg/L) superó en 16 veces la CMI para P. aeruginosa (4mg/L para colistimetato de sodio; 1mg/L para colistina), pero la CmaxSS de colistina (1,84mg/L) no llegó a superar 2 veces el valor de la CMI, por lo que los autores concluyeron que la dosis de colistimetato recibida por la paciente era insuficiente para tratar la infección. Se propuso una dosis de colistimetato sódico de 2-3mg/kg de peso ideal/12h (2 MU/12h para un paciente de 70kg) en pacientes sometidos a hemodiafiltración.

Discusión

La prescripción de la dosis adecuada de antibiótico es esencial en el ámbito del paciente crítico puesto que permite evitar la instauración de dosis excesivas que pueden ocasionar toxicidad o una dosis insuficiente que cause fracaso terapéutico o favorezca la aparición de multirresistencias46. Para determinados grupos de antibióticos se ha demostrado relación entre parámetros FC/FD y eficacia clínica53. Por otra parte, los datos farmacocinéticos de antimicrobianos en pacientes con insuficiencia renal crónica o en hemodiálisis intermitente no pueden extrapolarse al paciente crítico con disfunción renal aguda sometido a TCDE.

En el caso de piperacilina/tazobactam, la dosis recomendada en pacientes con Clcr<20mL/min es 4/0,5g c/12h, mientras que en hemodiálisis se recomiendan dosis de 2/0,25g c/8h47. De forma general, para piperacilina/tazobactam podría recomendarse una dosis de 2/0,25g c/8h o de 4/0,5g c/12h en el tratamiento de infecciones por gérmenes sensibles en pacientes sometidos a hemofiltración o hemodiálisis continua, mientras que en hemodiafiltración son necesarias dosis mayores (4/0,5g c/6-8h).

Para ceftazidima, en pacientes con función renal normal se recomiendan dosis de 2g/8h, mientras que en pacientes con insuficiencia renal terminal 1g/24h, y en hemodiálisis 1g después de cada sesión. Desafortunadamente, los resultados de los estudios realizados en TCDE son muy diversos, incluso empleando la misma técnica. Ello dificulta el poder establecer una recomendación posológica. Las recomendaciones varían entre 1g/24h (QD y/o QR bajos) hasta 2g/8h.

Respecto a cefepime, en función del tipo de infección las dosis recomendadas del antibiótico en pacientes con función renal conservada varían entre 1g/12h y 2g/8h. En pacientes con insuficiencia renal terminal se recomienda una dosis de 0,5-1g/24h. Las dosis sugeridas en TCDE varían según el estudio. De forma general, se podría recomendar 1g/12h de cefepime en hemofiltración y 2g/12h en hemodiafiltración. Dosis mayores (2g/8h) podrían ser necesarias en determinadas circunstancias, tales como QR y/o QD muy elevados, bacterias con sensibilidad disminuida o infecciones de difícil acceso.

Imipenem se comercializa asociado a cilastatina. En pacientes con insuficiencia renal, la t1/2 de imipenem se altera poco, mientras que para cilastatina se prolonga significativamente. La dosis recomendada de imipenem en pacientes con buena función renal varía entre 500mg y 1g IV c/6-8h (según el tipo de infección y de paciente). Sin embargo, en pacientes con insuficiencia renal grave (Clcr 6-20mL/min) y en hemodiálisis intermitente se recomienda reducir la dosis a 250-500mg/12h. La dosis recomendada de meropenem en pacientes con buena función renal varía entre 0,5 y 1g c/6-8h (según el tipo de infección y de paciente). En pacientes con Clcr<10mL/min y en hemodiálisis se recomienda una dosis de 500mg/24h. En pacientes sometidos a TCDE, las dosis de carbapenemes recomendadas varían según el estudio. De forma general en hemofiltración podría recomendarse una dosis de de 500mg/12h de imipenem y de 500mg/8-12h de meropenem, mientras que en hemodiafiltración serían necesarias dosis mayores (imipenem: 500mg/8h, incluso c/6h en función del tipo de infección; meropenem: 1g/12h, 500mg/6h, incluso 1g/8h en infecciones graves por bacterias con sensibilidad intermedia).

Piperacilina/tazobactam, ceftazidima, cefepime, imipenem y meropenem son fármacos con actividad tiempo dependiente en los que la máxima capacidad bactericida se consigue optimizando el T>CMI. La mejor estrategia de dosificación para conseguir maximizar dicho objetivo es administrarlos en perfusión continua con pautas de dosificación de intervalo posológico corto48. La inestabilidad física/química de alguno de estos fármacos en solución (pe. imipenem) dificulta la implementación de este método de administración. En los últimos años han aparecido numerosas publicaciones evaluando la conveniencia de administrar los beta-lactámicos a intervalos regulares en perfusión extendida de 3-4h, lo que facilita optimizar el índice FC/FD49. No obstante, no se han realizado dichos estudios en pacientes críticos sometidos a TCDE, por lo que no se dispone de información en este grupo de enfermos.

En base a los estudios realizados con fluoroquinolonas en TCDE, serían adecuadas dosis de ciprofloxacino IV de 400mg/24h, dosis de levofloxacino IV de 250mg/24h o 500mg/48h y 400mg/día IV de moxifloxacino.

Desafortunadamente, hasta la fecha faltan datos para poder sugerir la dosis adecuada de aminoglucósidos y colistimetato de sodio en pacientes sometidos a TCDE.

La dificultad de reclutamiento de estos pacientes (pocos casos por año, gran variabilidad interindividual respecto a gravedad y foco infeccioso, etc.) junto con la alta variabilidad y creciente resistencia de los gérmenes implicados en las infecciones observadas en estos pacientes y la heterogenicidad en las técnicas extrarrenales empleadas por distintos grupos, hacen muy recomendable la instauración de proyectos y estudios multicéntricos consensuados que permitan salvar las dificultades mencionadas y establecer regímenes de dosificación adecuados y óptimos en pacientes críticos sometidos a TCDE.

Conflicto de intereses

Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.

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