Publique en esta revista
Información de la revista
Vol. 35. Núm. 6.
Páginas 361-372 (Agosto - Septiembre 2011)
Compartir
Compartir
Descargar PDF
Más opciones de artículo
Visitas
4131
Vol. 35. Núm. 6.
Páginas 361-372 (Agosto - Septiembre 2011)
Revisión
DOI: 10.1016/j.medin.2011.02.002
Acceso a texto completo
Lesión pulmonar aguda y síndrome de distrés respiratorio agudo: una perspectiva genómica
Acute lung injury and acute respiratory distress syndrome: a genomic perspective
Visitas
4131
P. Cardinal-Fernándeza,??
Autor para correspondencia
, N. Ninb, J.A. Lorenteb
a Unidad de Cuidados Intensivos, CASMU-IAMPP-Hospital Central de las Fuerzas Armadas, Montevideo, Uruguay
b Unidad de Cuidados Intensivos y Grandes Quemados, Hospital Universitario de Getafe, Madrid, España
Este artículo ha recibido
4131
Visitas
Información del artículo
Resumen
Texto completo
Bibliografía
Descargar PDF
Estadísticas
Tablas (2)
Tabla 1. Polimorfismos asociados a la lesión pulmonar aguda y el síndrome de distrés respiratorio agudo
Tabla 2. Factores que pueden explicar ausencia del equilibrio de Hardy-Weinberg
Mostrar másMostrar menos
Resumen

Recientemente la genómica ha adquirido una enorme relevancia, permitiendo sustanciales avances en el conocimiento de la etiología y patogenia de entidades complejas como la lesión pulmonar aguda (LPA) y el síndrome de distrés respiratorio agudo (SDRA).

La medicina genómica procura personalizar y optimizar el diagnóstico, pronóstico y tratamiento mediante el reconocimiento de la influencia que ejercen los polimorfismos genéticos en enfermedades específicas.

Uno de los principales desafíos que la comunidad científica debe afrontar es lograr que este conocimiento sea transferido pertinente y rápidamente a la práctica clínica. En caso contrario, es posible que los pacientes sean sometidos a un riesgo innecesario.

En el presente artículo se describen los principales aspectos de la medicina genómica en la LPA/SDRA y cuáles son las aplicaciones clínicas actuales.

Palabras clave:
Polimorfismo
LPA
SDRA
Susceptibilidad
Genómica
Medicina crítica
Abstract

Genomics have allowed important advances in the knowledge of the etiology and pathogenesis of complex disease entities such as acute lung injury (ALI) and acute respiratory distress syndrome (ARDS).

Genomic medicine aims to personalize and optimize diagnosis, prognosis and treatment by determining the influence of genetic polymorphisms in specific diseases.

The scientific community must cope with the important challenge of securing rapid transfer of knowledge to clinical practice, in order to prevent patients from becoming exposed to unnecessary risks.

In the present article we describe the main concepts of genomic medicine pertaining to ALI/ARDS, and its currently recognized clinical applications.

Keywords:
Polymorphism
ALI
ARDS
Susceptibility
Genomic
Critical care
Texto completo
Introducción

Hace 10 años aproximadamente, líderes de los Estados Unidos y el Reino Unido acompañados por representantes de grupos científicos anunciaron el primer borrador del Proyecto Genoma Humano (PGH)1. Su publicación marcó el inicio de la era posgenómica, al tiempo que cambió radical e irreversiblemente nuestra forma de concebir la salud y la enfermedad2,3. Una de las principales áreas que se beneficiaron de esta explosión del conocimiento fue la investigación médica básica, en particular la genómica4.

Durante el siglo xx, se definieron la mayoría de las enfermedades genéticas, las cuales se caracterizan por corresponderse con una única mutación y explicar muy pocas muertes debido a que su frecuencia en la población general es relativamente baja. En años recientes se incorporó el concepto de genética de las enfermedades, en referencia al estudio de la influencia que ejercen determinadas variantes nucleotídicas en la susceptibilidad y el pronóstico de enfermedades complejas y frecuentes como, entre otras, la diabetes5,6, la hipertensión arterial7,8, la lesión pulmonar aguda (LPA) y el síndrome de distrés respiratorio agudo (SDRA)9,10. En estas enfermedades, a diferencia de lo que sucede en las enfermedades genéticas, hay muchos genes involucrados con variantes normales denominadas polimorfismos. Los polimorfismos, actuando en ambientes específicos, son capaces de modificar la susceptibilidad y/o determinar la gravedad para determinadas enfermedades11.

William Osler (1849-1919) fue el primero en reconocer que «la variabilidad es la regla de la vida, al igual que no existen dos rostros iguales, no hay dos cuerpos iguales ni dos individuos que reaccionen igual ante circunstancias anormales como la enfermedad»12. La medicina genómica procura personalizar y optimizar el diagnóstico, el pronóstico y el tratamiento de las enfermedades mediante el reconocimiento de la influencia que ejercen las normales y frecuentes variantes genómicas existentes entre distintos individuos.

El vertiginoso desarrollo de la medicina genómica o personalizada ha determinado que actualmente cientos de variantes genéticas hayan sido asociadas a la susceptibilidad o severidad de distintas enfermedades. Cerca del 10% de los medicamentos aprobados por la Food and Drugs Administration (FDA) de los Estados Unidos contienen información farmacogenómica en su etiqueta13, y se están comenzado a utilizar exámenes diagnósticos basados en la identificación de esas variantes, u otros mecanismos moleculares capaces de predecir individualmente la respuesta a determinadas terapias14.

Uno de los principales desafíos que la comunidad científica debe afrontar es lograr que este conocimiento sea transferido pertinente y rápidamente a la práctica clínica. De otra forma, es posible que algunos pacientes se expongan a riesgos innecesarios.

En el presente artículo se describen los principales aspectos de la medicina genómica en la LPA/SDRA y cuáles son las aplicaciones clínicas actualmente disponibles.

Variabilidad genética: polimorfismos

La descripción del genoma humano evidenció la existencia de tan sólo 20.000 o 25.000 genes aproximadamente en lugar de los 100.000 estimados previamente. El 99% de la secuencia nucleotídica es idéntica entre los distintos individuos2,3, a pesar de lo cual cada uno de los aproximadamente 6.800 millones de habitantes de la tierra son diferentes e individuales. Gran parte de estas diferencias, refiriéndose exclusivamente al aspecto genético, radican en la presencia de polimorfismos.

Los polimorfismos se caracterizan por ser variantes normales de la secuencia del ácido desoxirribonucleico (ADN). Por definición, se considera polimorfismo la variante que se encuentra en más del 1% de la población y que determina la existencia de al menos dos alelos15. El alelo más frecuente es denominado nativo (wild type) y el otro (u otros) polimórfico. Debido a que la frecuencia de los polimorfismos de cada gen varía entre las distintas poblaciones y áreas geográficas, el alelo nativo y el/los polimórfico/s son específicos para cada población.

A diferencia de las mutaciones, los polimorfismos, individualmente considerados, no causan enfermedades específicas. Por ejemplo, la LPA y el SDRA están desencadenados evidentemente por factores ambientales, como la sepsis o el traumatismo, y no existe un único gen que sea el causante de su desarrollo. Sin embargo, la variabilidad en la susceptibilidad y/o la gravedad entre distintos individuos si está influida por factores genéticos.

Los polimorfismos pueden ser de diferentes tipos:

  • De nucleótido simple (single nucleotide polymorphism, SNP), que consiste en la sustitución de un único nucleótido por otro. En el genoma humano se encuentran registrados más de 3,1 millones de SNP16,17, constituyendo el tipo más frecuente.

  • De longitud de fragmentos de restricción (restriction fragment length polymorphism, RFLP). Se trata de secuencias específicas de nucleótidos capaces de ser reconocidas y cortadas por enzimas de restricción. Un individuo puede tener o no la secuencia y, por consiguiente, ser polimórfico o no.

  • Repetición en tándem de número variable (variable number tandem repeat, VNTR). Consiste en secuencias específicas de ADN que se repiten; el alelo que presenta el número de repeticiones más frecuente en la población se denomina nativo y los demás son polimórficos18.

Los polimorfismos pueden actuar:

  • 1.

    Directamente, en el caso en que la presencia del polimorfismo se asocie con la variación en el riesgo de determinado evento, por ejemplo, mortalidad o susceptibilidad respecto a controles sanos o a pacientes en riesgo que no desarrollan la enfermedad.

  • 2.

    En «grupo ligado», constituyendo un haplotipo. Por ejemplo, la uroquinasa es una serina proteasa que transforma el plasminógeno en plasmina19,20. Arcaroli et al21 comunicaron que el haplotipo conformado por los SNP rs1916341C/ rs2227562G/ rs2227564C/ rs2227566C/ rs2227568C/ rs4066C está asociado a una mayor mortalidad a 60 días en pacientes con LPA y SDRA, a pesar de que cada variante considerada individualmente no llegó a tener significación estadística.

  • 3.

    En «grupo no ligado», constituyendo combinaciones de genotipos. Por ejemplo, Schroeder et al22 analizaron la relación de SNP de interleucinas con la susceptibilidad a la LPA/SDRA. Encontraron que la presencia en el mismo individuo del genotipo rs114634TC y el rs1800872AC se asociaba a un riesgo 12 veces superior de desarrollar LPA, a pesar de que individualmente no estaban asociados al desarrollo de LPA y que sus genes (IL1ß e IL10, respectivamente) están localizados en cromosomas diferentes.

LPA y SDRA: un fenotipo «imperfecto»

Una de las principales limitaciones que presentan los estudios de asociación genética con la LPA/SDRA es la ausencia de un fenotipo que sea fácilmente reconocible, objetivo y reproducible entre distintos observadores.

El estándar para el diagnóstico de LPA/SDRA es la demostración histológica de daño alveolar difuso. Sin embargo, generalmente no se dispone de esta información en la práctica clínica23,24.

La Conferencia de Consenso Americano-Europeo definió LPA/SDRA según criterios clínicos, radiológicos y gasométricos25. Múltiples trabajos han demostrado que el cumplimiento de los criterios depende del patrón ventilatorio instaurado, que son difíciles de reconocer y que existe escasa concordancia en su identificación por distintos observadores.

Villar et al26, tras aplicar los mismos patrones ventilatorios en 170 pacientes que cumplían los criterios de consenso, encontraron que la mencionada definición sobrestima la incidencia del SDRA y subestima la mortalidad.

Los cambios en el criterio gasométrico en función de la fracción inspirada de oxígeno (FiO2) fueron estudiados por Gowda et al27 y por Ferguson et al28. Ambos grupos coinciden en que la relación PaO2/FiO2 es modificada por los cambios en la FiO2. La aplicación de presión positiva al final de la espiración (PEEP) y las maniobras de reclutamiento mejoran la oxigenación29,30, y el decúbito prono mejora la mortalidad en situaciones extremas31,32. Los tres son procedimientos de uso habitual en la UCI; sin embargo, no son considerados en la definición de la conferencia de consenso.

El patrón radiológico fue analizado en dos trabajos, ambos muestran una concordancia moderada en la interpretación de las radiografías entre distintos observadores33,34.

El reconocimiento de la LPA/SDRA es extremadamente difícil aun para especialistas entrenados. Ferguson et al35 estudiaron la historia clínica de 138 pacientes en los que se realizó autopsia. Encontraron que sólo 20 de los 42 pacientes con LPA/SDRA histológicamente confirmada habían sido reconocidos clínicamente previamente al fallecimiento.

Por último, es de destacar la moderada concordancia entre la presencia de los cambios histológicos y los criterios de la Conferencia de Consenso Americano-Europeo. Esteban et al36, en 382 autopsias de pacientes fallecidos en la unidad de cuidados intensivos, encontraron que la sensibilidad y la especificidad de la definición del consenso son del 75 y el 84% respectivamente, en comparación con los hallazgos histológicos.

Aproximaciones al estudio genético de la LPA/SDRA

Existen dos enfoques «clásicos» para el estudio genético de las enfermedades complejas: a) el abordaje amplio del genoma (genome wide approach, GWA), y b) el estudio de genes candidatos (candidate gene approach, CGA).

El estudio amplio del genoma implica el análisis de un gran número de polimorfismos distribuidos en todo el genoma mediante el empleo de «chips de ADN» (arrays). La estructura del genoma en «haplotipos» permite que, conociendo una posición (locus), se puedan predecir los loci adyacentes hasta una distancia aproximada de 3×104 pares de bases37. Por lo tanto, con 50×104loci «marcadores» se puede estudiar todo el genoma humano, que contiene 3×109 nucleótidos38.

Las limitaciones de los GWA están en relación con que proporcionan información sobre loci, pero no sobre genes per se, y con las dificultades de interpretación cuando existen múltiples alelos en una misma población39. Este tipo de estudio procura identificar qué loci están asociados con determinada enfermedad, siendo necesario recurrir a técnicas complementarias como la reacción en cadena de la polimerasa cualitativa o la secuenciación de ADN para conocer cuál es la variación genética específicamente.

El análisis mediante genes candidatos implica a priori seleccionar genes y polimorfismos que podrían relacionarse con la etiopatogenia y/o fisiopatología de la enfermedad40. Las ventajas de este enfoque son su menor coste económico y su mayor sencillez técnica, permitiendo el estudio de un mayor número de individuos al tiempo que existe un fundamento racional capaz de darle mayor solidez a los hallazgos. Utilizando esta metodología, se han encontrado polimorfismos en 23 genes vinculados a la susceptibilidad y/o mortalidad de la LPA/SDRA (tabla 1)41–65. Estas variantes génicas pueden ser protectoras o de riesgo, con valores de odds ratio que oscilan desde 0,27 (rs4678047) a 9,95 (rs1799768) cuando son analizadas individualmente.

Tabla 1.

Polimorfismos asociados a la lesión pulmonar aguda y el síndrome de distrés respiratorio agudo

Autor  Gen  Polimorfismo  Alelo/s  Fenotipo analizado  Riesgo  Comentarios 
Arcaroli21  Urocinasa  h: rs1916341/ rs2227562/ rs2227564/ rs2227566/ rs2227568/ rs4066  C/G/C/C/C/C  Mortalidad a 60 días  Incrementa el riesgo   
Arcaroli41  Superóxido dismutasa extracelular  h: rs1007991/ rs8192291/ rs2695232/ rs2855262  C/T/C/T  Susceptibilidad  OR=2,04 (1,12-3,71)  En el grupo «ARDS Network» 
    h: rs1007991/ rs8192291/ rs2695232/ rs2855262  G/C/C/T  Mortalidad a 28 días  OR=0,15 (0,01-0,77)   
    h: rs1007991/ rs8192291/ rs2695232/ rs2855262  G/C/C/T  Mortalidad a 28 días  Disminuye el riesgo  En el grupo «Canadian Waveform Abnormalities of activated partial thromboplastin time in Critically Ill Hospitalized Patient (WaTTCH)» 
Li Su42  Angiopoyetina 2  p: rs2515475  Susceptibilidad  OR=1,28 (1,01-1,63)   
    p: rs2959811  Susceptibilidad  OR=1,21 (1,02-1,45)   
    h: rs2916702/ rs2442468/ rs2442634/ rs2515435/ rs2515470  C/C/T/G/G  Susceptibilidad  OR=1,69 (1,15-2,48)   
    h: rs2515474/ rs2959811  T/T  Susceptibilidad  OR=1,42 (1,09-1,85)   
Gong43  IL10  p: rs 1800896  GG  Susceptibilidad  OR=5,1 (2-13)  Adultos menores de 52 años 
    p: rs 1800896  GG  Mortalidad a 60 días  HR=0,55 (0,31-0,99)   
Schroeder22  IL10  p: rs 1800896  Susceptibilidad  OR=5,1 (1,6-16,8)   
  IL1ß e IL10  gg: rs 114634 y rs 1800872  CT y AC  Susceptibilidad  OR=12,8 (1,6-104,5)   
  IL6 e IL10  gg: rs 1800795 y rs 1800896  GG y GG  Susceptibilidad  OR=0,2 (0,1-0,7)   
  IL10  gg: rs 1800872 y rs 1800896  CC y GG  Susceptibilidad  OR=0,2 (0,1-0,6)   
Marshall44  IL6  p: rs1800795  GG  Mortalidad  Aumenta el riesgo   
Flores47  IL6  h: rs2069827/ rs1800796/ rs1800795/ rs2069837/ rs1474347/ rs2069861  G/G/G/A/A/C  Susceptibilidad  OR=3,22 (1,11-9,31)   
Adamzik46  Factor V Leiden  p: rs 6025  GA  Mortalidad a 30 días  Disminuye el riesgo   
Tsangaris48  Inhibidor del activador del plasminógeno 1  p: rs 1799768  4G4G  Mortalidad a 28 días  OR=9,95 (1,79-55,28)   
Ye71  Visfatina  p: –1001  Susceptibilidad  OR=2,16 (1,01-4,62)   
    h: –1001/–1543  G/C  Susceptibilidad  OR=7,71 (3,01-19,75)   
Bajwa72  Visfatina  p: –1001  Susceptibilidad  OR=1,35 (1,02-1,778)   
    h: –1001/–1543  G/C  Susceptibilidad  OR=1,4 (1,07-1,83)   
Tejera49  Elafin  p: rs2664581  Susceptibilidad  OR=1,35 (1,07-1,7)   
    h: rs1983649/ rs6032040/ rs2664581  T/T/C  Susceptibilidad  OR=1,31 (1,05-1,64)   
Quasney50  Surfactante B  p: rs1130866  Susceptibilidad  RR=1,72 (1,42-2,09)   
Gong51  Surfactante B  p: rs AF 400074.1 (VNTR intrón 4)  Polimórfico  Susceptibilidad  OR=4,5 (1,1-18,8)  Sólo en mujeres 
Currier52  Surfactante B  p: rs AF 400074.1 (VNTR intrón 4)  Polimórfico  Mortalidad  OR=3,51 (1,39-8,88)   
Adamzik53  Factor nuclear κB  p: rs 28363491  Deleción ATTG  Gravedad (LIS=3)  OR=3,7 (1,8-7,9)   
Gong54  Manosa ligadora de lectina 2  p: rs1800450  AA  Susceptibilidad-mortalidad  OR=6,7 (1,5- 31); HR=4 (1,6-10)   
    h: rs5030737/ rs1800450/ rs1800451/ rs70930740  C/A/A/G  Susceptibilidad-mortalidad  Incrementa el riesgo   
Sheu56  Factor de crecimiento epidérmico  p: rs4444903  Susceptibilidad  OR=1,64 (1,17-2,31)  Exclusivo en varones 
    p: rs2298991  Susceptibilidad  OR=1,5 (1,07-2,1)   
    p: rs7692976  Susceptibilidad  OR=1,64 (1,17-2,31)   
    p: rs4698803  Susceptibilidad  OR=0,67 (0,48-0,95)   
    h: rs4444903/ rs2298991/ rs11568893/ rs7692976/ rs4698803/ rs6533486  G/G/C/G/T/C  Susceptibilidad  OR=0,05 (1-1,81)   
    h: rs4444903/ rs2298991/ rs11568893/ rs7692976/ rs4698803/ rs6533487  A/T/C/A/A/G  Susceptibilidad  OR=0,64 (0,44-0,94)   
Lagan57  Cadena ligera de la ferritina  p: rs 905238  GG  Susceptibilidad  OR=2,44 (1,29-4,63)  LPA/SDRA de origen extrapulmonar 
  Hemooxigenasa 2  p: rs1051308  Susceptibilidad  OR=0,36 (0,17-0,8)   
  Hemooxigenasa 2  p: rs 1362626/ rs2404579/ rs2270366/ rs1051308/ rs7702  G/G/A/A/G  Susceptibilidad  OR=0,29 (0,14-0,6)   
Sheu55  Hemooxigenasa 1  p: microsatelille HM-1 SM  Corto-medio  Susceptibilidad  OR=0,46 (0,26-0,83)   
    p: microsatelille HM-1 MM  Medio-medio  Susceptibilidad  OR=0,44 (0,25-0,78)   
    p: microsatelille HM-1 SL  Corto-largo  Susceptibilidad  OR=0,39 (0,19-0,82)   
    p: microsatelille HM-1 ML  Medio-largo  Susceptibilidad  OR=0,33 (0,18-0,61)   
    h: S/ rs20771746/ rs2071748/ rs5755721  h: corto/T/A/G  Susceptibilidad  OR=1,75 (1,15-2,68)   
Marshall58  Enzima de conversión de la angiotensina  p: rs 1799752  Deleción  Susceptibilidad-mortalidad  Incrementa el riesgo   
Jerng59  Enzima de converión de la angiotensina  p: rs 1799752  Homocigoto inserción  Mortalidad a 28 días  HR=0,46 (0,26-0,81)   
Admzik60  Enzima de conversión de la angiotensina  p: rs 1799752  Homocigoto deleción  Susceptibilidad  HR=3,6 (1,3-8,7)   
    p: rs 1799752  Homocigoto deleción  Mortalidad a 30 días  HR=5,7 (1,7-19,2)   
Gao61  Cinasa de la cadena ligera de la miosina  p: rs 4678062  CT  Susceptibilidad  OR=2,04 (1,06-3,92)   
    p: rs 11714297  CT  Susceptibilidad  OR=2,08 (1,09-3,99)   
    p: rs11718105  Susceptibilidad  OR=1,62 (1,02-2,58)   
    p: rs820336  GG  Susceptibilidad  OR=5,1 (1,35-19,31)   
    p: rs36025624  Susceptibilidad  OR=3,5 (1,12-12,9)   
    p: rs820336  Susceptibilidad  OR=2,07 (1,09-3,95)   
Christie62  Cinasa de la cadena ligera de la miosina  p: rs 4678047  CC  Susceptibilidad  OR=0,27 (0,11-0,7)   
    p: rs9840993  TT  Susceptibilidad  OR=2,42 (1,03-5,69)   
    p: rs28497577  CC  Susceptibilidad  OR=2,53 (1,13-5,65)   
    h: rs4678062/ rs28497577  G/A  Susceptibilidad  OR=0,54 (IC 95% no publicado)   
    h: rs4678062/ rs28497577  G/C  Susceptibilidad  OR=1,72 (IC 95% no publicado)  Exclusivamente para afroamericanos 
    h: rs36025624/ rs4678062/ rs28497577  C/G/A  Susceptibilidad  OR=0,39 (IC 95% no publicado)   
    h: rs2682211/ rs36025624/ rs4678062/ rs28497577  T/C/G/A  Susceptibilidad  OR=0,45 (IC 95% no publicado)   
    h: rs36025624/ rs4678062/ rs28497577/ rs11707609  C/G/A/T  Susceptibilidad  OR=0,39 (IC 95% no publicado)   
Gong63  Factor de necrosis tumoral  p: rs800629  Susceptibilidad  OR=0,52 (0,3-0,91)  Exclusivamente para daño pulmonar directo 
Zhai64  NFKBIA  h: rs3138053/ rs2233406/ rs2233409  G/T/C  Susceptibilidad  OR=1,66 (1,09-2,53)   
Medford65  Factor de crecimiento del endotelio vascular  p: rs833061  Susceptibilidad  OR=2,01 (1,13-3,58)  Respecto a controles 
    p: rs833061  Susceptibilidad  OR=2,05 (1,02-2,2)  Respecto a los paciente en riesgo 

gg: grupo génico; h: haplotipo; HR: hazard ratio; IC: intervalo de confianza; LIS: lung injury score; OR: odds ratio; p: polimorfismos; rs: secuencia de referencia (reference sequence).

Los trabajos publicados previamente analizan un número limitado de genes. Dada la indiscutible interacción entre genes y, consiguientemente, sus polimorfismos, sería importante realizar investigaciones que explorasen distintas variantes en una misma vía. Por ejemplo, se ha demostrado la asociación de la LPA/SDRA con genes de productores de reactantes de fase aguda (MBL2), de citocinas (IL10, IL1ß, IL6, TNFα) y reguladores de la respuesta inmunitaria (NKBIA). Sin embargo, no se han analizado de forma conjunta todos ellos en una misma cohorte. Los polimorfismos tienen efectos específicos en determinados subgrupos, por ejemplo Lagan et al57 demostraron que el genotipo rs905238 GG de la cadena ligera de la ferritina constituye un factor de riesgo para la LPA/SDRA exclusivamente cuando la enfermedad causante es de origen extrapulmonar, Gong et al43 encontraron que el SNP IL10 rs1800896 (+1082) GG incrementa la susceptibilidad en pacientes menores de 52 años y Sheu et al56 publicaron resultados similares para el rs444490 (+61) A del gen del factor de crecimiento epidérmico exclusivamente en hombres.

Actualmente, algunos investigadores intentan realizar aproximaciones integrales, combinando diversas técnicas de biología molecular. Un interesante ejemplo lo constituye el gen de la visfatina (factor estimulante de colonias de células Pre-B, PBEF). Esta es una adipocina vinculada a la formación de colonias pre-B, el parto normal y pretérmino, la sepsis, el cáncer colorrectal, la obesidad y la diabetes66–70. Shui et al71, utilizando chips de expresión, analizaron los productos génicos en células respiratorias obtenidas de lavado broncoalveolar de pacientes con LPA/SDRA y de controles sanos, y en tejido pulmonar obtenido de modelos caninos y murinos de LPA. Encontraron que la visfatina se expresaba significativamente más en las tres especies (3,79 veces más en humanos; 5,79 veces más en perros; 2,13 veces más en ratas). Posteriormente, secuenciaron todo el gen en algunos pacientes con LPA/SDRA, con sepsis y en controles sanos, con el objetivo de identificar los posibles SNP. Encontraron que el SNP –1001T/G estaba sobreexpresado en el grupo de pacientes con LPA/SDRA respecto a los otro dos grupos. Subsiguientemente, se procedió a la genotipificación en 87 individuos con LPA/SDRA, en 100 enfermos con sepsis y en 84 sujetos controles sanos. Se demostró así que el alelo «G» incrementaba el riesgo de desarrollar LPA/SDRA 2,16 veces. Similares resultados encontraron Bajwa et al72, que estudiaron el SNP –1001T/G y el –1543C/T de la visfatina en 375 pacientes con LPA/SDRA y en 787 pacientes críticos.

Validez de los resultados

Las publicaciones de asociación genética han sufrido un aumento exponencial en los últimos años. Los dos tipos principales de estudios de asociación genética corresponden a estudios de cohortes y a estudios de casos-control. Para que los resultados sean válidos con ambos diseños, más allá del análisis estadístico empleado, deben considerarse algunos aspectos fundamentales73:

  • Definición clara y específica de la enfermedad y su fenotipo. Este aspecto, como se ha comentado antes, es una de las grandes limitaciones de los estudios de LPA/SDRA.

  • Definición clara y específica de la población. Los genes actúan en contextos determinados, por lo cual es esencial caracterizar correctamente a la población de estudio, sus orígenes, procedencia, raza, etc. Resultados genéticos obtenidos de forma ciega respecto a la información clínica.

  • Control de errores en la genotipificación. Los errores de la genotipificación pueden variar desde menos del 1 hasta el 30%74. Se pueden producir en cualquier momento desde la obtención de la muestra biológica hasta la lectura del resultado. Es necesario explicitar claramente la cadena de eventos que sufre el material biológico y las estrategias empleadas para el control de errores.

  • Equilibrio de Hardy-Weinberg (EHW). Esta Ley establece que, bajo ciertas condiciones, los genotipos de una población permanecen estables. En el caso más sencillo de un locus con dos alelos A y a, cuyas frecuencias alélicas son p y q, respectivamente, el EHW predice que la frecuencia genotípica para el homocigoto AA es p2, para el heterocigoto es 2pq y para el homocigoto aa es q2. Considerar el EHW es fundamental pues su ausencia puede estar vinculada a factores poblacionales o de laboratorio capaces de invalidar los resultados obtenidos (tabla 2)75,76. En el caso de los estudios casos-control, el equilibrio debe buscarse en el grupo control, y en el caso de estudios de cohortes, el equilibrio se analiza habitualmente en toda la muestra.

    Tabla 2.

    Factores que pueden explicar ausencia del equilibrio de Hardy-Weinberg

    A. Poblacionales 
    Apareamiento no aleatorio 
    Mutaciones 
    Selección positiva o negativa 
    Tamaño pequeño de la población 
    Flujo de genes (migración) 
    B. De laboratorio 
    Error de genotipificación 
    Error en la selección de la muestra o de la cohorte 
  • Ajuste de la significación para comparaciones múltiples. Esta corrección, aplicable tanto al equilibrio de HW como a los resultados de la genotipificación cuando se estudian múltiples variantes en la misma muestra, es una de las causas más frecuentes de asociaciones falsas positivas. La corrección más sencilla es la de Bonferroni, que implica dividir el valor p por el número de asociaciones realizadas para obtener la significación. Por ejemplo, si se considera un valor de p de 0,05 y se realizaron 15 tests, la significación real será 0,05/15, es decir 0,003.

Recomendaciones para comunicar los resultados de estudios genéticos

La comunicación de los resultados debe ser clara y concisa, brindando al lector y al revisor la información necesaria para interpretar los hallazgos.

Flores et al77 analizaron la calidad de los trabajos de asociación genética. La media de calidad, utilizando una escala de 0 a 10 puntos, fue de 6,62 puntos con un intervalo entre 0,71 y 7,14. Al considerar los trabajos en función del año de publicación, se observó una tendencia en el tiempo hacia la mejora, especialmente referida a los trabajos con casos y controles.

En un esfuerzo por mejorar las comunicaciones y adaptando las directivas generales del Strengthening the Reporting of Observational Studies in Epidemiology (STROBE)78, en el año 2009 se publicaron las recomendaciones denominadas Strenghthening the Reporting of Genetic Association Studies (STREGA)79. Las recomendaciones del STREGA se organizan en cinco grupos principales: errores de genotipificación, estratificación de la población, modelos de haplotipos, equilibrio de Hardy Weinberg y replicación de los resultados. El formato adoptado (check list) permite homogeneizar las comunicaciones y facilita la labor de los revisores de las distintas revistas.

Del laboratorio a la clínica

Es aceptado por la prácticamente unanimidad de los clínicos que la mayoría de las enfermedades complejas están influidas por la estructura génica del individuo. Sin embargo, aún persiste la idea subjetiva de que el conocimiento genómico carece de pragmatismo.

La medicina genómica expande, continua y rápidamente, su influencia en la práctica clínica diaria. Las principales aplicaciones actualmente son:

  • Reconocimiento y cuantificación de riesgo. Es la principal aplicación que actualmente tiene la medicina genómica. Los factores de riesgo genéticos, a diferencia de los tradicionales, están presentes y pueden identificarse en cualquier momento de la vida, lo cual otorga una oportunidad única para implementar estrategias preventivas. Por ejemplo, está demostrado que el riesgo de morir por una infección es familiar y heredable80, por lo cual podría ser importante identificar variantes genéticas asociadas a la sepsis/shock séptico en familiares consanguíneo de los paciente que hayan padecido esa enfermedad.

  • Optimización del diagnóstico. Disponer de una «firma genómica» en la LPA/SDRA permitiría resolver las dificultades diagnósticas que presenta este síndrome.

  • Generación de nuevos conocimientos etiológicos y fisiopatológicos. La medicina moderna propicia el desarrollo de innovadoras hipótesis y líneas de investigación. La identificación de variantes génicas permitirá orientar el desarrollo del conocimiento hacia vías específicas al tiempo que diseñar tratamientos innovadores e individualizados.

  • Farmacogenética es la ciencia que estudia cómo las diferencias genéticas determinan la respuesta a los fármacos. La farmacogenética permite prescribir fármacos a pacientes específicos con el objetivo de obtener el mayor beneficio terapéutico y minimizar los efectos adversos81,82.

  • Nutrigenómica es la ciencia que estudia la expresión de los genes en relación con la nutrición y el desarrollo de enfermedades asociadas a dicha expresión. Esta rama de la medicina ayuda a la comprensión de la interacción ambiente-genes.

La desafíos que la medicina genómica presenta para los próximos años incluyen83: a) la replicación de los estudios por grupos independientes, dado que la confianza se incrementa exponencialmente cuando los resultados son reproducidos por distintos grupos en muestras independientes; b) el estudio de poblaciones con mayor tamaño muestral con el objetivo de disminuir las asociaciones falsas positivas y negativas; c) la extensión de las investigaciones a diversas poblaciones procurando identificar nuevas variantes genéticas y generalizar los resultados; d) el estudio de variantes «raras», dado que si existen variantes frecuentes con escasa influencia individual, podrían existir otras raras con importante influencia, y e) la profundización en el conocimiento de la influencia que ejercen las variantes genéticas en la patogenia de las enfermedades84.

El futuro de la medicina genómica se sustenta principalmente en el vertiginoso desarrollo de las técnicas moleculares, particularmente la secuenciación del ADN. La primera generación (chain-termination method) en la secuenciación de ADN fue descrita por Sanger et al85,86, a finales de la década de los setenta. Posteriormente, en el año 2005, emergió la segunda (wash-and-scan), con el objetivo de disminuir los costos y aumentar la producción. Esta tecnología se basa en el anclaje de decenas de miles de cadenas idénticas en posiciones específicas para ser reconocidas en un proceso de «lavado y lectura». La matriz de anclaje del ADN puede tener una gran densidad de fragmentos de ADN, determinando un rendimiento global extremadamente alto a un costo por nucleótido identificado muy inferior al método tradicional. En los últimos años la tercera generación de secuenciación (SMS, single-molecule sequencing) ha emergido como la opción para incrementar aún más el rendimiento a un costo y tiempo mucho menores. Esta generación está constituida por un grupo de técnicas caracterizadas principalmente por no interrumpir el proceso de secuenciación tras la incorporación de un nucleótido87.

Con la introducción de las técnicas capaces de segregar las secuencias exónicas88–90 del resto del ADN, la posibilidad de construir «exomas completos» se ha hecho realidad. El estudio de los exomas, cuyo tamaño es de tan sólo 30 Mb, es especialmente importante en las enfermedades monogénicas, dado que la gran mayoría de las variantes génicas que las determinan se ubican en exones o en regiones de empalme (splicing sites). Si bien la LPA/SDRA no es monogénica, explorar el exoma podría ser de gran utilidad dado que en caso de identificarse rasgos monogénicos podrían reconocerse subgrupos específicos y orientar la investigación hacia nuevos «genes candidatos».

Conclusiones

La publicación del genoma humano brindó el contexto e impulso necesarios para el desarrollo de la medicina genómica o personalizada.

La medicina genómica procura personalizar y optimizar el diagnóstico, pronóstico y tratamiento mediante el reconocimiento de la influencia que ejercen las normales y frecuentes variaciones del genoma entre distintos individuos.

La LPA/SDRA es una enfermedad severa, compleja y multigénica cuyo fenotipo «clínico», definido por la Conferencia de Consenso Americano-Europeo, presenta serías limitaciones.

En el momento actual, prácticamente todos los trabajos publicados sobre genética de la LPA/SDRA utilizan el análisis de genes candidatos. Recientemente, se han resaltado las dificultades inherentes al diseño de los estudios, la validez de los resultados y la forma de comunicarlos, por lo cual se han elaborado criterios generales que considerar en el momento de interpretar los resultados y de redactar los manuscritos.

El futuro de la medicina genómica se basa en el desarrollo y optimización de las técnicas de biología molecular que permitirán la producción masiva de información a un costo menor, con lo cual será posible el cumplimiento de los objetivos propuestos.

Conflicto de intereses

Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.

Bibliografía
[1]
H. Varmus.
Ten Years On - The Human Genome and Medicine.
N Engl J Med., 27 (2010), pp. 2028-2029
[2]
J.C. Venter, M.D. Adams, E.W. Myers, P.W. Li, R.J. Mural, G.G. Sutton, et al.
The sequence of the human genome.
Science., 291 (2001), pp. 1304-1351
[3]
E.S. Lander, L.M. Linton, B. Birren, C. Nusbaum, M.C. Zody, A. Baldwin, et al.
Initial sequencing and analysis of the human genome.
Nature., 409 (2001), pp. 860-921
[4]
D. Butler.
Science after the sequence.
Nature., 465 (2010), pp. 1000-1001
[5]
J.C. Florez.
Clinical review: the genetics of type 2 diabetes: a realistic appraisal in 2008.
J Clin Endocrinol Metab., 93 (2008), pp. 4633-4642
[6]
M.I. McCarthy, E. Zeggini.
Genome-wide association studies in type 2 diabetes.
Curr Diab Rep., 9 (2009), pp. 164-171
[7]
P. Arora, C. Newton-Cheh.
Blood pressure and human genetic variation in the general population.
Curr Opin Cardiol., 25 (2010), pp. 229-237
[8]
A. Binder.
A review of the genetics of essential hypertension.
Curr Opin Cardiol., 22 (2007), pp. 176-184
[9]
F. Frutos, N. Nin, E. Esteban.
Epidemiology of acute lung injury and acute respiratory distress syndrome.
Current Opin Crit Care., 10 (2004), pp. 1-5
[10]
E. Manteiga, O. Martínez, F. Frutos.
Epidemiologia del daño pulmonar agudo y síndrome de distress respiratorio agudo.
Med Intensiva., 30 (2006), pp. 151-161
[11]
Gao L, Barnes KC. Recent advances in genetic predisposition to clinical acute lung injury. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol. 2009;296:L713–25.
[12]
K. Won Hong, B. Oh.
Overview of personalized medicine in the disease genomic era.
BMB Report., 43 (2010), pp. 643-648
[13]
F.W. Frueh, S. Amur, P. Mummaneni, R.S. Epstein, R.E. Aubert, T.M. DeLuca, et al.
Pharmacogenomic biomarker information in drug labels approved the United States Food and Drug Administration: Prevalence of related drug use.
Pharmacotherapy., 28 (2008), pp. 992-998
[14]
A. Guttmacher, M. Porteous, J. Mclerrney.
Educating health-care professionals about genetics and genomics.
Nature Review., 8 (2007), pp. 151-157
[15]
T. Pearson, T. Manolio.
How to Interpret a Genome-wide Association Study.
JAMA., 299 (2008), pp. 1335-1344
[16]
The International HapMap Consortium.
A Haplotype Map of the Human Genome.
Nature., 437 (2005), pp. 1299-1320
[17]
The International HapMap Consortium.
A second generation human haplotype map of over 3.1 million SNPs.
Nature., 449 (2007), pp. 851-861
[18]
J. Attia, J.P. Ioannidis, A. Thakkinstian, M. McEvoy, R.J. Scott, C. Minelli, et al.
How to use an article about genetic association. A: Background Concepts.
JAMA., 301 (2009), pp. 74-81
[19]
F. Blasi, P. Carmeliet.
uPAR: a versatile signaling orchestrator.
Nat Rev Mol Cell Biol., 3 (2002), pp. 932-943
[20]
S. Idell.
Endothelium and disordered fibrin turnover in the injured lung: newly recognized pathways.
Crit Care Med., 30 (2002), pp. S274-S280
[21]
J. Arcaroli, J. Sankoff, N. Liu, D.B. Allison, J. Maloney, E. Abraham.
Association between urokinase haplotypes and outcome from infection-associated acute lung injury.
Intensive Care Med., 34 (2008), pp. 300-307
[22]
O. Schroeder, K.M. Schulte, J. Schroeder, A. Ekkernkamp, R.A. Laun.
The -1082 interleukin-10 polymorphism is associated with acute respiratory failure after major trauma: a prospective cohort study.
Surgery., 143 (2008), pp. 233-242
[23]
A.L. Katzenstein, C.M. Bloor, A.A. Leibow.
Diffuse alveolar damage - the role of oxygen, shock and related factors. A review.
Am J Pathol., 85 (1976), pp. 209-228
[24]
J.F. Tomashefki Jr..
Pulmonary pathology of acute respiratoy distress syndrome.
Clin Chest Med., 21 (2000), pp. 435-466
[25]
G.R. Bernard, A. Artigas, K.L. Brigham, J. Carlet, K. Falke, L. Hudson, The American/European Consensus Conference on ARDS, et al.
Definitions, mechanisms, relevant outcomes and clinical trial coordination.
Am J Respir Crit Care Med., 149 (1994), pp. 818-824
[26]
J. Villar, L. Pérez-Méndez, J. López, J. Belda, J. Blanco, I. Saralegui, et al.
An early PEEP/Fio2 trial identifies different degrees of lung injury in patients with Acute Respiratory Distress Syndrome.
Am J Respir Crit Care Med., 176 (2007), pp. 795-804
[27]
M.S. Gowda, R.A. Klocke.
Variability of indices of hypoxemia in adult respiratory distress syndrome.
Crit Care Med., 25 (1997), pp. 41-45
[28]
N.D. Ferguson, R.M. Kacmarek, J.D. Chiche, J.M. Singh, D.C. Hallett, S. Mehta, et al.
Screening of ARDS patients using standardized ventilator settings: influence on enrollment in a clinical trial.
Intensive Care Med., 30 (2004), pp. 1111-1116
[29]
F. Suárez Sipmann.
Utilidad de las maniobras de reclutamiento (pro).
Med Intensiva., 33 (2009), pp. 134-138
[30]
A. Ochagavia, L. Blanch, J. López-Aguilar.
Utilidad de las maniobras de reclutamiento (contra).
Med Intensiva., 33 (2009), pp. 139-143
[31]
O. Martínez, N. Nin, A. Esteban.
Evidencias de la posición en decúbito prono para el tratamiento del síndrome de distrés respiratorio agudo: una puesta al día.
Arch Bronconeumol., 45 (2009), pp. 291-296
[32]
S. Sud, J.O. Friedrich, P. Taccone, F. Polli, N.K. Adhikari, R. Latini, et al.
Prone ventilation reduces mortality in patients with acute respiratory failure and severe hypoxemia: systematic review and meta-analysis.
Intensive Care Med., 36 (2010), pp. 585-599
[33]
G.D. Rubenfeld, E. Caldwell, J.T. Granton, L.D. Hudson, M.A. Matthay.
Interobserver Variability in Applying a Radiographic Definition for ARDS.
Chest., 116 (1999), pp. 1347-1353
[34]
M.O. Meade, R.J. Cook, G.H. Guyatt, R. Groll, J.R. Kachura, M. Bedard, et al.
Interobserver variation in interpreting chest radiographs for the diagnosis of acute respiratory distress syndrome.
Am J Resp Crit Care Med., 161 (2000), pp. 85-90
[35]
N. Ferguson, F. Frutos, A. Esteban, P. Fernández, J.A. Aramburu, L. Nájera, et al.
Acute respiratory distress syndrome: Underrecognition by clinicians and diagnostic accuracy of three clinical definitions.
Crit Care Med., 33 (2005), pp. 2228-2234
[36]
A. Esteban, P. Fernández-Segoviano, F. Frutos-Vivar, J.A. Aramburu, L. Nájera, N.D. Ferguson, et al.
Comparison of clinical criteria for the acute respiratory distress syndrome with autopsy findings.
Ann Intern Med., 141 (2004), pp. 440-445
[37]
J. Hardy, A. Singleton.
Genomewide association studies and human disease.
N Engl J Med., 360 (2009), pp. 1759-1768
[38]
W.Y. Wang, B.J. Barratt, D.G. Clayton, J.A. Todd.
Genome-wide association studies: theoretical and practical concerns.
Nat Rev Genet., 6 (2005), pp. 109-118
[39]
J.D. Terwilliger, T. Hiekkalinna.
An utter refutation of the “Fundamental Theorem of the HapMap”.
Eur J Hum Genet., 14 (2006), pp. 426-437
[40]
G. Sirgo, J. Rello, M. Biodi, E. Díaz, J.L. Pérez Vela, G. Hernández, et al.
Polimorfismo genético en el paciente crítico (I). Aspectos generales, inflamación y sépsis.
Med Intensiva., 27 (2003), pp. 24-31
[41]
J.J. Arcaroli, J.E. Hokanson, E. Abraham, M. Geraci, J.R. Murphy, R.P. Bowler, et al.
Extracellular superoxide dismutase haplotypes are associated with acute lung injury and mortality.
Am J Respir Crit Care Med., 179 (2009), pp. 105-112
[42]
L. Su, R. Zhai, C.C. Sheu, D.C. Gallagher, M.N. Gong, P. Tejera, et al.
Genetic variants in the angiopoietin-2 gene are associated with increased risk of ARDS.
Intensive Care Med., 35 (2009), pp. 1024-1030
[43]
M.N. Gong, B.T. Thompson, P.L. Williams, W. Zhou, M.Z. Wang, L. Pothier, et al.
Interleukin-10 polymorphism in position -1082 and acute respiratory distress syndrome.
Eur Respir J., 27 (2006), pp. 674-681
[44]
R.P. Marshall, S. Webb, M.R. Hill, S.E. Humphries, G.J. Laurent.
Genetic polymorphisms associated with susceptibility and outcome in ARDS.
Chest., 121 (2002), pp. 68S-69S
[45]
J. Villar, C. Flores, L. Pérez-Méndez, N. Maca-Meyer, E. Espinosa, J. Blanco, et al.
Angiotensin-converting enzyme insertion/deletion polymorphism is not associated with susceptibility and outcome in sepsis and acute respiratory distress syndrome.
Intensive Care Med., 34 (2008), pp. 488-495
[46]
M. Adamzik, U.H. Frey, K. Riemann, S. Sixt, N. Lehmann, W. Siffert, et al.
Factor V Leiden mutation is associated with improved 30-day survival in patients with acute respiratory distress syndrome.
Crit Care Med., 36 (2008), pp. 1776-1779
[47]
C. Flores, S.F. Ma, K. Maresso, M.S. Wade, J. Villar, J.G. Garcia.
IL6 gene-wide haplotype is associated with susceptibility to acute lung injury.
Transl Res., 152 (2008), pp. 11-17
[48]
I. Tsangaris, A. Tsantes, S. Bonovas, M. Lignos, P. Kopterides, A. Gialeraki, et al.
The impact of the PAI-1 4G/5G polymorphism on the outcome of patients with ALI/ARDS.
Thromb Res., 123 (2009), pp. 832-836
[49]
P. Tejera, Z. Wang, R. Zhai, L. Su, C.C. Sheu, D.M. Taylor, et al.
Genetic polymorphisms of peptidase inhibitor 3 (elafin) are associated with acute respiratory distress syndrome.
Am J Respir Cell Mol Biol., 41 (2009), pp. 696-704
[50]
M.W. Quasney, G.W. Waterer, M.K. Dahmer, G.K. Kron, Q. Zhang, L.A. Kessler, et al.
Association between surfactant protein B + 1580 polymorphism and the risk of respiratory failure in adults with community-acquired pneumonia.
Crit Care Med., 32 (2004), pp. 1115-1119
[51]
M.N. Gong, Z. Wei, L.L. Xu, D.P. Miller, B.T. Thompson, D.C. Christiani.
Polymorphism in the surfactant protein-B gene, gender, and the risk of direct pulmonary injury and ARDS.
Chest., 125 (2004), pp. 203-211
[52]
P.F. Currier, M.N. Gong, R. Zhai, L.J. Pothier, P.D. Boyce, L. Xu, et al.
Surfactant protein-B polymorphisms and mortality in the acute respiratory distress syndrome.
Crit Care Med., 36 (2008), pp. 2511-2516
[53]
M. Adamzik, U.H. Frey, K. Rieman, S. Sixt, M. Beiderlinden, W. Siffert, et al.
Insertion/deletion polymorphism in the promoter of NFKB1 influences severity but not mortality of acute respiratory distress syndrome.
Intensive Care Med., 33 (2007), pp. 1199-1203
[54]
M.N. Gong, W. Zhou, P.L. Williams, B.T. Thompson, L. Pothier, D.C. Christiani.
Polymorphisms in the mannose binding lectin-2 gene and acute respiratory distress syndrome.
Crit Care Med., 35 (2007), pp. 48-56
[55]
C.C. Sheu, R. Zhai, Z. Wang, M.N. Gong, P. Tejera, F. Chen, et al.
Heme oxygenase-1 microsatellite polymorphism and haplotypes are associated with the development of acute respiratory distress syndrome.
Intensive Care Med., 35 (2009), pp. 1343-1351
[56]
C.C. Sheu, R. Zhai, L. Su, P. Tejera, M.N. Gong, B.T. Thompson, et al.
Sex-specific association of epidermal growth factor gene polymorphisms with acute respiratory distress syndrome.
Eur Respir J., 33 (2009), pp. 543-550
[57]
A.L. Lagan, G.J. Quinlan, S. Mumby, D.D. Melley, P. Goldstraw, G.J. Bellingan, et al.
Variation in iron homeostasis genes between patients with ARDS and healthy control subjects.
Chest., 133 (2008), pp. 1302-1311
[58]
R.P. Marshall, S. Webb, G.J. Bellingan, H.E. Montgomery, B. Chaudhari, R.J. McAnulty, et al.
Angiotensin converting enzyme insertion/deletion polymorphism is associated with susceptibility and outcome in acute respiratory distress syndrome.
Am J Respir Crit Care Med., 166 (2002), pp. 646-650
[59]
J.S. Jerng, C.J. Yu, H.C. Wang, K.Y. Chen, S.L. Cheng, P.C. Yang.
Polymorphism of the angiotensin-converting enzyme gene affects the outcome of acute respiratory distress syndrome.
Crit Care Med., 34 (2006), pp. 1001-1006
[60]
M. Adamzik, U. Frey, S. Sixt, L. Knemeyer, M. Beiderlinden, J. Peters, et al.
ACE I/D but not AGT (-6)A/G polymorphism is a risk factor for mortality in ARDS.
Eur Respir J., 29 (2007), pp. 482-488
[61]
L. Gao, A. Grant, I. Halder, R. Brower, J. Sevransky, J.P. Maloney, et al.
Novel polymorphisms in the myosin light chain kinase gene confer risk for acute lung injury.
Am J Respir Cell Mol Biol., 34 (2006), pp. 487-495
[62]
J.D. Christie, S.F. Ma, R. Aplenc, M. Li, P.N. Lanken, C.V. Shah, et al.
Variation in the myosin light chain kinase gene is associated with development of acute lung injury after major trauma.
Crit Care Med., 36 (2008), pp. 2794-2800
[63]
M.N. Gong, W. Zhou, P.L. Williams, B.T. Thompson, L. Pothier, P. Boyce, et al.
-308GA and TNFB polymorphisms in acute respiratory distress syndrome.
[64]
R. Zhai, W. Zhou, M.N. Gong, B.T. Thompson, L. Su, C. Yu, et al.
Inhibitor kappaB-alpha haplotype GTC is associated with susceptibility to acute respiratory distress syndrome in Caucasians.
Crit Care Med., 35 (2007), pp. 893-898
[65]
A.R. Medford, L.J. Keen, J.L. Bidwell, A.B. Millar.
Vascular endothelial growth factor gene polymorphism and acute respiratory distress syndrome.
Thorax., 60 (2005), pp. 244-248
[66]
S. Ognjanovic, G.D. Bryant-Greenwood.
Pre-B cell colony-enhancing factor, a novel cytokine of human fetal membranes.
Am J Obstet Gynecol., 187 (2002), pp. 1051-1058
[67]
A. Rongvaux, R.J. Shea, M.H. Mulks, et al.
Pre-Bcell colony-enhancing factor, whose expression is up-regulated in activated lymphocytes, is a nicotinamide phosphoribosyltransferase, a cytosolic enzyme involved in NAD biosynthesis.
[68]
E. Van der Veer, Z. Nong, C. O’Neil, B. Urquhart, D. Freeman, J.G. Pickering.
Pre-B-cell colony-enhancing factor regulates NAD—dependent protein deacetylase activity and promotes vascular smooth muscle cell maturation.
[69]
S.Q. Ye, L.Q. Zhang, D. Adyshev, P.V. Usatyuk, A.N. Garcia, T.L. Lavoie, et al.
Pre-B-cellcolony- enhancing factor is critically involved in thrombin-induced lung endothelial cell barrier dysregulation.
Microvasc Res., 70 (2005), pp. 142-151
[70]
S. Ognjanovic, S. Bao, S.Y. Yamamoto, J. Garibay-Tupas, B. Samal, G.D. Bryant-Greenwood.
Genomic organization of the gene coding for human pre-B-cell colony enhancing factor and expression in human fetal membranes.
J Mol Endocrinol., 26 (2001), pp. 107-117
[71]
S.Q. Ye, B.A. Simon, J.P. Maloney, A. Zambelli-Weiner, L. Gao, A. Grant, et al.
Pre-B-cell colony-enhancing factor as a potential novel biomarker in acute lung injury.
Am J Respir Crit Care Med., 171 (2005), pp. 361-370
[72]
E.K. Bajwa, C.L. Yu, M.N. Gong, B.T. Thompson, D.C. Christiani.
Pre-B-cell colony-enhancing factor gene polymorphisms and risk of acute respiratory distress syndrome.
Crit Care Med., 35 (2007), pp. 1290-1295
[73]
J. Attia, J. Ioannidis, A. Thakkinstian, M. McEvoy, R. Scott, C. Minelli, et al.
How to use an article about genetic association. B: Are the Results of the study valid?.
JAMA., 301 (2009), pp. 191-197
[74]
J.M. Akey, K. Zhang, M. Xiong, P. Doris, L. Jin.
The effect that genotyping errors have on the robustness of common linkage-disequilibrium measures.
Am J Hum genet., 68 (2001), pp. 1447-1456
[75]
S.M. Leal.
Detection of genotyping errors and pseudo-SNPs via deviations from Hardy-Weinberg equilibrium.
Genet Epidemiol., 29 (2005), pp. 204-214
[76]
L. Hosking, S. Lumsden, K. Lewis, A. Yeo, L. McCarthy, A. Bansal, et al.
Detection of genotyping errors by Hardy-Weinberg equilibrium testing.
Eur J Hum Genet., 12 (2004), pp. 395-399
[77]
C. Flores, M. Pino-Yanes, J. Villar.
A quality assessment of genetic association studies supporting susceptibility and outcome in acute lung injury.
Critical Care., 12 (2008), pp. R120
[78]
J.P. Vandenbroucke, E. Von Elm, D.G. Altman, P.C. Gotzsche, C.D. Mulrow, S.J. Pocock, et al.
STROBE initiative. Strengthening the Reporting of Observational Studies in Epidemiology (STROBE): explanation and elaboration.
Ann Intern Med., 147 (2007), pp. 163-194
[79]
J. Little, J. Higgins, J. Ioannidis, D. Moher, F. Gagnon, E. Von Elm, et al.
Strengthening the reporting of genetic association studies (STREGA): an extension of the STROBE Statement.
Hum Genet., 125 (2009), pp. 131-151
[80]
T.I. Sorensen, G.G. Nielsen, P.K. Andersen, T.W. Teasdale.
Genetic and environmental influences on premature death in adult adoptees.
N Engl J Med., 318 (1988), pp. 727-732
[81]
W.E. Evans, M. Relling.
Moving towards individualized medicine with pharmacogenomics.
Nature., 429 (2004), pp. 464-468
[82]
W.E. Evans, M. Relling.
Pharmacogenomics: translating functional genomics into rational therapeutics.
Science., 286 (1999), pp. 487-491
[83]
T.A. Manolio, F.S. Collins, N.J. Cox, D.B. Goldstein, L.A. Hindorff, D.J. Hunter, et al.
Finding the missing heritability of complex diseases.
Nature., 461 (2009), pp. 747-753
[84]
C. Flores, M.M. Pino-Yanes, M. Casula, J. Villar.
Genetics of acute lung injury: past, present and future.
Minerva Anestesiol., 76 (2010), pp. 860-864
[85]
F. Sanger, A. Coulson.
A rapid method for determining sequences in DNA by primed synthesis with DNA polymerase.
J Mol Biol., 94 (1975), pp. 441-448
[86]
F. Sanger, S. Nicklen, A. Coulson.
DNA sequencing with chain-terminating inhibitors.
Proc Natl Acad Sci USA., 74 (1977), pp. 5463-5467
[87]
E. Schadt, S. Turner, A. Kasarkis.
A window into third-generation sequencing.
Human Molecular Genetics., 19 (2010), pp. 227-240
[88]
L. Mamanova, A.J. Coffey, C.E. Scott, I. Kozarewa, E.H. Turner, A. Kumar, et al.
Target-enrichment strategies for next-generation sequencing.
Nat Methods., 7 (2010), pp. 111-118
[89]
D. Summerer.
Enabling technologies of genomic-scale sequence enrichment for targeted high-throughput sequencing.
Genomics., 94 (2009), pp. 363-368
[90]
E.H. Turner, S.B. Ng, D.A. Nickerson, J. Shendure.
Methods for genomic partitioning.
Annu Rev Genomics Hum Genet., 10 (2009), pp. 263-284
Copyright © 2010. Elsevier España, S.L. y SEMICYUC
Idiomas
Medicina Intensiva

Suscríbase a la newsletter

Opciones de artículo
Herramientas
es en

¿Es usted profesional sanitario apto para prescribir o dispensar medicamentos?

Are you a health professional able to prescribe or dispense drugs?

es en
Política de cookies Cookies policy
Utilizamos cookies propias y de terceros para mejorar nuestros servicios y mostrarle publicidad relacionada con sus preferencias mediante el análisis de sus hábitos de navegación. Si continua navegando, consideramos que acepta su uso. Puede cambiar la configuración u obtener más información aquí. To improve our services and products, we use "cookies" (own or third parties authorized) to show advertising related to client preferences through the analyses of navigation customer behavior. Continuing navigation will be considered as acceptance of this use. You can change the settings or obtain more information by clicking here.