Medicina Intensiva Medicina Intensiva
Med Intensiva 2013;37:416-22 - Vol. 37 Núm.6 DOI: 10.1016/j.medin.2013.01.005
Revisión
Papel de los biomarcadores en el diagnóstico diferencial de la insuficiencia respiratoria aguda en el postoperatorio inmediato del trasplante pulmonar
Role of biomarkers in the differential diagnosis of acute respiratory failure in the immediate postoperative period of lung transplantation
L. Ruanoa,b,??, , J. Sacanella,c, A. Romana,b,d, J. Relloa,b,c
a Vall d’Hebron Institute of Research, Universitat Autónoma de Barcelona, Barcelona, España
b Centro de Investigaciones Biomédicas en Red (CIBERES), Mallorca, España
c Servicio de Medicina Intensiva, Hospital Universitario Vall d’Hebron, Universitat Autònoma de Barcelona, Barcelona, España
d Servicio de Neumología, Hospital Universitario Vall d’Hebron, Universitat Autònoma de Barcelona, Barcelona, España
Recibido 06 noviembre 2012, Aceptado 06 enero 2013
Resumen

Los receptores de un trasplante pulmonar tienen un alto riesgo de presentar numerosas complicaciones durante el postoperatorio inmediato, como la disfunción primaria del injerto, el rechazo agudo del injerto o las infecciones. El síntoma más común será la presencia de insuficiencia respiratoria aguda, y el uso de biomarcadores podría ser de gran utilidad para establecer un diagnóstico precoz de estas entidades.

Hasta la fecha, se han estudiado diferentes biomarcadores, pero ninguno ha demostrado ser el gold estándar en el diagnóstico diferencial de la insuficiencia respiratoria aguda.

En este artículo se expone una revisión de los diversos biomarcadores que han sido estudiados en este campo.

Abstract

Lung transplant recipients are at high risk of suffering many complications during the immediate postoperative period, such as primary graft dysfunction, acute graft rejection or infection. The most common symptom is the presence of acute respiratory failure, and the use of biomarkers could be useful for establishing an early diagnosis of these conditions.

Different biomarkers have been studied, but none have proven to be the gold standard in the differential diagnosis of acute respiratory failure.

This paper offers a review of the different biomarkers that have been studied in this field.

Palabras clave
Biomarcadores, Trasplante pulmonar, Insuficiencia respiratoria aguda
Keywords
Biomarkers, Lung trasplant, Acute respiratory failure
Introducción

En los últimos 20 años, el trasplante pulmonar se ha convertido en un procedimiento establecido para alargar la esperanza de vida y mejorar la calidad de vida en pacientes con patología pulmonar avanzada. Según el registro de la International Society for Heart and Lung Transplantation1 en el 2009 se realizaron 3.272 trasplantes, y durante el primer mes la mayor tasa de mortalidad era la causada por disfunción primaria del injerto (DPI), con un 27,1%, seguida por infecciones (20,1%), y casi un 4% presentaron rechazo agudo.

Así pues, los receptores de un trasplante de pulmón tienen un alto riesgo de presentar numerosas complicaciones durante el postoperatorio inmediato como la DPI, el rechazo agudo del injerto o la aparición de infecciones, como ya se ha comentado. El síntoma más frecuente y común en todas estas entidades clínicas es la insuficiencia respiratoria aguda (IRA). Por este motivo, el diagnóstico diferencial entre cada una de estas entidades puede ser enormemente difícil y tener importantes consecuencias ya que su tratamiento es, en algunos aspectos, completamente diferente; así, en presencia de rechazo agudo, será necesario aumentar los niveles de inmunosupresión; en presencia de DPI, disminuirlos; y ante la aparición de infecciones, iniciar tratamiento antibiótico. De hecho, si bien el diagnóstico de DPI es fundamentalmente clínico, la diferenciación entre rechazo e infección requiere a menudo del estudio anatomopatológico de las muestras obtenidas mediante una fibrobroncoscopia con biopsia transbronquial. No obstante, su uso se encuentra limitado ya que se trata de una técnica invasiva con complicaciones potenciales que pueden llegar a ser graves, sobre todo en pacientes con IRA grave.

A pesar de la existencia de medidas preventivas para el desarrollo de DPI2, como la optimización de la preservación pulmonar, minimizar el tiempo de isquemia y la evitación del barotrauma durante el mantenimiento del donante pulmonar, una vez la lesión está establecida, su tratamiento será similar al de pacientes con síndrome de distrés respiratorio. No obstante, se considera adecuada una supervivencia del 80% en el primer año postrasplante, y de un 50% a los 5 años de seguimiento.

El hecho de que el pulmón esté en contacto directo con el exterior, entre otros factores, favorece que el trasplantado requiera altos niveles de inmunosupresión, a pesar de lo cual se mantienen tasas elevadas de rechazo agudo3.

Con la intención de mejorar y anticipar el diagnóstico de estas enfermedades se ha investigado la utilidad de diferentes biomarcadores. Definimos «biomarcador» como una característica que puede ser objetivamente medida y evaluada como un indicador de procesos biológicos normales, procesos patológicos o respuestas farmacológicas a una intervención terapéutica4. Un biomarcador ideal sería aquel que fuera obtenido de manera rápida, de una muestra lo menos invasiva posible y que no precisara una conservación dificultosa y fuera de fácil manipulación. Además, debería ser sensible, reproductible, predictivo y coste-efectivo. La ausencia de marcadores biológicos que puedan predecir la aparición temprana de la enfermedad, la progresión y la gravedad han tenido un impacto negativo en la identificación y desarrollo de tratamientos farmacológicos eficaces dirigidos a la mejora de la morbimortalidad en pacientes críticos.

Se han estudiado numerosos biomarcadores que puedan ser de utilidad para el diagnóstico diferencial de la IRA postrasplante. Sin embargo, su uso en la práctica clínica diaria se encuentra muy limitado, ya que la evidencia disponible es escasa. El presente artículo propone una revisión clínica de la evidencia disponible sobre la utilidad de los diferentes biomarcadores en el diagnóstico diferencial de la IRA en el postoperatorio inmediato del trasplante de pulmón.

Disfunción primaria del injerto

La DPI es un tipo de lesión pulmonar aguda que se produce en el periodo postrasplante inmediato y que ha sido definida, según el Consenso de la International Society for Heart and Lung Transplantation, como hipoxemia de aparición en las primeras 72h tras el trasplante de pulmón e infiltrados pulmonares en la radiografía de tórax5. Presenta una prevalencia muy variable que oscila entre el 10-40%6,7 y su aparición tiene importancia pronóstica, asociándose a un aumento de la morbimortalidad intraUCI6,8,9. A nivel clínico, la DPI se ha asociado casi exclusivamente con lesiones isquémicas que se producen durante la conservación y posterior reperfusión del pulmón, aunque factores relacionados con el mantenimiento del donante podrían desempeñar un papel importante10. En cuanto a su fisiopatología, se caracteriza por un aumento de la concentración de los biomarcadores inflamatorios y de disfunción endotelial y epitelial11,12. Por este motivo, se ha analizado la utilidad de diferentes biomarcadores en el diagnóstico de esta entidad, teniendo en cuenta el grado de DPI (tabla 1).

Tabla 1.

Principales biomarcadores estudiados en el campo de la disfunción primaria del injerto

Referencia  Año  Biomarcador  Tipo de muestra  Resultados 
Hoffman et al.  2009  Citoquinas25 (receptores +25 control)  Plasma  En casos de DPI, MCP1 e IP-10 aumentaban 
Moreno I et al.  2007  31  Plasma  Aumento de IL-6 en LBA y plasma en DPI 
Almenar et al.  2009  20  LBA  IL-8 en LBA donante y correlación con DPI 
Christie et al.  2009  RAGE317 (7 centros)  Plasma  Concentraciones elevadas a las 6 y 24h post trasplante en DPI 
Pelaez et al.  2010  59  LBA  Concentraciones aumentadas en donante condiciona desarrollo de DPI en receptor 
Calfee et al.  2007  20  Plasma  Factor pronóstico de estancia en UCI y tiempo de ventilación mecánica 
Kawut et al.  2009  P-selectina  81  Plasma  Concentraciones elevadas tras 72h del trasplante en DPI 
Diamond et al.  2011  Proteína secretada por célula de Clara  104  Celulas de Clara  Concentraciones elevadas a las 6h del trasplante en DPI 
Christie et al.  2007  Proteína C e inhibidor del activador del plasminógeno  128  Plasma  Concentraciones disminuidas de proteína C y elevadas de PAI-1 tras trasplante en asociación con DPI 

DPI: disfunción primaria del injerto; IL-6: interleuquina 6; IL-8: interleuquina 8; IP-10: proteína inducida por interferón; LBA: lavado broncoalveolar; MCP1: monocyte chemotactic protein-1; PAI-1: inhibidor del activador del plasminógeno; RAGE: receptor for advanced glycation end products; UCI: unidad de cuidados intensivos.

Citoquinas

Las citoquinas son proteínas de bajo peso molecular que son secretadas por varias células de respuesta inmune. Desempeñan un papel clave en la inflamación y en la regulación de la respuesta inmune. Se han realizado varios estudios para analizar la utilidad de la determinación de citoquinas en el diagnóstico de DPI. En este sentido, se ha demostrado que niveles elevados de interleuquina 8 en el periodo inmediato postrasplante se correlacionan significativamente con el posterior desarrollo de DPI13. Por otro lado, se han analizado los cambios en la expresión de varias citoquinas y quimiocinas durante el postrasplante inmediato14, observándose un aumento en los niveles plasmáticos de monocyte chemotactic protein-1 (MCP-1) e IP-10, una proteína inducida por interferón gamma (IFN-γ), implicada en reclutamiento de monocitos y linfocitos en aquellos pacientes que desarrollaron DPI. Estos resultados sugieren que la activación inducida por IFN-γ de los macrófagos, y la atracción de los monocitos y las células T efectoras podría tener un papel importante en la patogénesis de la DPI. De hecho, existen datos que demuestran que IP-10 podría ser un factor importante en la lesión del injerto postrasplante cardíaco y renal15–19. Por otra parte, la concentración de interleuquina 6 (IL-6), tanto en LBA como en plasma, medida tras las primeras horas del trasplante, está directamente relacionada con el desarrollo de DPI20. De igual manera, concentraciones elevadas de interleuquina 8 en LBA del donante favorecen el desarrollo de DPI y condicionan un mayor tiempo de ventilación mecánica en el receptor del trasplante13.

Receptor for advanced glycation end products

También se ha evaluado la utilidad del receptor for advanced glycation end products (RAGE) en el diagnóstico de la DPI postrasplante de pulmón. Se trata de un marcador de daño alveolar de células tipo I21 y es, a su vez, un receptor de la familia de las inmunoglobulinas22. RAGE está presente en varios tejidos, expresándose en concentraciones bajas en tejidos sanos. Su sobrerregulación se ha asociado con varias patologías, desde aterosclerosis a Alzheimer23. Si bien la función que ejerce en el pulmón aún no está clara, RAGE se considera un marcador de gravedad de lesión pulmonar aguda24–26. En pacientes trasplantados de pulmón, se ha descrito la existencia de una correlación positiva entre los valores de RAGE en el LBA del donante y la posterior aparición de DPI en el receptor27. Del mismo modo, se ha observado una asociación entre concentraciones plasmáticas aumentadas a las 6 y 24h postrasplante pulmonar y el desarrollo de DPI28. Por otro lado, se ha descrito que la concentración de RAGE a nivel plasmático 4h posperfusión del injerto podría tener importancia pronóstica asociándose concentraciones elevadas de RAGE en plasma a un incremento de tiempo de ventilación mecánica y estancia en UCI postrasplante29.

P-selectina

Otro de los biomarcadores propuestos para anticipar la DPI ha sido la P-selectina, un marcador de activación plaquetaria30–33. Estudios previos han demostrado que la adherencia de los neutrófilos al endotelio vascular pulmonar, diapédesis, y la infiltración en la pared del vaso es un punto clave en el desarrollo de la DPI34,35. En este sentido, las plaquetas están involucradas en el secuestro y activación de los neutrófilos y su movilización hacia el espacio intersticial y alveolar. En pacientes trasplantados de pulmón con DPI, los niveles de P-selectina en muestras plasmáticas se han correlacionado con la aparición de DPI grado iii9.

Proteína secretada por las células de Clara

Otro biomarcador propuesto es la proteína secretada por las células de Clara, cuya función parece ser la de participar en la reparación y protección del epitelio respiratorio, detoxificación de toxinas y producción de surfactante36. Se ha identificado una relación positiva entre valores plasmáticos de una proteína secretada (Clara cell secretory protein) de las células de Clara postrasplante inmediato y el desarrollo de DPI37. Estos resultados apoyan la importancia del daño epitelial en la génesis de la DPI.

Proteína C e inhibidor del activador del plasminógeno

Otro de los biomarcadores propuestos son la proteína C y el inhibidor del activador del plasminógeno (PAI-1), sobre los cuales se ha realizado un estudio multicéntrico38 en 6 centros, con 128 pacientes, y se demostró que una disminución de proteína C y un aumento de PAI-1, previo al trasplante, y a las 6, 24, 48 y 72h tras el trasplante, estaba asociado con el desarrollo de DPI grado iii, demostrando así la importancia de los marcadores de coagulación para el desarrollo de DPI.

Rechazo agudo

El rechazo agudo es también una complicación frecuente en el periodo del postoperatorio inmediato del trasplante de pulmón. Se estima que su incidencia es del 36% en el primer año postrasplante y, comparado con otros órganos, el pulmón parece tener más riesgo de rechazo39. Además, la aparición de rechazo agudo puede tener importantes consecuencias en el pronóstico de estos enfermos, ya que el tratamiento de los episodios de rechazo agudo con inmunosupresores aumenta el riesgo de infecciones39. Como se ha apuntado anteriormente, las características clínicas de la enfermedad son muy superponibles a las de otras complicaciones que ocurren durante el mismo periodo y esto dificulta su diagnóstico. Hasta la fecha, su diagnóstico se basa en técnicas de broncoscopia, con biopsia transbronquial. De hecho, son muy pocos los biomarcadores en los que se ha analizado su utilidad en el diagnóstico de esta entidad (tabla 2).

Tabla 2.

Principales biomarcadores estudiados en el rechazo agudo

Referencia  Año  Biomarcador  Tipo de muestra  Resultados 
Patel et al.  2008  Tioredoxina  18  Lavado broncoalveolar  Aumenta en presencia de rechazo agudo 
Stovold et al.  2007  Pepsina  36  Lavado broncoalveolar  Aumenta en presencia de rechazo agudo e inflamación 
Laan et al.  2003  Citoquinas14  Lavado broncoalveolar  Disminución de IL-16 
Hodge et al.  2007  10  Plasma y Lavado broncoalveolar  Disminución de TGF-βAumento de IFN-γ TNF-α 

IFN-γ: interferón gamma; IL-16: interleuquina 16; TGF-β: factor de crecimiento transformante beta; TNF- α: factor de necrosis tumoral alfa.

Tioredoxina

Algunos estudios han analizado la utilidad de la tioredoxina, una proteína que regula el metabolismo oxidativo40 y que presenta efectos antiinflamatorios en varios tejidos41. Resultados de estudios iniciales en modelos experimentales mostraron la existencia de una asociación entre la aparición de rechazo agudo del injerto y niveles elevados de esta proteína42. Más recientemente se han estudiado los niveles de esta proteína en muestras de LBA y en muestras histológicas, obtenidas por biopsia transbronquial, de pacientes trasplantados43. Los resultados han mostrado un incremento de la concentración de tioredoxina en el LBA de aquellos pacientes que presentaban criterios histológicos de rechazo agudo del injerto.

Pepsina

La pepsina es una enzima que hidroliza las proteínas en el estómago. Así pues, cuando se encuentra en muestras respiratorias es un marcador de aspiración de contenido gástrico. Se ha analizado la concentración de pepsina en el LBA de pacientes trasplantados de pulmón, observando mayores concentraciones de pepsina en aquellos pacientes que presentaron rechazo agudo44. Estos resultados sugirieron que no solo existen causas inmunológicas que condicionan la aparición de rechazo agudo, sino que también la existencia de agresiones directas sobre el órgano trasplantado, como las microaspiraciones de contenido gástrico, podrían favorecer su posterior aparición.

Citoquinas

La interleuquina 16 es un ligando del receptor CD4, que participa en la presentación de antígeno. Se sabe que los linfocitos T CD4+ están implicados en el desarrollo de rechazo agudo, y que la interleuquina 16 puede inhibir la actividad de este complejo45. Se ha observado que su concentración disminuye en los episodios de rechazo agudo45, al igual que los niveles de TGF-β en células sanguíneas CD4 y CD8 positivas. Por el contrario, los niveles de interferón-γ el factor de necrosis tumoral (TNF)-α aumentaban en este mismo tipo de células en el LBA46, lo que sugiere una acción sinérgica de ambas moléculas, activando así el desarrollo de rechazo agudo mediante la activación de células epiteliales y demostrando que los episodios de rechazo agudo están asociados a la disminución de niveles de citoquinas de tipo Th3 (TGF-β) y a un aumento de citoquinas proinflamatorias de tipo Th1, (IFN-γ y TNF-α).

Infección

A pesar de la experiencia en el campo del trasplante pulmonar, marcada por los avances en nuevas técnicas quirúrgicas y la aparición de nuevos fármacos inmunosupresores, las posibles infecciones que el receptor pueda desarrollar en el postoperatorio son una causa importante de morbimortalidad. Este problema es especialmente importante en el postoperatorio inmediato, ya que es cuando el riesgo de rechazo agudo es mayor y, por lo tanto, se precisarían niveles mayores de inmunosupresión47. Además, el paciente se encuentra dentro del ámbito hospitalario con un mayor riesgo de aparición de infecciones nosocomiales. En la tabla 3 se muestran los principales biomarcadores que se relacionan con la aparición de los diferentes procesos infecciosos.

Tabla 3.

Principales biomarcadores estudiados en presencia de Infección

Referencia  Año  Biomarcador  Tipo de muestra  Resultados 
Zedtwitz-Liebenstein et al.  2009  IL-6  111  Plasma  IL-6 aumenta en presencia de CMV 
Pasqualotto et al.  2010  Antígeno galactomanano  60  Lavado broncoalveolar  Establecimiento de punto de corte en 1,5 para discriminación entre presencia de AI 
Zeglen et al.  2009  Procalcitonina  15  Plasma  Correlación con presencia de Pseudomonas aeruginosa y Pneumocystis jirovecii 
Suberviola et al.  2012  Procalcitonina  25  Plasma  Utilidad de procalcitonina como marcador diagnóstico en presencia de infecciones 

AI: aspergilosis invasiva; CMV: citomegalovirus; IL-6: interleuquina 6.

Citoquinas

Se ha analizado la utilidad de la determinación de la concentración de IL-6 e interleuquina 10 en el diagnóstico de la infección por Citomegalovirus (CMV)48. Los resultados mostraron un aumento en la concentración de IL-6 en plasma y en LBA en pacientes colonizados por CMV. Sin embargo, la enorme variabilidad observada en la concentración de IL-6 entre los distintos pacientes hacía difícil determinar su utilidad como marcador para predecir la aparición de infección por CMV. De manera opuesta, no se observó ninguna correlación con los niveles de Interleuquina 10.

Antígeno galactomanano

Otro de los patógenos que pueden colonizar el injerto en este mismo periodo es Aspergillus spp. Aproximadamente entre el 6-16% de pacientes podrían estar colonizados por Aspergillus y algunos estudios muestran que un 9% de las muertes postrasplante es debida a Aspergillosis invasiva49. En los últimos años, la detección del antígeno galactomanano en pacientes hematológicos ha demostrado ser una técnica fiable para establecer un diagnóstico precoz de la infección por Aspergillus50. Dicha detección puede realizarse tanto en muestras de LBA como en suero, pero la determinación en este último genera más falsos positivos50. En un estudio con 60 muestras de LBA postrasplante, 8 de las cuales se diagnosticaron de Aspergillosis invasiva, según los criterios del European Organization for Research and Treatment of Cancer/Mycoses Study Group para el diagnóstico de enfermedades fúngicas invasivas y criterios radiológicos, se estableció un valor de 1,5 de densidad óptica en los resultados como el mejor punto de corte para el diagnóstico de esta entidad, con un 100% de sensibilidad y un 90% de especificidad50. Sin embargo, los autores señalan que la falta de un estándar para la técnica broncoscópica es una limitación importante que debe ser tenida en cuenta a la hora de interpretar estos resultados.

Procalcitonina

La procalcitonina (PCT) es un péptido de 116 aminoácidos que, en circunstancias normales, se produce y secreta en el tiroides como precursor de la calcitonina. El inductor básico de la PCT es el liposacárido de la pared bacteriana. Por el contrario, la secreción de PCT no se estimula o lo es a niveles muy bajos por infecciones víricas y procesos autoinmunes. Además, las concentraciones de PCT parecen tener una estrecha relación con la gravedad de la infección respiratoria de origen bacteriano51.

En pacientes trasplantados de pulmón, se ha analizado la concentración plasmática de PCT en el contexto de las infecciones causadas por Pseudomonas aeruginosa y Pneumocystis jirovecii. Se ha demostrado que la concentración de PCT aumentaba con la presencia de ambas infecciones52s sugiriendo que la determinación de su concentración podría ser de utilidad a la hora de diferenciar entre rechazo agudo o infección53.

Además, recientemente, se ha demostrado54 que niveles seriados de PCT se correlacionan con la presencia de complicaciones infecciosas.

Limitaciones de los estudios realizados

Existen diferentes limitaciones en los estudios realizados que dificultan la interpretación de los resultados obtenidos. En primer lugar, el bajo número de pacientes incluidos en los diferentes estudios publicados. En segundo lugar, los pacientes incluidos en los diferentes estudios son muy heterogéneos, hecho que también dificulta la extrapolación de los resultados obtenidos. Finalmente, también, existen diferencias en la recogida y el procesado de las muestras, lo que pone de manifiesto la necesidad de estandarización de dichos procesos. Por todo ello, es importante remarcar que, hasta la fecha, no se ha descrito un biomarcador ideal que sea de ayuda en el diagnóstico diferencial de la IRA postrasplante.

Futuras líneas de investigación

Las nuevas técnicas de diagnóstico más sensibles y rápidas podrían permitir tener un diagnóstico efectivo y una cuantificación precisa de la concentración de un determinado biomarcador. En este sentido, la metabolómica permite la valoración total de metabolitos en un organismo y representa una valoración global del estado bioquímico y fisiológico del paciente. La detección de estos marcadores se puede realizar en diferentes muestras (fluidos, tipos celulares y tejidos). Los pacientes críticos podrían beneficiarse de estas técnicas, ya que es un hecho frecuente que padezcan algún tipo de desregulación metabólica55.

Otro aspecto que pudiera ser de interés es la investigación con microARN, la cual está demostrando tener numerosas aplicaciones como por ejemplo en la detección precoz de cáncer de pulmón o artritis reumatoide56–58. Se trata de moléculas pequeñas, no codificantes, pero con importancia en la regulación de la expresión génica. Los microARN están implicados en la regulación del desarrollo del sistema inmunitario y la proliferación celular. Por estos motivos, recientemente se ha analizado la relación existente entre la aparición de rechazo renal y hepático y distintos tipos de microARN. Los resultados del estudio mostraron una asociación entre ciertos tipos de microARNA y rechazo agudo59. Sin embargo, hasta la fecha, los estudios existentes en el campo del trasplante incluyen muy pocos pacientes y se han centrado sobre todo en estos tipos de trasplante60,61.

Conclusiones

El éxito de un trasplante pulmonar depende en gran parte de su manejo más inmediato. Por este motivo, es necesaria una monitorización estrecha de la evolución del injerto desde el postrasplante inmediato, para poder anticipar cualquier problema que pueda influir en su evolución posterior. En este contexto, el análisis de los diferentes biomarcadores que ayudasen en el diagnóstico diferencial de la IRA postrasplante debería tener un papel muy importante. Si bien algunos estudios demuestran resultados esperanzadores, hasta la fecha no se ha descrito la existencia de ningún biomarcador ideal que permita mejorar sustancialmente el manejo y pronóstico de estos pacientes. El uso de nuevas técnicas, como el análisis del microARN, podría aportar nuevas evidencias a este nivel.

Conflicto de intereses

Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.

Bibliografía
1
J.D. Christie,L.B. Edwards,A.Y. Kucheryavaya,C. Benden,F. Dobbels,R. Kirk
The Registry of the International Society for Heart and Lung Transplantation: twenty-eighth adult lung and heart-lung transplant report--2011
J Heart Lung Transplant, 30 (2011), pp. 1104-1122 http://dx.doi.org/10.1016/j.healun.2011.08.004
2
V.J. Suárez López,E. Miñambres,J.C. Robles Arista,M.A. Ballesteros
Primary graft dysfunction after lung transplantation
Med Intensiva, 36 (2012), pp. 506-512 http://dx.doi.org/10.1016/j.medin.2012.03.017
3
J.M. Borro
Advances in immunosuppression after lung transplantation
Med Intensiva, 37 (2013), pp. 44-49 http://dx.doi.org/10.1016/j.medin.2012.05.011
4
V.O. Puntmann
How to guide on biomarkers: biomarker definitions, validation and applications with examples from cardiovascular disease
Postgrad Med J, 85 (2009), pp. 538-545 http://dx.doi.org/10.1136/pgmj.2008.073759
5
J.D. Christie,M. Carby,R. Bag,P. Corris,M. Hertz,D. Weill,ISHLT Working Group on Primary Lung Graft Dysfunction
Report of the ISHLT Working Group on Primary Lung Graft Dysfunction. Part II: definition. A consensus statement of the ISHT
J Heart Lung Transplant, 24 (2005), pp. 1454-1459 http://dx.doi.org/10.1016/j.healun.2004.11.049
6
F.J. Gómez,A. Planas,P. Ussetti,J.J. Tejada,A. Varela
Factores pronósticos de morbimortalidad en el postoperatorio inmediato de trasplante pulmonar
Arch Bronconeumol, 39 (2003), pp. 353-360
7
J.C. Lee,J.D. Christie
Primary graft dysfunction
Proc Am Thorac Soc, 6 (2009), pp. 39-46 http://dx.doi.org/10.1513/pats.200808-082GO
8
J.D. Christie,S. Bellamy,L.B. Ware,D. Lederer,D. Hadjiliadis,J. Lee
Construct validity of the definition of primary graft dysfunction after lung transplantation
J Heart Lung Transplant, 29 (2010), pp. 1231-1239 http://dx.doi.org/10.1016/j.healun.2010.05.013
9
S.M. Kawut,J. Okun,D. Shimbo,D.J. Lederer,J. de Andrade,V. Lama,Lung Transplant Outcomes Group
Soluble p-selectin and the risk of primary graft dysfunction after lung transplantation
Chest, 136 (2009), pp. 237-244 http://dx.doi.org/10.1378/chest.08-2697
10
L. Mascia,D. Pasero,A.S. Slutsky,M.J. Arguis,M. Berardino,S. Grasso
Effect of a lung protective strategy for organ donors on eligibility and availability of lungs for transplantation: a randomized controlled trial
JAMA, 304 (2010), pp. 2620-2627 http://dx.doi.org/10.1001/jama.2010.1796
11
E.R. Conner,L.B. Ware,G. Modin,M.A. Matthay
Elevated pulmonary edema fluid concentrations of soluble intercellular adhesion molecule-1 in patients with acute lung injury: biological and clinical significance
Chest, 116 (1999), pp. 83S-84S
12
M. Covarrubias,L.B. Ware,S.M. Kawut,J. De Andrade,A. Milstone,A. Weinacker,Lung Transplant Outcomes Group
Plasma intercellular adhesion molecule-1 and von Willebrand factor in primary graft dysfunction after lung transplantation
Am J Transplant, 7 (2007), pp. 2573-2578 http://dx.doi.org/10.1111/j.1600-6143.2007.01981.x
13
M. Almenar,J. Cerón,M.A. Gómez,J.C. Peñalver,M.A. Jiménez,J. Padilla
Interleukin 8 concentrations in donor bronchoalveolar lavage: impact on primary graft failure in double lung transplant
Arch Bronconeumol, 45 (2009), pp. 12-15 http://dx.doi.org/10.1016/j.arbres.2008.02.004
14
S.A. Hoffman,L. Wang,C.V. Shah,V.N. Ahya,A. Pochettino,K. Olthoff,Lung Transplant Outcomes Group
Plasma cytokines and chemokines in primary graft dysfunction post-lung transplantation
Am J Transplant, 9 (2009), pp. 389-396 http://dx.doi.org/10.1111/j.1600-6143.2008.02497.x
15
R.R. Tatapudi,T. Muthukumar,D. Dadhania,R. Ding,B. Li,V.K. Sharma
Noninvasive detection of renal allograft inflammation by measurements of mRNA for IP-10 and CXCR3 in urine
16
I. Matl,P. Hribova,E. Honsova,I. Brabcova,O. Viklicky
Potential predictive markers in protocol biopsies for premature renal graft loss
Kidney Blood Press Res, 33 (2010), pp. 7-14 http://dx.doi.org/10.1159/000275705
17
M. Melter,A. Exeni,M.E. Reinders,J.C. Fang,G. McMahon,P. Ganz
Expression of the chemokine receptor CXCR3 and its ligand IP-10 during human cardiac allograft rejection
Circulation, 104 (2001), pp. 2558-2564
18
W.W. Hancock,W. Gao,V. Csizmadia,K.L. Faia,N. Shemmeri,A.D. Luster
Donor-derived IP-10 initiates development of acute allograft rejection
J Exp Med, 193 (2001), pp. 975-980
19
A. Bharat,E. Kuo,N. Steward,A. Aloush,R. Hachem,E.P. Trulock
Immunological link between primary graft dysfunction and chronic lung allograft rejection
Ann Thorac Surg, 86 (2008), pp. 189-195 http://dx.doi.org/10.1016/j.athoracsur.2008.03.073
20
I. Moreno,R. Vicente,F. Ramos,J.L. Vicente,M. Barberá
Determination of interleukin-6 in lung transplantation: association with primary graft dysfunction
Transplant Proc, 39 (2007), pp. 2425-2426 http://dx.doi.org/10.1016/j.transproceed.2007.07.056
21
T. Uchida,M. Shirasawa,L.B. Ware,K. Kojima,Y. Hata,K. Makita
Receptor for advanced glycation end-products is a marker of type I cell injury in acute lung injury
Am J Respir Crit Care Med, 173 (2006), pp. 1008-1015 http://dx.doi.org/10.1164/rccm.200509-1477OC
22
M. Neeper,A.M. Schmidt,J. Brett,S.D. Yan,F. Wang,Y.C. Pan
Cloning and expression of a cell surface receptor for advanced glycosylation end products of proteins
J Biol Chem, 267 (1992), pp. 14998-15004
23
S.T. Buckley,C. Ehrhardt
The receptor for advanced glycation end products (RAGE) and the lung
J Biomed Biotechnol, 2010 (2010), pp. 917108 http://dx.doi.org/10.1155/2010/917108
24
R. Briot,J.A. Frank,T. Uchida,J.W. Lee,C.S. Calfee,M.A. Matthay
Elevated levels of the receptor for advanced glycation end products, a marker of alveolar epithelial type I cell injury, predict impaired alveolar fluid clearance in isolated perfused human lungs
Chest, 135 (2009), pp. 269-275 http://dx.doi.org/10.1378/chest.08-0919
25
C.S. Calfee,L.B. Ware,M.D. Eisner,P.E. Parsons,B.T. Thompson,N. Wickersham,NHLBI ARDS Network
Plasma receptor for advanced glycation end products and clinical outcomes in acute lung injury
Thorax, 63 (2008), pp. 1083-1089 http://dx.doi.org/10.1136/thx.2008.095588
26
M.J. Griffiths,D.F. McAuley
RAGE: a biomarker for acute lung injury
Thorax, 63 (2008), pp. 1034-1036 http://dx.doi.org/10.1136/thx.2008.101493
27
A. Pelaez,S.D. Force,A.A. Gal,D.C. Neujahr,A.M. Ramirez,P.M. Naik
Receptor for advanced glycation end products in donor lungs is associated with primary graft dysfunction after lung transplantation
Am J Transplant, 10 (2010), pp. 900-907 http://dx.doi.org/10.1111/j.1600-6143.2009.02995.x
28
J.D. Christie,C.V. Shah,S.M. Kawut,N. Mangalmurti,D.J. Lederer,J.R. Sonett,Lung Transplant Outcomes Group
Plasma levels of receptor for advanced glycation end products, blood transfusion, and risk of primary graft dysfunction
Am J Respir Crit Care Med, 180 (2009), pp. 1010-1015 http://dx.doi.org/10.1164/rccm.200901-0118OC
29
C.S. Calfee,M.M. Budev,M.A. Matthay,G. Church,S. Brady,T. Uchida
Plasma receptor for advanced glycation end-products predicts duration of ICU stay and mechanical ventilation in patients after lung transplantation
J Heart Lung Transplant, 26 (2007), pp. 675-680 http://dx.doi.org/10.1016/j.healun.2007.04.002
30
C.S. Abrams,N. Ellison,A.Z. Budzynski,S.J. Shattil
Direct detection of activated platelets and platelet-derived microparticles in humans
Blood, 75 (1990), pp. 128-138
31
D.W. Hartwell,T.N. Mayadas,G. Berger,P.S. Frenette,H. Rayburn,R.O. Hynes
Role of P-selectin cytoplasmic domain in granular targeting in vivo and in early inflammatory responses
J Cell Biol, 143 (1998), pp. 1129-1141
32
Y. Naka,K. Toda,K. Kayano,M.C. Oz,D.J. Pinsky
Failure to express the P-selectin gene or P-selectin blockade confers early pulmonary protection after lung ischemia or transplantation
Proc Natl Acad Sci U S A, 94 (1997), pp. 757-761
33
D.I. Sternberg,D. Shimbo,S.M. Kawut,J. Sarkar,G. Hurlitz,F. D’Ovidio
Platelet activation in the postoperative period after lung transplantation
J Thorac Cardiovasc Surg, 135 (2008), pp. 679-684 http://dx.doi.org/10.1016/j.jtcvs.2007.09.058
34
S.C. Donnelly,C. Haslett,I. Dransfield,C.E. Robertson,D.C. Carter,J.A. Ross
Role of selectins in development of adult respiratory distress syndrome
Lancet, 344 (1994), pp. 215-219
35
M. Colombat,Y. Castier,G. Lesèche,P. Rufat,H. Mal,G. Thabut
Early expression of adhesion molecules after lung transplantation: evidence for a role of aggregated P-selectin-positive platelets in human primary graft failure
J Heart Lung Transplant, 23 (2004), pp. 1087-1092 http://dx.doi.org/10.1016/j.healun.2003.08.020
36
F. Broeckaert,A. Clippe,B. Knoops,C. Hermans,A. Bernard
Clara cell secretory protein (CC16): Features as a peripheral lung biomarker
Ann N Y Acad Sci, 923 (2000), pp. 68-77
37
J.M. Diamond,S.M. Kawut,D.J. Lederer,V.N. Ahya,B. Kohl,J. Sonett,Lung Transplant Outcomes Group
Elevated plasma clara cell secretory protein concentration is associated with high-grade primary graft dysfunction
Am J Transplant, 11 (2011), pp. 561-567 http://dx.doi.org/10.1111/j.1600-6143.2010.03431.x
38
J.D. Christie,N. Robinson,L.B. Ware,M. Plotnick,J. De Andrade,V. Lama
Association of protein C and type 1 plasminogen activator inhibitor with primary graft dysfunction
Am J Respir Crit Care Med, 175 (2007), pp. 69-74 http://dx.doi.org/10.1164/rccm.200606-827OC
39
T. Martinu,E.N. Pavlisko,D.F. Chen,S.M. Palmer
Acute allograft rejection: cellular and humoral processes
Clin Chest Med, 32 (2011), pp. 295-310 http://dx.doi.org/10.1016/j.ccm.2011.02.008
40
W. Ito,N. Kobayashi,M. Takeda,S. Ueki,H. Kayaba,H. Nakamura
Thioredoxin in allergic inflammation
Int Arch Allergy Immunol, 155 (2011), pp. 142-146 http://dx.doi.org/10.1159/000327501
41
T. Nakamura,H. Nakamura,T. Hoshino,S. Ueda,H. Wada,J. Yodoi
Redox regulation of lung inflammation by thioredoxin
Antioxid Redox Signal, 7 (2005), pp. 60-71 http://dx.doi.org/10.1089/ars.2005.7.60
42
H. Wada,K. Muro,T. Hirata,J. Yodoi,S. Hitomi
Rejection and expression of thioredoxin in transplanted canine lung
Chest, 108 (1995), pp. 810-814
43
J.M. Patel,H. Hu,L. Lu,A. Deem,O. Akindipe,M. Brantly
Thioredoxin as a biomarker for graft rejection in lung transplant recipients
Biomarkers, 13 (2008), pp. 486-495
44
R. Stovold,I.A. Forrest,P.A. Corris,D.M. Murphy,J.A. Smith,S. Decalmer
Pepsin, a biomarker of gastric aspiration in lung allografts: a putative association with rejection
Am J Respir Crit Care Med, 175 (2007), pp. 1298-1303 http://dx.doi.org/10.1164/rccm.200610-1485OC
45
M. Laan,A. Lindén,G.C. Riise
IL-16 in the airways of lung allograft recipients with acute rejection or obliterative bronchiolitis
Clin Exp Immunol, 133 (2003), pp. 290-296
46
G. Hodge,S. Hodge,D. Chambers,P.N. Reynolds,M. Holmes
Acute lung transplant rejection is associated with localized increase in T-cell IFNgamma and TNFalpha proinflammatory cytokines in the airways
Transplantation, 84 (2007), pp. 1452-1458 http://dx.doi.org/10.1097/01.tp.0000290679.94163.e1
47
S. Zeglen,J. Wojarski,E. Wozniak-Grygiel,M. Siola,D. Jastrzebski,E. Kucewicz-Czech
Frequency of Pseudomonas aeruginosa colonizations/infections in lung transplant recipients
Transplant Proc, 41 (2009), pp. 3222-3224 http://dx.doi.org/10.1016/j.transproceed.2009.07.063
48
K. Zedtwitz-Liebenstein,P. Jaksch,H. Burgmann,H. Friehs,R. Hofbauer,P. Schellongowski
Evaluation of interleukin-6 and interleukin-10 in lung transplant patients with human cytomegalovirus infection
Clin Transplant, 23 (2009), pp. 687-691 http://dx.doi.org/10.1111/j.1399-0012.2009.01041.x
49
D.L. Paterson,N. Singh
Invasive aspergillosis in transplant recipients
Medicine (Baltimore), 78 (1999), pp. 123-138
50
A.C. Pasqualotto,M.O. Xavier,L.B. Sánchez,C.D. de Oliveira Costa,S.M. Schio,S.M. Camargo
Diagnosis of invasive aspergillosis in lung transplant recipients by detection of galactomannan in the bronchoalveolar lavage fluid
Transplantation, 90 (2010), pp. 306-311 http://dx.doi.org/10.1097/TP.0b013e3181e49bc1
51
D.N. Gilbert
Procalcitonin as a biomarker in respiratory tract Infection
Clin Infect Dis, 52 (2011), pp. S346-S350 http://dx.doi.org/10.1093/cid/cir050
52
S. Zeglen,J. Wojarski,E. Wozniak-Grygiel,M. Siola,M. Szewczyk,E. Kucewicz-Czech
Procalcitonin serum concentration during Pneumocystis jiroveci colonization or Pseudomonas aeruginosa infection/colonization in lung transplant recipients
Transplant Proc, 41 (2009), pp. 3225-3227 http://dx.doi.org/10.1016/j.transproceed.2009.08.007
53
S. Hammer,F. Meisner,P. Dirschedl,P. Fraunberger,B. Meiser,B. Reichart
Procalcitonin for differential diagnosis of graft rejection and infection in patients with heart and/or lung grafts
Intensive Care Med, 26 (2000), pp. S182-S186 http://dx.doi.org/10.1007/BF02900735
54
B. Suberviola,A. Castellanos-Ortega,M.A. Ballesteros,F. Zurbano,S. Naranjo,E. Miñambres
Early identification of infectious complications in lung transplant recipients using procalcitonin
Transpl Infect Dis, 14 (2012), pp. 461-467 http://dx.doi.org/10.1111/j.1399-3062.2012.00780.x
55
N.J. Serkova,T.J. Standiford,K.A. Stringer
The emerging field of quantitative blood metabolomics for biomarker discovery in critical illnesses
Am J Respir Crit Care Med, 184 (2011), pp. 647-655 http://dx.doi.org/10.1164/rccm.201103-0474CI
56
Y. Wang,D. Zheng,Q. Tan,M.X. Wang,L.Q. Gu
Nanopore-based detection of circulating microRNAs in lung cancer patients
Nat Nanotechnol, 6 (2011), pp. 668-674 http://dx.doi.org/10.1038/nnano.2011.147
57
C.S. Neal,M.Z. Michael,L.K. Pimlott,T.Y. Yong,J.Y. Li,J.M. Gleadle
Circulating microRNA expression is reduced in chronic kidney disease
Nephrol Dial Transplant, 26 (2011), pp. 3794-3802 http://dx.doi.org/10.1093/ndt/gfr485
58
K. Murata,H. Yoshitomi,S. Tanida,M. Ishikawa,K. Nishitani,H. Ito
Plasma and synovial fluid microRNAs as potential biomarkers of rheumatoid arthritis and osteoarthritis
Arthritis Res Ther, 12 (2010), pp. R86 http://dx.doi.org/10.1186/ar3013
59
J. Shan,L. Feng,L. Luo,W. Wu,C. Li,S. Li
MicroRNAs: potential biomarker in organ transplantation
Transpl Immunol, 24 (2011), pp. 210-215 http://dx.doi.org/10.1016/j.trim.2011.03.004
60
W. Sui,Y. Dai,Y. Huang,H. Lan,Q. Yan,H. Huang
Microarray analysis of microRNA expression in acute rejection after renal transplantation
Transpl Immunol, 19 (2008), pp. 81-85 http://dx.doi.org/10.1016/j.trim.2008.01.007
61
D. Anglicheau,V.K. Sharma,R. Ding,A. Hummel,C. Snopkowski,D. Dadhania
MicroRNA expression profiles predictive of human renal allograft status
Proc Natl Acad Sci U S A, 106 (2009), pp. 5330-5335 http://dx.doi.org/10.1073/pnas.0813121106
Autor para correspondencia. (L. Ruano laura.ruano@vhir.org)
Copyright © 2012. Elsevier España, S.L. and SEMICYUC
Med Intensiva 2013;37:416-22 - Vol. 37 Núm.6 DOI: 10.1016/j.medin.2013.01.005
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