Medicina Intensiva Medicina Intensiva
Med Intensiva.2012;36:556-62 - Vol. 36 Núm.8 DOI: 10.1016/j.medin.2012.01.014
Original
Valor pronóstico de los biomarcadores procalcitonina, interleukina 6 y proteína C reactiva en la sepsis grave
Prognostic value of the biomarkers procalcitonin, interleukin-6 and C-reactive protein in severe sepsis
V. Miguel-Bayarria,, , E.B. Casanoves-Laparraa, L. Pallás-Beneytoa, S. Sancho-Chinestaa, L.F. Martín-Osorioa, C. Tormo-Calandína,b, D. Bautista-Renteroc
a UCI, Hospital Universitario Dr. Peset, Valencia, España
b Facultad de Medicina, Universidad Católica, Valencia, España
c Unidad de Medicina Preventiva, Hospital Universitario Dr. Peset, Valencia, España
Resumen
Objetivo

Comprobar el valor pronóstico de los biomarcadores procalcitonina, interleukina 6 y proteína C reactiva en pacientes sépticos graves

Diseño

Cohorte de 81 pacientes críticos

Ambito

Unidad de Críticos Hospital Dr. Peset. Valencia.

Pacientes

Divididos según el grado de sepsis (sepsis, sepsis severa, shock séptico), foco de sepsis y grupo (pacientes médicos y posquirúrgicos de alto riesgo).

Variables analizadas

Cuantitativas (procalcitonina, interleukina-6, proteína C reactiva, lactato, edad, Apache II y SOFA) al ingreso, 3.er y 7.° día de evolución. Cualitativas (mortalidad intra UCI, desarrollo Fallo Multiorgánico y sexo). Estadística: comparación variables cuantitativas con test U de Mann-Whitney; las cualitativas con test de χ2; análisis multivariante variables dependientes mortalidad y fallo multiorgánico e independientes las cuantitativas descritas; curvas ROC de las variables significativas en el multivariante

Resultados

Pacientes con shock séptico fallecieron más y desarrollaron más fallo multiorgánico. Comparación entre vivos y fallecidos, mostró diferencias significativas Apache II, interleukina-6 y lactato (p <0,001) al ingreso, 3.er y 7.° día. Entre pacientes con fallo multiorgánico y sin él, también y los mismos días. La procalcitonina mostró diferencias solo en 3.er y 7.° día (p=0,001). Análisis multivariante con variable dependiente mortalidad la interleukina-6 mostró significación al 3.er día (O.R. 2,6). Con variable dependiente fallo multiorgánico solo SOFA tuvo significación (O.R. 2,3). Curva ROC Apache II e interleukina-6 3.er día mostró área 0,80 y 0,86 respectivamente.

Conclusiones

1) La interleukina-6 es un biomarcador inflamatorio con valor pronóstico de mortalidad; 2) Ningún biomarcador tuvo valor predictivo de fallo multiorgánico

Abstract
Aim

To determine the prognostic value of the biomarkers procalcitonin, interlukin-6 and C-reactive protein in septic patients.

Design

A cohort of 81 septic patients.

Setting

Critical Care Unit. Dr. Peset Hospital. Valencia (Spain).

Patients

Divided according to sepsis classification (sepsis, severe sepsis and septic shock), source and two different groups (medical and postsurgical).

Variables analyzed

Quantitative (procalcitonin, interleukin-6, C-reactive protein, lactate, age, Apache II and SOFA scores upon admission and after 3 and 7 days). Qualitative (ICU mortality, multiorgan failure development and sex). Statistical analysis: Mann-Whitney U-test for the comparison of quantitative variables, X2 test for qualitative variables. Multivariate analysis with mortality and multiorgan failure as dependent variables and the described quantitative parameters as independent variables. ROC curves of the variables found to be significant in the multivariate analysis.

Results

Septic shock patients showed greater mortality and more frequent multiorgan failure. Comparison of survivors versus deceased patients showed significant differences in Apache II score, interleukin-6 and lactate (p<0.001) upon admission and after 3 and 7 days. Similar findings applied to the comparison of patients with and without multiorgan failure, and on the same days. Procalcitonin only showed differences on days 3 and 7 (p=0.001). In the multivariate analysis with mortality as dependent variable, interleukin-6 proved significant on day 3 (OR 2.6). With multiorgan failure as dependent variable, only the SOFA score showed significance (OR 2.3). The Apache II and interleukin-6 ROC curves corresponding to day 3 showed areas of 0.80 and 0.86, respectively.

Conclusions

1) Interleukin-6 is an inflammatory biomarker with mortality prognostic value. 2) None of the biomarkers proved predictive of multiorgan failure.

Palabras clave
Marcadores de inflamación, Sepsis, Fallo multiorgánico
Keywords
Inflammatory markers, Sepsis, Multiorgan failure
Introducción

En la sepsis grave, la mortalidad varia desde un 21 hasta un 81% en casos de shock séptico1. Debido a que su incidencia ha ido en aumento en los últimos años2, ha sido necesario poner en marcha una campaña de actuación médica3 con el fin de mejorar dicha mortalidad.

La conferencia de consenso del 2001 estableció que lo más importante en la sepsis es el diagnóstico precoz en las etapas iniciales de la respuesta inflamatoria a la infección, cuantificando su severidad; por lo que es prioritario identificar síntomas y signos que sugieran la sospecha de sepsis4,5. Los síntomas y signos específicos de sepsis pueden no aparecer inicialmente y el diagnóstico microbiológico, puede tardar incluso días. Sin embargo, de no iniciar un tratamiento enérgico (fluidoterapia, drogas vasoactivas y antibioterapia empírica) precozmente, el riesgo de desarrollar fallo multiorgánico (FMO)6 y de que se produzca el fallecimiento del paciente, es alto7.

El valor diagnóstico de los marcadores de inflamación, podría diferenciar procesos infecciosos de los que no lo son, y el pronóstico predecir la severidad de un proceso patológico o enfermedad, permitiendo iniciar un plan terapéutico adecuado8–10 y midiendo su respuesta11–14.

En el presente trabajo, hemos efectuado el análisis de determinados marcadores de inflamación [procalcitonina (PCT), interleukina-6 (IL-6) y proteína C reactiva (PCR)] basándonos en su capacidad de predecir de forma precoz la severidad de la sepsis (hipótesis), comprobando su valor pronóstico de mortalidad así como el de predecir el desarrollo de fallo multiorgánico (objetivos), que junto con la medición de los índices de gravedad Apache II y SOFA permitan instaurar con mayor precocidad un adecuado tratamiento de la sepsis, y por ende reducir la mortalidad.

Material y métodos

De una cohorte de 129 pacientes críticos con 2 o más criterios de Síndrome de Respuesta Inflamatoria Sistémica (SIRS) que formaban parte de un trabajo de investigación sobre marcadores de inflamación en el SIRS, iniciado en nuestro servicio en el año 2008, se seleccionaron 81 cuya etiología era infecciosa y cumplieron criterios de sepsis4. La selección y asignación aleatoria de los pacientes fue consecutiva, obteniendo el consentimiento por escrito para ser admitidos en el estudio bien de los propios pacientes, o en su defecto de los familiares más allegados según protocolo aprobado por el comité ético de nuestro hospital.

Los pacientes fueron divididos según el grado de sepsis, con arreglo a la clasificación del American College of Chest Physicians/Society of Critical Care Medicine15 y posteriormente ratificado por otros autores16 (sepsis, sepsis severa y shock séptico). También se determinó el foco de sepsis (pulmonar, abdominal, urinario, catéter, desconocido, otros [aquí se incluyeron neurológico, piel y partes blandas, así como endocarditis de causa infecciosa]) .Se dividió a los pacientes en 2 grupos. El grupo patología médica aguda no coronaria y el grupo postoperados

Variables cuantitativas analizadas: edad, días de estancia. También la PCT, IL-6, PCR, lactato sérico, Apache II y SOFA al ingreso (primeras 24 horas) y al 3.er y 7.° día de evolución en UCI con el fin de valorarlas a lo largo de la evolución de los pacientes en la UCI.

Variables cualitativas analizadas: sexo, desarrollo de FMO y mortalidad en la UCI.

La PCT se determinó por tecnología TRACE que mide la señal emitida desde un inmunocomplejo con retardo en el tiempo. La técnica consiste en la transferencia de energía no radiante desde un donador (criptato) hasta un receptor (proteína captadora de luz, XL, 665). Se produce una intensificación de la señal fluorescente del criptato, permitiendo la medida de dicha fluorescencia. La señal medida es proporcional a la concentración del analito que se va a medir (procalcitonina) con valores entre 0,5-10ng/ml17 siendo validados los resultados siguientes:< 0,5 riesgo negativo de infección; 0,5-2 moderado riesgo de infección; 2-10 alto riesgo de progresión hacia una infección sistémica grave y>10 cuando existe alta probabilidad de sepsis grave o shock séptico18.

La PCR por metodología de reacción antígeno-anticuerpo, oscilando los valores normales entre 0-10mg/l19.

La IL-6 se determinó mediante análisis inmunométrico enzimático secuencial en fase sólida (ELISA) por quimioluminiscencia siendo sus valores normales inferiores a 9,7pg/ml20.

El lactato sérico se determinó en muestra de sangre arterial, mediante analizador Radiometer ABL-700, y sus valores oscilaron entre 0,5-2,2mmol/l.

Análisis estadístico: para un mejor manejo de la variable IL-6 dadas las cifras tan elevadas en algunos pacientes (superiores a veces a 1.000pg/ml) decidimos transformarla en variable logarítmica. Se efectuó un análisis descriptivo, incluyendo el foco de sepsis. Para comparar las variables cuantitativas se utilizó el test U de Mann-Whitney y para comparar las variables cualitativas el de χ2. Se realizó análisis multivariante (A.M.) al ingreso, 3.er y 7.° día de evolución tipo regresión logística con variable dependiente mortalidad y FMO e independientes PCT, IL-6, PCR, edad, Apache II y SOFA. Por último se hizo curva ROC de las variables significativas en el A.M. con su área e intervalos de confianza al 95% (I.C. 95%), así como la comparación de dichas curvas (entre la IL-6 log al ingreso y al 3.er día de evolución y entre la IL-6 al 3.er día y el Apache II al 3.er día) mediante la prueba de homogeneidad de áreas Ji-cuadrado.Se utilizó paquete estadístico SPSS versión 15 para Windows, excepto para la comparación de las curvas ROC en donde fue necesario utilizar el programa Epidat versión 3.1. Consideramos significativas las diferencias con p<0,05

Resultados

Análisis descriptivo: el tamaño de la muestra fue de 81 pacientes, 43 hombres y 38 mujeres, con edad y estancia determinada por la mediana de 62 años y de 7 días respectivamente.

Cincuenta y cinco pacientes pertenecían al grupo patología médica aguda (67,9%)(20 neumonías adquiridas en la comunidad, 12 sepsis de origen urológico, 15 sepsis por catéter, 6 meningitis bacteriana y 2 pacientes fueron endocarditis bacteriana con hemocultivo positivo). El grupo posquirúrgico estuvo constituido por 26 pacientes (32,1%) de los cuales 23 fueron peritonitis, 2 aneurismas de aorta abdominal sobreinfectados y un paciente con gangrena de Fournier.

El foco de sepsis fue: pulmonar 20 pacientes (24,7%), abdominal 19 (23,5%), urinario 12 (14,8%), catéter 15 (18,5%), otros 9 (11,1%) y desconocido en 6 (7,4%).

Grado sepsis: sepsis 3 pacientes (3,7%), sepsis severa 29 (35,8%) y shock séptico 49 (60,5%).

Fallecieron 27 pacientes (33,3% del total) y desarrollaron FMO 58 (71,6% del total).

Comparación variables cualitativas: tal como se ve en las tablas 1 y 2 el grado de sepsis tuvo gran influencia en la mortalidad y en el desarrollo de FMO de manera que los pacientes con shock séptico tuvieron mayor mortalidad y desarrollaron más FMO.

Tabla 1.

Comparación grado sepsis/mortalidad

  Sepsis  Sepsis severa  Shock séptico  pa 
Vivos  3 (100%)  24 (82,8%)  27 (55,1%)  0,006 
Fallecidos  0 (0%)  5 (17,2%)  22 (44,9%)   
a

Mediante test χ2.

Tabla 2.

Comparación grado sepsis/desarrollo de FMO

  Sepsis  Sepsis severa  Shock séptico  pa 
No FMO  3 (100%)  16 (55,2%)  4 (8,2%)  < 0,001 
FMO  0 (0%)  13 (44,8%)  45 (91,8%)   
a

mediante test χ2.

Análisis bivariado: 1) Comparación entre vivos y fallecidos: tal como se observa en la tabla 3, los pacientes que fallecieron tenían diferencias significativas del Apache II, SOFA,IL-6 log y lactato tanto al ingreso como al 3.er y 7.° día de evolución. La PCR tan solo mostró diferencias significativas en los pacientes que fallecieron pero permanecieron vivos en 7.° día de evolución probablemente en relación con su mayor gravedad.

Tabla 3.

Comparación variables cuantitativas entre vivos y fallecidos

Variable  IngresoDía 3.erDía 7.°
  Vivos  fallecidos  Vivos  fallecidos  Vivos  fallecidos 
  n=54  n=27    n=54  n=27    n=34  n=15   
Apache II  16 (29-2)  25 (30-9)  <0,001  12 (23-0)  19 (33-6)  <0,001  10 (19-3)  16 (30-10)  0,002 
SOFA  8 (13-2)  10 (16-3)  0,002  6 (12-1)  9 (17-5)  <0,001  6 (13-0)  8 (15-2)  0,006 
PCT  19 (266-0,2)  16 (416-0,31)  0,48  8,1 (139,7-0,2)  7 (263-0,5)  0,68  1,8 (12,6-0,06)  2,1 (22,1-0,4)  0,55 
PCR  278 (629-52)  217 (439-92)  0,13  203 (487-39,5)  281 (474-56,6)  0,16  63,8 (292,7-14)  218,6 (441-43)  0,002 
IL-6 log  4,7 (8,3-2)  6,1 (9,9-3,3)  <0,001  3,6 (6,1-0,47)  5,8 (9,9-3,1)  <0,001  3,3 (5,8-1,5)  4,9 (6,7-2,6)  0,001 
Lactato  1,7 (10,2-0,7)  3,2 (17-0,9)  0,005  1,2 (3,8-0,3)  2,6 (12-0,7)  <0,001  1,05 (2,1-0,5)  1,6 (5,4-0,6)  0,006 

Mediana (máximo–mínimo). Valor p mediante test U Mann-Whitney

2) Comparación entre pacientes que desarrollaron FMO y los que no lo hicieron: tal como se aprecia en la tabla 4, hubo diferencias significativas entre los 2 grupos para las variables Apache II, SOFA, IL-6 log y lactato tanto al ingreso como al 3.er y 7.° día de evolución. Para la PCT también las hubo a partir del 3.er día de evolución. La PCR solo presentó diferencias al ingreso (p=0,03).

Tabla 4.

Comparación variables cuantitativas en pacientes sépticos entre FMO y no FMO. Mediana (máximo-mínimo)

Variable  IngresoDía3.erDía 7°
  No FMO  FMO  No FMO  FMO  no FMO  FMO 
  n=23  n=58    n=23  n=58    n=10  n=39   
Apache II  13 (21-2)  19 (30-8)  <0,001  6 (16-0)  15 (33-2)  <0,001  7 (11-3)  15 (30-4)  <0,001 
SOFA  6 (12-3)  10 (16-2)  <0,001  3 (9-1)  9 (17-2)  <0,001  2 (6-0)  7 (15-2)  <0,001 
PCT  10,6 (86,1-0,3)  20,7 (416-0,3)  0,08  3,9 (39-0,2)  9,7 (264-0,5)  0,02  0,35 (8,8-0,06)  2,3 (22-0,3)  0,001 
PCR  213 (409-52)  285,7 (629-62)  0,03  153 (488-51,5)  256 (476-39,5)  0,05  68,5 (168,6-25)  85,7 (441-14)  0,37 
IL-6 log  4,18 (7,1-2,2)  5,4 (10-2)  0,004  3,1 (6-2)  4,8 (10-0,4)  <0,001  2,5 (5,1-2,1)  3,9 (6,7-1,5)  0,001 
Lactato  1,5 (5,5-0,7)  2,5 (17-0,8)  0,004  1,1 (2,5-0,3)  1,6 (12-0,6)  <0,001  0,7 (1,1-0,6)  1,4 (5,4-0,5)  <0,001 

Valor p mediante test U de Mann-Whitney

Análisis multivariante. Solo se ponen los resultados las variables que fueron estadísticamente significativas 1) Variable dependiente mortalidad: tal como se ve en la tabla 5, además del Apache II, la IL-6 log ha sido una variable independiente de mortalidad con una Odss Ratio (OR) de 2,6 en el 3.er día de evolución. El lactato también lo ha sido al 3.er día con una OR de 4,1.

Tabla 5.

Análisis multivariante mediante regresión logística. Variable dependiente mortalidad

Día  Variable  OR  IC 95% 
Ingreso  Apache II  1,28  1,11-1,47  <0,001 
  IL-6 log  1,98  1,27-3,09  0,003 
Día 3.er  Apache II  1,14  1,03-1,27  0,01 
  IL-6 log  2,6  1,43-4,71  0,002 
  Lactato  4,1  1,53-11  0,005 
Día 7.°  Apache II  1,19  1-1,40  0,04 
  IL-6 log  2,10  1-4,4  0,04 

OR: Odds Ratio; IC 95%: Intervalos de confianza al 95%

2) Variable dependiente FMO: tal como se observa en la tabla 6 tan solo fue el SOFA la variable independiente con una OR adecuada. No hubo ningún marcador de inflamación con significación estadística suficiente para poder predecir el FMO.

Tabla 6.

Análisis multivariante mediante regresión logística, variable dependiente FMO

Día  Variable  OR  IC 95% 
Ingreso  SOFA  1,73  1,31-2,28  <0,001 
  PCR  1-1,01  0,03 
Día 3.er  SOFA  1,70  1,17-2,47  0,005 
  Apache II  1,24  1,03-1,48  0,02 
Día 7.°  SOFA  2,35  1,34-4,09  0,003 

O.R.: Odds Ratio; I.C. 95%: intervalo de confianza al 95%.

Curvas ROC: las curvas del Apache II y la IL-6 log al ingreso tuvieron un área de 0,76 (IC 95% 0,65-0,88) y 0,74 (IC 95% 0,63-0,86) respectivamente (fig. 1). Al 3.er día de evolución tuvieron un área de 0,80 (IC 95% 0,70-0,90) y 0,86 (IC 95% 0,78-0,94) respectivamente, mucho mejor que al ingreso, (fig. 2). La comparación entre las diferentes curvas de la IL-6 log al ingreso y 3.er día mostró diferencias significativas con p=0,01 (fig. 3), cosa que no sucedió al comparar al 3.er día las curvas ROC del Apache II y la IL-6 log con p=0,30 (fig. 4) En el 7.° día de evolución el área fue de 0,79 (IC 95% 0,66-0,92) para el Apache II y 0,80 (IC 95% 0,67-0,93) para la IL-6 log. (fig. 5). No se hicieron comparaciones entre las curvas ROC en el 7.° día de evolución pues el tamaño muestral había disminuido considerablemente bien por fallecimiento de los pacientes ó que fueron dados de alta de la UCI.

Figura 1.

Curvas ROC al ingreso.

Figura 2.

Curvas ROC al 3.er día.

Figura 3.

Comparación curvas ROC IL-6 log al ingreso y al 3.er día.

Figura 4.

Comparación curvas ROC Apache II e IL-6 log al 3.er día.

Figura 5.

Curvas ROC al 7.° día.

Discusión

El papel de los marcadores de inflamación en el diagnóstico de la sepsis, así como en la valoración de su severidad ha sido ya estudiado pero con resultados dispares e incluso contradictorios según los diferentes autores21. Ello probablemente es debido al reducido tamaño muestral de los diferentes estudios.

Basándonos en las recomendaciones de Vaschetto y Protti21, hemos estudiado 3 diferentes marcadores de inflamación (PCT, IL-6 y PCR) en pacientes sépticos, comprobando tanto su valor pronóstico de mortalidad intra UCI como su valor predictivo de FMO, comparándolos con otros marcadores clínico-biológicos como el Apache II, SOFA y lactato sérico.

Es evidente, según nuestros resultados, el valor pronóstico de mortalidad de la IL-6 sobre todo al 3.er día, según revela la curva ROC y la comparación entre ellas (ingreso y 3.er día de evolución), muestra una mejor área que el Apache II, por lo que debemos deducir que predecirá la mortalidad incluso aún mejor que dicho índice y lo complementará en muchos casos ya que la comparación de ambas curvas no muestra diferencias. Algunos autores confirman nuestros resultados22, habiendo encontrado otros una correlación importante entre la IL-6 y la mortalidad en pacientes con sepsis severa y FMO23.

Otro hallazgo a destacar es que el lactato, sobre todo en el 3.er día de evolución, también tiene valor predictivo de mortalidad, aunque no fue el objetivo principal de nuestro estudio. La mayoría de autores coinciden en que es un biomarcador de severidad muy importante sobre todo en pacientes con shock, que refleja la hipoperfusión tisular y que generalmente se correlaciona con la gravedad y evolución fatal24–26. Según nuestra experiencia, los pacientes con shock séptico y hemocultivo positivo que en el 3.er día de evolución presentan un lactato sérico superior a 2,45mmol/l tienen mayor mortalidad (observaciones personales no publicadas).

Ni la PCT ni la PCR tuvo valor predictivo de mortalidad en nuestra población de pacientes.

De la misma forma ningún marcador de inflamación analizado en el estudio ha tenido valor predictivo de FMO, sin poder superar al SOFA, aunque se observan diferencias importantes sobre todo de la IL-6 entre los pacientes que desarrollaron FMO y aquellos que no y también de la PCT a partir del 3.er día y sobre todo en el 7.° día de evolución (esto probablemente está en relación con la mayor gravedad de estos pacientes ya que también hay importantes diferencias en el Apache II).

Conflicto de intereses

Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.

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Autor para correspondencia.
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Med Intensiva.2012;36:556-62 - Vol. 36 Núm.8 DOI: 10.1016/j.medin.2012.01.014