El papel de los anticuerpos antileucocito en la patogenia de la TRALI se puso de manifiesto en la década de 1950 cuando se administró a un sujeto experimental 50ml de sangre de un paciente que contenía leucoaglutininas. El receptor presentó fiebre, insuficiencia respiratoria, hipotensión arterial e infiltrado pulmonar bilateral en la radiología de tórax con recuperación completa a los 3 días24. Posteriormente se publicaron algunos estudios esporádicos sobre insuficiencia respiratoria asociada a la transfusión de anticuerpos antileucocitarios en donantes25,26. El término TRALI se acuñó en 1985 cuando Popovsky y Moore9 publicaron una serie de 36 pacientes, mayoritariamente quirúrgicos (n=31), que desarrollaron insuficiencia respiratoria, hipoxemia e hipotensión arterial en ausencia de sobrecarga hemodinámica entre 1–6h después de la transfusión de componentes sanguíneos. El 72% de éstos precisó ventilación mecánica. Se produjo una resolución a las 96h del comienzo del cuadro clínico en el 81% de los casos y la mortalidad fue del 6%. Se demostró la presencia de anticuerpos leucocitarios y anti-HLA tipo I en un amplio porcentaje de los donantes.

Los anticuerpos implicados en la TRALI se dirigen tanto contra los HLA como contra los aloantígenos neutrofílicos humanos (HNA), así como contra otros antígenos expresados en los neutrófilos. De los anticuerpos con especificidad conocida, aquéllos dirigidos contra HNA-1a, HNA-1b, HNA-2a, HNA-3a (5b) y HLA-A2 son los más frecuentemente documentados27–31. También se ha asociado a la TRALI la presencia de anticuerpos dirigidos contra los HLA clase II. Sin embargo, éstos no se expresan en los neutrófilos en reposo y la investigación de un caso de sospecha de TRALI mediado por anticuerpos anti-HLA clase II no demostró la presencia de antígenos en la superficie de los neutrófilos del paciente32. Aunque la unión de anticuerpos de HLA tipo II a los monocitos con posterior liberación de citoquinas y activación de los neutrófilos se ha indicado como un posible mecanismo33, la TRALI causada por la presencia de anticuerpos anti-HLA tipo II sólo se considera como “posible” hasta que se disponga de más datos34.

Los anticuerpos del donante son los que causan la mayoría de los casos de TRALI; sin embargo, en el 6% de los casos del estudio de Popovsky y Moore9 se produjo una TRALI por anticuerpos en la sangre del receptor, hecho que también han documentado otros autores28,29. En estos casos, fundamentalmente, la transfusión de sangre total o de células rojas no deplecionadas de leucocitos pueden producir la TRALI.

Un argumento contra el modelo inmune es que algunos pacientes transfundidos no desarrollaron TRALI, a pesar de la presencia de antígenos leucocitarios. Pero se han ofrecido varios argumentos para explicar esto: 1) la heterocigosis del antígeno del receptor reconocido por el anticuerpo; 2) el cuadro clínico del paciente transfundido puede predisponer a una mayor o menor manifestación de la reacción pulmonar por transfusión, y 3) la falta de detección por parte de los clínicos y la falta de diagnóstico de las formas leves34.

En 1992 Silliman et al35 propusieron el modelo de TRALI no inmunitaria o de 2 eventos. Según este modelo, el primer evento es una agresión que activa el endotelio pulmonar y favorece el reclutamiento y la adherencia de los neutrófilos al endotelio capilar. El segundo evento se produce por algo que activa los neutrófilos y causa liberación de factores citotóxicos y daño endotelial con lesión capilar. Se ha propuesto que el primer paso puede incluir un número de afecciones tales como sepsis, trauma, cirugía, etc. El segundo comprendería la exposición a agentes biológicamente activos o con capacidad de modificar la respuesta biológica presentes en la sangre transfundida y producidos por las células sanguíneas durante el almacenamiento. El concepto de este segundo evento surge de la observación de que los productos sanguíneos almacenados se correlacionan con una mayor probabilidad de desarrollar reacciones transfusionales y que estos agentes potencialmente activos en los productos sanguíneos aumentan su concentración con el tiempo de almacenamiento. Se ha identificado una variedad de factores con capacidad de modificar la respuesta biológica generados en sangre almacenada y que se han implicado como factores etiológicos de TRALI, entre los que cabe destacar las lisofosfatidilcolinas y las citoquinas inflamatorias, tales como interleucina (IL)-6 e IL-81 (fig. 2).

Figura 2.

Esquema de la fisiopatología del modelo de lesión pulmonar aguda producida por transfusión (TRALI) inmune y del modelo de TRALI no inmune. Modificado de Swanson K, Dwyre DM, Krochmal J, Raife TJ. Transfusión-related acute lung injury (TRALI): Current clinical and pathophysiologic considerations. Lung. 2006;184:177–85. Liso-PCs: Lisofosfatidilcolinas.

(0,47MB).

Tanto en la forma inmune como en la no inmune, el neutrófilo se ha postulado como la célula protagonista. Para conocer la patogenia de la TRALI debemos considerar el tránsito de los neutrófilos a través del lecho vascular pulmonar en condiciones fisiológicas. La red capilar pulmonar es geométricamente compleja, ampliamente interconectada y contiene una alta concentración de neutrófilos. A diferencia de las células rojas que pueden fácilmente cambiar su forma y atravesar el pulmón en unos segundos, los neutrófilos circulan irregularmente. Debido a que el tamaño medio de los neutrófilos es similar o mayor que el diámetro capilar, a menudo deben detenerse y cambiar la morfología antes de iniciar el paso a través de éstos. El tiempo invertido en esta deformación es probablemente el más largo del tiempo de tránsito, que puede oscilar entre 2 s y 20min34.

La aglutinación de los granulocitos inducida por los anticuerpos en los componentes sanguíneos transfundidos quedan atrapados en la primera microvasculatura encontrada tras la transfusión. Se sabe que la mayoría de los anticuerpos leucocitarios de la clase IgG producen aglutinación activa y no una pasiva aglutinación de los neutrófilos. Los neutrófilos estimulados por anticuerpos leucocitarios o por lípidos biológicamente activos liberan radicales de oxígeno y otros elementos que dañarán las células endoteliales de los capilares pulmonares, lo que se seguirá de un aumento de la permeabilidad vascular y del paso de líquido y proteínas al alvéolo.

Hay evidencias clínicas y experimentales que ponen de manifiesto que la inducción de TRALI no siempre parte de la primoactivación de los neutrófilos, sino que puede también desencadenarla un endotelio pulmonar activado por la enfermedad subyacente, que puede inducir el atrapamiento de los neutrófilos en el lecho capilar pulmonar donde los activarán los componentes presentes en los productos hemáticos36.

Tanto las reacciones antígeno/anticuerpo leucocitario como las derivadas de la actividad de los lípidos con capacidad de modificación de la respuesta biológica sobre los leucocitos primoactivados requieren la presencia de neutrófilos en el receptor. Sin embargo, existen casos raros de TRALI en pacientes neutrópenicos. En estos casos se ha considerado que la TRALI puede deberse a la transfusión de sustancias biológicamente activas, como el factor de crecimiento del endotelio vascular (un eficaz factor de permeabilidad) y el CD40 ligandina (que estimula la síntesis y liberación de IL-1β, prostaglandina E2 (PGE2) y factor de necrosis tumoral alfa (TNF-α) de los macrófagos pulmonares, células endoteliales y fibroblastos, e intensifica la permeabilidad vascular y la inflamación). Además, se han encontrado HLA tipo II en el endotelio vascular, por lo que en la transfusión de anticuerpos anti-HLA tipo II serían capaces de producir lesión endotelial1.

Una gran parte de los casos de TRALI son secundarios a la transfusión de productos hemáticos obtenidos de mujeres multíparas. La formación de anticuerpos en multíparas es resultado de la exposición durante el embarazo a antígenos leucocitarios paternos. Estos anticuerpos son dirigidos contra los HNA en el 0,4% de las mujeres y contra los HLA en el 24% de éstas. La probabilidad de desarrollar anticuerpos anti-HLA aumenta con el número de embarazos. Densmore et al37 encontraron que el 14,6% de las mujeres donantes que había tenido uno o 2 embarazos tenía anticuerpos anti-HLA y esta tasa aumentaba al 26,3% entre las donantes multíparas, definido como mujeres con 3 o más embarazos. Palfi et al38 concluyeron que el plasma transfundido obtenido de donantes multíparas produjo una pequeña pero significativa disminución en el cociente PaO2/FiO2 de 100 pacientes, que no se observó tras la transfusión de plasma de un grupo control. Los autores indicaron que esto podría representar una forma leve de TRALI y cuestionaron el uso general de plasma de donantes multíparas, aunque reconocían que su exclusión sería poco razonable, puesto que podría tener graves consecuencias para la disponibilidad de productos hemáticos. La exclusión de todas las donantes mujeres podría reducir el pool de donantes potenciales en un 50% y la exclusión de las multíparas en un 30%11,37,39.

Sin embargo, y debido a la asociación de donantes femeninos con casos de TRALI, el National Blood Service de Gran Bretaña inició en 2003 la exclusión de mujeres como donantes de plasma fresco y concentrados de plaquetas40. El Dutch National Blood Service ha copiado el cambio efectuado en el Reino Unido en la política de donación y ha excluido a las mujeres como donantes de plasma fresco congelado desde octubre de 200641.

Dos estudios más recientes han comparado el uso de plasma obtenido de mujeres donantes con el obtenido de hombres en diferentes situaciones. Gajic et al42 compararon retrospectivamente un grupo de 112 pacientes críticos a los que se les había transfundido productos hemáticos con elevados volúmenes de plasma procedentes de donantes femeninos con otro grupo similar al que se le transfundió productos hemáticos procedentes de donantes masculinos, y encontraron una peor oxigenación en el primer grupo que en el segundo. Wright et al43, también retrospectivamente, encontraron que la exclusión de mujeres para la obtención de plasma fresco redujo significativamente la LPA del 36 al 21% en los pacientes que recibieron múltiples transfusiones por reparación quirúrgica de rotura de la aorta abdominal. Vlaar et al41 han investigado el efecto de esta política en Holanda sobre la incidencia de la TRALI en los pacientes críticos en comparación con un período de tiempo anterior al cambio, y encontraron una significativa reducción del riesgo tras la exclusión de mujeres donantes. La American Association of Blood Banks ha llevado a cabo una estrategia similar para separar los individuos potencialmente inmunizados de las donaciones de plasma y de plaquetas40.

Algunos autores consideran desproporcionada la medida8 y consideran más razonable una estrategia dirigida a la realización de un screening de las donantes8,39. Sin embargo, la pregunta para plantearse ante esta estrategia es ¿qué se debería medir? Aunque se ha indicado la exclusión de los anticuerpos dirigidos contra HNA-1a, HNA-2a, HNA-3a y HLA-A2, lo que eliminaría los más relevantes, habría otros que pasarían desapercibidos, como los anticuerpos anti-HLA-B, también causantes de TRALI. Se debe tener en cuenta, además, que estas técnicas de screening son caras y no están disponibles en muchos bancos de sangre. Aunque el tiempo dirá la efectividad de este tipo de medidas, para algunos la elección del producto hemático en función del sexo parece actualmente una adecuada estrategia para mejorar la seguridad de las transfusiones de productos hemáticos44.

Las estrategias para la prevención de la TRALI no inmune (algunas indicadas y otras introducidas) son acortamiento de los tiempos de almacenamiento de concentrados de hematíes y de plaquetas, leucorreducción y uso de productos hemáticos con células lavadas.

Puesto que sólo los elementos celulares son capaces de generar lípidos con actividad biológica durante el almacenamiento35,45,46, se ha pensado que aquellos pacientes con una enfermedad de base que los haría subsidiarios de desarrollar una TRALI no inmune podrían beneficiarse de recibir productos hemáticos “frescos” (p. ej.: concentrados de hematíes de menos de 2 semanas de almacenamiento y plaquetas de menos de 3 días)11,13. Esto minimizaría la exposición a lípidos activos que son capaces de desencadenar el “segundo evento” en los enfermos críticos.

La leucorreducción universal (LRU) consiste en la eliminación de leucocitos en todos los hemoderivados por debajo de unos niveles de seguridad establecidos (1–5×106 por unidad) en todas las transfusiones a cualquier tipo de receptor47. Los lípidos biológicamente activos son los principales mediadores de la TRALI no inmune y su acúmulo en concentrados de hematíes o de plaquetas puede reflejar actividad de los leucocitos sobre las membranas celulares para generar lípidos. Según esta hipótesis, la reducción de leucocitos disminuiría la actividad de los neutrófilos preactivados de los concentrados de hematíes y plaquetas almacenados44. El grupo de Silliman48,49 no pudo demostrar claros efectos de la leucodepleción sobre la primoactivación de los neutrófilos o sobre la inducción de la TRALI mediante el empleo de modelos experimentales. Sin embargo, en un estudio retrospectivo en el que se evaluó el efecto de la leucorreducción prealmacenamiento sobre las reacciones transfusionales en Canadá se encontró una significativa disminución de las reacciones de la TRALI tras la puesta en marcha del programa de leucorreducción50. El uso de productos hemáticos leucodeplecionados seguramente reducirá la incidencia de TRALI causada por anticuerpos leucocitarios en el receptor y probablemente también reducirá las reacciones de etiología no inmune. La LRU se ha introducido en muchos países. En 1998 se establecieron las guías para la leucorreducción de los componentes sanguíneos en el Reino Unido51. En España la leucorreducción por filtración prealmacenamiento se lleva a cabo desde 2002, pero no se realiza en todas las comunidades autónomas de forma similar47.

Otra estrategia indicada para la prevención de la TRALI no inmune ha sido el lavado de los componentes celulares de los productos hemáticos para eliminar los lípidos biológicamente activos. Existen pocos datos sobre la efectividad de tal medida y su potencial prevención debería sopesarse con la disminución de la calidad de las células producida por esta medida. El lavado acorta la vida media de las plaquetas y células rojas a 4 y a 24h respectivamente, y consecuentemente disminuye la cantidad de células de ambos productos disponibles para el receptor. Se necesita más cantidad de sangre transfundida para obtener los mismos efectos, aumenta el coste general de la transfusión sanguínea y es un proceso que retrasa la transfusión, por lo que su utilización como método de prevención de TRALI no inmune está por determinarse52.

Los intensivistas pueden contribuir a reducir el riesgo de TRALI en la práctica clínica diaria. Si los 2 puntos anteriormente expuestos dependen de políticas de selección de donantes y almacenamiento de productos hemáticos que quedan fuera del control del intensivista, una adecuada política transfusional en las UCI contribuirá a reducir el riesgo de aparición fundamentalmente de la forma de TRALI no inmune asociada habitualmente al enfermo crítico.

La anemia es la anomalía hematológica más frecuente en los pacientes médicos y quirúrgicos ingresados en la UCI y su etiología es multifactorial. Para evitar los efectos deletéreos de la anemia del paciente crítico y para corregir otras alteraciones frecuentes en este tipo de enfermos, un elevado porcentaje de éstos recibe transfusiones de productos hemáticos durante su estancia en las UCI53.

El grupo de hemoderivados de la Sociedad Española de Medicina Intensiva, Crítica y Unidades Coronarias (SEMICYUC) ha publicado recientemente los resultados de una encuesta nacional dirigida a conocer el hábito transfusional en las UCI españolas. Los resultados más llamativos del trabajo se pueden resumir en: 1) sólo en el 4,8% de las UCI encuestadas la transfusión se realiza en función de un protocolo elaborado y consensuado; 2) en el 69% no existe un comité de transfusiones o si lo hay no genera normas de consumo; 3) en el 82% de las UCI la media de transfusión de concentrados de hematíes es de 2–4 (cifras que pueden ser adecuadas en contextos de hemorragia aguda, pero excesivas en pacientes críticos con anemia no hemorrágica) y sólo en el 14,3% se transfunde frecuentemente uno de éstos, y 4) tan sólo en el 44% de las respuestas se considera clara la relación entre transfusión y morbilidad. En las conclusiones del trabajo se insiste en la necesidad de evitar la sobretransfusión así como de crear protocolos educacionales y conferencias de consenso que establezcan las recomendaciones oportunas sobre el uso de hemoderivados y sus alternativas farmacológicas54.