La presencia de una infección fúngica respiratoria en un paciente crítico ingresado en un servicio o unidad de cuidados intensivos (UCI) se asocia con una elevada morbimortalidad, en especial en aquellos que precisan de ventilación mecánica para el tratamiento de la insuficiencia respiratoria acompañante1–3. La mortalidad de los pacientes con insuficiencia respiratoria secundaria a aspergilosis pulmonar y necesidad de ventilación mecánica ha sido superior al 90% en algunas series4–8, por lo que algunos autores han recomendado no ingresar en UCI dichos pacientes, dado su mal pronóstico9.

Aunque la mayoría de procesos infecciosos por hongos se identifican en pacientes inmunodeprimidos (trasplante de órgano sólido o de células hematopoyéticas, neutropenia, quimioterapia, VIH) o en pacientes con enfermedad respiratoria crónica en tratamiento prolongado con corticoides, en ocasiones se ha detectado la aparición de estas infecciones en el contexto de la asistencia hospitalaria (intervenciones quirúrgicas, ingresos prolongados, tratamientos con nebulizadores, manipulación de la vía aérea) en forma de brotes epidémicos10–12. En muchos casos estos pacientes precisan ingresar en UCI para su tratamiento. Otros pacientes desarrollan esta infección durante su estancia en UCI o en unidades posquirúrgicas.

En España existe un registro de infecciones adquiridas en UCI desde el año 1994. El registro Estudio nacional de vigilancia de infección nosocomial-Hospital in Europe link for infection control through surveillance (ENVIN-HELICS) cuenta con la participación anual (por lo menos durante 3 meses) de más de 150 UCI del país 13, y acumula datos de infecciones respiratorias adquiridas en UCI o fuera de UCI de más de 150.000 pacientes (datos disponibles en la Web: http://hws.vhebron.net/envin-helics/)14. De cada paciente se conocen datos demográficos, factores de riesgo de infección relacionada con la actividad hospitalaria, infecciones (incluidas las diagnosticadas antes de su ingreso en UCI), respuesta sistémica, evolución en UCI y tratamientos administrados. Aunque la etiología predominante en las infecciones respiratorias es de origen bacteriano existe un pequeño grupo de pacientes en los que se identifican Aspergillus spp. como responsables de dichas infecciones.

En la literatura médica existe poca información sobre infecciones fúngicas respiratorias en pacientes críticos, por lo que se propone analizar de forma retrospectiva los pacientes incluidos en el registro ENVIN-HELICS que han sido diagnosticados de infección fúngica respiratoria durante su estancia en UCI. El objetivo de este estudio es determinar la incidencia de infección respiratoria por Aspergillus spp. en pacientes ingresados en UCI españolas, independientemente del origen de la misma, así como describir las características y evolución de los pacientes con dicha infección y los antifúngicos administrados para su tratamiento.

En el periodo analizado se han incluido en el registro ENVIN-HELICS 108.244 pacientes con 825.797 días de estancia en UCI. En 79 de las 198 UCI participantes (39,9%) se han identificado 267 pacientes (3,4 episodios por UCI con uno o más casos, uno mínimo, 18 máximo) diagnosticados de infección respiratoria en la que por lo menos uno de los microorganismos aislados era un Aspergillus spp. La tasa de infección respiratoria por Aspergillus spp. fue de 2,46 casos por 1.000 pacientes ingresados en UCI y de 3,23 episodios por 10.000 días de estancia en UCI. Las infecciones se clasificaron desde un punto de vista clínico como NVM en 93 (34,8%) casos, NN en 120 (44,9%) y TB en 54 (20,2%).

Las características de los pacientes con infección respiratoria por Aspergillus spp. dependiendo de su clasificación clínica se incluyen en la tabla 1. Se trata de pacientes de edad avanzada, con un elevado nivel de gravedad, con enfermedad médica, estancia prolongada en el hospital previa a la identificación del Aspergillus spp., procedencia de salas de hospitalización de forma predominante y elevada mortalidad intra-UCI, con diferencias significativas entre dichas variables dependiendo de la clasificación clínica de la infección. En la misma tabla se incluyen los factores de riesgo presentes en los pacientes con infección por Aspergillus spp. En casi la mitad de los casos presentan una condición asociada con riesgo de infecciones oportunistas, en especial inmunodepresión relacionada con la presencia de procesos neoplásicos en fase activa de tratamiento. Así mismo han utilizado durante su estancia en UCI un elevado número de dispositivos invasores y tratamientos asociados con riesgo de infección nosocomial y/u oportunista. La estancia previa en el hospital con anterioridad al diagnóstico de la infección respiratoria por Aspergillus spp. (expresada en mediana) ha sido de 11 días (rango 2-21) y la estancia previa en UCI de 2 días (rango 0-10). La respuesta clínica de la infección se ha valorado como de sepsis grave o shock séptico en 137 (51,3%) casos. Se han observado diferencias significativas en estas características dependiendo de la forma de presentación de la infección respiratoria, así como en la respuesta sistémica de la infección y en la mortalidad.

En 138 (51,7%) ocasiones la infección por Aspergillus spp. se ha identificado en UCI, siendo en el resto de ocasiones conocida o sospechada antes de su ingreso en dicha unidad. En la tabla 2 se incluyen las características de los pacientes dependiendo del lugar de diagnóstico de la infección. Se han observado importantes diferencias en la clasificación clínica de las infecciones, en las comorbilidades y dispositivos invasores utilizados, pero no en la respuesta inflamatoria sistémica o en la mortalidad intra-UCI y hospitalaria.

Ha predominado el aislamiento del Aspergillus spp. en muestras obtenidas mediante broncoaspirado (aspirado traqueal) seguido por las identificaciones en muestras obtenidas con procedimientos invasores, en especial las diferentes técnicas de lavado broncoalveolar con diferencias significativas dependiendo de la clasificación clínica de la infección (tabla 3). Así, las muestras obtenidas con técnicas invasivas han predominado en las infecciones con diagnóstico clínico de NVM y NN, mientras que el broncoaspirado y/o esputo en TB. En 5 (1,9%) casos se ha identificado en muestras de tejido pulmonar (biopsia) y en 2 (0,7%) casos en sangre. Las infecciones respiratorias por Aspergillus spp. se han acompañado de identificación de otros microorganismos en 94 (35,2%) ocasiones. Han predominado los bacilos gramnegativos (59 casos) y cocos grampositivos (21 casos), siendo también frecuentes la presencia de otros hongos (26 casos), en especial Candida spp. La presencia de PMR durante su estancia en UCI, en diferentes focos, se ha identificado en el 12,4% de los casos.

En 67 (25,1%) casos no se ha indicado ningún tratamiento (o no consta en el registro) para la infección por Aspergillus spp., lo que ha sido más frecuente en aquellas infecciones clasificadas con NVM y TB (tabla 4). En la mayoría de casos en los que se ha iniciado tratamiento ha sido en combinación con antibióticos. Entre los antifúngicos utilizados destaca voriconazol en 162 (60,7%) ocasiones, seguido de caspofungina en 85 (31,8%) pacientes y anfotericina B liposomal en 32 (12,0%). La duración del tratamiento antifúngico, expresado en mediana, ha sido de 19 días, siendo superior de forma significativa en las NVM (26 días) y TB (24 días) y en aquellos que sobrevivieron (26 días). En 51 (19,1%) ocasiones se ha utilizado tratamiento combinado con 2 antifúngicos activos frente a las infecciones respiratorias por Aspergillus spp., destacando la combinación de voriconazol y caspofungina en 31 (11,6%) ocasiones y de anfotericina B liposomal y voriconazol en 9 (3,4%).

En 159 casos (59,6%) los pacientes han fallecido durante su estancia en el hospital, siendo más frecuente en aquellos clasificados como NN (69,2%) y NVM (58,1%). En la tabla 5 se incluye el análisis univariante de los factores relacionados con mortalidad hospitalaria. Los factores con riesgo independiente de mortalidad identificados en el análisis de regresión logística han sido: ingreso previo en una unidad de hospitalización (OR: 7,08; IC 95%: 3,18-15,76), antecedente de inmunosupresión (OR: 2,52; IC 95%: 1,24-5,13) e infección con respuesta sistémica de sepsis grave o shock séptico (OR: 8,91; IC 95%: 4,24-18,76). La mortalidad de los pacientes que presentaron estos 3 factores fue del 97,6%. El modelo presentó una buena calibración (test de Hosmer Lemeshow, p=0,541) y una elevada capacidad de discriminación con un AUC (IC 95%) de 0,821 (0,766-0,877).

La principal aportación de este estudio ha sido identificar la tasa nacional de infección respiratoria por Aspergillus spp. en pacientes críticos ingresados en UCI que afecta a 2,5 pacientes por cada 1.000 ingresados. No existen datos comparativos de esta tasa, ya que los registros nacionales que aportan datos de infecciones adquiridas en UCI (HELICS, NISS) se limitan al control de infecciones relacionadas con dispositivos invasores en las que no se incluyen traqueobronquitis o NN no relacionadas con ventilación mecánica. El número de casos aportados por cada UCI ha sido bajo, lo que indica que no se han producido brotes epidémicos en el periodo estudiado, ni que su presencia es endémica en las UCI españolas.

Los pacientes en los que se ha diagnosticado esta infección son pacientes con edad avanzada, estancia prolongada en el hospital previa a la identificación del Aspergillus spp. y con presencia de condiciones asociadas con alteración de la inmunidad como inmunosupresión, neutropenia e inmunodeficiencia. No se incluyen en el registro otros factores de riesgo que se han demostrado previamente relacionados con esta infección, como es la enfermedad respiratoria crónica, la utilización previa de corticoides, el trasplante de órgano sólido y el trasplante de células madre hematopoyéticas, englobándose la mayoría de estos factores en nuestro registro como inmunosupresión.

La mayoría de infecciones se han diagnosticado como neumonías no relacionadas con ventilación mecánica y de diagnóstico previo al ingreso en UCI. Sin embargo, estos pacientes precisan de ventilación mecánica en una elevada proporción tras su ingreso en UCI. Otro grupo de infecciones respiratorias se han identificado durante la ventilación mecánica, por lo que se han clasificado con NVM o TB. El diagnóstico diferencial entre neumonía y TB es difícil, ya que las manifestaciones clínicas pueden ser superponibles, con excepción de la imagen radiológica, que en estos pacientes tiene muchas limitaciones. La confirmación histológica de hifas invasivas en una muestra de tejido pulmonar o la presencia de un cultivo positivo de Aspergillus spp. en un lugar normalmente estéril (líquido pleural) permitiría obtener un diagnóstico de seguridad, pero ello es muy infrecuente en este grupo de pacientes. En nuestro estudio solo se ha logrado confirmación de la infección con muestras histológicas en 5 (1,9%) casos y se ha identificado en líquido pleural en 3 (1,1%) pacientes. En la mayoría de casos el diagnóstico se basa en el aislamiento de Aspergillus spp. en 2 o más muestras respiratorias en un paciente con factores de riesgo para el desarrollo de esta infección que no responde al tratamiento con antibióticos de amplio espectro, por lo que el diagnóstico de infección por Aspergillus spp. debe considerarse como probable o como posible en la mayoría de ocasiones y en menos casos como probada. Así, en nuestro estudio Aspergillus spp. se ha identificado en la mayoría de casos en muestras de aspirado traqueal, siendo menos frecuente el aislamiento con técnicas invasivas con cepillado bronquial o lavado broncoalveolar, siendo aún menos frecuente la utilización de técnicas serológicas en plasma o LBA. Es necesario aplicar un protocolo diagnóstico múltiple ante la sospecha de infección respiratoria por Aspergillus spp. en la que se incluyan técnicas radiológicas como la TAC torácica, procedimientos microbiológicos (PCR para Aspergillus spp.), técnicas serológicas en plasma y LBA (galactomanano) y procedimientos histológicos (biopsia pulmonar, necropsias) cuando sea posible.

Aspergillus fumigatus ha sido la especie más frecuentemente identificada, estando mucho menos presentes el resto de especies. Persiste un considerable número de aislamientos sin identificación de especie, en especial en aquellos casos que han sido clasificados como TB. No se han observado diferencias en la evolución dependiendo de la especie identificada.

Voriconazol ha sido el tratamiento más utilizado para la infección por Aspergillus spp. en nuestro estudio. Este antifúngico es el recomendado en primera línea en la mayoría de guías o recomendaciones, y se basa su indicación en un único estudio aleatorizado y comparativo frente a anfotericina B deoxicolato. No existen datos comparativos entre voriconazol, las diferentes candinas o anfotericinas lipídicas para el tratamiento de la aspergilosis pulmonar, aunque se han comparado de forma prospectiva y aleatorizada 2 dosis de anfotericina B liposomal (3 frente a 10mg/kg) en el tratamiento de aspergilosis pulmonar invasiva, y de forma retrospectiva las 2 formulaciones lipídicas disponibles en nuestro país con resultados similares en curación y supervivencia a los 12 meses, aunque con mejor tolerancia de anfotericina B liposomal15,16. Recientemente se ha publicado un documento de consenso sobre el tratamiento de la infección fúngica respiratoria en el paciente crítico, y en el mismo se recomienda también en primera línea la anfotericina B liposomal17.

La mortalidad de los pacientes diagnosticados de infección respiratoria por Aspergillus ha sido elevada, en especial en los pacientes con NVM y NN, al igual que en otras series de aspergilosis pulmonar en pacientes críticos1-9. Los factores de riesgo relacionados de forma independiente con mortalidad han identificado un modelo de paciente en el que el riesgo de muerte es extraordinariamente elevado. Se trata de pacientes inmunodeprimidos que desarrollan la neumonía nosocomial antes de ingresar en UCI, y en los que existe una importante respuesta sistémica frente a la infección. La presencia de los 3 factores se asocia con una mortalidad superior al 97%, por lo que el ingreso en UCI de estos pacientes podría ser cuestionado.

La principal limitación de este estudio reside en las características de la base utilizada, ya que esta se diseñó inicialmente para registrar las infecciones adquiridas en UCI relacionadas con dispositivos invasores. La incorporación posterior de otras infecciones presentes en los pacientes en el periodo de vigilancia (independiente de su origen y localización) como la NN no relacionada con ventilación mecánica y la TB ha incrementado su valor y posibilitado este estudio, pero añade un posible sesgo de diagnóstico al incorporar infecciones no previstas inicialmente que son difíciles de diagnosticar en la práctica clínica. Así mismo, las variables introducidas en los análisis (factores de riesgo, métodos diagnósticos, criterios clínicos) están limitadas por el diseño de la base inicial, por lo que no se han podido incorporar al análisis otras variables, ya conocidas, asociadas con esta infección como son la enfermedad pulmonar crónica o la utilización de corticoides. Finalmente, su característica multicéntrica introduce otro importante sesgo en la metodología empleada para el diagnóstico de la infección, tanto en lo que hace referencia a la obtención de las muestras como a las técnicas utilizadas para su procesamiento. Sin embargo, algunos de estos sesgos se han minimizado con la realización de 2 auditorías (años 2008 y 2010)18 y la realización cada año de talleres para homogeneizar los criterios diagnósticos en los que han participado la mayoría de médicos que alimentan la base de datos.

Finalmente se puede concluir que la tasa de infección respiratoria por Aspergillus spp. en pacientes críticos ingresados en UCI es baja, afectando a un grupo muy seleccionado de pacientes, en los que el diagnóstico de la infección se basa en datos clínicos, microbiológicos y radiológicos de baja especificidad y en los que el tratamiento actual es poco efectivo. Es necesario plantear protocolos de estudio más agresivos en los pacientes de riesgo e iniciar el tratamiento precozmente con antifúngicos de probada eficacia frente a este patógeno. Dada la elevada mortalidad de los pacientes con esta infección podría justificarse en el momento actual la utilización combinada de varios antifúngicos.

Se han incluido como autores los responsables de las UCI que han aportado más de 10 casos a la serie de pacientes analizados. La relación de médicos colaboradores en el registro ENVIN entre los años 2006 y 2012 se puede consultar en los informes anuales del registro, disponibles en la página Web: http://hws.vhebron.net/envin-helics/

El análisis de los casos de infección respiratoria por Aspergillus se ha realizado en parte con el apoyo de una donación de Gilead España.

Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.