Mecanismos biofísicos, celulares y modulación de la lesión pulmonar inducida por la ventilación mecánica*

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La lesión pulmonar inducida por la ventilación mecánica (VILI) se asocia en muchos casos a una respuesta inflamatoria descontrolada y a una elevada tasa de mortalidad2-7.La ventilación mecánica se asocia a la liberación de mediadores inflamatorios a nivel local y sistémico, así como con alteraciones a nivel de células alveolares y endoteliales, y con cambios en la expresión de genes o en la transducción de señales por estiramiento cíclico, aun en ausencia de lesión pulmonar previa. Diversos estudios multicéntricos han demostrado que el uso de estrategias ventilatorias protectoras contribuye a la reducción de la mortalidad en pacientes con LPA o síndrome de distrés respiratorio agudo (SDRA)7,8.En esta revisión se pretende analizar los mecanismos más íntimos que operan a nivel celular y molecular en la VILI, y sus posibles implicaciones terapéuticas futuras.ESTRUCTURA E HISTOLOGÍA PULMONAREl pulmón es un órgano dinámico que cambia de tamaño con cada ciclo respiratorio9-11. El alveolo junto con el capilar pulmonar integran la interfase hematogaseosa, cuya finalidad es el intercambio gaseoso para la oxigenación de los tejidos12-15. La interdependencia alveolar previene el colapso pulmonar a bajos volúmenes pulmonares. La red de colágeno y la elastina son responsables del mantenimiento de la estructura, contribuyendo a la dureza y a la extensibilidad, respectivamente, junto con el surfactante y el tejido conectivo16-18. En los alveolos se genera una fuerza contráctil elástica que se denomina tensión superficial11. El tamaño alveolar depende del equilibrio entre fuerzas de superficie y el tejido. El surfactante disminuye la tensión superficial de la interfase aire-líquido para evitar el colapso proporcionando una mayor compliancia pulmonar, aunque su función fisiológica exacta aún permanece en discusión3.La interfase hematogaseosa ocupa una enorme superficie. Los capilares pulmonares ocupan el segmento medio de la circulación pulmonar recibiendo la influencia directa de la presión alveolar, mientras que los vasos extraalveolares contribuyen en mayor proporción a la resistencia vascular pulmonar (RVP)13,15, los «vasos corner» se localizan en las uniones de 3 o más septos alveolares y regulan el flujo alveolar.El epitelio pulmonar lo conforman neumocitos tipo I y II. Los primeros tapizan casi por completo la superficie alveolar y ejercen una función estructural. Los neumocitos tipo II son muy activos metabólicamente, producen el surfactante y, en caso de lesión, se transforman en neumocitos tipo I. En el epitelio pulmonar también coexisten macrófagos alveolares, cuya misión es la defensa ante la lesión, y fibroblastos encargados de la síntesis de colágeno y elastina, componentes de la matriz extracelular (MEC) (fig. 1)9,10.<img src="64v31n02-13101463fig01.jpg"></img>Figura 1. Esquema simplificado de algunos de los elementos celulares y moleculares de la barrera hematogaseosa, que no se muestran a escala. Atk: proteín-kinasa B; MMP: metaloproteinasas; TIMP: inhibidores de MMP, IFN-Υe IFNR: interferón-gamma y su receptor; TNF-αy TNFR: factor de necrosis tumoral-alfa y su receptor; FasL y Fas: ligando Fas y su receptor; GF y GFR: factor de crecimiento y su receptor; CAM: moléculas de adhesión celular; TLR: receptores toll-like; MyD88: proteína adaptadora de TLR, IRAK-1: kinasa-1 de IKK; IKK: kinasas de IκB; IκB: inhibidores de NFκB; NFκB: factor nuclear de transcripción kappa B; re: retículo endoplásmico.Los capilares pulmonares están constituidos por células endoteliales, son permeables al agua y a muchas moléculas e iones, en contraste con el epitelio alveolar, que en general impide el paso de iones, por ello es muy vulnerable a ciertos insultos químicos, mecánicos o humorales que pueden vulnerar la permeabilidad capilar pulmonar. Su integridad funcional y estructural es esencial para una adecuada homeostasis cardiovascular, pulmonar y sistémica19.El endotelio capilar pulmonar posee numerosas funciones fisiológicas e inmunológicas, entre ellas la síntesis y liberación de agentes vasoactivos como: angiotensina II, prostaciclina, tromboxano A2, óxido nítrico (NO) y endotelinas, que regulan el tono vascular y la vasoconstricción pulmonar hipóxica. Además, el endotelio es capaz de producir enzimas (enzima convertidora de la angiotensina [ECA], NO sintetasa, lipoproteinlipasas y nucleotidasas), receptores, moléculas transductoras de señales intracelulares y moléculas de adhesión celular. A su vez segrega factores de crecimiento, citoquinas, especies reactivas del oxígeno (ROS), entre otros, e interviene en la regulación de la coagulación y la trombólisis, favoreciendo la hemofluidez (fig. 1)19,20.La MEC ocupa el espacio existente entre el epitelio alveolar y el endotelio capilar, del lado del capilar consiste esencialmente en una fusión de membranas basales de las capas epitelial y endotelial10, del otro lado la MEC es más ancha e incluye fibrillas de colágeno. El lado de más grosor se encuentra principalmente vinculado con el intercambio de líquidos a través del endotelio, mientras que el más delgado es responsable de la mayor parte del intercambio gaseoso. El tejido intersticial se encuentra en todo el pulmón y es la vía de drenaje desde los capilares hacia los vasos linfáticos9,10.La resistencia al estrés de la barrera hematogaseosa la proporciona la membrana basal (MB) alveolar y endotelial que contiene grandes cantidades de colágeno tipo IV. El incremento de superficie de la MB que acompaña a la ventilación impone cambios en las adherencias entre células alveolares y endoteliales, pudiendo producir la reorganización del citoesqueleto de la célula alveolar21.Los componentes moleculares de la MB están organizados en dominios específicos hacia adentro y afuera de la célula. Las integrinas son receptores de adhesión a través de los cuales las células alveolares interaccionan entre ellas proporcionando una dinámica bidireccional entre el citoesqueleto y la MEC21. Las integrinas se encuentran en los llamados sitios focales de adhesión, que favorecen la unión intercelular y proveen medios para el control direccional de locomoción y forma celular (fig. 1). Se activan mediante ligandos que al unirse transducen señales bioquímicas al interior de la célula a través de asociaciones estructurales con proteínas que incluyen, GTPasas, tirosín-kinasas y fosfatidilinositol. Otras moléculas, tales como las cadherinas desempeñan también un papel en la transmisión de señales hacia las células alveolares y son objetivo de deformación, induciendo alteraciones en la función de barrera epitelial y endotelial21.LESIÓN INDUCIDA POR LA VENTILACIÓN MECÁNICA (VILI)La ventilación mecánica puede conllevar la aparición de lesión pulmonar (VILI) incluso en pulmones previamente sanos2,3. La VILI se ha estudiado a lo largo de varias décadas, tanto desde el punto de vista clínico como en modelos animales, y es histológicamente indistinguible de la LPA/SDRA. La VILI engloba varios conceptos: a) barotrauma, lesión por altas presiones sinónimo de aire extraalveolar; b) volutrauma, lesión por altas presiones transpulmonares y sobredistensión; c) atelectrauma, colapso de alveolos inestables secundario al cierre/apertura cíclicos con estiramiento de regiones sanas, y d) biotrauma, por alteración humoral (fig. 2).<img src="64v31n02-13101463fig02.jpg"></img>Figura 2. Factores implicados en el fallo de la barrera alveolo-capilar durante la ventilación mecánica. VT: volumen corriente; PTP: presión transpulmonar; PEEP: presión positiva al final de la espiración; FR: frecuencia respiratoria; Pcap: presión capilar pulmonar; PAP: presión en arteria pulmonar.Cambios estructuralesLa ventilación mecánica somete al pulmón a fuerzas que alteran su estructura y sus propiedades elásticas. En pulmones normales la fuerza de distensión alveolar es igual a la presión transpulmonar, en los lesionados el patrón de inflación es heterogéneo y la fuerza de distensión alveolar puede alcanzar hasta 140 cmH2O, aun con presiones transpulmonares de 30 cmH2O, siendo susceptibles al daño cíclico por fuerzas de cizallamiento resultantes del colapso y sobredistensión repetitivos. Estas fuerzas afectan a todos los tipos celulares del pulmón y pueden contribuir a la VILI3.Al aumentar la presión alveolar durante la inflación cae la presión intersticial y se incrementa la presión transmural de los vasos adyacentes. En los vasos intraalveolares ocurre lo contrario, con el aumento de volumen pulmonar se comprimen y hay cese circulatorio, modificando la RVP22, contribuyendo a la heterogeneidad. El modelo de West basado en tres zonas influenciadas por la gravedad13 es poco común en la práctica, ya que a lo largo del mismo plano transversal coexisten gran variedad de estados de perfusión. El incremento de la permeabilidad vascular puede llevar a la formación de edema alveolar comprometiendo el intercambio gaseoso15.Cambios ultraestructurales y fallo capilar por estrésWest et al23 describieron la existencia de cambios ultraestructurales, atribuidos a fallo por estrés mecánico, en pulmones de conejos cuyos capilares pulmonares eran expuestos a altas presiones transmurales, observando la disrupción de la capa endotelial capilar, de la capa epitelial alveolar o ambas (fig. 3).<img src="64v31n02-13101463fig03.jpg"></img>Figura 3. Imágenes obtenidas mediante microscopía electrónica de un pulmón de conejo sometido a elevadas presiones transpulmonares. A) Fractura capilar y extravasación de un eritrocito a la luz alveolar. B) Fibras de colágeno en el fallo capilar por estrés. Imágenes cedidas por el Dr. John R. Hotchkiss. Posteriormente, Marini et al15,24 plantearon que además del edema y de la rotura vascular también aparecía fallo estructural de la barrera hematogaseosa. Sus experimentos han demostrado que fuerzas mecánicas intraalveolares pueden producir lesión hemorrágica en ausencia de inflamación preexistente. La lesión pulmonar se objetiva por la ruptura de la barrera endotelioepitelial con el consiguiente aumento de permeabilidad y formación de edema con o sin hemorragia (fig. 3).El incremento de las presiones predispone a la rotura de la barrera, especialmente a frecuencias ventilatorias altas15,24,25. Hotchkiss et al25 demostraron que elevaciones fásicas de la presión arterial pulmonar (PAP) causan menos daño que las que ocurren durante la ventilación con presión positiva intermitente, atribuyendo un papel más importante en la génesis de VILI a los cambios en la presión perivascular extraalveolar que a los aumentos aislados del flujo pulmonar. Broccard et al22 demostraron una fuerte correlación entre los cambios en la presión vascular y los índices de lesión. En este modelo la intensidad de la perfusión per se no incrementó la permeabilidad, concluyendo que la contribución de la perfusión a la lesión pulmonar depende del patrón ventilatorio usado. A idéntica tasa de perfusión, los pulmones ventilados con menores presiones transalveolares presentaron menos alteraciones de la estructura pulmonar. La distribución de la VILI hacia zonas dependientes del pulmón podría ser atribuible a las variaciones regionales de flujo y presión sanguínea, sin ser la intensidad de la perfusión en sí misma la responsable de la VILI, sino los cambios en las presiones vasculares producidos por la ventilación. Estos estudios sugieren que las interacciones entre la relación ventilación/perfusión pueden modular la gravedad de la lesión pulmonar durante la ventilación mecánica, mucho más que las presiones vasculares, y de los espacios aéreos en forma aislada.En un trabajo más reciente, López-Aguilar et al evaluaron la contribución del flujo vascular en la VILI con independencia de las presiones vasculares alcanzadas usando un modelo de pulmón aislado de conejo. En este modelo el aumento del flujo contribuyó al desarrollo de lesión independientemente de la presión capilar y aun con presiones capilares se observó en el rango de la normalidad24,26.Estos hallazgos contribuyen a demostrar que la lesión pulmonar se magnifica si el flujo vascular elevado se combina con el estiramiento cíclico de las unidades alveolares durante la ventilación mecánica.Algunos de los cambios ultraestructurales pueden ser reversibles, ya que las células pueden desplazarse a lo largo de su MB y juntarse nuevamente cuando las presiones se reducen23. Fenómenos similares se dan en el epitelio alveolar, donde células tipo I que aparecen separadas conservan su MB intacta. El hecho de que la MB permanezca intacta sugirió que las células podrían ser capaces de reunirse al disminuir la presión, y que la membrana podría resistir gracias a la presencia de colágeno tipo IV, que confiere resistencia a la barrera hematogaseosa. Al romperse la barrera se forma edema alveolar de alto contenido proteico con material granular en el espacio alveolar, se observa expansión de la MEC y se evidencian diferentes estadios de lesión a lo largo de las capas epiteliales, con paso de eritrocitos al espacio intersticial (fig. 3). En algunos casos la MB permanece intacta en función de su tamaño y estructura y tiene capacidad de adaptación cuando se somete a una fuerza. Hotchkiss et al25 hallaron resultados similares, evidenciando que se obtenía menor lesión al reducir la frecuencia y amplitud del estimulo lesivo. BIOFÍSICA PULMONARDeterminantes biofísicos del estrés mecánicoLas interacciones entre las células y su MEC son importantes para prevenir el compromiso de la estructura celular o su muerte por estrés27. Mediante tecnologías de alta resolución se han podido definir los micromecanismos21 como las fuerzas de tensión, deformación, estiramiento y rozamiento (del inglés: stress, strain, stretch y shear, respectivamente), que operan sobre el parénquima pulmonar sometido a ventilación mecánica.Algunos modelos de micromecánica y el análisis morfométrico del parénquima pulmonar han demostrado que la red de colágeno y la elastina le confieren la resistencia. Margulies28-30 observó la MB de las paredes alveolares, mediante microscopía electrónica de barrido, estimando el cambio en el área de superficie alveolar según el volumen y la presión aplicada, evidenciando un aumento aproximado del 35% en el área de la MB a capacidad inspiratoria máxima, que corresponde con un estiramiento celular del 15%, lo que sugiere que con la ventilación los septos alveolares se estiran para resistir la deformación. Imágenes microscópicas, obtenidas a través de una ventana subpleural, de los cambios en el volumen alveolar durante una ventilación normal en un modelo canino, muestran que los acinos se expanden de forma heterogénea y su volumen cambia poco; esta falta de uniformidad podría tener que ver con la interdependencia alveolar21.Los pulmones lesionados son más susceptibles a la lesión que los sanos21, su heterogeneidad genera fuerzas de cizallamiento entre unidades colindantes que operan a diferentes volúmenes, con incremento del estrés local. Al reducir el área alveolar ventilable (baby lung) se produce más heterogeneidad ante el estrés, también se observan lesiones generadas por el cierre y reapertura cíclicos y por la disipación de energía durante la disgregación del surfactante, que se imponen con cada ciclo ventilatorio. Se desconoce la contribución relativa de los distintos mecanismos de lesión en diferentes síndromes y modelos de enfermedad y no se han podido demostrar las circunstancias bajo las cuales alguno de estos mecanismos prevalece3.Fallo celular por estrésGajic et al31 demostraron que el número de células subpleurales con defectos de membrana aumentaba con el uso de volúmenes corrientes altos y con la duración de la exposición al estrés deformante, esta lesión celular se correlacionaba bien con otros marcadores de lesión. Más adelante, otros estudios experimentales confirmaron que la ventilación mecánica lesiva producía fallo por estrés de la MB capilar y de sus células adheridas, aunque no quedaba claro si esto mismo lleva al fallo por estrés de la célula epitelial alveolar. Experimentos más recientes en células endoteliales de la microvasculatura pulmonar de rata sugieren que el fallo capilar conlleva lesión mecánica y fallo celular, porque interfiere en la adhesión célula-célula, disminuyendo la expresión de una proteína de unión celular llamada beta-catenina21.La ventilación mecánica induce remodelación celular y tisular, comprometiendo a las proteínas del citoesqueleto y de la MEC, que intervienen induciendo respuestas profibróticas por activación de los fibroblastos (fig. 1). Las fuerzas de compresión disparan señales autocrinas mediante ligandos de la familia del factor de crecimiento epidérmico. Por vía paracrina, la remodelación se inicia a través de la fibronectina, colágeno y metaloproteasas de la MEC y de factores de crecimiento como el fibroblástico o factor de crecimiento transformante B1 (TGF B1), que se activan por el estrés de la pared vascular. Estas moléculas participan de la remodelación celular y tisular, independientemente de cuál sea el evento que dispara su expresión21.Fallo de la membrana plasmática por estrésLa remodelación celular derivada del estrés durante la ventilación también compromete el tráfico lipídico en ambos sentidos de la membrana plasmática (MP). Este tráfico lipídico sirve como regulador de la superficie celular y la tensión de la MP, y contribuye a prevenir el fallo por estrés de la MP, en este fenómeno intervienen señales proinflamatorias y/o muerte celular3. Morris32 describió cómo la regulación del tamaño celular tenía que ver con su composición lipídica. Cambios en la tensión de la bicapa podrían alterar la conductividad de membrana y consecuentemente llevar a cambios del volumen celular. Las células más especializadas tienen mecanismos de control para regular el flujo de moléculas y la disipación de energía. La célula censa el flujo mediante mecanismos propios como: endocitosis, exocitosis, proteínas de canal o actividades de bomba, y la tasa de polimerización de las redes del citoesqueleto. La tensión de la MP es crucial para el control de todos estos mecanismos, los cambios en la tensión de la MP (fig. 1) no solamente afectan la conductividad de la misma a iones y al agua, sino también a las tasas de endo- y exocitosis. El estrés deformante puede inducir tráfico lipídico hacia la MP para incrementar su área y volverla más resistente. Aunque endo- y exocitosis están intrínsecamente ligados, para regular la tensión también se pueden disparar respuestas endocíticas de lípidos de la superficie de la membrana. Cuando los pulmones sufren edema pulmonar intersticial moderado los microdominios lipídicos de la MP de las células pulmonares experimentan una reorganización sustancial.La verdadera consecuencia funcional de la remodelación de la membrana permanece aún inexplorada. Las modificaciones han sido asociadas con cambios en el fenotipo celular y, por inferencia, con cambios en la susceptibilidad de la célula a la lesión mecánica. Por ejemplo, la remodelación de la MP por tráfico de lípidos como el colesterol resulta en la formación de microdominios especializados que aceleran la transdiferenciación del fenotipo celular tipo II al tipo I, que posee diferentes propiedades mecánicas, ya que el tipo II podría necesitar dividirse y diferenciarse en un ambiente rico en colesterol durante la lesión. Aún se desconocen los mecanismos y sus potenciales consecuencias21.Los cambios en la composición de lípidos y proteínas de la MP influyen en la función celular. Así, un cambio de forma celular impuesto externamente está asociado con el alargamiento de la MP, la tensión lateral ejercida por el alargamiento de la MP incrementa y agrupa las proteínas de canales iónicos, que sufren un cambio conformacional y se produce un incremento del flujo de iones, principalmente calcio, hacia la célula. La tensión deformante depende de la tasa de carga, implicando esto un proceso cinético, así la probabilidad de fallo por estrés varía con la frecuencia y amplitud de la deformación aplicada. Intervenciones que desorganicen el citoesqueleto o al tráfico vesicular incrementan la susceptibilidad de la célula a la lesión, porque empeoran su capacidad de remodelación21. MECANOTRANSDUCCIÓNLa mecanotransducción se define como la conversión de un estimulo mecánico en alteraciones bioquímicas y moleculares a nivel celular/tisular que se asocian con la VILI mediante tres mecanismos: canales sensibles al estiramiento, cambios en la integridad de la MP y un cambio conformacional directo en las moléculas asociadas a la membrana3. Sin embargo, la exactitud de cómo las señales bioquímicas se inician mediante el estimulo mecánico permanece desconocida.Datos recientes han establecido un nuevo mecanismo de mecanotransducción, el estiramiento cíclico y las fuerzas de cizallamiento inducirían distintos patrones de expresión genética, que llevarían a liberación de citoquinas y otras sustancias a nivel pulmonar y sistémico (fig. 1). La respuesta de la célula depende de la capacidad de censar y transducir los estímulos, por ello las proteínas que unen la MEC con el citoesqueleto celular desempeñan un rol clave en la recepción y mecanotransducción de estas señales33.Disrupciones en la MP conllevan exocitosis de vesículas dependiente de calcio que facilitan la reparación del daño. El tráfico vesicular compromete en sí misma a la miosina y es sensible a disrupciones del citoesqueleto de actina. Un aumento en los niveles de calcio del citosol puede promover la coalescencia de las endomembranas de las vesículas que son transportadas como «parches» al lugar dañado donde se fusionan con la membrana, con la consiguiente liberación del contenido vesicular a la MEC. La entrada de calcio a la célula generaría la activación de genes de respuesta al estrés celular, y si es masiva puede directamente inducir necrosis y/o apoptosis a través de distintos mecanismos. El balance entre apoptosis y necrosis puede ser relevante no solamente para restablecer la función de barrera alveolo-capilar, sino para restaurar la función pulmonar normal y su arquitectura21. Una de las vías apoptóticas más estudiada en la VILI es el sistema Fas/FasL (fig. 1). Las células alveolares expresan Fas en su superficie, que se incrementa en respuesta a mediadores inflamatorios. En pacientes con SDRA la FasL está incrementada y se correlaciona con la mortalidad. Los inhibidores específicos de la FasL anulan el efecto apoptótico en el lavado broncoalveolar (BALF) de pacientes con SDRA, indicando que la estimulación del sistema Fas/FasL causa apoptosis de células alveolares y lesión pulmonar, viéndose también implicada esta vía en la apoptosis de órganos distales3,34.A pesar de que las vías de transducción de señales que unen deformación con respuestas genéticas comienzan a estar caracterizadas en detalle, continúa siendo difícil discernir cómo se inicia una respuesta proinflamatoria mediada por genes en respuesta a VILI. Observaciones en cultivos celulares sugieren que las fuerzas deformantes pueden disparar la liberación de citoquinas proinflamatorias en ausencia de lesión celular aparente. Al lesionarse la MP se produce la translocación del factor de trascripción nuclear kappa-B (NFκB) al núcleo, seguida de la activación transcripcional de genes de respuesta precoz al estrés, y más aún, cuya inducción podría ser amplificada, transmitiéndose a las células no lesionadas sólo por contacto (fig. 1). En este contexto las lesiones de la MP dispararían el evento crítico que inicia y propaga la respuesta inflamatoria al resto del órgano. La activación del NFκB es una de las dianas intracelulares común de diversas vías de transducción de señales que van desde la superficie celular hasta el núcleo, y existen numerosos inductores implicados en su activación, incluyendo citoquinas, factores de crecimiento, productos virales y bacterianos y ROS19. La regulación redox del NFκB es compleja y específica del tipo celular, la activación del NFκB puede ser inhibida in vivo por el tratamiento con antioxidantes, corticoides o la inducción de tolerancia a la endotoxina. Investigaciones recientes también han relacionado la de la ECA del endotelio pulmonar con la lesión y reparación celular, ya que ésta actúa como transductora de señales desde y hacia la célula endotelial y se encuentra en altas concentraciones en los capilares pulmonares. Se ha observado poca actividad de la ECA soluble en humanos con SDRA, y se reduce como primer signo de LPA en varios modelos animales. Todo ello se ha relacionado con la sobreproducción de ROS, que causa daño celular y molecular y señales que conducen a la inhibición de su síntesis3,19,21,35.Asimismo, la ventilación mecánica se asocia al incremento de los niveles de citoquinas en el pulmón y en la circulación sistémica. Estudios en cultivos de macrófagos humanos y preparaciones ex vivo de pulmones de rata y ratón sometidos a ventilación lesiva han demostrado una upregulation de la respuesta de citoquinas, que puede originar también una respuesta sistémica in vivo. Ranieri et al36 fueron los primeros en demostrar en humanos que la ventilación mecánica per se puede relacionarse con los niveles pulmonares y sistémicos de citoquinas en pacientes con SDRA. Dichos autores asocian la ventilación mecánica convencional de pacientes con SDRA con una respuesta inflamatoria local y sistémica sostenida durante 36 horas, esta respuesta puede ser atenuada por estrategias ventilatorias dirigidas a minimizar la VILI. Observaron una reducción significativa de los niveles de citoquinas en el BALF y en plasma, así como del número de polimorfonucleares en los pacientes que fueron ventilados con estrategias protectoras. Las citoquinas producidas en el pulmón provienen principalmente de los macrófagos alveolares, así como también de las células endoteliales y alveolares activadas37. Las células endoteliales microvasculares de pacientes con SDRA presentan upregulation del receptor del factor de necrosis tumoral alfa (TNF-α) y aumento en la producción de interleucina (IL)-6 e IL-8 comparadas con los controles, sugiriendo una intensa activación de la célula endotelial durante el proceso agudo, o que las células endoteliales de la microvasculatura pulmonar son constitutivamente más reactivas en aquellos sujetos que subsiguientemente desarrollan SDRA19,20.DESDE EL FALLO POR ESTRÉS A LA DISFUNCIÓN ORGÁNICAVlahakis et al38 demostraron que la ventilación controlada por presión causaba liberación de citoquinas y proteasas de los macrófagos alveolares y que el estiramiento cíclico incrementaba la expresión de IL-8 y TNF-α en células alveolares y bronquiales. La mayoría de los genes activados pertenecen a dos procesos biológicos, la inflamación y/o la coagulación, como por ejemplo: IL-1β, IL-6, quimioquina-2, ciclooxigenasa-A2 y activador del plasminógeno tipo 1, factor tisular y urokinasa. Esta respuesta inflamatoria y procoagulante amplificada sería la responsable de la propagación de la lesión hacia la totalidad del pulmón y su diseminación sistémica guiaría la disfunción orgánica múltiple secundaria (MODS) que llevaría a la muerte de los pacientes con LPA/SDRA. La pérdida de la apropiada inmunomodulación y/o lesión inflamatoria persistente contribuiría a la disfunción orgánica19-21.En síntesis, Dos Santos y Slutsky3 postulan que los mecanismos principales por los que la VILI puede inducir MODS son: a) fallo por estrés de la barrera endotelial y epitelial alveolar (decompartimentalización), b) fallo por estrés de la MP (necrosis/apoptosis), c) alteraciones en la estructura del citoesqueleto sin daño ultraestructural (mecanotransducción), d) efectos en la vasculatura independientes del estiramiento o la ruptura y, el más recientemente propuesto, e) estiramiento cíclico, que ha sido implicado en el fallo del proceso de regeneración epitelial3. Independientemente de los mecanismos precisos de liberación de mediadores, las consecuencias clínicas pueden ser devastadoras. REVERSIBILIDAD Y/O MODULACIÓN DEL FALLO POR ESTRÉSLa capacidad de restauración tras la pérdida de la integridad de la membrana alveolo-capilar es esencial para la supervivencia celular21. La reparación de la MP está gobernada por transporte de membrana dependiente de calcio y eventos de fusión, mediados por proteín-kinasas dependientes de adenosín monofosfato cíclico (AMPc) (fig. 1)39. La fusión vesicular está catalizada por diversas proteínas que median el reconocimiento inicial de las membranas que están destinadas a la fusión. Las células «autorreparan» sus membranas por varios mecanismos que implican el desplazamiento lateral de los lípidos de membrana, sin consumo energético, que sirve para reparar pequeños defectos, y también, mediante la fusión de endosomas y la coalescencia de organelas vesiculares.En síntesis, si las elevaciones del calcio intracelular son marcadas y sostenidas en el tiempo llevarán a la necrosis celular. La lesión y posterior reparación celular dispara también la translocación del NFκB e inicia tanto mecanismos antiapoptóticos como una cascada proinflamatoria, que en algún caso puede terminar en apoptosis21,27. Ventilación protectoraLa institución de estrategias destinadas a evitar ciclos de colapso y reapertura y sobredistensión de unidades alveolares mediante el uso de volúmenes circulantes bajos y presión positiva al final de la espiración (PEEP) resulta beneficiosa para atenuar la VILI3. Estudios realizados en grandes poblaciones de pacientes han demostrado el impacto en la mortalidad del uso de VT bajo en pacientes con LPA/ SDRA7,8,40. La estabilización del alveolo mediante el uso de PEEP moderada/alta reduce la interdependencia, pero la controversia continúa en torno al nivel de PEEP ideal. Los resultados de los diferentes estudios son diversos y han llevado a diferentes autores como Eichacker, Dreyfuss y Saumon a cuestionar la protocolización de los mismos41,42. Estudios posteriores han mostrado que el valor de la presión meseta es un factor independiente, asociado a mortalidad a volumen circulante constante43, recomendando el uso de patrones ventilatorios protectores en pacientes con SDRA, evitar el volumen circulante elevado, mantener la presión meseta en el rango más bajo, la aplicación de PEEP moderada o alta, sin descuidar la adecuación de la ventilación mecánica a las características mecánicas del sistema respiratorio. Los parámetros se deben ajustar según las particularidades de cada paciente, no sólo en aquellos que presentan patología respiratoria aguda. Modulación del biotraumaDiversos estudios sugieren que el uso de una estrategia protectora que disminuya la VILI se asocia con descenso de los niveles de citoquinas proinflamatorias34,36. Esta correlación sugiere una posible titulación de la ventilación mecánica basada en los niveles de mediadores sistémicos, que pueden correlacionar específicamente con el grado de disrupción de la membrana alveolo-capilar, y utilizarse como marcadores precoces del síndrome de respuesta inflamatoria sistémica (SIRS) y contribuir a reducir la lesión pulmonar iatrogénica3,36 y la MODS. Se están poniendo en práctica varias intervenciones terapéuticas relacionadas con los mediadores vasoactivos derivados del endotelio, en un esfuerzo por mejorar la oxigenación arterial y tratar la hipertensión pulmonar inherente al SDRA. En este sentido, se han obtenido resultados discordantes de la administración de prostaglandina-I2 (PGI2) inhalada o intravenosa y de NO inhalado. También se han utilizado agentes antioxidantes como la n-acetilcisteína, el ketoconazol (inhibidor de la tromboxano sintetasa), agentes moduladores de factores de transcripción, como el NFκB, y anticuerpos contra TNF-α y anti-IL-1β. Por otra parte, se está estudiando el empleo de agentes de uso clínico habitual en otras patologías, como antagonistas del receptor 1 de endotelinas (ET-1), inhibidores de la fosfodiesterasa e inhibidores de la ECA, que podrían tener efectos beneficiosos19,35,44. Investigaciones recientes han puesto de manifiesto la existencia de células endoteliales pulmonares heterogéneas que podrían contribuir a la patogénesis de la LPA, el mecanismo propuesto implicaría la adhesión de neutrófilos a células endoteliales a través de las moléculas de adhesión intracelular 1 (ICAM-1), conllevando cambios en el citoesqueleto de estas células endoteliales pulmonares microvasculares, pero no en células endoteliales de arteria pulmonar19. La entrada de calcio a las células promueve el estado proinflamatorio de los capilares vecinos. Las células endoteliales pulmonares afectadas de manera específica podrían ser objetivo de terapia génica o de otro tipo en el futuro, ya que la disfunción de las mismas desempeña un papel clave en la LPA. Recientemente se ha trabajado en la identificación de genes que predisponen individualmente a incrementar la susceptibilidad, no solamente al SDRA, sino también a la VILI45,46. El futuro pasa por poder anticipar qué paciente será más susceptible a la lesión pulmonar para propiciar el inicio de un tratamiento precoz o preventivo3. Modulación del fallo celular y de la membrana plasmáticaMuchas manifestaciones de la VILI, tales como edema, inflamación, remodelación tisular y fibrosis, se agrupan bajo el epígrafe «fallo por estrés de las membranas celulares»21. Los mecanismos que modulan las fuerzas intercelulares, el estiramiento celular, la interacción gas-tensión y el efecto de la reparación celular permanecen en estudio. En este sentido, algunos fármacos como beta-adrenérgicos, ya ampliamente usados en terapéutica, han sido testados en pequeñas cohortes para el tratamiento de la VILI, ya que preservan las propiedades de barrera de pulmones lesionados por el ventilador. Su efecto beneficioso vendría mediado por el AMPc del citoesqueleto de la célula endotelial, aunque su papel permanece en estudio.El enfoque orientado hacia el fallo celular y de la MP en la patogenia de la VILI ha sugerido nuevos objetivos de tratamiento, que incluyen moléculas involucradas en la regulación de la deformación, remodelación del citoesqueleto, tráfico lipídico y reparación de membrana. En esta línea se sitúan trabajos como el de McVerry et al, donde se explora el uso de esfingosina 1-fosfato (Sph 1-P) para reducir la disfunción de barrera alveolar y vascular en un modelo murino y canino de LPA por estrés mecánico excesivo y por lipopolisacárido bacteriano (LPS)47. La Sph 1-P es un lípido biológicamente activo y señalizador intracelular antiapoptótico, que al interaccionar con receptores de determinados factores de crecimiento da lugar a ceramida y ésta a esfingosina, que paradójicamente son pro-apoptóticas. La Sph1-P al unirse en superficie a las células endoteliales inicia una reorganización del citoesqueleto con estabilización y mayor adherencia intercelular y con la MEC, que mejora la función de barrera endotelial in vitro. La Sph1-P atenuó la formación de edema pulmonar en un modelo murino de VILI y disminuyó el fallo capilar regional en un modelo canino de VILI por LPS47, mejoró la oxigenación y también el shunt a las 5,5 horas. En ratas el efecto protector se mantuvo durante 24 horas, y en el modelo canino se evidenció a las 2,5 horas y se mantuvo al menos durante 8 horas.Estos estudios se basan en trabajos que examinan el efecto potencialmente beneficioso de un surfactante sintético utilizado para reparar membranas musculares afectadas por electroporación en un modelo de trauma por electrocución48. Administrando el poloxámero P188 a los 20 minutos del shock eléctrico se restauraba la resistividad de la membrana en un 77% del valor inicial (fig. 1). Los estudios histopatológicos indicaban que el poloxámero reducía la inflamación tisular y el daño comparado con controles y dextrano, y aún tenía efectos preventivos si era administrado previo al shock. Estos resultados sugerían la posibilidad de reparar membranas tisulares in vivo tras lesiones de origen térmico, eléctrico o mecánico. Más recientemente, Yasuda et al administraron P188 en miocitos aislados de ratas deficientes en distrofina, sustancia implicada en la miocardiopatía de la distrofia muscular de Duchenne, produciendo reparación de los defectos de membrana, mejorando instantáneamente la geometría ventricular y bloqueando así el fallo cardíaco agudo durante una prueba de estrés con dobutamina49. Estos estudios han despertado el interés en los reparadores químicos de membrana como un nuevo enfoque terapéutico para prevenir o revertir el fallo cardíaco en la distrofia muscular y en otras patologías que acarrean disfunción celular y de la MP. Ésta podría ser una línea de desarrollo futuro para el tratamiento de la VILI. CONCLUSIÓNA pesar de que el enfoque actual de la ventilación mecánica se fundamenta en la fisiología cardiopulmonar y la mecánica del sistema respiratorio, el interés por la VILI toma auge en los cuidados críticos y la investigación biomédica. Hoy en día sabemos que la ventilación mecánica es la única alternativa en algunos casos, pero hay que seguir trabajando en el diseño de estrategias enfocadas a prevenir la lesión inducida por la ventilación mecánica.En vista del interés actual por esta patología, parecería ser el momento de centrar la atención sobre aspectos que hoy son ajenos a los intensivistas, tales como la biología celular, los componentes estructurales, el citoesqueleto, la MP y la MEC. Esto ayudaría a comprender mejor cómo las fuerzas biofísicas externas pueden alterarlos y así también poder focalizar los esfuerzos investigadores y terapéuticos hacia este campo que hoy en día parece ser ampliamente prometedor. Declaración de conflicto de interesesLos autores han declarado no tener ningún conflicto de intereses.<hr></hr> Correspondencia:Dr. Lluis Blanch. Centro de Críticos. Corporación Sanitaria Parc Taulí. Instituto Universitario Parc Taulí. Esfera UAB. C/ Parc Taulí, s/n. 08208 Sabadell, Barcelona. España. Correo electrónico: <a href="mailto:lblanch@cspt.es" class="elsevierStyleCrossRefs"> lblanch@cspt.es</a>Manuscrito aceptado el 13-XI-2006." "pdfFichero" => "64v31n02a13101463pdf001.pdf" "tienePdf" => true "PalabrasClave" => array:2 [ "es" => array:1 [ 0 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Palabras clave" "identificador" => "xpalclavsec11743" "palabras" => array:1 [ 0 => "lesión pulmonar, ventilación mecánica, estiramiento cíclico, biotrauma, deformación celular" ] ] ] "en" => array:1 [ 0 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Keywords" "identificador" => "xpalclavsec11744" "palabras" => array:1 [ 0 => "lung injury, mechanical ventilation, cyclic stretching, biotrauma, cell deformation" ] ] ] ] "tieneResumen" => true "resumen" => array:2 [ "es" => array:2 [ "titulo" => "Resumen" "resumen" => "La lesión pulmonar inducida por la ventilación mecánica (VILI) se asocia a una elevada tasa de mortalidad y a un importante impacto social. 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Estadísticas

Molecular and biophysical mechanisms and modulation of ventilator-induced lung injury

EA. Ventricea, O. Martí-Sistacb, R. Gonzalvob, A. Villagráb, J. López-Aguilarb, L. Blanchb

a Hospital Sanatorio Otamendi y Miroli. Buenos Aires. Argentina.

b Centro de Críticos. Corporación Sanitaria Parc Taulí. Instituto Universitario Parc Taulí. Esfera UAB. Sabadell. Barcelona. España.

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aun en ausencia de lesi&#243;n pulmonar previa&#46; Diversos estudios multic&#233;ntricos han demostrado que el uso de estrategias ventilatorias protectoras contribuye a la reducci&#243;n de la mortalidad en pacientes con LPA o s&#237;ndrome de distr&#233;s respiratorio agudo &#40;SDRA&#41;<span class="elsevierStyleSup">7&#44;8</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En esta revisi&#243;n se pretende analizar los mecanismos m&#225;s &#237;ntimos que operan a nivel celular y molecular en la VILI&#44; y sus posibles implicaciones terap&#233;uticas futuras&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">ESTRUCTURA E HISTOLOG&#205;A PULMONAR</span></p><p class="elsevierStylePara">El pulm&#243;n es un &#243;rgano din&#225;mico que cambia de tama&#241;o con cada ciclo respiratorio<span class="elsevierStyleSup">9-11</span>&#46; El alveolo junto con el capilar pulmonar integran la interfase hematogaseosa&#44; cuya finalidad es el intercambio gaseoso para la oxigenaci&#243;n de los tejidos<span class="elsevierStyleSup">12-15</span>&#46; La interdependencia alveolar previene el colapso pulmonar a bajos vol&#250;menes pulmonares&#46; La red de col&#225;geno y la elastina son responsables del mantenimiento de la estructura&#44; contribuyendo a la dureza y a la extensibilidad&#44; respectivamente&#44; junto con el surfactante y el tejido conectivo<span class="elsevierStyleSup">16-18</span>&#46; En los alveolos se genera una fuerza contr&#225;ctil el&#225;stica que se denomina tensi&#243;n superficial<span class="elsevierStyleSup">11</span>&#46; El tama&#241;o alveolar depende del equilibrio entre fuerzas de superficie y el tejido&#46; El surfactante disminuye la tensi&#243;n superficial de la interfase aire-l&#237;quido para evitar el colapso proporcionando una mayor compliancia pulmonar&#44; aunque su funci&#243;n fisiol&#243;gica exacta a&#250;n permanece en discusi&#243;n<span class="elsevierStyleSup">3</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La interfase hematogaseosa ocupa una enorme superficie&#46; Los capilares pulmonares ocupan el segmento medio de la circulaci&#243;n pulmonar recibiendo la influencia directa de la presi&#243;n alveolar&#44; mientras que los vasos extraalveolares contribuyen en mayor proporci&#243;n a la resistencia vascular pulmonar &#40;RVP&#41;<span class="elsevierStyleSup">13&#44;15</span>&#44; los &#171;vasos corner&#187; se localizan en las uniones de 3 o m&#225;s septos alveolares y regulan el flujo alveolar&#46;</p><p class="elsevierStylePara">El epitelio pulmonar lo conforman neumocitos tipo I y II&#46; Los primeros tapizan casi por completo la superficie alveolar y ejercen una funci&#243;n estructural&#46; Los neumocitos tipo II son muy activos metab&#243;licamente&#44; producen el surfactante y&#44; en caso de lesi&#243;n&#44; se transforman en neumocitos tipo I&#46; En el epitelio pulmonar tambi&#233;n coexisten macr&#243;fagos alveolares&#44; cuya misi&#243;n es la defensa ante la lesi&#243;n&#44; y fibroblastos encargados de la s&#237;ntesis de col&#225;geno y elastina&#44; componentes de la matriz extracelular &#40;MEC&#41; &#40;fig&#46; 1&#41;<span class="elsevierStyleSup">9&#44;10</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><img src="64v31n02-13101463fig01.jpg"></img></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">Figura 1&#46; Esquema simplificado de algunos de los elementos celulares y moleculares de la barrera hematogaseosa&#44; que no se muestran a escala&#46; Atk&#58; prote&#237;n-kinasa B&#59; MMP&#58; metaloproteinasas&#59; TIMP&#58; inhibidores de MMP&#44; IFN-</span>&#933;<span class="elsevierStyleItalic">e IFNR&#58; interfer&#243;n-gamma y su receptor&#59; TNF-</span>&#945;<span class="elsevierStyleItalic">y TNFR&#58; factor de necrosis tumoral-alfa y su receptor&#59; FasL y Fas&#58; ligando Fas y su receptor&#59; GF y GFR&#58; factor de crecimiento y su receptor&#59; CAM&#58; mol&#233;culas de adhesi&#243;n celular&#59; TLR&#58; receptores</span> toll-like<span class="elsevierStyleItalic">&#59; MyD88&#58; prote&#237;na adaptadora de TLR&#44; IRAK-1&#58; kinasa-1 de IKK&#59; IKK&#58; kinasas de I</span>&#954;<span class="elsevierStyleItalic">B&#59; I</span>&#954;<span class="elsevierStyleItalic">B&#58; inhibidores de NF</span>&#954;<span class="elsevierStyleItalic">B&#59; NF</span>&#954;<span class="elsevierStyleItalic">B&#58; factor nuclear de transcripci&#243;n kappa B&#59; re&#58; ret&#237;culo endopl&#225;smico&#46;</span></p><p class="elsevierStylePara">Los capilares pulmonares est&#225;n constituidos por c&#233;lulas endoteliales&#44; son permeables al agua y a muchas mol&#233;culas e iones&#44; en contraste con el epitelio alveolar&#44; que en general impide el paso de iones&#44; por ello es muy vulnerable a ciertos insultos qu&#237;micos&#44; mec&#225;nicos o humorales que pueden vulnerar la permeabilidad capilar pulmonar&#46; Su integridad funcional y estructural es esencial para una adecuada homeostasis cardiovascular&#44; pulmonar y sist&#233;mica<span class="elsevierStyleSup">19</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">El endotelio capilar pulmonar posee numerosas funciones fisiol&#243;gicas e inmunol&#243;gicas&#44; entre ellas la s&#237;ntesis y liberaci&#243;n de agentes vasoactivos como&#58; angiotensina II&#44; prostaciclina&#44; tromboxano A2&#44; &#243;xido n&#237;trico &#40;NO&#41; y endotelinas&#44; que regulan el tono vascular y la vasoconstricci&#243;n pulmonar hip&#243;xica&#46; Adem&#225;s&#44; el endotelio es capaz de producir enzimas &#40;enzima convertidora de la angiotensina &#91;ECA&#93;&#44; NO sintetasa&#44; lipoproteinlipasas y nucleotidasas&#41;&#44; receptores&#44; mol&#233;culas transductoras de se&#241;ales intracelulares y mol&#233;culas de adhesi&#243;n celular&#46; A su vez segrega factores de crecimiento&#44; citoquinas&#44; especies reactivas del ox&#237;geno &#40;ROS&#41;&#44; entre otros&#44; e interviene en la regulaci&#243;n de la coagulaci&#243;n y la tromb&#243;lisis&#44; favoreciendo la hemofluidez &#40;fig&#46; 1&#41;<span class="elsevierStyleSup">19&#44;20</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La MEC ocupa el espacio existente entre el epitelio alveolar y el endotelio capilar&#44; del lado del capilar consiste esencialmente en una fusi&#243;n de membranas basales de las capas epitelial y endotelial<span class="elsevierStyleSup">10</span>&#44; del otro lado la MEC es m&#225;s ancha e incluye fibrillas de col&#225;geno&#46; El lado de m&#225;s grosor se encuentra principalmente vinculado con el intercambio de l&#237;quidos a trav&#233;s del endotelio&#44; mientras que el m&#225;s delgado es responsable de la mayor parte del intercambio gaseoso&#46; El tejido intersticial se encuentra en todo el pulm&#243;n y es la v&#237;a de drenaje desde los capilares hacia los vasos linf&#225;ticos<span class="elsevierStyleSup">9&#44;10</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La resistencia al estr&#233;s de la barrera hematogaseosa la proporciona la membrana basal &#40;MB&#41; alveolar y endotelial que contiene grandes cantidades de col&#225;geno tipo IV&#46; El incremento de superficie de la MB que acompa&#241;a a la ventilaci&#243;n impone cambios en las adherencias entre c&#233;lulas alveolares y endoteliales&#44; pudiendo producir la reorganizaci&#243;n del citoesqueleto de la c&#233;lula alveolar<span class="elsevierStyleSup">21</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Los componentes moleculares de la MB est&#225;n organizados en dominios espec&#237;ficos hacia adentro y afuera de la c&#233;lula&#46; Las integrinas son receptores de adhesi&#243;n a trav&#233;s de los cuales las c&#233;lulas alveolares interaccionan entre ellas proporcionando una din&#225;mica bidireccional entre el citoesqueleto y la MEC<span class="elsevierStyleSup">21</span>&#46; Las integrinas se encuentran en los llamados sitios focales de adhesi&#243;n&#44; que favorecen la uni&#243;n intercelular y proveen medios para el control direccional de locomoci&#243;n y forma celular &#40;fig&#46; 1&#41;&#46; Se activan mediante ligandos que al unirse transducen se&#241;ales bioqu&#237;micas al interior de la c&#233;lula a trav&#233;s de asociaciones estructurales con prote&#237;nas que incluyen&#44; GTPasas&#44; tiros&#237;n-kinasas y fosfatidilinositol&#46; Otras mol&#233;culas&#44; tales como las cadherinas desempe&#241;an tambi&#233;n un papel en la transmisi&#243;n de se&#241;ales hacia las c&#233;lulas alveolares y son objetivo de deformaci&#243;n&#44; induciendo alteraciones en la funci&#243;n de barrera epitelial y endotelial<span class="elsevierStyleSup">21</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">LESI&#211;N INDUCIDA POR LA VENTILACI&#211;N MEC&#193;NICA &#40;VILI&#41;</span></p><p class="elsevierStylePara">La ventilaci&#243;n mec&#225;nica puede conllevar la aparici&#243;n de lesi&#243;n pulmonar &#40;VILI&#41; incluso en pulmones previamente sanos<span class="elsevierStyleSup">2&#44;3</span>&#46; La VILI se ha estudiado a lo largo de varias d&#233;cadas&#44; tanto desde el punto de vista cl&#237;nico como en modelos animales&#44; y es histol&#243;gicamente indistinguible de la LPA&#47;SDRA&#46; La VILI engloba varios conceptos&#58; a&#41; barotrauma&#44; lesi&#243;n por altas presiones sin&#243;nimo de aire extraalveolar&#59; b&#41; volutrauma&#44; lesi&#243;n por altas presiones transpulmonares y sobredistensi&#243;n&#59; c&#41; atelectrauma&#44; colapso de alveolos inestables secundario al cierre&#47;apertura c&#237;clicos con estiramiento de regiones sanas&#44; y d&#41; biotrauma&#44; por alteraci&#243;n humoral &#40;fig&#46; 2&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><img src="64v31n02-13101463fig02.jpg"></img></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">Figura 2&#46; Factores implicados en el fallo de la barrera alveolo-capilar durante la ventilaci&#243;n mec&#225;nica&#46; V<span class="elsevierStyleInf">T</span>&#58; volumen corriente&#59; PTP&#58; presi&#243;n transpulmonar&#59; PEEP&#58; presi&#243;n positiva al final de la espiraci&#243;n&#59; FR&#58; frecuencia respiratoria&#59; Pcap&#58; presi&#243;n capilar pulmonar&#59; PAP&#58; presi&#243;n en arteria pulmonar&#46;</span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Cambios estructurales</span></p><p class="elsevierStylePara">La ventilaci&#243;n mec&#225;nica somete al pulm&#243;n a fuerzas que alteran su estructura y sus propiedades el&#225;sticas&#46; En pulmones normales la fuerza de distensi&#243;n alveolar es igual a la presi&#243;n transpulmonar&#44; en los lesionados el patr&#243;n de inflaci&#243;n es heterog&#233;neo y la fuerza de distensi&#243;n alveolar puede alcanzar hasta 140 cmH<span class="elsevierStyleInf">2</span>O&#44; aun con presiones transpulmonares de 30 cmH<span class="elsevierStyleInf">2</span>O&#44; siendo susceptibles al da&#241;o c&#237;clico por fuerzas de cizallamiento resultantes del colapso y sobredistensi&#243;n repetitivos&#46; Estas fuerzas afectan a todos los tipos celulares del pulm&#243;n y pueden contribuir a la VILI<span class="elsevierStyleSup">3</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Al aumentar la presi&#243;n alveolar durante la inflaci&#243;n cae la presi&#243;n intersticial y se incrementa la presi&#243;n transmural de los vasos adyacentes&#46; En los vasos intraalveolares ocurre lo contrario&#44; con el aumento de volumen pulmonar se comprimen y hay cese circulatorio&#44; modificando la RVP<span class="elsevierStyleSup">22</span>&#44; contribuyendo a la heterogeneidad&#46; El modelo de West basado en tres zonas influenciadas por la gravedad<span class="elsevierStyleSup">13</span> es poco com&#250;n en la pr&#225;ctica&#44; ya que a lo largo del mismo plano transversal coexisten gran variedad de estados de perfusi&#243;n&#46; El incremento de la permeabilidad vascular puede llevar a la formaci&#243;n de edema alveolar comprometiendo el intercambio gaseoso<span class="elsevierStyleSup">15</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Cambios ultraestructurales y fallo capilar por estr&#233;s</span></p><p class="elsevierStylePara">West et al<span class="elsevierStyleSup">23</span> describieron la existencia de cambios ultraestructurales&#44; atribuidos a fallo por estr&#233;s mec&#225;nico&#44; en pulmones de conejos cuyos capilares pulmonares eran expuestos a altas presiones transmurales&#44; observando la disrupci&#243;n de la capa endotelial capilar&#44; de la capa epitelial alveolar o ambas &#40;fig&#46; 3&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><img src="64v31n02-13101463fig03.jpg"></img></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">Figura 3&#46; Im&#225;genes obtenidas mediante microscop&#237;a electr&#243;nica de un pulm&#243;n de conejo sometido a elevadas presiones transpulmonares&#46; A&#41; Fractura capilar y extravasaci&#243;n de un eritrocito a la luz alveolar&#46; B&#41; Fibras de col&#225;geno en el fallo capilar por estr&#233;s&#46; Im&#225;genes cedidas por el Dr&#46; John R&#46; Hotchkiss&#46;</span></p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara">Posteriormente&#44; Marini et al<span class="elsevierStyleSup">15&#44;24</span> plantearon que adem&#225;s del edema y de la rotura vascular tambi&#233;n aparec&#237;a fallo estructural de la barrera hematogaseosa&#46; Sus experimentos han demostrado que fuerzas mec&#225;nicas intraalveolares pueden producir lesi&#243;n hemorr&#225;gica en ausencia de inflamaci&#243;n preexistente&#46; La lesi&#243;n pulmonar se objetiva por la ruptura de la barrera endotelioepitelial con el consiguiente aumento de permeabilidad y formaci&#243;n de edema con o sin hemorragia &#40;fig&#46; 3&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara">El incremento de las presiones predispone a la rotura de la barrera&#44; especialmente a frecuencias ventilatorias altas<span class="elsevierStyleSup">15&#44;24&#44;25</span>&#46; Hotchkiss et al<span class="elsevierStyleSup">25</span> demostraron que elevaciones f&#225;sicas de la presi&#243;n arterial pulmonar &#40;PAP&#41; causan menos da&#241;o que las que ocurren durante la ventilaci&#243;n con presi&#243;n positiva intermitente&#44; atribuyendo un papel m&#225;s importante en la g&#233;nesis de VILI a los cambios en la presi&#243;n perivascular extraalveolar que a los aumentos aislados del flujo pulmonar&#46; Broccard et al<span class="elsevierStyleSup">22</span> demostraron una fuerte correlaci&#243;n entre los cambios en la presi&#243;n vascular y los &#237;ndices de lesi&#243;n&#46; En este modelo la intensidad de la perfusi&#243;n <span class="elsevierStyleItalic">per se</span> no increment&#243; la permeabilidad&#44; concluyendo que la contribuci&#243;n de la perfusi&#243;n a la lesi&#243;n pulmonar depende del patr&#243;n ventilatorio usado&#46; A id&#233;ntica tasa de perfusi&#243;n&#44; los pulmones ventilados con menores presiones transalveolares presentaron menos alteraciones de la estructura pulmonar&#46; La distribuci&#243;n de la VILI hacia zonas dependientes del pulm&#243;n podr&#237;a ser atribuible a las variaciones regionales de flujo y presi&#243;n sangu&#237;nea&#44; sin ser la intensidad de la perfusi&#243;n en s&#237; misma la responsable de la VILI&#44; sino los cambios en las presiones vasculares producidos por la ventilaci&#243;n&#46; Estos estudios sugieren que las interacciones entre la relaci&#243;n ventilaci&#243;n&#47;perfusi&#243;n pueden modular la gravedad de la lesi&#243;n pulmonar durante la ventilaci&#243;n mec&#225;nica&#44; mucho m&#225;s que las presiones vasculares&#44; y de los espacios a&#233;reos en forma aislada&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En un trabajo m&#225;s reciente&#44; L&#243;pez-Aguilar et al evaluaron la contribuci&#243;n del flujo vascular en la VILI con independencia de las presiones vasculares alcanzadas usando un modelo de pulm&#243;n aislado de conejo&#46; En este modelo el aumento del flujo contribuy&#243; al desarrollo de lesi&#243;n independientemente de la presi&#243;n capilar y aun con presiones capilares se observ&#243; en el rango de la normalidad<span class="elsevierStyleSup">24&#44;26</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Estos hallazgos contribuyen a demostrar que la lesi&#243;n pulmonar se magnifica si el flujo vascular elevado se combina con el estiramiento c&#237;clico de las unidades alveolares durante la ventilaci&#243;n mec&#225;nica&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Algunos de los cambios ultraestructurales pueden ser reversibles&#44; ya que las c&#233;lulas pueden desplazarse a lo largo de su MB y juntarse nuevamente cuando las presiones se reducen<span class="elsevierStyleSup">23</span>&#46; Fen&#243;menos similares se dan en el epitelio alveolar&#44; donde c&#233;lulas tipo I que aparecen separadas conservan su MB intacta&#46; El hecho de que la MB permanezca intacta sugiri&#243; que las c&#233;lulas podr&#237;an ser capaces de reunirse al disminuir la presi&#243;n&#44; y que la membrana podr&#237;a resistir gracias a la presencia de col&#225;geno tipo IV&#44; que confiere resistencia a la barrera hematogaseosa&#46; Al romperse la barrera se forma edema alveolar de alto contenido proteico con material granular en el espacio alveolar&#44; se observa expansi&#243;n de la MEC y se evidencian diferentes estadios de lesi&#243;n a lo largo de las capas epiteliales&#44; con paso de eritrocitos al espacio intersticial &#40;fig&#46; 3&#41;&#46; En algunos casos la MB permanece intacta en funci&#243;n de su tama&#241;o y estructura y tiene capacidad de adaptaci&#243;n cuando se somete a una fuerza&#46; Hotchkiss et al<span class="elsevierStyleSup">25</span> hallaron resultados similares&#44; evidenciando que se obten&#237;a menor lesi&#243;n al reducir la frecuencia y amplitud del estimulo lesivo&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"> BIOF&#205;SICA PULMONAR</span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Determinantes biof&#237;sicos del estr&#233;s mec&#225;nico</span></p><p class="elsevierStylePara">Las interacciones entre las c&#233;lulas y su MEC son importantes para prevenir el compromiso de la estructura celular o su muerte por estr&#233;s<span class="elsevierStyleSup">27</span>&#46; Mediante tecnolog&#237;as de alta resoluci&#243;n se han podido definir los micromecanismos<span class="elsevierStyleSup">21</span> como las fuerzas de tensi&#243;n&#44; deformaci&#243;n&#44; estiramiento y rozamiento &#40;del ingl&#233;s&#58; <span class="elsevierStyleItalic">stress&#44; strain&#44; stretch</span> y <span class="elsevierStyleItalic">shear</span>&#44; respectivamente&#41;&#44; que operan sobre el par&#233;nquima pulmonar sometido a ventilaci&#243;n mec&#225;nica&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Algunos modelos de micromec&#225;nica y el an&#225;lisis morfom&#233;trico del par&#233;nquima pulmonar han demostrado que la red de col&#225;geno y la elastina le confieren la resistencia&#46; Margulies<span class="elsevierStyleSup">28-30</span> observ&#243; la MB de las paredes alveolares&#44; mediante microscop&#237;a electr&#243;nica de barrido&#44; estimando el cambio en el &#225;rea de superficie alveolar seg&#250;n el volumen y la presi&#243;n aplicada&#44; evidenciando un aumento aproximado del 35&#37; en el &#225;rea de la MB a capacidad inspiratoria m&#225;xima&#44; que corresponde con un estiramiento celular del 15&#37;&#44; lo que sugiere que con la ventilaci&#243;n los septos alveolares se estiran para resistir la deformaci&#243;n&#46; Im&#225;genes microsc&#243;picas&#44; obtenidas a trav&#233;s de una ventana subpleural&#44; de los cambios en el volumen alveolar durante una ventilaci&#243;n normal en un modelo canino&#44; muestran que los acinos se expanden de forma heterog&#233;nea y su volumen cambia poco&#59; esta falta de uniformidad podr&#237;a tener que ver con la interdependencia alveolar<span class="elsevierStyleSup">21</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Los pulmones lesionados son m&#225;s susceptibles a la lesi&#243;n que los sanos<span class="elsevierStyleSup">21</span>&#44; su heterogeneidad genera fuerzas de cizallamiento entre unidades colindantes que operan a diferentes vol&#250;menes&#44; con incremento del estr&#233;s local&#46; Al reducir el &#225;rea alveolar ventilable <span class="elsevierStyleItalic">&#40;baby lung&#41;</span> se produce m&#225;s heterogeneidad ante el estr&#233;s&#44; tambi&#233;n se observan lesiones generadas por el cierre y reapertura c&#237;clicos y por la disipaci&#243;n de energ&#237;a durante la disgregaci&#243;n del surfactante&#44; que se imponen con cada ciclo ventilatorio&#46; Se desconoce la contribuci&#243;n relativa de los distintos mecanismos de lesi&#243;n en diferentes s&#237;ndromes y modelos de enfermedad y no se han podido demostrar las circunstancias bajo las cuales alguno de estos mecanismos prevalece<span class="elsevierStyleSup">3</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Fallo celular por estr&#233;s</span></p><p class="elsevierStylePara">Gajic et al<span class="elsevierStyleSup">31</span> demostraron que el n&#250;mero de c&#233;lulas subpleurales con defectos de membrana aumentaba con el uso de vol&#250;menes corrientes altos y con la duraci&#243;n de la exposici&#243;n al estr&#233;s deformante&#44; esta lesi&#243;n celular se correlacionaba bien con otros marcadores de lesi&#243;n&#46; M&#225;s adelante&#44; otros estudios experimentales confirmaron que la ventilaci&#243;n mec&#225;nica lesiva produc&#237;a fallo por estr&#233;s de la MB capilar y de sus c&#233;lulas adheridas&#44; aunque no quedaba claro si esto mismo lleva al fallo por estr&#233;s de la c&#233;lula epitelial alveolar&#46; Experimentos m&#225;s recientes en c&#233;lulas endoteliales de la microvasculatura pulmonar de rata sugieren que el fallo capilar conlleva lesi&#243;n mec&#225;nica y fallo celular&#44; porque interfiere en la adhesi&#243;n c&#233;lula-c&#233;lula&#44; disminuyendo la expresi&#243;n de una prote&#237;na de uni&#243;n celular llamada beta-catenina<span class="elsevierStyleSup">21</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La ventilaci&#243;n mec&#225;nica induce remodelaci&#243;n celular y tisular&#44; comprometiendo a las prote&#237;nas del citoesqueleto y de la MEC&#44; que intervienen induciendo respuestas profibr&#243;ticas por activaci&#243;n de los fibroblastos &#40;fig&#46; 1&#41;&#46; Las fuerzas de compresi&#243;n disparan se&#241;ales autocrinas mediante ligandos de la familia del factor de crecimiento epid&#233;rmico&#46; Por v&#237;a paracrina&#44; la remodelaci&#243;n se inicia a trav&#233;s de la fibronectina&#44; col&#225;geno y metaloproteasas de la MEC y de factores de crecimiento como el fibrobl&#225;stico o factor de crecimiento transformante B1 &#40;TGF B1&#41;&#44; que se activan por el estr&#233;s de la pared vascular&#46; Estas mol&#233;culas participan de la remodelaci&#243;n celular y tisular&#44; independientemente de cu&#225;l sea el evento que dispara su expresi&#243;n<span class="elsevierStyleSup">21</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Fallo de la membrana plasm&#225;tica por estr&#233;s</span></p><p class="elsevierStylePara">La remodelaci&#243;n celular derivada del estr&#233;s durante la ventilaci&#243;n tambi&#233;n compromete el tr&#225;fico lip&#237;dico en ambos sentidos de la membrana plasm&#225;tica &#40;MP&#41;&#46; Este tr&#225;fico lip&#237;dico sirve como regulador de la superficie celular y la tensi&#243;n de la MP&#44; y contribuye a prevenir el fallo por estr&#233;s de la MP&#44; en este fen&#243;meno intervienen se&#241;ales proinflamatorias y&#47;o muerte celular<span class="elsevierStyleSup">3</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"> Morris<span class="elsevierStyleSup">32</span> describi&#243; c&#243;mo la regulaci&#243;n del tama&#241;o celular ten&#237;a que ver con su composici&#243;n lip&#237;dica&#46; Cambios en la tensi&#243;n de la bicapa podr&#237;an alterar la conductividad de membrana y consecuentemente llevar a cambios del volumen celular&#46; Las c&#233;lulas m&#225;s especializadas tienen mecanismos de control para regular el flujo de mol&#233;culas y la disipaci&#243;n de energ&#237;a&#46; La c&#233;lula censa el flujo mediante mecanismos propios como&#58; endocitosis&#44; exocitosis&#44; prote&#237;nas de canal o actividades de bomba&#44; y la tasa de polimerizaci&#243;n de las redes del citoesqueleto&#46; La tensi&#243;n de la MP es crucial para el control de todos estos mecanismos&#44; los cambios en la tensi&#243;n de la MP &#40;fig&#46; 1&#41; no solamente afectan la conductividad de la misma a iones y al agua&#44; sino tambi&#233;n a las tasas de endo- y exocitosis&#46; El estr&#233;s deformante puede inducir tr&#225;fico lip&#237;dico hacia la MP para incrementar su &#225;rea y volverla m&#225;s resistente&#46; Aunque endo- y exocitosis est&#225;n intr&#237;nsecamente ligados&#44; para regular la tensi&#243;n tambi&#233;n se pueden disparar respuestas endoc&#237;ticas de l&#237;pidos de la superficie de la membrana&#46; Cuando los pulmones sufren edema pulmonar intersticial moderado los microdominios lip&#237;dicos de la MP de las c&#233;lulas pulmonares experimentan una reorganizaci&#243;n sustancial&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La verdadera consecuencia funcional de la remodelaci&#243;n de la membrana permanece a&#250;n inexplorada&#46; Las modificaciones han sido asociadas con cambios en el fenotipo celular y&#44; por inferencia&#44; con cambios en la susceptibilidad de la c&#233;lula a la lesi&#243;n mec&#225;nica&#46; Por ejemplo&#44; la remodelaci&#243;n de la MP por tr&#225;fico de l&#237;pidos como el colesterol resulta en la formaci&#243;n de microdominios especializados que aceleran la transdiferenciaci&#243;n del fenotipo celular tipo II al tipo I&#44; que posee diferentes propiedades mec&#225;nicas&#44; ya que el tipo II podr&#237;a necesitar dividirse y diferenciarse en un ambiente rico en colesterol durante la lesi&#243;n&#46; A&#250;n se desconocen los mecanismos y sus potenciales consecuencias<span class="elsevierStyleSup">21</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Los cambios en la composici&#243;n de l&#237;pidos y prote&#237;nas de la MP influyen en la funci&#243;n celular&#46; As&#237;&#44; un cambio de forma celular impuesto externamente est&#225; asociado con el alargamiento de la MP&#44; la tensi&#243;n lateral ejercida por el alargamiento de la MP incrementa y agrupa las prote&#237;nas de canales i&#243;nicos&#44; que sufren un cambio conformacional y se produce un incremento del flujo de iones&#44; principalmente calcio&#44; hacia la c&#233;lula&#46; La tensi&#243;n deformante depende de la tasa de carga&#44; implicando esto un proceso cin&#233;tico&#44; as&#237; la probabilidad de fallo por estr&#233;s var&#237;a con la frecuencia y amplitud de la deformaci&#243;n aplicada&#46; Intervenciones que desorganicen el citoesqueleto o al tr&#225;fico vesicular incrementan la susceptibilidad de la c&#233;lula a la lesi&#243;n&#44; porque empeoran su capacidad de remodelaci&#243;n<span class="elsevierStyleSup">21</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"> MECANOTRANSDUCCI&#211;N</span></p><p class="elsevierStylePara">La mecanotransducci&#243;n se define como la conversi&#243;n de un estimulo mec&#225;nico en alteraciones bioqu&#237;micas y moleculares a nivel celular&#47;tisular que se asocian con la VILI mediante tres mecanismos&#58; canales sensibles al estiramiento&#44; cambios en la integridad de la MP y un cambio conformacional directo en las mol&#233;culas asociadas a la membrana<span class="elsevierStyleSup">3</span>&#46; Sin embargo&#44; la exactitud de c&#243;mo las se&#241;ales bioqu&#237;micas se inician mediante el estimulo mec&#225;nico permanece desconocida&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Datos recientes han establecido un nuevo mecanismo de mecanotransducci&#243;n&#44; el estiramiento c&#237;clico y las fuerzas de cizallamiento inducir&#237;an distintos patrones de expresi&#243;n gen&#233;tica&#44; que llevar&#237;an a liberaci&#243;n de citoquinas y otras sustancias a nivel pulmonar y sist&#233;mico &#40;fig&#46; 1&#41;&#46; La respuesta de la c&#233;lula depende de la capacidad de censar y transducir los est&#237;mulos&#44; por ello las prote&#237;nas que unen la MEC con el citoesqueleto celular desempe&#241;an un rol clave en la recepci&#243;n y mecanotransducci&#243;n de estas se&#241;ales<span class="elsevierStyleSup">33</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Disrupciones en la MP conllevan exocitosis de ves&#237;culas dependiente de calcio que facilitan la reparaci&#243;n del da&#241;o&#46; El tr&#225;fico vesicular compromete en s&#237; misma a la miosina y es sensible a disrupciones del citoesqueleto de actina&#46; Un aumento en los niveles de calcio del citosol puede promover la coalescencia de las endomembranas de las ves&#237;culas que son transportadas como &#171;parches&#187; al lugar da&#241;ado donde se fusionan con la membrana&#44; con la consiguiente liberaci&#243;n del contenido vesicular a la MEC&#46; La entrada de calcio a la c&#233;lula generar&#237;a la activaci&#243;n de genes de respuesta al estr&#233;s celular&#44; y si es masiva puede directamente inducir necrosis y&#47;o apoptosis a trav&#233;s de distintos mecanismos&#46; El balance entre apoptosis y necrosis puede ser relevante no solamente para restablecer la funci&#243;n de barrera alveolo-capilar&#44; sino para restaurar la funci&#243;n pulmonar normal y su arquitectura<span class="elsevierStyleSup">21</span>&#46; Una de las v&#237;as apopt&#243;ticas m&#225;s estudiada en la VILI es el sistema Fas&#47;FasL &#40;fig&#46; 1&#41;&#46; Las c&#233;lulas alveolares expresan Fas en su superficie&#44; que se incrementa en respuesta a mediadores inflamatorios&#46; En pacientes con SDRA la FasL est&#225; incrementada y se correlaciona con la mortalidad&#46; Los inhibidores espec&#237;ficos de la FasL anulan el efecto apopt&#243;tico en el lavado broncoalveolar &#40;BALF&#41; de pacientes con SDRA&#44; indicando que la estimulaci&#243;n del sistema Fas&#47;FasL causa apoptosis de c&#233;lulas alveolares y lesi&#243;n pulmonar&#44; vi&#233;ndose tambi&#233;n implicada esta v&#237;a en la apoptosis de &#243;rganos distales<span class="elsevierStyleSup">3&#44;34</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">A pesar de que las v&#237;as de transducci&#243;n de se&#241;ales que unen deformaci&#243;n con respuestas gen&#233;ticas comienzan a estar caracterizadas en detalle&#44; contin&#250;a siendo dif&#237;cil discernir c&#243;mo se inicia una respuesta proinflamatoria mediada por genes en respuesta a VILI&#46; Observaciones en cultivos celulares sugieren que las fuerzas deformantes pueden disparar la liberaci&#243;n de citoquinas proinflamatorias en ausencia de lesi&#243;n celular aparente&#46; Al lesionarse la MP se produce la translocaci&#243;n del factor de trascripci&#243;n nuclear kappa-B &#40;NF&#954;B&#41; al n&#250;cleo&#44; seguida de la activaci&#243;n transcripcional de genes de respuesta precoz al estr&#233;s&#44; y m&#225;s a&#250;n&#44; cuya inducci&#243;n podr&#237;a ser amplificada&#44; transmiti&#233;ndose a las c&#233;lulas no lesionadas s&#243;lo por contacto &#40;fig&#46; 1&#41;&#46; En este contexto las lesiones de la MP disparar&#237;an el evento cr&#237;tico que inicia y propaga la respuesta inflamatoria al resto del &#243;rgano&#46; La activaci&#243;n del NF&#954;B es una de las dianas intracelulares com&#250;n de diversas v&#237;as de transducci&#243;n de se&#241;ales que van desde la superficie celular hasta el n&#250;cleo&#44; y existen numerosos inductores implicados en su activaci&#243;n&#44; incluyendo citoquinas&#44; factores de crecimiento&#44; productos virales y bacterianos y ROS<span class="elsevierStyleSup">19</span>&#46; La regulaci&#243;n redox del NF&#954;B es compleja y espec&#237;fica del tipo celular&#44; la activaci&#243;n del NF&#954;B puede ser inhibida <span class="elsevierStyleItalic"> in vivo</span> por el tratamiento con antioxidantes&#44; corticoides o la inducci&#243;n de tolerancia a la endotoxina&#46; Investigaciones recientes tambi&#233;n han relacionado la de la ECA del endotelio pulmonar con la lesi&#243;n y reparaci&#243;n celular&#44; ya que &#233;sta act&#250;a como transductora de se&#241;ales desde y hacia la c&#233;lula endotelial y se encuentra en altas concentraciones en los capilares pulmonares&#46; Se ha observado poca actividad de la ECA soluble en humanos con SDRA&#44; y se reduce como primer signo de LPA en varios modelos animales&#46; Todo ello se ha relacionado con la sobreproducci&#243;n de ROS&#44; que causa da&#241;o celular y molecular y se&#241;ales que conducen a la inhibici&#243;n de su s&#237;ntesis<span class="elsevierStyleSup">3&#44;19&#44;21&#44;35</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Asimismo&#44; la ventilaci&#243;n mec&#225;nica se asocia al incremento de los niveles de citoquinas en el pulm&#243;n y en la circulaci&#243;n sist&#233;mica&#46; Estudios en cultivos de macr&#243;fagos humanos y preparaciones <span class="elsevierStyleItalic">ex vivo</span> de pulmones de rata y rat&#243;n sometidos a ventilaci&#243;n lesiva han demostrado una <span class="elsevierStyleItalic">upregulation</span> de la respuesta de citoquinas&#44; que puede originar tambi&#233;n una respuesta sist&#233;mica <span class="elsevierStyleItalic">in vivo</span>&#46; Ranieri et al<span class="elsevierStyleSup">36</span> fueron los primeros en demostrar en humanos que la ventilaci&#243;n mec&#225;nica <span class="elsevierStyleItalic">per se</span> puede relacionarse con los niveles pulmonares y sist&#233;micos de citoquinas en pacientes con SDRA&#46; Dichos autores asocian la ventilaci&#243;n mec&#225;nica convencional de pacientes con SDRA con una respuesta inflamatoria local y sist&#233;mica sostenida durante 36 horas&#44; esta respuesta puede ser atenuada por estrategias ventilatorias dirigidas a minimizar la VILI&#46; Observaron una reducci&#243;n significativa de los niveles de citoquinas en el BALF y en plasma&#44; as&#237; como del n&#250;mero de polimorfonucleares en los pacientes que fueron ventilados con estrategias protectoras&#46; Las citoquinas producidas en el pulm&#243;n provienen principalmente de los macr&#243;fagos alveolares&#44; as&#237; como tambi&#233;n de las c&#233;lulas endoteliales y alveolares activadas<span class="elsevierStyleSup">37</span>&#46; Las c&#233;lulas endoteliales microvasculares de pacientes con SDRA presentan <span class="elsevierStyleItalic">upregulation</span> del receptor del factor de necrosis tumoral alfa &#40;TNF-&#945;&#41; y aumento en la producci&#243;n de interleucina &#40;IL&#41;-6 e IL-8 comparadas con los controles&#44; sugiriendo una intensa activaci&#243;n de la c&#233;lula endotelial durante el proceso agudo&#44; o que las c&#233;lulas endoteliales de la microvasculatura pulmonar son constitutivamente m&#225;s reactivas en aquellos sujetos que subsiguientemente desarrollan SDRA<span class="elsevierStyleSup">19&#44;20</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">DESDE EL FALLO POR ESTR&#201;S A LA DISFUNCI&#211;N ORG&#193;NICA</span></p><p class="elsevierStylePara">Vlahakis et al<span class="elsevierStyleSup">38</span> demostraron que la ventilaci&#243;n controlada por presi&#243;n causaba liberaci&#243;n de citoquinas y proteasas de los macr&#243;fagos alveolares y que el estiramiento c&#237;clico incrementaba la expresi&#243;n de IL-8 y TNF-&#945; en c&#233;lulas alveolares y bronquiales&#46; La mayor&#237;a de los genes activados pertenecen a dos procesos biol&#243;gicos&#44; la inflamaci&#243;n y&#47;o la coagulaci&#243;n&#44; como por ejemplo&#58; IL-1&#946;&#44; IL-6&#44; quimioquina-2&#44; ciclooxigenasa-A<span class="elsevierStyleInf">2</span> y activador del plasmin&#243;geno tipo 1&#44; factor tisular y urokinasa&#46; Esta respuesta inflamatoria y procoagulante amplificada ser&#237;a la responsable de la propagaci&#243;n de la lesi&#243;n hacia la totalidad del pulm&#243;n y su diseminaci&#243;n sist&#233;mica guiar&#237;a la disfunci&#243;n org&#225;nica m&#250;ltiple secundaria &#40;MODS&#41; que llevar&#237;a a la muerte de los pacientes con LPA&#47;SDRA&#46; La p&#233;rdida de la apropiada inmunomodulaci&#243;n y&#47;o lesi&#243;n inflamatoria persistente contribuir&#237;a a la disfunci&#243;n org&#225;nica<span class="elsevierStyleSup">19-21</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En s&#237;ntesis&#44; Dos Santos y Slutsky<span class="elsevierStyleSup">3</span> postulan que los mecanismos principales por los que la VILI puede inducir MODS son&#58; a&#41; fallo por estr&#233;s de la barrera endotelial y epitelial alveolar &#40;decompartimentalizaci&#243;n&#41;&#44; b&#41; fallo por estr&#233;s de la MP &#40;necrosis&#47;apoptosis&#41;&#44; c&#41; alteraciones en la estructura del citoesqueleto sin da&#241;o ultraestructural &#40;mecanotransducci&#243;n&#41;&#44; d&#41; efectos en la vasculatura independientes del estiramiento o la ruptura y&#44; el m&#225;s recientemente propuesto&#44; e&#41; estiramiento c&#237;clico&#44; que ha sido implicado en el fallo del proceso de regeneraci&#243;n epitelial<span class="elsevierStyleSup">3</span>&#46; Independientemente de los mecanismos precisos de liberaci&#243;n de mediadores&#44; las consecuencias cl&#237;nicas pueden ser devastadoras&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"> REVERSIBILIDAD Y&#47;O MODULACI&#211;N DEL FALLO POR ESTR&#201;S</span></p><p class="elsevierStylePara">La capacidad de restauraci&#243;n tras la p&#233;rdida de la integridad de la membrana alveolo-capilar es esencial para la supervivencia celular<span class="elsevierStyleSup">21</span>&#46; La reparaci&#243;n de la MP est&#225; gobernada por transporte de membrana dependiente de calcio y eventos de fusi&#243;n&#44; mediados por prote&#237;n-kinasas dependientes de adenos&#237;n monofosfato c&#237;clico &#40;AMPc&#41; &#40;fig&#46; 1&#41;<span class="elsevierStyleSup">39</span>&#46; La fusi&#243;n vesicular est&#225; catalizada por diversas prote&#237;nas que median el reconocimiento inicial de las membranas que est&#225;n destinadas a la fusi&#243;n&#46; Las c&#233;lulas &#171;autorreparan&#187; sus membranas por varios mecanismos que implican el desplazamiento lateral de los l&#237;pidos de membrana&#44; sin consumo energ&#233;tico&#44; que sirve para reparar peque&#241;os defectos&#44; y tambi&#233;n&#44; mediante la fusi&#243;n de endosomas y la coalescencia de organelas vesiculares&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En s&#237;ntesis&#44; si las elevaciones del calcio intracelular son marcadas y sostenidas en el tiempo llevar&#225;n a la necrosis celular&#46; La lesi&#243;n y posterior reparaci&#243;n celular dispara tambi&#233;n la translocaci&#243;n del NF&#954;B e inicia tanto mecanismos antiapopt&#243;ticos como una cascada proinflamatoria&#44; que en alg&#250;n caso puede terminar en apoptosis<span class="elsevierStyleSup">21&#44;27</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"> Ventilaci&#243;n protectora</span></p><p class="elsevierStylePara">La instituci&#243;n de estrategias destinadas a evitar ciclos de colapso y reapertura y sobredistensi&#243;n de unidades alveolares mediante el uso de vol&#250;menes circulantes bajos y presi&#243;n positiva al final de la espiraci&#243;n &#40;PEEP&#41; resulta beneficiosa para atenuar la VILI<span class="elsevierStyleSup">3</span>&#46; Estudios realizados en grandes poblaciones de pacientes han demostrado el impacto en la mortalidad del uso de VT bajo en pacientes con LPA&#47; SDRA<span class="elsevierStyleSup">7&#44;8&#44;40</span>&#46; La estabilizaci&#243;n del alveolo mediante el uso de PEEP moderada&#47;alta reduce la interdependencia&#44; pero la controversia contin&#250;a en torno al nivel de PEEP ideal&#46; Los resultados de los diferentes estudios son diversos y han llevado a diferentes autores como Eichacker&#44; Dreyfuss y Saumon a cuestionar la protocolizaci&#243;n de los mismos<span class="elsevierStyleSup">41&#44;42</span>&#46; Estudios posteriores han mostrado que el valor de la presi&#243;n meseta es un factor independiente&#44; asociado a mortalidad a volumen circulante constante<span class="elsevierStyleSup">43</span>&#44; recomendando el uso de patrones ventilatorios protectores en pacientes con SDRA&#44; evitar el volumen circulante elevado&#44; mantener la presi&#243;n meseta en el rango m&#225;s bajo&#44; la aplicaci&#243;n de PEEP moderada o alta&#44; sin descuidar la adecuaci&#243;n de la ventilaci&#243;n mec&#225;nica a las caracter&#237;sticas mec&#225;nicas del sistema respiratorio&#46; Los par&#225;metros se deben ajustar seg&#250;n las particularidades de cada paciente&#44; no s&#243;lo en aquellos que presentan patolog&#237;a respiratoria aguda&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"> Modulaci&#243;n del biotrauma</span></p><p class="elsevierStylePara">Diversos estudios sugieren que el uso de una estrategia protectora que disminuya la VILI se asocia con descenso de los niveles de citoquinas proinflamatorias<span class="elsevierStyleSup">34&#44;36</span>&#46; Esta correlaci&#243;n sugiere una posible titulaci&#243;n de la ventilaci&#243;n mec&#225;nica basada en los niveles de mediadores sist&#233;micos&#44; que pueden correlacionar espec&#237;ficamente con el grado de disrupci&#243;n de la membrana alveolo-capilar&#44; y utilizarse como marcadores precoces del s&#237;ndrome de respuesta inflamatoria sist&#233;mica &#40;SIRS&#41; y contribuir a reducir la lesi&#243;n pulmonar iatrog&#233;nica<span class="elsevierStyleSup">3&#44;36</span> y la MODS&#46; Se est&#225;n poniendo en pr&#225;ctica varias intervenciones terap&#233;uticas relacionadas con los mediadores vasoactivos derivados del endotelio&#44; en un esfuerzo por mejorar la oxigenaci&#243;n arterial y tratar la hipertensi&#243;n pulmonar inherente al SDRA&#46; En este sentido&#44; se han obtenido resultados discordantes de la administraci&#243;n de prostaglandina-I<span class="elsevierStyleInf">2</span> &#40;PGI<span class="elsevierStyleInf">2</span>&#41; inhalada o intravenosa y de NO inhalado&#46; Tambi&#233;n se han utilizado agentes antioxidantes como la n-acetilciste&#237;na&#44; el ketoconazol &#40;inhibidor de la tromboxano sintetasa&#41;&#44; agentes moduladores de factores de transcripci&#243;n&#44; como el NF&#954;B&#44; y anticuerpos contra TNF-&#945; y anti-IL-1&#946;&#46; Por otra parte&#44; se est&#225; estudiando el empleo de agentes de uso cl&#237;nico habitual en otras patolog&#237;as&#44; como antagonistas del receptor 1 de endotelinas &#40;ET-1&#41;&#44; inhibidores de la fosfodiesterasa e inhibidores de la ECA&#44; que podr&#237;an tener efectos beneficiosos<span class="elsevierStyleSup">19&#44;35&#44;44</span>&#46; Investigaciones recientes han puesto de manifiesto la existencia de c&#233;lulas endoteliales pulmonares heterog&#233;neas que podr&#237;an contribuir a la patog&#233;nesis de la LPA&#44; el mecanismo propuesto implicar&#237;a la adhesi&#243;n de neutr&#243;filos a c&#233;lulas endoteliales a trav&#233;s de las mol&#233;culas de adhesi&#243;n intracelular 1 &#40;ICAM-1&#41;&#44; conllevando cambios en el citoesqueleto de estas c&#233;lulas endoteliales pulmonares microvasculares&#44; pero no en c&#233;lulas endoteliales de arteria pulmonar<span class="elsevierStyleSup">19</span>&#46; La entrada de calcio a las c&#233;lulas promueve el estado proinflamatorio de los capilares vecinos&#46; Las c&#233;lulas endoteliales pulmonares afectadas de manera espec&#237;fica podr&#237;an ser objetivo de terapia g&#233;nica o de otro tipo en el futuro&#44; ya que la disfunci&#243;n de las mismas desempe&#241;a un papel clave en la LPA&#46; Recientemente se ha trabajado en la identificaci&#243;n de genes que predisponen individualmente a incrementar la susceptibilidad&#44; no solamente al SDRA&#44; sino tambi&#233;n a la VILI<span class="elsevierStyleSup">45&#44;46</span>&#46; El futuro pasa por poder anticipar qu&#233; paciente ser&#225; m&#225;s susceptible a la lesi&#243;n pulmonar para propiciar el inicio de un tratamiento precoz o preventivo<span class="elsevierStyleSup">3</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"> Modulaci&#243;n del fallo celular y de la membrana plasm&#225;tica</span></p><p class="elsevierStylePara">Muchas manifestaciones de la VILI&#44; tales como edema&#44; inflamaci&#243;n&#44; remodelaci&#243;n tisular y fibrosis&#44; se agrupan bajo el ep&#237;grafe &#171;fallo por estr&#233;s de las membranas celulares&#187;<span class="elsevierStyleSup">21</span>&#46; Los mecanismos que modulan las fuerzas intercelulares&#44; el estiramiento celular&#44; la interacci&#243;n gas-tensi&#243;n y el efecto de la reparaci&#243;n celular permanecen en estudio&#46; En este sentido&#44; algunos f&#225;rmacos como beta-adren&#233;rgicos&#44; ya ampliamente usados en terap&#233;utica&#44; han sido testados en peque&#241;as cohortes para el tratamiento de la VILI&#44; ya que preservan las propiedades de barrera de pulmones lesionados por el ventilador&#46; Su efecto beneficioso vendr&#237;a mediado por el AMPc del citoesqueleto de la c&#233;lula endotelial&#44; aunque su papel permanece en estudio&#46;</p><p class="elsevierStylePara">El enfoque orientado hacia el fallo celular y de la MP en la patogenia de la VILI ha sugerido nuevos objetivos de tratamiento&#44; que incluyen mol&#233;culas involucradas en la regulaci&#243;n de la deformaci&#243;n&#44; remodelaci&#243;n del citoesqueleto&#44; tr&#225;fico lip&#237;dico y reparaci&#243;n de membrana&#46; En esta l&#237;nea se sit&#250;an trabajos como el de McVerry et al&#44; donde se explora el uso de esfingosina 1-fosfato &#40;Sph 1-P&#41; para reducir la disfunci&#243;n de barrera alveolar y vascular en un modelo murino y canino de LPA por estr&#233;s mec&#225;nico excesivo y por lipopolisac&#225;rido bacteriano &#40;LPS&#41;<span class="elsevierStyleSup">47</span>&#46; La Sph 1-P es un l&#237;pido biol&#243;gicamente activo y se&#241;alizador intracelular antiapopt&#243;tico&#44; que al interaccionar con receptores de determinados factores de crecimiento da lugar a ceramida y &#233;sta a esfingosina&#44; que parad&#243;jicamente son pro-apopt&#243;ticas&#46; La Sph1-P al unirse en superficie a las c&#233;lulas endoteliales inicia una reorganizaci&#243;n del citoesqueleto con estabilizaci&#243;n y mayor adherencia intercelular y con la MEC&#44; que mejora la funci&#243;n de barrera endotelial <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span>&#46; La Sph1-P atenu&#243; la formaci&#243;n de edema pulmonar en un modelo murino de VILI y disminuy&#243; el fallo capilar regional en un modelo canino de VILI por LPS<span class="elsevierStyleSup">47</span>&#44; mejor&#243; la oxigenaci&#243;n y tambi&#233;n el <span class="elsevierStyleItalic">shunt</span> a las 5&#44;5 horas&#46; En ratas el efecto protector se mantuvo durante 24 horas&#44; y en el modelo canino se evidenci&#243; a las 2&#44;5 horas y se mantuvo al menos durante 8 horas&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Estos estudios se basan en trabajos que examinan el efecto potencialmente beneficioso de un surfactante sint&#233;tico utilizado para reparar membranas musculares afectadas por electroporaci&#243;n en un modelo de trauma por electrocuci&#243;n<span class="elsevierStyleSup">48</span>&#46; Administrando el polox&#225;mero P188 a los 20 minutos del <span class="elsevierStyleItalic"> shock</span> el&#233;ctrico se restauraba la resistividad de la membrana en un 77&#37; del valor inicial &#40;fig&#46; 1&#41;&#46; Los estudios histopatol&#243;gicos indicaban que el polox&#225;mero reduc&#237;a la inflamaci&#243;n tisular y el da&#241;o comparado con controles y dextrano&#44; y a&#250;n ten&#237;a efectos preventivos si era administrado previo al <span class="elsevierStyleItalic">shock</span>&#46; Estos resultados suger&#237;an la posibilidad de reparar membranas tisulares <span class="elsevierStyleItalic">in vivo</span> tras lesiones de origen t&#233;rmico&#44; el&#233;ctrico o mec&#225;nico&#46; M&#225;s recientemente&#44; Yasuda et al administraron P188 en miocitos aislados de ratas deficientes en distrofina&#44; sustancia implicada en la miocardiopat&#237;a de la distrofia muscular de Duchenne&#44; produciendo reparaci&#243;n de los defectos de membrana&#44; mejorando instant&#225;neamente la geometr&#237;a ventricular y bloqueando as&#237; el fallo card&#237;aco agudo durante una prueba de estr&#233;s con dobutamina<span class="elsevierStyleSup">49</span>&#46; Estos estudios han despertado el inter&#233;s en los reparadores qu&#237;micos de membrana como un nuevo enfoque terap&#233;utico para prevenir o revertir el fallo card&#237;aco en la distrofia muscular y en otras patolog&#237;as que acarrean disfunci&#243;n celular y de la MP&#46; &#201;sta podr&#237;a ser una l&#237;nea de desarrollo futuro para el tratamiento de la VILI&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"> CONCLUSI&#211;N</span></p><p class="elsevierStylePara">A pesar de que el enfoque actual de la ventilaci&#243;n mec&#225;nica se fundamenta en la fisiolog&#237;a cardiopulmonar y la mec&#225;nica del sistema respiratorio&#44; el inter&#233;s por la VILI toma auge en los cuidados cr&#237;ticos y la investigaci&#243;n biom&#233;dica&#46; Hoy en d&#237;a sabemos que la ventilaci&#243;n mec&#225;nica es la &#250;nica alternativa en algunos casos&#44; pero hay que seguir trabajando en el dise&#241;o de estrategias enfocadas a prevenir la lesi&#243;n inducida por la ventilaci&#243;n mec&#225;nica&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En vista del inter&#233;s actual por esta patolog&#237;a&#44; parecer&#237;a ser el momento de centrar la atenci&#243;n sobre aspectos que hoy son ajenos a los intensivistas&#44; tales como la biolog&#237;a celular&#44; los componentes estructurales&#44; el citoesqueleto&#44; la MP y la MEC&#46; Esto ayudar&#237;a a comprender mejor c&#243;mo las fuerzas biof&#237;sicas externas pueden alterarlos y as&#237; tambi&#233;n poder focalizar los esfuerzos investigadores y terap&#233;uticos hacia este campo que hoy en d&#237;a parece ser ampliamente prometedor&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"> Declaraci&#243;n de conflicto de intereses</span></p><p class="elsevierStylePara">Los autores han declarado no tener ning&#250;n conflicto de intereses&#46;</p><hr></hr><p class="elsevierStylePara"> Correspondencia&#58;</p><p class="elsevierStylePara">Dr&#46; Lluis Blanch&#46; <br></br> Centro de Cr&#237;ticos&#46; Corporaci&#243;n Sanitaria Parc Taul&#237;&#46;<br></br> Instituto Universitario Parc Taul&#237;&#46; Esfera UAB&#46;<br></br> C&#47; Parc Taul&#237;&#44; s&#47;n&#46; <br></br> 08208 Sabadell&#44; Barcelona&#46; Espa&#241;a&#46; <br></br> Correo electr&#243;nico&#58; <a href="mailto&#58;lblanch&#64;cspt&#46;es" class="elsevierStyleCrossRefs"> lblanch&#64;cspt&#46;es</a></p><p class="elsevierStylePara">Manuscrito aceptado el 13-XI-2006&#46;</p>"
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Información del artículo

ISSN: 02105691
Idioma original: Español

DOI:10.1016/S0210-5691(07)74779-4

Datos actualizados diariamente

año/Mes	Html	Pdf	Total

2024 Noviembre	57	76	133
2024 Octubre	445	407	852
2024 Septiembre	453	367	820
2024 Agosto	396	349	745
2024 Julio	415	281	696
2024 Junio	379	298	677
2024 Mayo	312	434	746
2024 Abril	344	323	667
2024 Marzo	260	436	696
2024 Febrero	248	359	607
2024 Enero	254	355	609
2023 Diciembre	247	224	471
2023 Noviembre	375	387	762
2023 Octubre	455	358	813
2023 Septiembre	444	409	853
2023 Agosto	217	363	580
2023 Julio	215	371	586
2023 Junio	261	328	589
2023 Mayo	111	147	258

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