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algunos pacientes que sufren una infecci&#243;n evolucionan mal&#44; o por qu&#233; algunos enfermos con sepsis progresan a sepsis grave y shock s&#233;ptico&#44; mientras otros con similar terap&#233;utica no lo hacen&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En la d&#233;cada de los 90 se publicaron los primeros estudios que identificaron dos polimorfismos del gen del factor de necrosis tumoral &#40;FNT&#41;&#44; el cual se encuentra en el brazo corto del cromosoma 6&#44; que se asociaba a una mayor mortalidad en pacientes con sepsis grave o shock s&#233;ptico<span class="elsevierStyleSup">3&#44;4</span>&#46; Esto fue acogido con gran entusiasmo por la comunidad cient&#237;fica&#44; que literalmente se lanz&#243; a determinar las variantes gen&#233;ticas de pr&#225;cticamente todos los mediadores implicados en la respuesta innata y adaptativa de la sepsis y su asociaci&#243;n con la mortalidad o con el riesgo de desarrollar una sepsis grave&#46; Los resultados de estos estudios posteriores han sido en muchas ocasiones discordantes&#44; y no se han confirmado por otros investigadores&#46; As&#237;&#44; no se ha demostrado en otras series que estos dos polimorfismos de un &#250;nico nucle&#243;tido del FNT &#40;&#173;308 de la regi&#243;n promotora del FNT-&#945;y en posici&#243;n 250 del primer intr&#243;n de FNT-&#223;&#41; se asocien a mayor mortalidad en pacientes con sepsis grave o con neumon&#237;a comunitaria<span class="elsevierStyleSup">5-8</span>&#46; Otros ejemplos de resultados discordantes al analizar diversos mediadores o receptores celulares implicados en la sepsis los tenemos en el polimorfismo de un &#250;nico nucle&#243;tido situado en posici&#243;n &#173;260 de la regi&#243;n promotora del gen del receptor CD14<span class="elsevierStyleSup">9&#44;10</span>&#44; en el polimorfismo gen&#233;tico por repeticiones en t&#225;ndem en el intr&#243;n 2 del gen IL-1ra<span class="elsevierStyleSup">11&#44;12</span>&#44; o al analizar varios polimorfismos situados en la regi&#243;n promotora del gen de la IL-10<span class="elsevierStyleSup">8&#44;13&#44;14</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"> Como la determinaci&#243;n de un &#250;nico polimorfismo produce resultados tan discordantes&#44; algunos investigadores han realizado la determinaci&#243;n de haplotipos &#40;conjunto de alelos polim&#243;rficos que ocurren en un cromosoma&#41; de un determinado gen&#44; analizando su asociaci&#243;n con el pron&#243;stico&#46; As&#237;&#44; se ha demostrado en 228 pacientes con SRIS que el haplotipo 174G&#47;1753C&#47;2954G de la IL-6 se asocia a una menor mortalidad que los restantes haplotipos de estos tres polimorfismos de un &#250;nico nucle&#243;tido<span class="elsevierStyleSup">15</span>&#46; De igual modo&#44; se ha demostrado que el haplotipo -592C&#47;734G&#47;3367G del gen de la IL-10 se asocia a una mayor mortalidad en pacientes con sepsis&#44; s&#243;lo cuando el origen es pulmonar&#44; pero no en otros focos de infecci&#243;n<span class="elsevierStyleSup">16</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"> ADN MITOCONDRIAL</span></p><p class="elsevierStylePara">La mitocondria es la &#250;nica organela de la c&#233;lula que contiene ADN&#44; adem&#225;s del n&#250;cleo&#44; as&#237; como su propia maquinaria para sintetizar ARN y prote&#237;nas&#46; El ADN mitocondrial humano es una estructura circular de doble cadena que contiene 37 genes&#46; De ellos&#44; 24 son necesarios para la traducci&#243;n del ADN mitocondrial y 13 codifican componentes esenciales de la cadena respiratoria &#40;algunas subunidades se codifican en el n&#250;cleo&#41;&#46; Este ADN mitocondrial no sigue la gen&#233;tica mendeliana en tres aspectos importantes&#58; herencia maternal&#44; heteroplasmia &#40;dentro de una misma c&#233;lula&#44; las mutaciones patol&#243;gicas est&#225;n presentes en algunas mol&#233;culas de ADN pero no en otras&#41; y segregaci&#243;n mit&#243;tica &#40;la distribuci&#243;n aleatoria de las organelas en la divisi&#243;n celular hace que var&#237;e la proporci&#243;n de ADN con mutaciones que recibe cada c&#233;lula hija&#41;<span class="elsevierStyleSup">17</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">El ADN mitocondrial codifica algunas de las prote&#237;nas que componen la cadena respiratoria&#46; Dicha cadena contiene cinco complejos multim&#233;ricos y debe su trascendencia a que es el mecanismo para la producci&#243;n de energ&#237;a mediante la s&#237;ntesis de adenos&#237;n trifosfato &#40;ATP&#41;&#46; En el ADN mitocondrial se han descrito diversos cambios en la secuencia del genoma&#44; caracteriz&#225;ndose diversos polimorfismos de un &#250;nico nucle&#243;tido&#46; Uno de los haplotipos&#44; el H&#44; que es el m&#225;s frecuente en la poblaci&#243;n europea&#44; se ha asociado a diversas enfermedades y se postula que se asocia a un incremento de la actividad de la cadena respiratoria&#46; Sin embargo&#44; hay que puntualizar que los autores se basan en un art&#237;culo que eval&#250;a causas de reducci&#243;n de motilidad de los espermatozoides y donde se demuestra que el haplotipo T&#44; al compararlo con el haplotipo H&#44; presenta una reducci&#243;n de la actividad de los complejos I y IV&#44; reducci&#243;n que podr&#237;a ser suficiente para inducir diferencias en los niveles de producci&#243;n de ATP<span class="elsevierStyleSup">18</span>&#46; Como estos autores reconocen&#44; no saben si &#233;sta es una peculiaridad de las mitocondrias de los espermatozoides o si tambi&#233;n se da en otros tejidos del organismo&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"> HAPLOTIPOS DEL ADN MITOCONDRIAL Y PRON&#211;STICO DE SEPSIS</span></p><p class="elsevierStylePara"> Basado en estos datos&#44; se ha publicado recientemente un estudio realizado en un centro del Reino Unido&#44; en el que se ha evaluado la asociaci&#243;n del haplotipo H con la mortalidad en 150 pacientes que ingresan en la UCI con sepsis grave&#46; Adem&#225;s&#44; se genotiparon 542 controles sanos de similar edad&#46; Los resultados de dicha investigaci&#243;n pueden resumirse en dos conclusiones&#58; la frecuencia de presentaci&#243;n del haplotipo H no difiere entre los pacientes con sepsis y la poblaci&#243;n control&#44; por lo que poseer dicho haplotipo no parece ser un factor predisponente para el desarrollo de sepsis grave&#44; y el haplotipo H es un factor independiente de mortalidad tard&#237;a &#40;a los 180 d&#237;as&#41; tras ajustar por variables de confusi&#243;n<span class="elsevierStyleSup">19</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"> Este estudio difiere de la mayor&#237;a de los que anteriormente han evaluado la asociaci&#243;n de variantes gen&#233;ticas con el pron&#243;stico de la sepsis en dos aspectos metodol&#243;gicos importantes&#44; sobre los que queremos reflexionar&#46; En primer lugar&#44; y como valor positivo&#44; existe un c&#225;lculo muestral preciso y bien realizado el cual se basa en la frecuencia conocida en la poblaci&#243;n del haplotipo H&#46; En segundo lugar&#44; no analiza la mortalidad hospitalaria o a los 28 d&#237;as como suele ser habitual&#44; sino el impacto sobre mortalidad tard&#237;a&#44; a los 6 meses del evento&#44; lo cual no se hab&#237;a realizado en ninguno de los estudios previos&#44; e impide la comparaci&#243;n con los mismos&#46; Si bien es conocido que el impacto sobre la supervivencia de un episodio de sepsis es prolongado&#44; ya que se incrementa el riesgo de muerte durante m&#225;s de cinco a&#241;os<span class="elsevierStyleSup">20</span>&#44; seis meses parece un per&#237;odo excesivamente prolongado para evaluar el impacto sobre la mortalidad&#44; dado que en el pron&#243;stico de los pacientes cr&#237;ticos influyen muchas circunstancias&#44; entre ellas las enfermedades subyacentes y las complicaciones adquiridas en la UCI&#46; En este estudio&#44; la mortalidad en la UCI fue del 27&#37;&#44; que casi se duplic&#243; hasta el 49&#37; a los 6 meses&#46; Lamentablemente&#44; los autores no muestran el an&#225;lisis de asociaci&#243;n de la mortalidad en UCI u hospitalaria y el genotipo del ADN mitocondrial&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Se nos plantea el interrogante de si&#44; con el estudio de Baudouin et al<span class="elsevierStyleSup">19</span>&#44; hemos por fin hallado la explicaci&#243;n a la diversa susceptibilidad que presentan los sujetos a una infecci&#243;n&#44; o si futuros estudios no confirmar&#225;n estos resultados&#44; como ha ocurrido previamente con otros mediadores analizados&#46; La sepsis es un potente activador de la respuesta inmune&#44; inflamatoria y de la coagulaci&#243;n del hu&#233;sped&#46; Como han demostrado Calvano et al en un interesant&#237;simo estudio<span class="elsevierStyleSup">21</span>&#44; tras la inyecci&#243;n de endotoxina a voluntarios sanos se activan m&#225;s de 1&#46;500 genes&#44; algunos sobre-expres&#225;ndose y otros disminuyendo su expresi&#243;n&#46; No podemos olvidar que si bien &#171;s&#243;lo&#187; el 0&#44;1&#37; de la secuencia gen&#243;mica es variable entre individuos&#44; en cifras absolutas supone que m&#225;s de 3 millones de pares de bases constituyen las variaciones en el genoma humano<span class="elsevierStyleSup">22</span>&#46; Todo ello&#44; junto con la complejidad del pron&#243;stico de la sepsis&#44; hace que los estudios de susceptibilidad gen&#233;tica deban cumplir estrictamente unas premisas que resumimos en la tabla 1&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><img src="64v31n04-13106826tab01.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara"> Posiblemente&#44; no ser&#225; un &#250;nico cambio en la secuencia de un gen lo que nos anticipe el pron&#243;stico de los pacientes con sepsis&#46; Tenemos que seguir en el camino de identificar los polimorfismos gen&#233;ticos que predicen una evoluci&#243;n desfavorable en pacientes con sepsis&#46; Para ello&#44; aprendiendo de errores previos&#44; hemos de seguir una metodolog&#237;a m&#225;s adecuada&#44; y basarnos en fundados conocimientos de gen&#233;tica y biolog&#237;a molecular&#46; S&#243;lo as&#237; hallaremos la aguja en el pajar<span class="elsevierStyleSup">23</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"> Declaraci&#243;n de conflicto de intereses</span><br></br> Los autores han declarado no tener ning&#250;n conflicto de intereses&#46;</p><hr></hr><p class="elsevierStylePara"> Correspondencia&#58; Dr&#46; J&#46; Garnacho-Montero&#46;<br></br> Unidad de Cuidados Intensivos&#46;<br></br> Hospital Universitario Virgen del Roc&#237;o&#46;<br></br> Avda&#46; Manuel Siurot&#44; s&#47;n&#46;<br></br> 41013 Sevilla&#46; Espa&#241;a&#46;<br></br> Correo electr&#243;nico&#58; <a href="mailto&#58;jose&#46;garnacho&#46;sspa&#64;juntadeandalucia&#46;es" class="elsevierStyleCrossRefs"> jose&#46;garnacho&#46;sspa&#64;juntadeandalucia&#46;es</a> y<br></br> Correo electr&#243;nico&#58; <a href="mailto&#58;jgmrji&#64;arrakis&#46;es" class="elsevierStyleCrossRefs"> jgmrji&#64;arrakis&#46;es</a></p><p class="elsevierStylePara"> Manuscrito aceptado el 14-IX-2006&#46;</p>"
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Polimorfismos del ADN mitocondrial y mortalidad en la sepsis. ¿Hemos hallado la aguja en el pajar?
Polymorphisms of mitochondrial DNA and mortality in sepsis. Have we found the needle in the haystack?
J. Garnacho Monteroa, C. Garnacho Monterob
a Servicio de Cuidados Críticos y Urgencias. Unidad de Cuidados Intensivos. Hospital Universitario Virgen del Rocío. Sevilla. España.
b Institute for Environmental Medicine. University of Pennsylvania. Filadelfia. EE.UU.
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algunos pacientes que sufren una infecci&#243;n evolucionan mal&#44; o por qu&#233; algunos enfermos con sepsis progresan a sepsis grave y shock s&#233;ptico&#44; mientras otros con similar terap&#233;utica no lo hacen&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En la d&#233;cada de los 90 se publicaron los primeros estudios que identificaron dos polimorfismos del gen del factor de necrosis tumoral &#40;FNT&#41;&#44; el cual se encuentra en el brazo corto del cromosoma 6&#44; que se asociaba a una mayor mortalidad en pacientes con sepsis grave o shock s&#233;ptico<span class="elsevierStyleSup">3&#44;4</span>&#46; Esto fue acogido con gran entusiasmo por la comunidad cient&#237;fica&#44; que literalmente se lanz&#243; a determinar las variantes gen&#233;ticas de pr&#225;cticamente todos los mediadores implicados en la respuesta innata y adaptativa de la sepsis y su asociaci&#243;n con la mortalidad o con el riesgo de desarrollar una sepsis grave&#46; Los resultados de estos estudios posteriores han sido en muchas ocasiones discordantes&#44; y no se han confirmado por otros investigadores&#46; As&#237;&#44; no se ha demostrado en otras series que estos dos polimorfismos de un &#250;nico nucle&#243;tido del FNT &#40;&#173;308 de la regi&#243;n promotora del FNT-&#945;y en posici&#243;n 250 del primer intr&#243;n de FNT-&#223;&#41; se asocien a mayor mortalidad en pacientes con sepsis grave o con neumon&#237;a comunitaria<span class="elsevierStyleSup">5-8</span>&#46; Otros ejemplos de resultados discordantes al analizar diversos mediadores o receptores celulares implicados en la sepsis los tenemos en el polimorfismo de un &#250;nico nucle&#243;tido situado en posici&#243;n &#173;260 de la regi&#243;n promotora del gen del receptor CD14<span class="elsevierStyleSup">9&#44;10</span>&#44; en el polimorfismo gen&#233;tico por repeticiones en t&#225;ndem en el intr&#243;n 2 del gen IL-1ra<span class="elsevierStyleSup">11&#44;12</span>&#44; o al analizar varios polimorfismos situados en la regi&#243;n promotora del gen de la IL-10<span class="elsevierStyleSup">8&#44;13&#44;14</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"> Como la determinaci&#243;n de un &#250;nico polimorfismo produce resultados tan discordantes&#44; algunos investigadores han realizado la determinaci&#243;n de haplotipos &#40;conjunto de alelos polim&#243;rficos que ocurren en un cromosoma&#41; de un determinado gen&#44; analizando su asociaci&#243;n con el pron&#243;stico&#46; As&#237;&#44; se ha demostrado en 228 pacientes con SRIS que el haplotipo 174G&#47;1753C&#47;2954G de la IL-6 se asocia a una menor mortalidad que los restantes haplotipos de estos tres polimorfismos de un &#250;nico nucle&#243;tido<span class="elsevierStyleSup">15</span>&#46; De igual modo&#44; se ha demostrado que el haplotipo -592C&#47;734G&#47;3367G del gen de la IL-10 se asocia a una mayor mortalidad en pacientes con sepsis&#44; s&#243;lo cuando el origen es pulmonar&#44; pero no en otros focos de infecci&#243;n<span class="elsevierStyleSup">16</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"> ADN MITOCONDRIAL</span></p><p class="elsevierStylePara">La mitocondria es la &#250;nica organela de la c&#233;lula que contiene ADN&#44; adem&#225;s del n&#250;cleo&#44; as&#237; como su propia maquinaria para sintetizar ARN y prote&#237;nas&#46; El ADN mitocondrial humano es una estructura circular de doble cadena que contiene 37 genes&#46; De ellos&#44; 24 son necesarios para la traducci&#243;n del ADN mitocondrial y 13 codifican componentes esenciales de la cadena respiratoria &#40;algunas subunidades se codifican en el n&#250;cleo&#41;&#46; Este ADN mitocondrial no sigue la gen&#233;tica mendeliana en tres aspectos importantes&#58; herencia maternal&#44; heteroplasmia &#40;dentro de una misma c&#233;lula&#44; las mutaciones patol&#243;gicas est&#225;n presentes en algunas mol&#233;culas de ADN pero no en otras&#41; y segregaci&#243;n mit&#243;tica &#40;la distribuci&#243;n aleatoria de las organelas en la divisi&#243;n celular hace que var&#237;e la proporci&#243;n de ADN con mutaciones que recibe cada c&#233;lula hija&#41;<span class="elsevierStyleSup">17</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">El ADN mitocondrial codifica algunas de las prote&#237;nas que componen la cadena respiratoria&#46; Dicha cadena contiene cinco complejos multim&#233;ricos y debe su trascendencia a que es el mecanismo para la producci&#243;n de energ&#237;a mediante la s&#237;ntesis de adenos&#237;n trifosfato &#40;ATP&#41;&#46; En el ADN mitocondrial se han descrito diversos cambios en la secuencia del genoma&#44; caracteriz&#225;ndose diversos polimorfismos de un &#250;nico nucle&#243;tido&#46; Uno de los haplotipos&#44; el H&#44; que es el m&#225;s frecuente en la poblaci&#243;n europea&#44; se ha asociado a diversas enfermedades y se postula que se asocia a un incremento de la actividad de la cadena respiratoria&#46; Sin embargo&#44; hay que puntualizar que los autores se basan en un art&#237;culo que eval&#250;a causas de reducci&#243;n de motilidad de los espermatozoides y donde se demuestra que el haplotipo T&#44; al compararlo con el haplotipo H&#44; presenta una reducci&#243;n de la actividad de los complejos I y IV&#44; reducci&#243;n que podr&#237;a ser suficiente para inducir diferencias en los niveles de producci&#243;n de ATP<span class="elsevierStyleSup">18</span>&#46; Como estos autores reconocen&#44; no saben si &#233;sta es una peculiaridad de las mitocondrias de los espermatozoides o si tambi&#233;n se da en otros tejidos del organismo&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"> HAPLOTIPOS DEL ADN MITOCONDRIAL Y PRON&#211;STICO DE SEPSIS</span></p><p class="elsevierStylePara"> Basado en estos datos&#44; se ha publicado recientemente un estudio realizado en un centro del Reino Unido&#44; en el que se ha evaluado la asociaci&#243;n del haplotipo H con la mortalidad en 150 pacientes que ingresan en la UCI con sepsis grave&#46; Adem&#225;s&#44; se genotiparon 542 controles sanos de similar edad&#46; Los resultados de dicha investigaci&#243;n pueden resumirse en dos conclusiones&#58; la frecuencia de presentaci&#243;n del haplotipo H no difiere entre los pacientes con sepsis y la poblaci&#243;n control&#44; por lo que poseer dicho haplotipo no parece ser un factor predisponente para el desarrollo de sepsis grave&#44; y el haplotipo H es un factor independiente de mortalidad tard&#237;a &#40;a los 180 d&#237;as&#41; tras ajustar por variables de confusi&#243;n<span class="elsevierStyleSup">19</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"> Este estudio difiere de la mayor&#237;a de los que anteriormente han evaluado la asociaci&#243;n de variantes gen&#233;ticas con el pron&#243;stico de la sepsis en dos aspectos metodol&#243;gicos importantes&#44; sobre los que queremos reflexionar&#46; En primer lugar&#44; y como valor positivo&#44; existe un c&#225;lculo muestral preciso y bien realizado el cual se basa en la frecuencia conocida en la poblaci&#243;n del haplotipo H&#46; En segundo lugar&#44; no analiza la mortalidad hospitalaria o a los 28 d&#237;as como suele ser habitual&#44; sino el impacto sobre mortalidad tard&#237;a&#44; a los 6 meses del evento&#44; lo cual no se hab&#237;a realizado en ninguno de los estudios previos&#44; e impide la comparaci&#243;n con los mismos&#46; Si bien es conocido que el impacto sobre la supervivencia de un episodio de sepsis es prolongado&#44; ya que se incrementa el riesgo de muerte durante m&#225;s de cinco a&#241;os<span class="elsevierStyleSup">20</span>&#44; seis meses parece un per&#237;odo excesivamente prolongado para evaluar el impacto sobre la mortalidad&#44; dado que en el pron&#243;stico de los pacientes cr&#237;ticos influyen muchas circunstancias&#44; entre ellas las enfermedades subyacentes y las complicaciones adquiridas en la UCI&#46; En este estudio&#44; la mortalidad en la UCI fue del 27&#37;&#44; que casi se duplic&#243; hasta el 49&#37; a los 6 meses&#46; Lamentablemente&#44; los autores no muestran el an&#225;lisis de asociaci&#243;n de la mortalidad en UCI u hospitalaria y el genotipo del ADN mitocondrial&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Se nos plantea el interrogante de si&#44; con el estudio de Baudouin et al<span class="elsevierStyleSup">19</span>&#44; hemos por fin hallado la explicaci&#243;n a la diversa susceptibilidad que presentan los sujetos a una infecci&#243;n&#44; o si futuros estudios no confirmar&#225;n estos resultados&#44; como ha ocurrido previamente con otros mediadores analizados&#46; La sepsis es un potente activador de la respuesta inmune&#44; inflamatoria y de la coagulaci&#243;n del hu&#233;sped&#46; Como han demostrado Calvano et al en un interesant&#237;simo estudio<span class="elsevierStyleSup">21</span>&#44; tras la inyecci&#243;n de endotoxina a voluntarios sanos se activan m&#225;s de 1&#46;500 genes&#44; algunos sobre-expres&#225;ndose y otros disminuyendo su expresi&#243;n&#46; No podemos olvidar que si bien &#171;s&#243;lo&#187; el 0&#44;1&#37; de la secuencia gen&#243;mica es variable entre individuos&#44; en cifras absolutas supone que m&#225;s de 3 millones de pares de bases constituyen las variaciones en el genoma humano<span class="elsevierStyleSup">22</span>&#46; Todo ello&#44; junto con la complejidad del pron&#243;stico de la sepsis&#44; hace que los estudios de susceptibilidad gen&#233;tica deban cumplir estrictamente unas premisas que resumimos en la tabla 1&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><img src="64v31n04-13106826tab01.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara"> Posiblemente&#44; no ser&#225; un &#250;nico cambio en la secuencia de un gen lo que nos anticipe el pron&#243;stico de los pacientes con sepsis&#46; Tenemos que seguir en el camino de identificar los polimorfismos gen&#233;ticos que predicen una evoluci&#243;n desfavorable en pacientes con sepsis&#46; Para ello&#44; aprendiendo de errores previos&#44; hemos de seguir una metodolog&#237;a m&#225;s adecuada&#44; y basarnos en fundados conocimientos de gen&#233;tica y biolog&#237;a molecular&#46; S&#243;lo as&#237; hallaremos la aguja en el pajar<span class="elsevierStyleSup">23</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"> Declaraci&#243;n de conflicto de intereses</span><br></br> Los autores han declarado no tener ning&#250;n conflicto de intereses&#46;</p><hr></hr><p class="elsevierStylePara"> Correspondencia&#58; Dr&#46; J&#46; Garnacho-Montero&#46;<br></br> Unidad de Cuidados Intensivos&#46;<br></br> Hospital Universitario Virgen del Roc&#237;o&#46;<br></br> Avda&#46; Manuel Siurot&#44; s&#47;n&#46;<br></br> 41013 Sevilla&#46; Espa&#241;a&#46;<br></br> Correo electr&#243;nico&#58; <a href="mailto&#58;jose&#46;garnacho&#46;sspa&#64;juntadeandalucia&#46;es" class="elsevierStyleCrossRefs"> jose&#46;garnacho&#46;sspa&#64;juntadeandalucia&#46;es</a> y<br></br> Correo electr&#243;nico&#58; <a href="mailto&#58;jgmrji&#64;arrakis&#46;es" class="elsevierStyleCrossRefs"> jgmrji&#64;arrakis&#46;es</a></p><p class="elsevierStylePara"> Manuscrito aceptado el 14-IX-2006&#46;</p>"
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Información del artículo
ISSN: 02105691
Idioma original: Español
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2024 Octubre 49 40 89
2024 Septiembre 50 25 75
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2024 Julio 50 36 86
2024 Junio 50 25 75
2024 Mayo 52 26 78
2024 Abril 57 28 85
2024 Marzo 48 29 77
2024 Febrero 47 52 99
2024 Enero 48 32 80
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2023 Noviembre 39 13 52
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2023 Julio 36 20 56
2023 Junio 47 20 67
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