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Sus antecedentes inclu&#237;an DM&#44; hipertensi&#243;n arterial&#44; dislipidemia&#44; hiperuricemia&#44; insuficiencia card&#237;aca congestiva y depresi&#243;n&#46; Al ingreso las constantes vitales fueron normales y la exploraci&#243;n mostr&#243; signos de trombosis venosa profunda&#46; La anal&#237;tica sangu&#237;nea mostr&#243; normalidad i&#243;nica&#44; hematol&#243;gica y de la funci&#243;n renal y hep&#225;tica&#46; La enferma fue diagnosticada de trombosis venosa profunda de las extremidades inferiores mediante ecograf&#237;a y recibi&#243; tratamiento con insulina NPH&#44; metformina &#40;850 mg&#47;12 horas&#41;&#44; enoxaparina&#44; torasemida&#44; enalaprilo&#44; clorazepato dipot&#225;sico&#44; alopurinol&#44; mirtazapina y digoxina&#46; Durante los primeros dos d&#237;as la enferma continu&#243; con v&#243;mitos y sin apenas ingerir l&#237;quidos y&#44; 24 horas m&#225;s tarde&#44; refiri&#243; dolor abdominal con astenia&#44; v&#243;mitos&#44; trastornos visuales y oliguria&#46; Al quinto d&#237;a de ingreso la paciente sufri&#243; una parada card&#237;aca por fibrilaci&#243;n ventricular y&#44; tras ser resucitada por el m&#233;dico intensivista&#44; qued&#243; midri&#225;tica&#44; an&#250;rica y con una puntuaci&#243;n de 3 en la escala de Glasgow&#46; La presi&#243;n arterial fue de 120&#47;45 mmHg &#40;con noradrenalina&#41;&#44; la frecuencia card&#237;aca de 115 latidos&#47; minuto y la temperatura de 36&#186; C&#46; Los datos anal&#237;ticos m&#225;s significativos se muestran en la tabla 2&#46; Durante las primeras horas recibi&#243; fluidos&#44; 500 mEq de bicarbonato s&#243;dico y noradrenalina&#44; con lo que reinici&#243; diuresis&#44; pero la gasometr&#237;a arterial no mejor&#243; &#40;pH de 6&#44;90 y bicarbonato 7&#44;1 mEq&#47;l&#41;&#46; La realizaci&#243;n de una sesi&#243;n de hemodi&#225;lisis mejor&#243; la acidosis metab&#243;lica &#40;pH de 7&#44;28 y bicarbonato de 16 mEq&#47;l&#41; y la hiperpotasemia &#40;5&#44;2 mEq&#47;l&#41;&#46; Tras superar una neumon&#237;a por aspiraci&#243;n la paciente se traslad&#243; a planta en situaci&#243;n de estado vegetativo y falleci&#243; al decimonoveno d&#237;a del ingreso&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><img src="64v31n09-13113366tab02.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara">TABLA 2&#46; Principales datos anal&#237;ticos durante la descompensaci&#243;n cl&#237;nica</p><span class="elsevierStyleSectionTitle">Caso 2</span><p class="elsevierStylePara">Var&#243;n de 68 a&#241;os&#44; con historia de DM tratada con metformina&#44; que ingres&#243; en el hospital por dolor precordial secundario a un infarto agudo de miocardio posteroinferior&#46; Tres d&#237;as despu&#233;s fue trasladado a planta con una funci&#243;n renal normal y tratado con dieta&#44; diltiazen&#44; aspirina y enoxaparina&#46; Seis d&#237;as m&#225;s tarde recibi&#243; el alta hospitalaria bajo tratamiento con metformina &#40;850 mg&#47;12 h&#41;&#44; torasemida&#44; nitroglicerina y trimetazidina&#46; Ocho d&#237;as despu&#233;s&#44; sin suspender la metformina&#44; se le realiz&#243; una coronariograf&#237;a en el hospital de referencia que demostr&#243; una lesi&#243;n &#250;nica en la arteria circunfleja&#44; y le colocaron un stent&#46; Seguidamente&#44; sin control de la creatinina s&#233;rica postcateterismo&#44; se reanud&#243; la administraci&#243;n de metformina&#46; Tambi&#233;n recibi&#243; tratamiento con aspirina&#44; clopidogrel&#44; ramiprilo&#44; diltiazen y glibenclamida&#46; A los 5 d&#237;as del cateterismo el paciente acudi&#243; de nuevo a nuestro hospital refiriendo dolor abdominal difuso&#44; n&#225;useas&#44; v&#243;mitos&#44; disnea&#44; escozor tor&#225;cico y anuria&#46; La presi&#243;n arterial era de 115&#47;60 mmHg&#44; la temperatura de 36&#44;5&#186; C y la frecuencia card&#237;aca de 80 latidos&#47;minuto&#46; Las enzimas card&#237;acas fueron normales&#44; y los datos anal&#237;ticos m&#225;s significativos se muestran en la tabla 2&#46; El paciente fue diagnosticado de insuficiencia renal aguda secundaria a contrastes iodados y recibi&#243; tratamiento con aporte de volumen y bicarbonato&#46; Como este tratamiento no mejor&#243; la situaci&#243;n cl&#237;nica&#44; se inici&#243; una sesi&#243;n de hemodi&#225;lisis&#44; durante la cual sufri&#243; una parada card&#237;aca por asistolia ventricular&#46; Reanimado por el m&#233;dico intensivista&#44; el paciente falleci&#243; con el diagn&#243;stico a&#241;adido de intoxicaci&#243;n por metformina&#46;</p><span class="elsevierStyleSectionTitle">Caso 3</span><p class="elsevierStylePara">Mujer de 74 a&#241;os que ingres&#243; en el hospital por obnubilaci&#243;n y anuria tras presentar durante 5 d&#237;as dolor abdominal y v&#243;mitos&#46; Entre sus antecedentes destacaba una DM tratada con metformina &#40;850 mg&#47;8 h&#41; y glibenclamida&#46; La presi&#243;n arterial era de 105&#47;60 mmHg&#44; la frecuencia card&#237;aca de 155 latidos&#47;minuto y la temperatura de 36&#44;7&#186; C&#46; En la exploraci&#243;n destacaba deshidrataci&#243;n intensa&#44; desorientaci&#243;n&#44; respiraci&#243;n de Kussmaul&#44; dolor abdominal con peristaltismo d&#233;bil y ausencia de defensa abdominal&#46; La tabla 2 muestra los principales datos anal&#237;ticos&#44; destacando adem&#225;s una hiperamilasemia de 2&#46;605 U&#47;l&#46; Una tomograf&#237;a computarizada abdominal descubri&#243; un aumento del tama&#241;o de la cabeza del p&#225;ncreas sugerente de pancreatitis aguda&#46; Tras suspender la administraci&#243;n de metformina&#44; la paciente fue intubada orotraquealmente y conectada a un respirador mec&#225;nico&#46; Tambi&#233;n recibi&#243; tratamiento a base de fluidos con suplementos de potasio&#44; noradrenalina&#44; bicarbonato&#44; insulina&#44; amiodarona&#44; imipenen y furosemida&#46; Al segundo d&#237;a de ingreso&#44; tras administrar 750 mEq de bicarbonato y 140 mEq de potasio&#44; se normaliz&#243; el equilibrio &#225;cido-b&#225;-sico &#40;pH 7&#44;41 y bicarbonato 20 mEq&#47;l&#41; e hidroelectrol&#237;tico &#40;sodio 147 mEq&#47;l&#44; potasio 3&#44;5 mEq&#47;l&#41; y la creatinina descendi&#243; a 5&#44;5 mg&#47;dl&#46; Al tercer d&#237;a de ingreso&#44; por la presencia de deposiciones mucosas repetidas&#44; se realiz&#243; una colonoscopia que puso de manifiesto una formaci&#243;n polipoidea s&#233;sil situada junto al esf&#237;nter anal y de 14 cm de longitud&#46; La muestra endosc&#243;pica fue informada como adenoma velloso de recto&#46; Al s&#233;ptimo d&#237;a de ingreso la enferma fue extubada&#44; y dos d&#237;as m&#225;s tarde fue trasladada a planta para extirpaci&#243;n del adenoma&#46;</p><span class="elsevierStyleSectionTitle">Caso 4</span><p class="elsevierStylePara">Var&#243;n de 77 a&#241;os que acudi&#243; al hospital por deterioro progresivo del estado general&#44; disnea y anuria tras episodio diarreico de dos d&#237;as de duraci&#243;n&#46; Sus antecedentes inclu&#237;an DM&#44; hipertensi&#243;n arterial&#44; bronquitis cr&#243;nica&#44; dislipidemia&#44; alergia a la penicilina y pancreatitis aguda dos a&#241;os antes&#46; Segu&#237;a tratamiento habitual con metformina &#40;850 mg&#47;8 h&#41; y glicazida&#44; nebivolol&#44; tamsulosina&#44; metamizol y paracetamol&#46; Tres semanas antes del ingreso&#44; a ra&#237;z de un episodio de retenci&#243;n urinaria y disminuci&#243;n de fuerza en las piernas&#44; le diagnosticaron c&#225;ncer de pr&#243;stata con met&#225;stasis diseminadas&#44; incluidas las &#243;seas en v&#233;rtebras lumbares&#46; Al ingreso el enfermo estaba consciente&#44; taquipneico&#44; con tiraje intercostal y cianosis central y perif&#233;rica&#46; La presi&#243;n arterial era de 135&#47;85 mmHg&#44; la frecuencia card&#237;aca de 90 lati-dos&#47;minuto y la temperatura de 36&#186; C&#46; La exploraci&#243;n puso de manifiesto un abdomen doloroso&#44; un globo vesical palpable y una marcada debilidad de las extremidades inferiores&#46; Los datos anal&#237;ticos m&#225;s significativos se muestran en la tabla 2&#46; La colocaci&#243;n de una sonda vesical obtuvo 1&#44;5 litros de orina&#46; El paciente fue diagnosticado de vejiga neur&#243;gena por compresi&#243;n medular e intoxicaci&#243;n por metformina&#46; Mientras se preparaba una hemodi&#225;lisis urgente&#44; la administraci&#243;n intravenosa de gluconato c&#225;lcico y bicarbonato s&#243;dico &#40;500 mEq&#41; disminuy&#243; el potasio s&#233;rico a 6&#44;6 mEq&#47;l y elev&#243; el pH a 7&#44;13&#46; Una sesi&#243;n de hemodi&#225;lisis corrigi&#243; parcialmente el deterioro gasom&#233;trico &#40;pH de 7&#44;36 y bicarbonato de 9&#44;6 mEq&#47;l&#41; y redujo los niveles de potasio a 5&#44;4 mEq&#47;l y de creatinina a 7&#44;6 mg&#47;dl&#46; La presencia de una poliuria postobstructiva evit&#243; hemodi&#225;lisis adicionales&#46; Siete d&#237;as m&#225;s tarde el enfermo fue dado de alta a su domicilio con una creatinina de 1 mg&#47;dl y un pH de 7&#44;4&#46;</p><span class="elsevierStyleSectionTitle">Caso 5</span><p class="elsevierStylePara">Mujer de 61 a&#241;os con antecedentes de DM tratada con metformina y glibenclamida que acudi&#243; al hospital por presentar durante tres d&#237;as v&#243;mitos y diarrea&#44; y&#44; el d&#237;a del ingreso&#44; dolor abdominal&#46; Otros antecedentes inclu&#237;an hipertensi&#243;n arterial&#44; hipotiroidismo e implante de pr&#243;tesis de rodilla derecha por artrosis&#46; Segu&#237;a tratamiento habitual con captopril y levotiroxina&#46; Durante los 15 d&#237;as previos al ingreso la paciente tom&#243; diversos antiinflamatorios &#40;diclofenaco&#44; naproxeno y rofecoxib&#41; por dolores intensos en la rodilla derecha&#46; En la exploraci&#243;n destac&#243; normotermia&#44; somnolencia&#44; hiperventilaci&#243;n y sequedad de mucosas&#46; La presi&#243;n arterial fue de 169&#47;81 mmHg&#44; la frecuencia card&#237;aca de 92 latidos&#47;minuto y la temperatura de 36&#186; C&#46; La tabla 2 muestra los principales datos anal&#237;ticos&#46; Se suspendi&#243; la administraci&#243;n de metformina y&#44; puesto que la administraci&#243;n de 425 mEq de bicarbonato apenas mejor&#243; la gasometr&#237;a &#40;pH 6&#44;97 y bicarbonato 4&#44;9 mEq&#47;l&#41;&#44; se realiz&#243; una sesi&#243;n de hemodi&#225;lisis que elev&#243; el pH a 7&#44;27&#46; Seis d&#237;as m&#225;s tarde&#44; la enferma fue dada de alta con creatinina de 1&#44;2 mg&#47;dl y pH de 7&#44;45&#46;</p><span class="elsevierStyleSectionTitle">Caso 6</span><p class="elsevierStylePara">Mujer de 61 a&#241;os trasladada desde un hospital comarcal por fallo renal agudo&#46; La enferma refiri&#243; que hab&#237;a tenido diarrea intensa y v&#243;mitos desde hac&#237;a una semana&#46; Sus antecedentes inclu&#237;an hipertensi&#243;n arterial y DM tratadas con irbesart&#225;n&#44; amlodipino y metformina &#40;850 mg&#47;12 h&#41;&#46; La exploraci&#243;n puso de manifiesto intensa deshidrataci&#243;n&#44; taquipnea y bradipsiquia&#44; aunque respond&#237;a a &#243;rdenes&#46; El abdomen estaba blando y no doloroso&#46; La presi&#243;n arterial fue de 90&#47;40 mmHg&#44; la frecuencia card&#237;aca de 70 lati-dos&#47;minuto y la temperatura de 35&#44;8&#186; C&#46; La tabla 2 muestra los principales datos anal&#237;ticos&#46; La amilasa s&#233;rica era de 94 U&#47;l&#46; El aporte de fluidos normaliz&#243; la presi&#243;n arterial y la administraci&#243;n de 165 mEq de bicarbonato elev&#243; el pH a 7&#44;06 y el bicarbonato a 4 mEq&#47;l&#46; La paciente fue sometida a una sesi&#243;n de hemodi&#225;lisis urgente y se suprimi&#243; el tratamiento con metformina&#46; A las 12 horas del ingreso la creatinina era de 2&#44;2 mg&#47;dl y el pH de 7&#44;43&#44; pero la amilasa ascendi&#243; a 1&#46;319 U&#47;l&#44; con normalidad del calcio i&#243;nico y de los triglic&#233;ridos&#46; Una tomograf&#237;a computarizada abdominal descubri&#243; una infiltraci&#243;n de la grasa peripancre&#225;tica con l&#237;quido libre abdominal compatible con pancreatitis aguda&#46; No se encontraron causas conocidas de pancreatitis&#44; incluyendo hipertrigliceridemia&#44; hipercalcemia&#44; alcoholismo&#44; litiasis biliar o trauma&#46; La paciente tuvo una evoluci&#243;n favorable y fue trasladada a planta a las 72 horas del ingreso&#46;</p><span class="elsevierStyleSectionTitle">DISCUSI&#211;N</span><p class="elsevierStylePara">La acidosis l&#225;ctica se caracteriza por una elevada concentraci&#243;n de lactato sangu&#237;neo &#40;&#62; 45 mg&#47;dl o 5 mmol&#47;l&#41; asociada a una acidosis metab&#243;lica con hiato ani&#243;nico aumentado&#44; y cuya etiolog&#237;a se debe a un aumento de la producci&#243;n &#40;tipo A&#41; o a una disminuci&#243;n de la utilizaci&#243;n &#40;tipo B&#41; del &#225;cido l&#225;ctico<span class="elsevierStyleSup">7</span>&#46; La acidosis l&#225;ctica tipo A se produce cuando existe un d&#233;ficit de ox&#237;geno&#44; usualmente debido a una alteraci&#243;n de la oxigenaci&#243;n&#47;perfusi&#243;n &#40;shock&#44; infarto de miocardio&#44; inhalaci&#243;n de mon&#243;xido de carbono&#44; etc&#46;&#41;&#44; mientras que la acidosis tipo B se observa cuando se compromete el metabolismo del lactato en ausencia de hipoxia&#44; habitualmente causada por una acumulaci&#243;n de f&#225;rmacos o drogas &#40;metformina&#44; etanol&#44; salicilatos&#44; etilenglicol&#44; etc&#46;&#41;<span class="elsevierStyleSup">8</span>&#46; La acidosis l&#225;ctica que aparece durante el tratamiento con metformina tiene una incidencia baja &#40;8 casos por 100&#46;000 pacientes tratados por a&#241;o&#41;&#44; una mortalidad elevada &#40;del 42 al 50&#37;&#41;&#44; un comienzo sutil y unos s&#237;ntomas inespec&#237;ficos&#44; como malestar&#44; mialgias&#44; disnea&#44; somnolencia o molestias abdominales &#40;diarrea&#44; n&#225;useas&#44; v&#243;mitos y distensi&#243;n o calambres abdominales&#41;<span class="elsevierStyleSup">1&#44;9-11</span>&#46; Se cree que las biguanidas reducen la gluconeog&#233;nesis de la alanina&#44; el piruvato y el lactato&#44; lo cual lleva a que los niveles del &#225;cido l&#225;ctico se acumulen en ciertas circunstancias<span class="elsevierStyleSup">11</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Una reciente revisi&#243;n Cochrane<span class="elsevierStyleSup">10</span> ha demostrado que no hay pruebas de que la metformina se asocie a un mayor riesgo de acidosis l&#225;ctica&#44; en comparaci&#243;n con otros tratamientos hipoglucemiantes&#44; siempre que se prescriba el f&#225;rmaco en las condiciones de estudio y teniendo en cuenta sus contraindicaciones&#44; y que la mayor&#237;a de los casos informados de acidosis l&#225;ctica por metformina se encontraban en pacientes con enfermedades subyacentes graves &#40;contraindicaciones de uso&#41; que en s&#237; mismas podr&#237;an haber causado la acidosis l&#225;ctica &#40;tabla 1&#41;&#46; La frecuente presencia de contraindicaciones o precauciones que limitan la utilizaci&#243;n de la metformina&#44; como en los casos descritos&#44; ha sido referida en diversos estudios&#46; As&#237;&#44; en un hospital universitario dedicado a la diabetes&#44; Sulkin et al<span class="elsevierStyleSup">12</span> estudiaron a 84 pacientes consecutivos que ingresaron mientras tomaban metformina y encontraron que s&#243;lo 41 &#40;46&#37;&#41; no ten&#237;an una contraindicaci&#243;n o precauci&#243;n para usarla&#46; Igualmente&#44; Holstein et al<span class="elsevierStyleSup">13</span> analizaron a 308 pacientes diab&#233;ticos consecutivos tratados ambulatoriamente con metformina&#44; e ingresados en un hospital general por una enfermedad aguda o para optimizar el tratamiento antidiab&#233;tico&#44; y encontraron que el 73&#37; de &#233;stos ten&#237;a al ingreso contraindicaciones&#44; factores de riesgo o enfermedades intercurrentes que exig&#237;an la retirada de la metformina&#46; Tambi&#233;n Calabrese et al<span class="elsevierStyleSup">14</span> publicaron un estudio sobre 263 hospitalizaciones correspondientes a 204 pacientes que recibieron al menos una dosis de metformina durante su estancia hospitalaria&#46; Los pacientes tuvieron al menos una contraindicaci&#243;n absoluta para recibir metformina en 71 ingresos &#40;27&#37;&#41; y en 29 &#40;41&#37;&#41; de ellos no se suspendi&#243; su administraci&#243;n&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Todos los pacientes descritos tuvieron una insuficiencia renal aguda de causa multifactorial &#40;contrastes iodados&#44; antiinflamatorios no esteroideos&#44; inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina e hipovolemia&#41; asociada a una acidosis metab&#243;lica grave con hiato ani&#243;nico aumentado mientras recib&#237;an tratamiento antidiab&#233;tico con metformina&#46; Esta marcada acidosis metab&#243;lica en ausencia de hipoxemia sugiri&#243; que exist&#237;a una acidosis l&#225;ctica tipo B&#44; como pudo demostrarse en los 4 pacientes en que se determin&#243; el &#225;cido l&#225;ctico&#46; Dos pacientes tuvieron una pancreatitis aguda probablemente debida a la administraci&#243;n de metformina&#44; la cual a dosis terap&#233;uti-<span class="elsevierStyleSup">15&#44;16</span> o t&#243;xicas<span class="elsevierStyleSup">17</span> ha sido incluida recientemente entre las causas raras de inflamaci&#243;n pancre&#225;tica farmacol&#243;gica&#46; Parece que la metformina lesiona las c&#233;lulas acinares del p&#225;ncreas y lleva a un escape intercelular de las enzimas digestivas desde los t&#250;bulos<span class="elsevierStyleSup">15</span>&#46; Dos pacientes fallecieron a consecuencia de una parada card&#237;aca evitable&#46;</p><p class="elsevierStylePara">El tratamiento de la acidosis l&#225;ctica asociada a la utilizaci&#243;n de metformina consiste en suspender la administraci&#243;n del f&#225;rmaco&#44; tratar los procesos subyacentes &#40;principalmente la afectaci&#243;n renal&#41; y&#44; puesto que la metformina es dializable&#44; realizar una hemofiltraci&#243;n continua o hemodi&#225;lisis prolongadas con bicarbonato que permiten eliminar el t&#243;xico y corregir tambi&#233;n los desequilibrios hidroelectrol&#237;ticos &#40;hiperpotasemia e hiperlactacidemia&#41;<span class="elsevierStyleSup">18-20</span>&#46; La administraci&#243;n intravenosa de bicarbonato como m&#233;todo para corregir la acidosis metab&#243;lica no est&#225; exenta de riesgos&#44; incluyendo la aparici&#243;n de hipernatremia y alcalosis metab&#243;lica&#44; el desplazamiento de la curva de disociaci&#243;n de la hemoglobina hacia la izquierda&#44; las alteraciones del calcio y del potasio&#44; la vasodilataci&#243;n refleja y la depresi&#243;n mioc&#225;rdica<span class="elsevierStyleSup">21&#44;22</span>&#46; En conclusi&#243;n&#44; la acidosis l&#225;ctica que aparece durante el tratamiento antidiab&#233;tico con metformina exige un r&#225;pido diagn&#243;stico y tratamiento que permita retirar el f&#225;rmaco e iniciar r&#225;pidamente una hemofiltraci&#243;n continua o hemodi&#225;lisis prolongadas con bicarbonato&#46;</p><span class="elsevierStyleSectionTitle">Declaraci&#243;n de conflicto de intereses</span><p class="elsevierStylePara">Los autores han declarado no tener ning&#250;n conflicto de intereses&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Correspondencia&#58; Dr&#46; J&#46; Ortega-Carnicer&#46; Los Alisos&#44; 10&#46; 13002 Ciudad Real&#46; Correo electr&#243;nico&#58; jortegacar&#64;gmail&#46;com</p><p class="elsevierStylePara">Manuscrito aceptado el 18-XII-2006&#46;</p>"
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Sobredosis de metformina secundaria a insuficienciarenal aguda. A propósito de 6 observaciones
Overdose of metformin secondary to acute renal insufficiency: a report of six cases
J. Ortega Carnicera, A. Ambrós Checaa, C. MartínxRodrígueza, F. Ruiz Lorenzoa, M. Portilla Botelhoxa, L. Gómez Grandea
a Servicio de Medicina Intensiva. Hospital General de Ciudad Real. España.
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    "textoCompleto" => "<span class="elsevierStyleSectionTitle">INTRODUCCI&#211;N</span><p class="elsevierStylePara">La metformina es una biguanida utilizada en el tratamiento de pacientes adultos obesos o con sobrepeso afectos de diabetes mellitus &#40;DM&#41; tipo 2<span class="elsevierStyleSup">1</span> que carece de efecto hipoglucemiante&#44; que no estimula la secreci&#243;n de insulina y que reduce en un 36&#37; la mortalidad por cualquier causa cuando se compara con el tratamiento convencional<span class="elsevierStyleSup">2</span>&#46; Sin embargo&#44; la ficha t&#233;cnica de la metformina establece determinadas contraindicaciones y precauciones que limitan su utilizaci&#243;n &#40;tabla 1&#41; y&#44; cuando se hace caso omiso de ellas&#44; especialmente la insuficiencia renal aguda&#44; la metformina puede acumularse y originar una acidosis l&#225;ctica que puede ser fatal<span class="elsevierStyleSup">3-5</span>&#46; Se presentan 6 pacientes diab&#233;ticos con insuficiencia renal aguda que tuvieron una acidosis metab&#243;lica aguda extrema &#40;pH &#60; 6&#44;90 y bicarbonato &#60; 5 mEq&#47;l&#41; e hiato ani&#243;nico aumentado mientras recib&#237;an tratamiento antidiab&#233;tico con metformina&#46; El &#225;cido l&#225;ctico s&#233;rico&#44; analizado solamente en los 4 pacientes que sobrevivieron&#44; estuvo elevado&#46; El caso n&#250;mero 3 ha sido publicado con anterioridad<span class="elsevierStyleSup">6</span>&#46; Para evitar la repetici&#243;n de casos de acidosis l&#225;ctica se difundi&#243; una alerta de seguridad farmacol&#243;gica sobre la metformina en la Comunidad Aut&#243;noma de Castilla-La Mancha<span class="elsevierStyleSup">7</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><img src="64v31n09-13113366tab01.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara">TABLA 1&#46; Contraindicaciones y precauciones de la metformina</p><span class="elsevierStyleSectionTitle">OBSERVACIONES CL&#205;NICAS</span><span class="elsevierStyleSectionTitle">Caso 1</span><p class="elsevierStylePara">Mujer de 58 a&#241;os que acudi&#243; al hospital por dolor en el hueco popl&#237;teo y v&#243;mitos de 48 horas de duraci&#243;n&#46; Sus antecedentes inclu&#237;an DM&#44; hipertensi&#243;n arterial&#44; dislipidemia&#44; hiperuricemia&#44; insuficiencia card&#237;aca congestiva y depresi&#243;n&#46; Al ingreso las constantes vitales fueron normales y la exploraci&#243;n mostr&#243; signos de trombosis venosa profunda&#46; La anal&#237;tica sangu&#237;nea mostr&#243; normalidad i&#243;nica&#44; hematol&#243;gica y de la funci&#243;n renal y hep&#225;tica&#46; La enferma fue diagnosticada de trombosis venosa profunda de las extremidades inferiores mediante ecograf&#237;a y recibi&#243; tratamiento con insulina NPH&#44; metformina &#40;850 mg&#47;12 horas&#41;&#44; enoxaparina&#44; torasemida&#44; enalaprilo&#44; clorazepato dipot&#225;sico&#44; alopurinol&#44; mirtazapina y digoxina&#46; Durante los primeros dos d&#237;as la enferma continu&#243; con v&#243;mitos y sin apenas ingerir l&#237;quidos y&#44; 24 horas m&#225;s tarde&#44; refiri&#243; dolor abdominal con astenia&#44; v&#243;mitos&#44; trastornos visuales y oliguria&#46; Al quinto d&#237;a de ingreso la paciente sufri&#243; una parada card&#237;aca por fibrilaci&#243;n ventricular y&#44; tras ser resucitada por el m&#233;dico intensivista&#44; qued&#243; midri&#225;tica&#44; an&#250;rica y con una puntuaci&#243;n de 3 en la escala de Glasgow&#46; La presi&#243;n arterial fue de 120&#47;45 mmHg &#40;con noradrenalina&#41;&#44; la frecuencia card&#237;aca de 115 latidos&#47; minuto y la temperatura de 36&#186; C&#46; Los datos anal&#237;ticos m&#225;s significativos se muestran en la tabla 2&#46; Durante las primeras horas recibi&#243; fluidos&#44; 500 mEq de bicarbonato s&#243;dico y noradrenalina&#44; con lo que reinici&#243; diuresis&#44; pero la gasometr&#237;a arterial no mejor&#243; &#40;pH de 6&#44;90 y bicarbonato 7&#44;1 mEq&#47;l&#41;&#46; La realizaci&#243;n de una sesi&#243;n de hemodi&#225;lisis mejor&#243; la acidosis metab&#243;lica &#40;pH de 7&#44;28 y bicarbonato de 16 mEq&#47;l&#41; y la hiperpotasemia &#40;5&#44;2 mEq&#47;l&#41;&#46; Tras superar una neumon&#237;a por aspiraci&#243;n la paciente se traslad&#243; a planta en situaci&#243;n de estado vegetativo y falleci&#243; al decimonoveno d&#237;a del ingreso&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><img src="64v31n09-13113366tab02.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara">TABLA 2&#46; Principales datos anal&#237;ticos durante la descompensaci&#243;n cl&#237;nica</p><span class="elsevierStyleSectionTitle">Caso 2</span><p class="elsevierStylePara">Var&#243;n de 68 a&#241;os&#44; con historia de DM tratada con metformina&#44; que ingres&#243; en el hospital por dolor precordial secundario a un infarto agudo de miocardio posteroinferior&#46; Tres d&#237;as despu&#233;s fue trasladado a planta con una funci&#243;n renal normal y tratado con dieta&#44; diltiazen&#44; aspirina y enoxaparina&#46; Seis d&#237;as m&#225;s tarde recibi&#243; el alta hospitalaria bajo tratamiento con metformina &#40;850 mg&#47;12 h&#41;&#44; torasemida&#44; nitroglicerina y trimetazidina&#46; Ocho d&#237;as despu&#233;s&#44; sin suspender la metformina&#44; se le realiz&#243; una coronariograf&#237;a en el hospital de referencia que demostr&#243; una lesi&#243;n &#250;nica en la arteria circunfleja&#44; y le colocaron un stent&#46; Seguidamente&#44; sin control de la creatinina s&#233;rica postcateterismo&#44; se reanud&#243; la administraci&#243;n de metformina&#46; Tambi&#233;n recibi&#243; tratamiento con aspirina&#44; clopidogrel&#44; ramiprilo&#44; diltiazen y glibenclamida&#46; A los 5 d&#237;as del cateterismo el paciente acudi&#243; de nuevo a nuestro hospital refiriendo dolor abdominal difuso&#44; n&#225;useas&#44; v&#243;mitos&#44; disnea&#44; escozor tor&#225;cico y anuria&#46; La presi&#243;n arterial era de 115&#47;60 mmHg&#44; la temperatura de 36&#44;5&#186; C y la frecuencia card&#237;aca de 80 latidos&#47;minuto&#46; Las enzimas card&#237;acas fueron normales&#44; y los datos anal&#237;ticos m&#225;s significativos se muestran en la tabla 2&#46; El paciente fue diagnosticado de insuficiencia renal aguda secundaria a contrastes iodados y recibi&#243; tratamiento con aporte de volumen y bicarbonato&#46; Como este tratamiento no mejor&#243; la situaci&#243;n cl&#237;nica&#44; se inici&#243; una sesi&#243;n de hemodi&#225;lisis&#44; durante la cual sufri&#243; una parada card&#237;aca por asistolia ventricular&#46; Reanimado por el m&#233;dico intensivista&#44; el paciente falleci&#243; con el diagn&#243;stico a&#241;adido de intoxicaci&#243;n por metformina&#46;</p><span class="elsevierStyleSectionTitle">Caso 3</span><p class="elsevierStylePara">Mujer de 74 a&#241;os que ingres&#243; en el hospital por obnubilaci&#243;n y anuria tras presentar durante 5 d&#237;as dolor abdominal y v&#243;mitos&#46; Entre sus antecedentes destacaba una DM tratada con metformina &#40;850 mg&#47;8 h&#41; y glibenclamida&#46; La presi&#243;n arterial era de 105&#47;60 mmHg&#44; la frecuencia card&#237;aca de 155 latidos&#47;minuto y la temperatura de 36&#44;7&#186; C&#46; En la exploraci&#243;n destacaba deshidrataci&#243;n intensa&#44; desorientaci&#243;n&#44; respiraci&#243;n de Kussmaul&#44; dolor abdominal con peristaltismo d&#233;bil y ausencia de defensa abdominal&#46; La tabla 2 muestra los principales datos anal&#237;ticos&#44; destacando adem&#225;s una hiperamilasemia de 2&#46;605 U&#47;l&#46; Una tomograf&#237;a computarizada abdominal descubri&#243; un aumento del tama&#241;o de la cabeza del p&#225;ncreas sugerente de pancreatitis aguda&#46; Tras suspender la administraci&#243;n de metformina&#44; la paciente fue intubada orotraquealmente y conectada a un respirador mec&#225;nico&#46; Tambi&#233;n recibi&#243; tratamiento a base de fluidos con suplementos de potasio&#44; noradrenalina&#44; bicarbonato&#44; insulina&#44; amiodarona&#44; imipenen y furosemida&#46; Al segundo d&#237;a de ingreso&#44; tras administrar 750 mEq de bicarbonato y 140 mEq de potasio&#44; se normaliz&#243; el equilibrio &#225;cido-b&#225;-sico &#40;pH 7&#44;41 y bicarbonato 20 mEq&#47;l&#41; e hidroelectrol&#237;tico &#40;sodio 147 mEq&#47;l&#44; potasio 3&#44;5 mEq&#47;l&#41; y la creatinina descendi&#243; a 5&#44;5 mg&#47;dl&#46; Al tercer d&#237;a de ingreso&#44; por la presencia de deposiciones mucosas repetidas&#44; se realiz&#243; una colonoscopia que puso de manifiesto una formaci&#243;n polipoidea s&#233;sil situada junto al esf&#237;nter anal y de 14 cm de longitud&#46; La muestra endosc&#243;pica fue informada como adenoma velloso de recto&#46; Al s&#233;ptimo d&#237;a de ingreso la enferma fue extubada&#44; y dos d&#237;as m&#225;s tarde fue trasladada a planta para extirpaci&#243;n del adenoma&#46;</p><span class="elsevierStyleSectionTitle">Caso 4</span><p class="elsevierStylePara">Var&#243;n de 77 a&#241;os que acudi&#243; al hospital por deterioro progresivo del estado general&#44; disnea y anuria tras episodio diarreico de dos d&#237;as de duraci&#243;n&#46; Sus antecedentes inclu&#237;an DM&#44; hipertensi&#243;n arterial&#44; bronquitis cr&#243;nica&#44; dislipidemia&#44; alergia a la penicilina y pancreatitis aguda dos a&#241;os antes&#46; Segu&#237;a tratamiento habitual con metformina &#40;850 mg&#47;8 h&#41; y glicazida&#44; nebivolol&#44; tamsulosina&#44; metamizol y paracetamol&#46; Tres semanas antes del ingreso&#44; a ra&#237;z de un episodio de retenci&#243;n urinaria y disminuci&#243;n de fuerza en las piernas&#44; le diagnosticaron c&#225;ncer de pr&#243;stata con met&#225;stasis diseminadas&#44; incluidas las &#243;seas en v&#233;rtebras lumbares&#46; Al ingreso el enfermo estaba consciente&#44; taquipneico&#44; con tiraje intercostal y cianosis central y perif&#233;rica&#46; La presi&#243;n arterial era de 135&#47;85 mmHg&#44; la frecuencia card&#237;aca de 90 lati-dos&#47;minuto y la temperatura de 36&#186; C&#46; La exploraci&#243;n puso de manifiesto un abdomen doloroso&#44; un globo vesical palpable y una marcada debilidad de las extremidades inferiores&#46; Los datos anal&#237;ticos m&#225;s significativos se muestran en la tabla 2&#46; La colocaci&#243;n de una sonda vesical obtuvo 1&#44;5 litros de orina&#46; El paciente fue diagnosticado de vejiga neur&#243;gena por compresi&#243;n medular e intoxicaci&#243;n por metformina&#46; Mientras se preparaba una hemodi&#225;lisis urgente&#44; la administraci&#243;n intravenosa de gluconato c&#225;lcico y bicarbonato s&#243;dico &#40;500 mEq&#41; disminuy&#243; el potasio s&#233;rico a 6&#44;6 mEq&#47;l y elev&#243; el pH a 7&#44;13&#46; Una sesi&#243;n de hemodi&#225;lisis corrigi&#243; parcialmente el deterioro gasom&#233;trico &#40;pH de 7&#44;36 y bicarbonato de 9&#44;6 mEq&#47;l&#41; y redujo los niveles de potasio a 5&#44;4 mEq&#47;l y de creatinina a 7&#44;6 mg&#47;dl&#46; La presencia de una poliuria postobstructiva evit&#243; hemodi&#225;lisis adicionales&#46; Siete d&#237;as m&#225;s tarde el enfermo fue dado de alta a su domicilio con una creatinina de 1 mg&#47;dl y un pH de 7&#44;4&#46;</p><span class="elsevierStyleSectionTitle">Caso 5</span><p class="elsevierStylePara">Mujer de 61 a&#241;os con antecedentes de DM tratada con metformina y glibenclamida que acudi&#243; al hospital por presentar durante tres d&#237;as v&#243;mitos y diarrea&#44; y&#44; el d&#237;a del ingreso&#44; dolor abdominal&#46; Otros antecedentes inclu&#237;an hipertensi&#243;n arterial&#44; hipotiroidismo e implante de pr&#243;tesis de rodilla derecha por artrosis&#46; Segu&#237;a tratamiento habitual con captopril y levotiroxina&#46; Durante los 15 d&#237;as previos al ingreso la paciente tom&#243; diversos antiinflamatorios &#40;diclofenaco&#44; naproxeno y rofecoxib&#41; por dolores intensos en la rodilla derecha&#46; En la exploraci&#243;n destac&#243; normotermia&#44; somnolencia&#44; hiperventilaci&#243;n y sequedad de mucosas&#46; La presi&#243;n arterial fue de 169&#47;81 mmHg&#44; la frecuencia card&#237;aca de 92 latidos&#47;minuto y la temperatura de 36&#186; C&#46; La tabla 2 muestra los principales datos anal&#237;ticos&#46; Se suspendi&#243; la administraci&#243;n de metformina y&#44; puesto que la administraci&#243;n de 425 mEq de bicarbonato apenas mejor&#243; la gasometr&#237;a &#40;pH 6&#44;97 y bicarbonato 4&#44;9 mEq&#47;l&#41;&#44; se realiz&#243; una sesi&#243;n de hemodi&#225;lisis que elev&#243; el pH a 7&#44;27&#46; Seis d&#237;as m&#225;s tarde&#44; la enferma fue dada de alta con creatinina de 1&#44;2 mg&#47;dl y pH de 7&#44;45&#46;</p><span class="elsevierStyleSectionTitle">Caso 6</span><p class="elsevierStylePara">Mujer de 61 a&#241;os trasladada desde un hospital comarcal por fallo renal agudo&#46; La enferma refiri&#243; que hab&#237;a tenido diarrea intensa y v&#243;mitos desde hac&#237;a una semana&#46; Sus antecedentes inclu&#237;an hipertensi&#243;n arterial y DM tratadas con irbesart&#225;n&#44; amlodipino y metformina &#40;850 mg&#47;12 h&#41;&#46; La exploraci&#243;n puso de manifiesto intensa deshidrataci&#243;n&#44; taquipnea y bradipsiquia&#44; aunque respond&#237;a a &#243;rdenes&#46; El abdomen estaba blando y no doloroso&#46; La presi&#243;n arterial fue de 90&#47;40 mmHg&#44; la frecuencia card&#237;aca de 70 lati-dos&#47;minuto y la temperatura de 35&#44;8&#186; C&#46; La tabla 2 muestra los principales datos anal&#237;ticos&#46; La amilasa s&#233;rica era de 94 U&#47;l&#46; El aporte de fluidos normaliz&#243; la presi&#243;n arterial y la administraci&#243;n de 165 mEq de bicarbonato elev&#243; el pH a 7&#44;06 y el bicarbonato a 4 mEq&#47;l&#46; La paciente fue sometida a una sesi&#243;n de hemodi&#225;lisis urgente y se suprimi&#243; el tratamiento con metformina&#46; A las 12 horas del ingreso la creatinina era de 2&#44;2 mg&#47;dl y el pH de 7&#44;43&#44; pero la amilasa ascendi&#243; a 1&#46;319 U&#47;l&#44; con normalidad del calcio i&#243;nico y de los triglic&#233;ridos&#46; Una tomograf&#237;a computarizada abdominal descubri&#243; una infiltraci&#243;n de la grasa peripancre&#225;tica con l&#237;quido libre abdominal compatible con pancreatitis aguda&#46; No se encontraron causas conocidas de pancreatitis&#44; incluyendo hipertrigliceridemia&#44; hipercalcemia&#44; alcoholismo&#44; litiasis biliar o trauma&#46; La paciente tuvo una evoluci&#243;n favorable y fue trasladada a planta a las 72 horas del ingreso&#46;</p><span class="elsevierStyleSectionTitle">DISCUSI&#211;N</span><p class="elsevierStylePara">La acidosis l&#225;ctica se caracteriza por una elevada concentraci&#243;n de lactato sangu&#237;neo &#40;&#62; 45 mg&#47;dl o 5 mmol&#47;l&#41; asociada a una acidosis metab&#243;lica con hiato ani&#243;nico aumentado&#44; y cuya etiolog&#237;a se debe a un aumento de la producci&#243;n &#40;tipo A&#41; o a una disminuci&#243;n de la utilizaci&#243;n &#40;tipo B&#41; del &#225;cido l&#225;ctico<span class="elsevierStyleSup">7</span>&#46; La acidosis l&#225;ctica tipo A se produce cuando existe un d&#233;ficit de ox&#237;geno&#44; usualmente debido a una alteraci&#243;n de la oxigenaci&#243;n&#47;perfusi&#243;n &#40;shock&#44; infarto de miocardio&#44; inhalaci&#243;n de mon&#243;xido de carbono&#44; etc&#46;&#41;&#44; mientras que la acidosis tipo B se observa cuando se compromete el metabolismo del lactato en ausencia de hipoxia&#44; habitualmente causada por una acumulaci&#243;n de f&#225;rmacos o drogas &#40;metformina&#44; etanol&#44; salicilatos&#44; etilenglicol&#44; etc&#46;&#41;<span class="elsevierStyleSup">8</span>&#46; La acidosis l&#225;ctica que aparece durante el tratamiento con metformina tiene una incidencia baja &#40;8 casos por 100&#46;000 pacientes tratados por a&#241;o&#41;&#44; una mortalidad elevada &#40;del 42 al 50&#37;&#41;&#44; un comienzo sutil y unos s&#237;ntomas inespec&#237;ficos&#44; como malestar&#44; mialgias&#44; disnea&#44; somnolencia o molestias abdominales &#40;diarrea&#44; n&#225;useas&#44; v&#243;mitos y distensi&#243;n o calambres abdominales&#41;<span class="elsevierStyleSup">1&#44;9-11</span>&#46; Se cree que las biguanidas reducen la gluconeog&#233;nesis de la alanina&#44; el piruvato y el lactato&#44; lo cual lleva a que los niveles del &#225;cido l&#225;ctico se acumulen en ciertas circunstancias<span class="elsevierStyleSup">11</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Una reciente revisi&#243;n Cochrane<span class="elsevierStyleSup">10</span> ha demostrado que no hay pruebas de que la metformina se asocie a un mayor riesgo de acidosis l&#225;ctica&#44; en comparaci&#243;n con otros tratamientos hipoglucemiantes&#44; siempre que se prescriba el f&#225;rmaco en las condiciones de estudio y teniendo en cuenta sus contraindicaciones&#44; y que la mayor&#237;a de los casos informados de acidosis l&#225;ctica por metformina se encontraban en pacientes con enfermedades subyacentes graves &#40;contraindicaciones de uso&#41; que en s&#237; mismas podr&#237;an haber causado la acidosis l&#225;ctica &#40;tabla 1&#41;&#46; La frecuente presencia de contraindicaciones o precauciones que limitan la utilizaci&#243;n de la metformina&#44; como en los casos descritos&#44; ha sido referida en diversos estudios&#46; As&#237;&#44; en un hospital universitario dedicado a la diabetes&#44; Sulkin et al<span class="elsevierStyleSup">12</span> estudiaron a 84 pacientes consecutivos que ingresaron mientras tomaban metformina y encontraron que s&#243;lo 41 &#40;46&#37;&#41; no ten&#237;an una contraindicaci&#243;n o precauci&#243;n para usarla&#46; Igualmente&#44; Holstein et al<span class="elsevierStyleSup">13</span> analizaron a 308 pacientes diab&#233;ticos consecutivos tratados ambulatoriamente con metformina&#44; e ingresados en un hospital general por una enfermedad aguda o para optimizar el tratamiento antidiab&#233;tico&#44; y encontraron que el 73&#37; de &#233;stos ten&#237;a al ingreso contraindicaciones&#44; factores de riesgo o enfermedades intercurrentes que exig&#237;an la retirada de la metformina&#46; Tambi&#233;n Calabrese et al<span class="elsevierStyleSup">14</span> publicaron un estudio sobre 263 hospitalizaciones correspondientes a 204 pacientes que recibieron al menos una dosis de metformina durante su estancia hospitalaria&#46; Los pacientes tuvieron al menos una contraindicaci&#243;n absoluta para recibir metformina en 71 ingresos &#40;27&#37;&#41; y en 29 &#40;41&#37;&#41; de ellos no se suspendi&#243; su administraci&#243;n&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Todos los pacientes descritos tuvieron una insuficiencia renal aguda de causa multifactorial &#40;contrastes iodados&#44; antiinflamatorios no esteroideos&#44; inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina e hipovolemia&#41; asociada a una acidosis metab&#243;lica grave con hiato ani&#243;nico aumentado mientras recib&#237;an tratamiento antidiab&#233;tico con metformina&#46; Esta marcada acidosis metab&#243;lica en ausencia de hipoxemia sugiri&#243; que exist&#237;a una acidosis l&#225;ctica tipo B&#44; como pudo demostrarse en los 4 pacientes en que se determin&#243; el &#225;cido l&#225;ctico&#46; Dos pacientes tuvieron una pancreatitis aguda probablemente debida a la administraci&#243;n de metformina&#44; la cual a dosis terap&#233;uti-<span class="elsevierStyleSup">15&#44;16</span> o t&#243;xicas<span class="elsevierStyleSup">17</span> ha sido incluida recientemente entre las causas raras de inflamaci&#243;n pancre&#225;tica farmacol&#243;gica&#46; Parece que la metformina lesiona las c&#233;lulas acinares del p&#225;ncreas y lleva a un escape intercelular de las enzimas digestivas desde los t&#250;bulos<span class="elsevierStyleSup">15</span>&#46; Dos pacientes fallecieron a consecuencia de una parada card&#237;aca evitable&#46;</p><p class="elsevierStylePara">El tratamiento de la acidosis l&#225;ctica asociada a la utilizaci&#243;n de metformina consiste en suspender la administraci&#243;n del f&#225;rmaco&#44; tratar los procesos subyacentes &#40;principalmente la afectaci&#243;n renal&#41; y&#44; puesto que la metformina es dializable&#44; realizar una hemofiltraci&#243;n continua o hemodi&#225;lisis prolongadas con bicarbonato que permiten eliminar el t&#243;xico y corregir tambi&#233;n los desequilibrios hidroelectrol&#237;ticos &#40;hiperpotasemia e hiperlactacidemia&#41;<span class="elsevierStyleSup">18-20</span>&#46; La administraci&#243;n intravenosa de bicarbonato como m&#233;todo para corregir la acidosis metab&#243;lica no est&#225; exenta de riesgos&#44; incluyendo la aparici&#243;n de hipernatremia y alcalosis metab&#243;lica&#44; el desplazamiento de la curva de disociaci&#243;n de la hemoglobina hacia la izquierda&#44; las alteraciones del calcio y del potasio&#44; la vasodilataci&#243;n refleja y la depresi&#243;n mioc&#225;rdica<span class="elsevierStyleSup">21&#44;22</span>&#46; En conclusi&#243;n&#44; la acidosis l&#225;ctica que aparece durante el tratamiento antidiab&#233;tico con metformina exige un r&#225;pido diagn&#243;stico y tratamiento que permita retirar el f&#225;rmaco e iniciar r&#225;pidamente una hemofiltraci&#243;n continua o hemodi&#225;lisis prolongadas con bicarbonato&#46;</p><span class="elsevierStyleSectionTitle">Declaraci&#243;n de conflicto de intereses</span><p class="elsevierStylePara">Los autores han declarado no tener ning&#250;n conflicto de intereses&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Correspondencia&#58; Dr&#46; J&#46; Ortega-Carnicer&#46; Los Alisos&#44; 10&#46; 13002 Ciudad Real&#46; Correo electr&#243;nico&#58; jortegacar&#64;gmail&#46;com</p><p class="elsevierStylePara">Manuscrito aceptado el 18-XII-2006&#46;</p>"
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Información del artículo
ISSN: 02105691
Idioma original: Español
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2024 Noviembre 161 19 180
2024 Octubre 1667 61 1728
2024 Septiembre 1653 42 1695
2024 Agosto 1619 48 1667
2024 Julio 2288 51 2339
2024 Junio 1849 55 1904
2024 Mayo 2127 38 2165
2024 Abril 2412 42 2454
2024 Marzo 2455 41 2496
2024 Febrero 2246 45 2291
2024 Enero 1703 25 1728
2023 Diciembre 1827 45 1872
2023 Noviembre 2314 41 2355
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2023 Agosto 1926 21 1947
2023 Julio 2366 37 2403
2023 Junio 2934 24 2958
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