Farmaconutrición parenteral con selenio en la sepsis

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GPx-3 vs. APACHE II, r2=0,225, p=0,003; Sevs. APACHE II, r2=0,209, p=0,005. APACHE II: Acute Physiology and Chronic Health Evaluation II; GPx-3: glutatión peroxidasa 3; Se: selenio sérico; UCI: Unidad de Cuidados Intensivos. Fuente: Manzanares et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0090">18</a>, con permiso." ] ] ] "textoCompleto" => "IntroducciónLa enfermedad crítica con síndrome de respuesta inflamatoria sistémica (SRIS) se caracteriza por la existencia de estrés oxidativo; el estrés oxidativo se define como el desequilibrio entre la hiperproducción de radicales libres (especies reactivas de oxígeno y nitrógeno) y la disminución de los mecanismos de defensa antioxidante endógenos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0005">1–3</a>. Durante la disfunción orgánica múltiple (DOM) de la sepsis grave, la respuesta inflamatoria y el estrés oxidativo que subyacen a la misma inducen disfunción mitocondrial y muerte celular<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0020">4–6</a>. Asimismo, el grado del estrés oxidativo se correlaciona con la severidad de la sepsis grave. En efecto, Huet et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0035">7</a> evaluaron la producción de radicales libres in vitro mediante la exposición de plasma extraído de pacientes sépticos a células endoteliales de cordón umbilical. Estos autores fueron capaces de demostrar que en los pacientes con sepsis grave/shock séptico el grado de estrés oxidativo se correlaciona con el score Sequential Organ Failure Assessment (SOFA) (p= 0,0012) y con el Simplified Acute Physiology Score II (SAPS II) (p=0,028)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0035">7</a>.A pesar del advenimiento de nuevas terapias de sostén, en las últimas 2 décadas no ha sido posible abatir las cifras de mortalidad por sepsis grave, siendo esta la causa más frecuente de muerte en la UCI. En la actualidad, la mortalidad global de la sepsis se mantiene en un 31%, en tanto que esta cifra asciende al 70% en aquellos pacientes que desarrollan DOM (sepsis grave)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0040">8</a>. Por su parte, Annane et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0045">9</a> demostraron que las tasas de mortalidad entre los pacientes críticos con sepsis grave oscilan entre el 21 y el 53%.En tal sentido, durante los últimos años se han desarrollado diferentes terapias adyuvantes, las cuales tienen como objetivo disminuir la morbimortalidad de la sepsis. Entre estas estrategias terapéuticas, la farmaconutrición con micronutrientes antioxidantes, y en particular con altas dosis de selenio intravenoso, con frecuencia administrado como selenito de sodio –Na2SeO3– en su forma pentahidratada –5-H2O-Na2SeO3–, ha sido evaluada en diferentes ensayos clínicos. En este sentido, de acuerdo con la literatura reciente, la suplementación de selenio intravenoso podría ser considerada la piedra angular dentro de la estrategia terapéutica antioxidante en terapia intensiva<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0050">10,11</a>.El objetivo del presente artículo de revisión es analizar el estado actual del conocimiento sobre la monoterapia con selenio como estrategia farmacológica antioxidante en la sepsis grave y el shock séptico.Niveles de selenio en la enfermedad críticaEl contenido corporal total de selenio es de 20-40mg, encontrándose en el plasma el 1% del total corporal, siendo el 60% transportado por la selenoproteína P y el 30% por la glutatión peroxidasa extracelular (GPx-3)<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0060">12–14</a>.En el paciente crítico con SRIS se asiste a una disminución de los niveles circulantes de diversos micronutrientes (vitaminas y oligoelementos), entre los cuales el selenio ha sido uno de los más extensamente estudiados<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0060">12,13</a>. El SRIS se caracteriza por hiperpermeabilidad y fuga capilar, con una redistribución de micronutrientes desde el espacio intravascular hacia el compartimento intersticial, siendo esta la causa más importante que explica el descenso de los niveles circulantes de selenio. Asimismo, existen factores que explican una verdadera deficiencia de selenio en los pacientes críticos, tales como un déficit previo, quemaduras extensas con exudación profusa y otras pérdidas en diferentes fluidos biológicos (fístulas, drenajes, etc.), empleo de técnicas de reemplazo renal (TRR) y nutrición enteral con aportes habitualmente no superiores a los 60μg/L de fórmula enteral, o nutrición parenteral (NP) con dosis convencionales de selenio (<100μg/d)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0075">15</a>.En 1998, Forceville et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0080">16</a> constataron en 134 pacientes críticos con sepsis/sepsis grave que aquellos con shock séptico exhibían los niveles más bajos de selenio plasmático dentro de las primeras 24h de ingreso en la UCI, con una reducción próxima al 40% de los valores normales. Asimismo, los autores demostraron que en aquellos pacientes con una concentración de selenio inferior a 0,7mmol/L se apreciaba un incremento significativo de la mortalidad, así como de la incidencia de DOM y neumonía asociada a la ventilación mecánica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0080">16</a>.Por su parte, en 2007 Sakr et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0085">17</a> demostraron la existencia de una correlación negativa entre el mínimo valor de selenio plasmático y el score Acute Physiology and Chronic Health Evaluation II (APACHE II), en tanto que el nivel de selenio y el SAPS II tuvieron un fuerte valor predictivo para mortalidad en la UCI (AUC para selenio 0,867 y para SAPS II 0,903)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0085">17</a>.Posteriormente nuestro grupo demostró que los niveles séricos de selenio y GPx-3 descendían precozmente a las 24h luego del ingreso en UCI en los pacientes críticos con SRIS y DOM (p=0,0001 y p=0,002, respectivamente)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0090">18</a>, exhibiendo el selenio sérico un buen valor predictivo para mortalidad en UCI (p=0,034). Por otra parte, se constató una relación negativa entre selenio sérico y GPx-3 con la puntuación del score APACHE II (r2=0,225, p=0,003 y r2=0,209, p=0,005 para selenio y GPx-3, respectivamente)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0090">18</a> (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig. 1</a>).<elsevierMultimedia ident="fig0005"></elsevierMultimedia>Sin embargo, recientemente fueron reportados niveles de selenio plasmático normales dentro de las primeras 24h de ingreso en UCI, en pacientes con 2 o más disfunciones orgánicas en Estados Unidos, donde los valores normales en la población sana son habitualmente mayores a los que presentan las poblaciones de Europa y América Latina<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0095">19</a>.Propiedades farmacológicas de los selenocompuestosDentro de las diferentes formulaciones químicas de selenio, el selenito de sodio (Na2SeO3) en su forma pentahidratada y el ácido selenioso –H2SO3– son las 2 formulaciones inorgánicas disponibles en la práctica clínica para aporte de selenio por vía parenteral<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0100">20</a>. El uso controlado de selenito en las etapas iniciales de un estado inflamatorio severo como el shock séptico ha cobrado notable interés a partir del reconocimiento del efecto prooxidante y citotóxico del mismo. En efecto, un bolo intravenoso inicial de selenito utilizado como una intervención farmacológica (droga o fármaco) logrando una concentración mayor de 5μmol/L es capaz de inhibir la unión del factor de transcripción nuclear kappa-B (NF-κB) a la molécula de ADN mediante la rotura reversible de los puentes disulfuro con una posible formación de aductos RS-Se-SR<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0100">20,21</a>. En tal sentido, la dosis de carga de selenito (bolo) tendría una acción bifásica: a) efecto prooxidante inicial, y b) acción antioxidante cuando el átomo de selenio se incorpora al sitio activo de las selenoenzimas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0065">13,14</a>.En los pacientes con shock séptico, este efecto prooxidante transitorio inicial del selenito puede ser utilizado como una estrategia terapéutica antiinflamatoria. Los efectos de una dosis de carga (bolo intravenoso) en la fase temprana de shock séptico podría ser capaz de provocar: a) una inhibición directa y reversible de la unión del factor de trascripción nuclear kappa B NF-κB, controlando la expresión de genes proinflamatorios y, por lo tanto, la síntesis de citocinas proinflamatorias en la etapa temprana de SRIS<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0110">22,23</a>, b) una inducción de la apoptosis y citotoxicidad en células circulantes proinflamatorias activadas en la microcirculación<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0120">24</a>, y c) un efecto directo virucida y bactericida<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0115">23</a>.En un modelo animal de sepsis grave abdominal, Wang et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0125">25</a> han evaluado los efectos bioquímicos y clínicos de 2 esquemas diferentes de suplementación de selenio. El primer grupo recibió un bolo intravenoso inicial de selenito de sodio (2,000μg) seguido de una infusión intravenosa continua de 0,06μg/kg/h. Por su parte, el segundo grupo recibió una infusión continua de 4μg/kg/h sin bolo inicial. El análisis de los resultados mostró que solo aquellos animales que recibieron el bolo intravenoso exhibieron una mejoría en el estado hemodinámico evaluado mediante presión arterial media, índice cardiaco e índice de volumen sistólico, con una mejor respuesta a la reposición de volumen<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0125">25</a>. Estos datos muestran que en el shock séptico, el efecto prooxidante y antiinflamatorio del bolo inicial de selenito puede ser beneficioso, aunque estos efectos nunca han sido demostrados en humanos. Sin embargo, en un reciente metaanálisis, Huang et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0130">26</a>, luego de agregar 4 ensayos clínicos aleatorizados (ECA) que administraron una dosis de carga inicial (bolo intravenoso) de selenito de sodio o ácido selenioso, demostraron que esta estrategia se asociaba a una reducción significativa de la mortalidad en la sepsis (RR 0,73, IC 95% 0,58-0,94; p=0,01)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0130">26</a>.Por su parte, nuestro estudio dosis-respuesta fase i evaluó el perfil farmacocinético y farmacodinámico del selenio en el SRIS<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0135">27</a>. Este estudio concluyó que el aporte de una dosis de carga inicial de 2.000μg de ácido selenioso en un período de 2h, seguido de una infusión continua de 1.600μg/d, es efectivo para normalizar la actividad GPx-3 a partir del día 2 y hasta el día 7 de infusión<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0135">27</a>.Farmaconutrición parenteral con selenio como monoterapia antioxidante: análisis de estudios aleatorizadosEl concepto de farmaconutrición supone la administración de ciertos nutrientes considerados como fármacos o nutracéuticos, los cuales son suplementados en dosis supranutricionales y en forma independiente de la nutrición estándar, lo cual asegura el aporte de la dosis preestablecida del nutracéutico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0140">28</a>. Con respecto a la monoterapia con selenio intravenoso, en las últimas 2 décadas diferentes ECA han evaluado el rol del selenio intravenoso en diferentes escenarios clínicos, pero en particular en pacientes con SRIS y sepsis/sepsis grave (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a>). Por otra parte, dentro de los mismos, aquellos ECA que han mostrado resultados positivos han sido los que administraron con éxito una dosis de carga inicial continuando posteriormente con una infusión intravenosa durante períodos de tiempo variables entre 7 y 14 días. Por el contrario, la ausencia del bolo intravenoso inicial ha demostrado ser clínicamente ineficaz<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0050">10</a>.<elsevierMultimedia ident="tbl0005"></elsevierMultimedia>Uno de los ECA más importantes sobre suplementación de selenio en pacientes críticos es el Selenium in Intensive Care<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0145">29</a>, un ECA multicéntrico, realizado en 11 UCI de Alemania. Este estudio incluyó 249 pacientes con SRIS, sepsis severa, shock séptico y una puntuación APACHE III mayor de 70. Los pacientes fueron aleatorizados para recibir 1.000μg de selenito de sodio (Selenase®, Biosyn, Alemania) como un bolo intravenoso inicial en 30min seguido de una infusión intravenosa continua de 1.000μg/d durante 14 días o placebo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0145">29</a>. Los niveles plasmáticos de selenio y la actividad GPx-3 se mantuvieron dentro de límites fisiológicos durante todo el período de estudio, no habiéndose referido efectos tóxicos atribuibles al uso de altas dosis de selenio. El análisis por intención de tratar mostró que la mortalidad fue del 50,0% en el grupo placebo y del 39,7% en el grupo terapéutico (p=0,109). Sin embargo, el análisis «por protocolo» reveló que la mortalidad a los 28 días en el grupo terapéutico fue significativamente menor (42,4 vs. 56,7%, p=0,049, OR 0,56, IC 95% 0,32-1,00)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0145">29</a>. Es importante destacar que la reducción en las cifras de mortalidad fue significativamente más importante en los pacientes más graves, en particular en aquellos con shock séptico, coagulación intravascular diseminada (p=0,018), DOM con más de 3 órganos en fallo (p=0,039) y en los que exhibían mayor severidad de su enfermedad crítica con un APACHE III>102 (p=0,04)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0145">29</a>.En otro ECA, Mishra et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0150">30</a> en 40 pacientes con sepsis severa evaluaron el efecto de la suplementación de selenio sobre parámetros bioquímicos y clínicos relevantes en la UCI. El esquema de suplementación de selenio en el grupo terapéutico fue de 474μg/d, 316μg/d y 158μg/d, cada dosis repetida durante 3 días consecutivos, continuando posteriormente con una dosis diaria estándar de 31,6μg/d (0,4μmol/d). Este protocolo de suplementación de selenito de sodio no se asoció a una reducción significativa de la mortalidad, aunque sí redujo la puntuación del score SOFA los días 7 y 10, con una correlación negativa entre los valores de selenio plasmático y el score SOFA (r=−0,36; p=0,03)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0150">30</a>. Sin embargo, el estrés oxidativo evaluado mediante la determinación de los niveles de F2 isoprostanos no disminuyó significativamente en el grupo suplementado con altas dosis de selenio<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0150">30</a>.En el año 2007, Forceville et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0155">31</a> publicaron los resultados del ensayo multicéntrico francés que seleccionó a 60 pacientes críticos con sepsis grave/shock séptico. En este ECA los pacientes intervenidos con selenio (n=31) recibieron una dosis de 4.000μg de selenito de sodio en perfusión continua de 24h durante el día 1 del estudio, continuando luego con una infusión continua de 1.000μg/d durante 9 días (total: 13mg en 10 días)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0155">31</a>. El análisis de los resultados reveló que la mortalidad no se redujo significativamente en el grupo terapéutico (45 vs. 45%, p=0,59, al día 28; 59 vs. 68%, p = 0,32, a los 6 meses en el grupo placebo y terapéutico, respectivamente)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0155">31</a>. Estos resultados difieren de los obtenidos en el estudio Selenium in Intensive Care<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0145">29</a>, lo cual lleva a plantear que los malos resultados pueden ser debidos a la omisión del efecto antiinflamatorio inicial de bolo intravenoso de selenito de sodio.En 35 pacientes críticos con un score APACHE II>15, nuestro grupo condujo un ECA fase ii<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0160">32</a> suplementando en el grupo intervenido un bolo inicial de ácido selenioso (Selenio®, Rivero, Argentina) de 2,000μg durante 2h, continuando con 1.600μg en infusión continua durante 10 días. Al final del período de estudio, el grupo intervenido presentó una reducción significativa en la variación del score SOFA entre el día 1 y 10 (1,3±1,2 vs. 4,6±2,0, p=0,0001), así como una menor incidencia de neumonía asociada al ventilador temprana (6,7 vs. 37,5%, p=0,04) y de neumonía nosocomial en los primeros 28 días (p=0,03)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0160">32</a>. Finalmente, el aporte de selenio no se asoció con una mayor incidencia de eventos adversos durante los primeros 28 días de seguimiento<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0160">32</a>.Por su parte, el estudio checo liderado por Valenta et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0165">33</a> administró un bolo inicial de 1.000μg de selenito de sodio, continuando luego con una dosis diaria en perfusión rápida de 500μg en 30min durante los días 2 a 14. De modo similar a nuestros hallazgos, estos autores demostraron un aumento significativo en los niveles de selenio plasmático y de la actividad GPx-3 (p<0,001)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0165">33</a>. Sin embargo, la evolución temporal de los parámetros inflamatorios fue similar en los 2 grupos estudiados. Por otra parte, una correlación negativa fue demostrada entre los niveles de selenio plasmático y la procalcitonina (p=0,022), así como con el score SOFA (p=0,001) en la admisión a UCI. La mortalidad a los 28 días fue levemente, aunque no de modo significativo, inferior en el grupo intervenido con selenio (25 vs. 32%). Asimismo, se constató una tendencia hacia la reducción de la mortalidad en aquellos pacientes más graves (APACHE II>28) que fueron tratados con selenio intravenoso<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0165">33</a>.El ECA multicéntrico Scottish Intensive care Glutamine or seleNium Evaluative Trial<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0170">34</a> probó una combinación de glutamina y selenio incorporándolo a un régimen de NP estándar, por lo cual no constituyó una verdadera estrategia farmaconutriente. Sin embargo, en este ensayo clínico de diseño factorial 2×2 hubo una reducción en la incidencia de nuevas infecciones (OR 0,53, IC 95% 0,30-0,93) en el subgrupo de pacientes que recibieron NP suplementada con selenito de sodio durante al menos 5 días<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0170">34</a>.Hasta el momento actual, el estudio REDOXS<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0175">35</a> constituye el ECA multicéntrico, multinacional, más importante sobre farmaconutrición con glutamina y antioxidantes en pacientes críticos con 2 o más disfunciones orgánicas. El estudio REDOXS seleccionó 1.223 pacientes adultos críticos que recibieron un cóctel de antioxidantes constituido por vitamina C (1.500mg), E (500mg), betacaroteno (10mg), cinc (20mg) y selenio (300μg) por vía enteral asociado a selenito de sodio intravenoso (500μg/d), recibiendo una dosis diaria total de selenio de 800μg<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0175">35</a>. Esta estrategia de suplementación antioxidante demostró ser segura, aunque no fue capaz de mejorar ningún resultado clínico de relevancia, tales como mortalidad a los 90 días, estancia en UCI y estancia hospitalaria. Sin embargo, es necesario puntualizar que el esquema de administración de selenio careció del bolo intravenoso inicial, por lo que pudieron no haberse constatado los efectos protectores antiinflamatorios atribuibles a altas concentraciones de selenio en sangre<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0175">35</a>. Además, los pacientes suplementados con antioxidantes recibieron una dosis diaria insuficiente de selenio, puesto que de acuerdo con la evidencia más reciente parece que una dosis mayor de 1.000μg/d es necesaria para optimizar los resultados. Finalmente, en la actualidad carecemos del conocimiento suficiente sobre el perfil farmacocinético y farmacodinámico del selenio administrado por vía enteral en los pacientes críticos con DOM e hipoperfusión esplácnica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0180">36</a>.Para terminar, el recientemente finalizado estudio Sodium Selenite and Procalcitonin Guided Antimicrobial Therapy in Severe Sepsis<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0185">37</a> (ClinicalTrials.gov, NCT00832039) ha enrolado a más de 1.200 pacientes. Este estudio tuvo como objetivo primario evaluar todas las causas de mortalidad a los 28 días. Para ello, los autores administraron una dosis de carga inicial de 1.000μg, seguida de una infusión intravenosa de 1.000μg/d en la sepsis grave/shock séptico hasta el egreso y por un período no mayor de 21 días<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0185">37</a>. Tal vez este ECA ayude a clarificar de modo definitivo el rol del selenio en los pacientes críticos con sepsis/sepsis grave.Selenio como monoterapia antioxidante en la sepsis: evidencia actualDe acuerdo con la literatura existente, la cual ha sido analizada en la presente revisión, existe evidencia suficiente que avala la farmaconutrición parenteral con selenio en pacientes críticos y, en particular, en aquellos con sepsis grave y shock séptico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0050">10</a>.En el año 2005, Heyland et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0190">38</a> publicaron la primera revisión sistemática de la literatura y metaanálisis, donde demostraron que los micronutrientes antioxidantes pueden ser capaces de reducir de modo significativo la mortalidad (RR 0,65, IC 95% 0,44-0,97, p=0,03). Asimismo, estos autores fueron capaces de demostrar que una dosis diaria de selenio intravenosa superior a 500μg se asociaba con una tendencia a reducir la mortalidad (RR 0,52, IC 95% 0,24-1,14, p=0,10)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0190">38</a>. Más recientemente, en el año 2012<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0195">39</a>, el mismo grupo canadiense, luego de agregar 20 ECA, demostró que la administración de antioxidantes puede ser capaz de reducir significativamente la mortalidad en los pacientes críticos (RR 0,82, IC 95% 0,72-0,93, p=0,002)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0195">39</a>. Asimismo, esta estrategia estuvo asociada con una reducción significativa en el tiempo de ventilación mecánica (diferencia media en días=−0,67, IC 95% −1,22 a −0,13, p=0,02) y una tendencia a la reducción de las infecciones (RR 0,88, IC 95% 0,76-1,02, p=0,08)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0195">39</a>. Por otra parte, es importante destacar que el análisis de aquellos ECA con una mortalidad mayor del 10% en el grupo control mostraron una reducción significativa de la mortalidad (RR 0,79, IC 95% 0,68-0,92, p=0,003), mientras que no hubo un efecto en los ECA con una mortalidad inferior al 10% en el grupo de control (RR 1,14, IC 95% 0,72-1,82, p=0,57)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0195">39</a>. De acuerdo con este hallazgo, los autores especularon que aquellos pacientes con mayor severidad del daño, y por consiguiente con un grado mayor de estrés oxidativo y disfunción mitocondrial, exhiben una mayor deficiencia de antioxidantes endógenos y exhiben los mayores beneficios con la administración de estos. Por otra parte, la monoterapia con selenio parenteral mostró una tendencia (definiendo tendencia por un valor p<0,20), aunque sin significación estadística, hacia la reducción de la mortalidad (RR 0,89, IC 95% 0, 77-1,03, p=0,12) y de las complicaciones infecciosas (RR 0,87, IC 95% 0,74-1,02, p=0,08)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0195">39</a>.A lo largo de este último año, en un nuevo metaanálisis que evaluó 9 ECA sobre monoterapia con selenio en la sepsis, Alhazzani et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0200">40</a> demostraron una reducción significativa de la mortalidad (RR 0,73, IC 95% 0,54-0,98, p=0,03). Sin embargo, los autores no demostraron diferencias entre ambos grupos en la estancia en UCI (diferencia media en días=2,03, IC 95% −0,51-4,56, p=0,12) ni en la incidencia de neumonía nosocomial (OR 0,83, IC 95% 0,28-2,49, p=0,74)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0200">40</a>. Por su parte, otro metaanálisis<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0130">26</a> agregando 9 ECA sobre monoterapia con selenio en pacientes con sepsis/sepsis grave concluyó que esta estrategia está asociada con una reducción significativa de la mortalidad (RR 0,83, IC 95% 0,70-0,99, p=0,04), en particular cuando la duración del tratamiento fue superior a los 7 días (RR 0,77, IC 95% 0,63-0,94, p=0,01), cuando se administró un bolo intravenoso inicial (RR 0,73, IC 95% 0,58-0,94, p=0,01) y en aquellos ECA que utilizaron una dosis diaria mayor de los 1.000μg (RR 0,77, IC 95% 0,61-0,99 p=0,04)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0130">26</a>.Recomendaciones actuales sobre el uso de selenio en la enfermedad críticaEn el año 2009 las recomendaciones de la European Society for Clinical Nutrition and Metabolism<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0205">41</a> concluyeron que altas dosis de selenio no deben ser parte de la NP, aunque las mismas deben ser consideradas en los pacientes críticos con inflamación sistémica, en particular en aquellos con sepsis/sepsis grave. Asimismo, de acuerdo con la referida sociedad, una dosis diaria de selenio de 350 a 1.000μg, administrando inicialmente un bolo intravenoso y posteriormente una infusión continua, es la estrategia que demuestra los mayores beneficios<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0205">41</a>.Por su parte, las recomendaciones de la Society of Critical Care Medicine y la American Society of Parenteral and Enteral Nutrition<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0210">42</a> aconsejan el agregado de vitaminas y elementos traza (particularmente selenio) en todos los pacientes críticos que requieren terapia nutricional<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0210">42</a>.En 2011, las recomendaciones de la Sociedad Española de Medicina Intensiva, Cuidados Críticos y Unidades Coronarias y la Sociedad Española de Nutrición Parenteral y Enteral<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0215">43</a> establecieron la necesidad de aportar micronutrientes sin que se pueda determinar su cuantía (recomendación grado A)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0215">43</a>. Por su parte, en el capítulo referido a la terapia nutricional en la sepsis, el documento de consenso de dichas sociedades concluye que altas dosis de selenio no pueden ser rutinariamente utilizadas en los pacientes con sepsis, siendo necesarios nuevos estudios para definir su rol en el tratamiento de la sepsis<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0220">44</a>.Más recientemente, las Guías Clínicas Canadienses<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0225">45</a> recomiendan que la administración de una alta dosis de selenio (bolo inicial continuado de infusión intravenosa continua) como monoterapia o asociada a una combinación de antioxidantes sea considerada en los pacientes críticos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0230">46</a>.Por su parte, las directrices de la Surviving Sepsis Campaign<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0235">47</a> recomiendan no utilizar selenio intravenoso para el tratamiento de la sepsis grave (recomendación grado 2C). Sin embargo, estas guías han omitido parte de la evidencia reciente que ha sido presentada y analizada en esta revisión<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0235">47</a>, siendo ejemplo de ello la no inclusión en su fundamentación de los 2 metaanálisis del grupo canadiense<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0190">38,39</a>.ConclusionesDe acuerdo con la literatura actual, existe evidencia creciente para considerar la administración de cócteles antioxidantes y/o la suplementación parenteral de dosis altas de selenio parenteral en los pacientes adultos críticos con sepsis grave/shock séptico. La administración de una dosis de carga inicial en forma de un bolo intravenoso (1.000 a 2.000μg) dentro de las primeras 24h del ingreso en la UCI presenta efectos citotóxicos y antiinflamatorios. Esta estrategia ha demostrado, aunque a veces con resultados contradictorios, ser capaz de mejorar resultados clínicos tales como una reducción de la mortalidad y la incidencia de infecciones. En tal sentido, 3 revisiones sistemáticas y metaanálisis recientes demuestran que el selenio es una estrategia antioxidante capaz de reducir la mortalidad en la sepsis grave y el shock séptico. En el futuro próximo, nuevos estudios fase iii deberán confirmar los efectos de la farmaconutrición parenteral con selenio en la sepsis.Conflicto de interesesEl Dr. William Manzanares ha dictado conferencias para Biosyn Alemania. Los otros autores declaran no tener conflictos de intereses." "textoCompletoSecciones" => array:1 [ "secciones" => array:13 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "xres324525" "titulo" => "Resumen" ] 1 => array:2 [ "identificador" => "xpalclavsec305966" "titulo" => "Palabras clave" ] 2 => array:2 [ "identificador" => "xres324524" "titulo" => "Abstract" ] 3 => array:2 [ "identificador" => "xpalclavsec305967" "titulo" => "Keywords" ] 4 => array:2 [ "identificador" => "sec0005" "titulo" => "Introducción" ] 5 => array:2 [ "identificador" => "sec0010" "titulo" => "Niveles de selenio en la enfermedad crítica" ] 6 => array:2 [ "identificador" => "sec0015" "titulo" => "Propiedades farmacológicas de los selenocompuestos" ] 7 => array:2 [ "identificador" => "sec0020" "titulo" => "Farmaconutrición parenteral con selenio como monoterapia antioxidante: análisis de estudios aleatorizados" ] 8 => array:2 [ "identificador" => "sec0025" "titulo" => "Selenio como monoterapia antioxidante en la sepsis: evidencia actual" ] 9 => array:2 [ "identificador" => "sec0030" "titulo" => "Recomendaciones actuales sobre el uso de selenio en la enfermedad crítica" ] 10 => array:2 [ "identificador" => "sec0035" "titulo" => "Conclusiones" ] 11 => array:2 [ "identificador" => "sec0040" "titulo" => "Conflicto de intereses" ] 12 => array:1 [ "titulo" => "Bibliografía" ] ] ] "pdfFichero" => "main.pdf" "tienePdf" => true "fechaRecibido" => "2013-05-19" "fechaAceptado" => "2013-07-09" "PalabrasClave" => array:2 [ "es" => array:1 [ 0 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Palabras clave" "identificador" => "xpalclavsec305966" "palabras" => array:5 [ 0 => "Selenio" 1 => "Estrés oxidativo" 2 => "Paciente crítico" 3 => "Farmaconutrición" 4 => "Sepsis" ] ] ] "en" => array:1 [ 0 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Keywords" "identificador" => "xpalclavsec305967" "palabras" => array:5 [ 0 => "Selenium" 1 => "Oxidative stress" 2 => "Critically ill" 3 => "Pharmaconutrition" 4 => "Sepsis" ] ] ] ] "tieneResumen" => true "resumen" => array:2 [ "es" => array:2 [ "titulo" => "Resumen" "resumen" => "La enfermedad crítica se caracteriza por estrés oxidativo, el cual conduce a una disfunción orgánica múltiple, siendo dicha disfunción secundaria a sepsis la causa más frecuente de mortalidad en la unidad de cuidados intensivos. Durante las últimas 2 décadas, se ha acumulado una evidencia creciente a favor del uso de los micronutrientes antioxidantes en los pacientes críticos. De acuerdo con la evidencia reciente, la terapéutica con selenio puede ser considerada como la piedra angular dentro de las estrategias antioxidantes en la sepsis. El selenio, administrado como selenito de sodio o ácido selenioso, se comporta como un fármaco o nutrofármaco con efecto citotóxico y prooxidante cuando una dosis de carga en forma de bolo intravenoso es administrada en la fase precoz de la sepsis grave y el shock séptico. Hasta el momento, diversos estudios fase ii sobre suplementación de selenio han demostrado que esta estrategia es capaz de disminuir la mortalidad, la severidad de la disfunción orgánica y las infecciones. En el futuro próximo, nuevos estudios fase iii deberán confirmar los efectos de la farmaconutrición parenteral con selenio en la sepsis. En la presente revisión se discute la evidencia actual sobre la farmaconutrición con selenio en la sepsis." ] "en" => array:2 [ "titulo" => "Abstract" "resumen" => "Critical illness is characterized by oxidative stress which leads to multiple organ failure, and sepsis-related organ dysfunction remains the most common cause of death in the intensive care unit. Over the last 2 decades, different antioxidant therapies have been developed to improve outcomes in septic patients. According to recent evidence, selenium therapy should be considered the cornerstone of the antioxidant strategies. Selenium given as selenious acid or sodium selenite should be considered as a drug or pharmaconutrient with prooxidant and cytotoxic effects when a loading dose in intravenous bolus form is administered, particularly in the early stage of severe sepsis/septic shock. To date, several phase ii trials have demonstrated that selenium therapy may be able to decrease mortality, improve organ dysfunction and reduce infections in critically ill septic patients. The effect of selenium therapy in sepsis syndrome must be confirmed by large, well designed phase iii clinical trials. The purpose of this review is to discuss current evidence on selenium pharmaconutrition in sepsis syndrome." ] ] "multimedia" => array:2 [ 0 => array:7 [ "identificador" => "fig0005" "etiqueta" => "Figura 1" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "gr1.jpeg" "Alto" => 1042 "Ancho" => 2167 "Tamanyo" => 110172 ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "Relación entre la actividad de glutatión peroxidasa 3 y selenio sérico, y el score APACHE II. GPx-3 vs. APACHE II, r2=0,225, p=0,003; Sevs. APACHE II, r2=0,209, p=0,005. APACHE II: Acute Physiology and Chronic Health Evaluation II; GPx-3: glutatión peroxidasa 3; Se: selenio sérico; UCI: Unidad de Cuidados Intensivos. Fuente: Manzanares et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0090">18</a>, con permiso." ] ] 1 => array:7 [ "identificador" => "tbl0005" "etiqueta" => "Tabla 1" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "tabla" => array:2 [ "leyenda" => "APACHE II: Acute Physiology and Chronic Health Evaluation II; n: número de pacientes; NAV: neumonía asociada al ventilador; NP: nutrición parenteral; SOFA: Sequential Organ Failure Assessment; PCR: proteína C reactiva; PCT: procalcitonina; OR: odds ratio; SRIS: síndrome de respuesta inflamatoria sistémica; TRR: técnicas de reemplazo renal; UCI: Unidad de Cuidados Intensivos; VM: ventilación mecánica." 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(1999)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0240">48</a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Adultos con sepsis severa (n=42) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">500μg días 1-3, 250μg días 4-6, 125μg durante 3 días, y posteriormente 35μg/día (n=21) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Reducción incidencia de fallo renal que requirió hemodiálisis (p=0,035). Reducción de la mortalidad (52 vs. 33,5%, p=0,13) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Angstwurm et al. (2007)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0145">29</a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Sepsis severa, shock séptico. APACHE III>70 (n=249) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Día 1: dosis de carga 1.000μg en 30min y luego infusión continua: 1.000μg/d por 14 días \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Intención de tratar (39,7 vs. 50%, p=0,109). Análisis por protocolo (n=189), descenso significativo de la mortalidad (‘p=0,049) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Mishra et al. (2007)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0150">30</a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Sepsis severa. APACHE II>18 (n=40) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Días 1-3: 474μg; días 4-6: 316μg; días 7-9: 158μg; días 9-14: 31,6μg. En infusión continua (n=18) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Correlación negativa entre selenio plasmático y score SOFA (r=−0,36, p=0,03). No diferencia en mortalidad (p=0,95) ni TRR (p=0,99) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Forceville et al. (2007)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0155">31</a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Sepsis severa/shock séptico. APACHE II>25 (n=60) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Día 1: dosis de carga 4.000μg/24h y luego 1.000μg/d por 9 días (n=31) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Sin efecto en outcomes clínicos: tiempo para suspender catecolaminas, estancia hospitalaria y en UCI, días de VM y mortalidad a los 28 d (p=0,59) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Montoya et al. (2009)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0245">49</a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Pacientes con SRIS y sospecha de infección (n=68) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Día 1: dosis de carga 1.000μg; día 2: 500μg, y luego 200μg/d por 7d (n=34) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Reducción de PCR a partir del día 5 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Valenta et al. (2011)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0165">33</a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Sepsis severa/SRIS. APACHE II>30 (n=150) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Día 1: dosis de carga 1.000μg en 30min, y luego infusión de 30min de 500μg/d (2-14) (n=75) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Correlación negativa entre selenio y PCR (p=0,035), PCT (p=0,022) y SOFA (p=0,001) a la admisión, pero no a los 7 y 14 días \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Manzanares et al. (2011)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0160">32</a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Sepsis severa/SRIS. APACHE II>15 (n=35) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Día 1: dosis de carga 2.000μg en 2h, y luego infusión continua de 1.600μg/d por 10 d (n=15) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Reducción del score SOFA (1,3±1,2 vs. 4,6±2,0, p=0,0001), NAV precoz (6,7 vs. 37,5%, p=0,04) y neumonía nosocomial postalta de UCI (p=0,03) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Andrews et al. (2011)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0170">34</a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Fallo intestinal que requiere NP (n=502) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Selenio: 500μg/d hasta 7 días (n=127) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Reducción de la incidencia de infecciones en pacientes suplementados al menos 5 d con selenio (OR 0,53, 0,30-0,93) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr></tbody></table> """ ] "imagenFichero" => array:1 [ 0 => "xTab472565.png" ] ] ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "Ensayos clínicos más importantes sobre monoterapia intravenosa con selenio como estrategia farmaconutriente" ] ] ] "bibliografia" => array:2 [ "titulo" => "Bibliografía" "seccion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "bibs0005" "bibliografiaReferencia" => array:49 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "bib0005" "etiqueta" => "1" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Can oxidative damage be treated nutritionally?" 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Estadísticas

Revisión

Farmaconutrición parenteral con selenio en la sepsis

Pharmaconutrition with parenteral selenium in sepsis

P.L. Langloisa, L.F. de Oliveira Figliolinob, G. Hardyc, W. Manzanaresd,

Autor para correspondencia

wmanzanares@adinet.com.uy

Autor para correspondencia.

a Faculty of Medicine and Health Sciences, Université de Sherbrooke, Sherbrooke, Québec, Canada

b Hospital Municipal de Cubatão, São Paulo, Brasil

c Faculty of Medical and Health Sciences, University of Auckland, Auckland, Nueva Zelanda

d Cátedra de Medicina Intensiva, Centro de Tratamiento Intensivo, Hospital de Clínicas, Facultad de Medicina, Universidad de la República (UDELAR), Montevideo, Uruguay

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Asimismo&#44; el grado del estr&#233;s oxidativo se correlaciona con la severidad de la sepsis grave&#46; En efecto&#44; Huet et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0035"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a> evaluaron la producci&#243;n de radicales libres <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span> mediante la exposici&#243;n de plasma extra&#237;do de pacientes s&#233;pticos a c&#233;lulas endoteliales de cord&#243;n umbilical&#46; Estos autores fueron capaces de demostrar que en los pacientes con sepsis grave&#47;shock s&#233;ptico el grado de estr&#233;s oxidativo se correlaciona con el <span class="elsevierStyleItalic">score Sequential Organ Failure Assessment</span> &#40;SOFA&#41; &#40;p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span> 0&#44;0012&#41; y con el <span class="elsevierStyleItalic">Simplified Acute Physiology Score</span> II &#40;SAPS II&#41; &#40;p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;028&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0035"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a>&#46;</p><p id="par0010" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A pesar del advenimiento de nuevas terapias de sost&#233;n&#44; en las &#250;ltimas 2 d&#233;cadas no ha sido posible abatir las cifras de mortalidad por sepsis grave&#44; siendo esta la causa m&#225;s frecuente de muerte en la UCI&#46; En la actualidad&#44; la mortalidad global de la sepsis se mantiene en un 31&#37;&#44; en tanto que esta cifra asciende al 70&#37; en aquellos pacientes que desarrollan DOM &#40;sepsis grave&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0040"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a>&#46; Por su parte&#44; Annane et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0045"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a> demostraron que las tasas de mortalidad entre los pacientes cr&#237;ticos con sepsis grave oscilan entre el 21 y el 53&#37;&#46;</p><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En tal sentido&#44; durante los &#250;ltimos a&#241;os se han desarrollado diferentes terapias adyuvantes&#44; las cuales tienen como objetivo disminuir la morbimortalidad de la sepsis&#46; Entre estas estrategias terap&#233;uticas&#44; la farmaconutrici&#243;n con micronutrientes antioxidantes&#44; y en particular con altas dosis de selenio intravenoso&#44; con frecuencia administrado como selenito de sodio &#8211;Na<span class="elsevierStyleInf">2</span>SeO<span class="elsevierStyleInf">3</span>&#8211; en su forma pentahidratada &#8211;5-H<span class="elsevierStyleInf">2</span>O-Na<span class="elsevierStyleInf">2</span>SeO<span class="elsevierStyleInf">3</span>&#8211;&#44; ha sido evaluada en diferentes ensayos cl&#237;nicos&#46; En este sentido&#44; de acuerdo con la literatura reciente&#44; la suplementaci&#243;n de selenio intravenoso podr&#237;a ser considerada la piedra angular dentro de la estrategia terap&#233;utica antioxidante en terapia intensiva<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0050"><span class="elsevierStyleSup">10&#44;11</span></a>&#46;</p><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El objetivo del presente art&#237;culo de revisi&#243;n es analizar el estado actual del conocimiento sobre la monoterapia con selenio como estrategia farmacol&#243;gica antioxidante en la sepsis grave y el shock s&#233;ptico&#46;</p></span><span id="sec0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0030">Niveles de selenio en la enfermedad cr&#237;tica</span><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El contenido corporal total de selenio es de 20-40<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#44; encontr&#225;ndose en el plasma el 1&#37; del total corporal&#44; siendo el 60&#37; transportado por la selenoprote&#237;na P y el 30&#37; por la glutati&#243;n peroxidasa extracelular &#40;GPx-3&#41;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0060"><span class="elsevierStyleSup">12&#8211;14</span></a>&#46;</p><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En el paciente cr&#237;tico con SRIS se asiste a una disminuci&#243;n de los niveles circulantes de diversos micronutrientes &#40;vitaminas y oligoelementos&#41;&#44; entre los cuales el selenio ha sido uno de los m&#225;s extensamente estudiados<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0060"><span class="elsevierStyleSup">12&#44;13</span></a>&#46; El SRIS se caracteriza por hiperpermeabilidad y fuga capilar&#44; con una redistribuci&#243;n de micronutrientes desde el espacio intravascular hacia el compartimento intersticial&#44; siendo esta la causa m&#225;s importante que explica el descenso de los niveles circulantes de selenio&#46; Asimismo&#44; existen factores que explican una verdadera deficiencia de selenio en los pacientes cr&#237;ticos&#44; tales como un d&#233;ficit previo&#44; quemaduras extensas con exudaci&#243;n profusa y otras p&#233;rdidas en diferentes fluidos biol&#243;gicos &#40;f&#237;stulas&#44; drenajes&#44; etc&#46;&#41;&#44; empleo de t&#233;cnicas de reemplazo renal &#40;TRR&#41; y nutrici&#243;n enteral con aportes habitualmente no superiores a los 60<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#956;g&#47;L de f&#243;rmula enteral&#44; o nutrici&#243;n parenteral &#40;NP&#41; con dosis convencionales de selenio &#40;&#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>100<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#956;g&#47;d&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0075"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a>&#46;</p><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En 1998&#44; Forceville et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0080"><span class="elsevierStyleSup">16</span></a> constataron en 134 pacientes cr&#237;ticos con sepsis&#47;sepsis grave que aquellos con shock s&#233;ptico exhib&#237;an los niveles m&#225;s bajos de selenio plasm&#225;tico dentro de las primeras 24<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h de ingreso en la UCI&#44; con una reducci&#243;n pr&#243;xima al 40&#37; de los valores normales&#46; Asimismo&#44; los autores demostraron que en aquellos pacientes con una concentraci&#243;n de selenio inferior a 0&#44;7<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mmol&#47;L se apreciaba un incremento significativo de la mortalidad&#44; as&#237; como de la incidencia de DOM y neumon&#237;a asociada a la ventilaci&#243;n mec&#225;nica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0080"><span class="elsevierStyleSup">16</span></a>&#46;</p><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Por su parte&#44; en 2007 Sakr et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0085"><span class="elsevierStyleSup">17</span></a> demostraron la existencia de una correlaci&#243;n negativa entre el m&#237;nimo valor de selenio plasm&#225;tico y el <span class="elsevierStyleItalic">score Acute Physiology and Chronic Health Evaluation <span class="elsevierStyleSmallCaps">II</span></span> &#40;APACHE <span class="elsevierStyleSmallCaps">II</span>&#41;&#44; en tanto que el nivel de selenio y el SAPS II tuvieron un fuerte valor predictivo para mortalidad en la UCI &#40;AUC para selenio 0&#44;867 y para SAPS II 0&#44;903&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0085"><span class="elsevierStyleSup">17</span></a>&#46;</p><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Posteriormente nuestro grupo demostr&#243; que los niveles s&#233;ricos de selenio y GPx-3 descend&#237;an precozmente a las 24<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h luego del ingreso en UCI en los pacientes cr&#237;ticos con SRIS y DOM &#40;p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;0001 y p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;002&#44; respectivamente&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0090"><span class="elsevierStyleSup">18</span></a>&#44; exhibiendo el selenio s&#233;rico un buen valor predictivo para mortalidad en UCI &#40;p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;034&#41;&#46; Por otra parte&#44; se constat&#243; una relaci&#243;n negativa entre selenio s&#233;rico y GPx-3 con la puntuaci&#243;n del <span class="elsevierStyleItalic">score</span> APACHE <span class="elsevierStyleSmallCaps">II</span> &#40;r<span class="elsevierStyleSup">2</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;225&#44; p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;003 y r<span class="elsevierStyleSup">2</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;209&#44; p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;005 para selenio y GPx-3&#44; respectivamente&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0090"><span class="elsevierStyleSup">18</span></a> &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig&#46; 1</a>&#41;&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0005"></elsevierMultimedia><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Sin embargo&#44; recientemente fueron reportados niveles de selenio plasm&#225;tico normales dentro de las primeras 24<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h de ingreso en UCI&#44; en pacientes con 2 o m&#225;s disfunciones org&#225;nicas en Estados Unidos&#44; donde los valores normales en la poblaci&#243;n sana son habitualmente mayores a los que presentan las poblaciones de Europa y Am&#233;rica Latina<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0095"><span class="elsevierStyleSup">19</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0035">Propiedades farmacol&#243;gicas de los selenocompuestos</span><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Dentro de las diferentes formulaciones qu&#237;micas de selenio&#44; el selenito de sodio &#40;Na<span class="elsevierStyleInf">2</span>SeO<span class="elsevierStyleInf">3</span>&#41; en su forma pentahidratada y el &#225;cido selenioso &#8211;H<span class="elsevierStyleInf">2</span>SO<span class="elsevierStyleInf">3</span>&#8211; son las 2 formulaciones inorg&#225;nicas disponibles en la pr&#225;ctica cl&#237;nica para aporte de selenio por v&#237;a parenteral<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0100"><span class="elsevierStyleSup">20</span></a>&#46; El uso controlado de selenito en las etapas iniciales de un estado inflamatorio severo como el shock s&#233;ptico ha cobrado notable inter&#233;s a partir del reconocimiento del efecto prooxidante y citot&#243;xico del mismo&#46; En efecto&#44; un bolo intravenoso inicial de selenito utilizado como una intervenci&#243;n farmacol&#243;gica &#40;droga o f&#225;rmaco&#41; logrando una concentraci&#243;n mayor de 5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#956;mol&#47;L es capaz de inhibir la uni&#243;n del factor de transcripci&#243;n nuclear kappa-B &#40;NF-&#954;B&#41; a la mol&#233;cula de ADN mediante la rotura reversible de los puentes disulfuro con una posible formaci&#243;n de aductos RS-Se-SR<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0100"><span class="elsevierStyleSup">20&#44;21</span></a>&#46; En tal sentido&#44; la dosis de carga de selenito &#40;bolo&#41; tendr&#237;a una acci&#243;n bif&#225;sica&#58; a&#41; efecto prooxidante inicial&#44; y b&#41; acci&#243;n antioxidante cuando el &#225;tomo de selenio se incorpora al sitio activo de las selenoenzimas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0065"><span class="elsevierStyleSup">13&#44;14</span></a>&#46;</p><p id="par0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En los pacientes con shock s&#233;ptico&#44; este efecto prooxidante transitorio inicial del selenito puede ser utilizado como una estrategia terap&#233;utica antiinflamatoria&#46; Los efectos de una dosis de carga &#40;bolo intravenoso&#41; en la fase temprana de shock s&#233;ptico podr&#237;a ser capaz de provocar&#58; a&#41; una inhibici&#243;n directa y reversible de la uni&#243;n del factor de trascripci&#243;n nuclear kappa B NF-&#954;B&#44; controlando la expresi&#243;n de genes proinflamatorios y&#44; por lo tanto&#44; la s&#237;ntesis de citocinas proinflamatorias en la etapa temprana de SRIS<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0110"><span class="elsevierStyleSup">22&#44;23</span></a>&#44; b&#41; una inducci&#243;n de la apoptosis y citotoxicidad en c&#233;lulas circulantes proinflamatorias activadas en la microcirculaci&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0120"><span class="elsevierStyleSup">24</span></a>&#44; y c&#41; un efecto directo virucida y bactericida<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0115"><span class="elsevierStyleSup">23</span></a>&#46;</p><p id="par0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En un modelo animal de sepsis grave abdominal&#44; Wang et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0125"><span class="elsevierStyleSup">25</span></a> han evaluado los efectos bioqu&#237;micos y cl&#237;nicos de 2 esquemas diferentes de suplementaci&#243;n de selenio&#46; El primer grupo recibi&#243; un bolo intravenoso inicial de selenito de sodio &#40;2&#44;000<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#956;g&#41; seguido de una infusi&#243;n intravenosa continua de 0&#44;06<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#956;g&#47;kg&#47;h&#46; Por su parte&#44; el segundo grupo recibi&#243; una infusi&#243;n continua de 4<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#956;g&#47;kg&#47;h sin bolo inicial&#46; El an&#225;lisis de los resultados mostr&#243; que solo aquellos animales que recibieron el bolo intravenoso exhibieron una mejor&#237;a en el estado hemodin&#225;mico evaluado mediante presi&#243;n arterial media&#44; &#237;ndice cardiaco e &#237;ndice de volumen sist&#243;lico&#44; con una mejor respuesta a la reposici&#243;n de volumen<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0125"><span class="elsevierStyleSup">25</span></a>&#46; Estos datos muestran que en el shock s&#233;ptico&#44; el efecto prooxidante y antiinflamatorio del bolo inicial de selenito puede ser beneficioso&#44; aunque estos efectos nunca han sido demostrados en humanos&#46; Sin embargo&#44; en un reciente metaan&#225;lisis&#44; Huang et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0130"><span class="elsevierStyleSup">26</span></a>&#44; luego de agregar 4 ensayos cl&#237;nicos aleatorizados &#40;ECA&#41; que administraron una dosis de carga inicial &#40;bolo intravenoso&#41; de selenito de sodio o &#225;cido selenioso&#44; demostraron que esta estrategia se asociaba a una reducci&#243;n significativa de la mortalidad en la sepsis &#40;RR 0&#44;73&#44; IC 95&#37; 0&#44;58-0&#44;94&#59; p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;01&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0130"><span class="elsevierStyleSup">26</span></a>&#46;</p><p id="par0070" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Por su parte&#44; nuestro estudio dosis-respuesta fase <span class="elsevierStyleSmallCaps">i</span> evalu&#243; el perfil farmacocin&#233;tico y farmacodin&#225;mico del selenio en el SRIS<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0135"><span class="elsevierStyleSup">27</span></a>&#46; Este estudio concluy&#243; que el aporte de una dosis de carga inicial de 2&#46;000<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#956;g de &#225;cido selenioso en un per&#237;odo de 2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h&#44; seguido de una infusi&#243;n continua de 1&#46;600<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#956;g&#47;d&#44; es efectivo para normalizar la actividad GPx-3 a partir del d&#237;a 2 y hasta el d&#237;a 7 de infusi&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0135"><span class="elsevierStyleSup">27</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0040">Farmaconutrici&#243;n parenteral con selenio como monoterapia antioxidante&#58; an&#225;lisis de estudios aleatorizados</span><p id="par0075" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El concepto de farmaconutrici&#243;n supone la administraci&#243;n de ciertos nutrientes considerados como f&#225;rmacos o nutrac&#233;uticos&#44; los cuales son suplementados en dosis supranutricionales y en forma independiente de la nutrici&#243;n est&#225;ndar&#44; lo cual asegura el aporte de la dosis preestablecida del nutrac&#233;utico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0140"><span class="elsevierStyleSup">28</span></a>&#46; Con respecto a la monoterapia con selenio intravenoso&#44; en las &#250;ltimas 2 d&#233;cadas diferentes ECA han evaluado el rol del selenio intravenoso en diferentes escenarios cl&#237;nicos&#44; pero en particular en pacientes con SRIS y sepsis&#47;sepsis grave &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a>&#41;&#46; Por otra parte&#44; dentro de los mismos&#44; aquellos ECA que han mostrado resultados positivos han sido los que administraron con &#233;xito una dosis de carga inicial continuando posteriormente con una infusi&#243;n intravenosa durante per&#237;odos de tiempo variables entre 7 y 14 d&#237;as&#46; Por el contrario&#44; la ausencia del bolo intravenoso inicial ha demostrado ser cl&#237;nicamente ineficaz<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0050"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a>&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0005"></elsevierMultimedia><p id="par0080" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Uno de los ECA m&#225;s importantes sobre suplementaci&#243;n de selenio en pacientes cr&#237;ticos es el <span class="elsevierStyleItalic">Selenium in Intensive Care</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0145"><span class="elsevierStyleSup">29</span></a>&#44; un ECA multic&#233;ntrico&#44; realizado en 11 UCI de Alemania&#46; Este estudio incluy&#243; 249 pacientes con SRIS&#44; sepsis severa&#44; shock s&#233;ptico y una puntuaci&#243;n APACHE III mayor de 70&#46; Los pacientes fueron aleatorizados para recibir 1&#46;000<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#956;g de selenito de sodio &#40;Selenase<span class="elsevierStyleSup">&#174;</span>&#44; Biosyn&#44; Alemania&#41; como un bolo intravenoso inicial en 30<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>min seguido de una infusi&#243;n intravenosa continua de 1&#46;000<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#956;g&#47;d durante 14 d&#237;as o placebo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0145"><span class="elsevierStyleSup">29</span></a>&#46; Los niveles plasm&#225;ticos de selenio y la actividad GPx-3 se mantuvieron dentro de l&#237;mites fisiol&#243;gicos durante todo el per&#237;odo de estudio&#44; no habi&#233;ndose referido efectos t&#243;xicos atribuibles al uso de altas dosis de selenio&#46; El an&#225;lisis por intenci&#243;n de tratar mostr&#243; que la mortalidad fue del 50&#44;0&#37; en el grupo placebo y del 39&#44;7&#37; en el grupo terap&#233;utico &#40;p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;109&#41;&#46; Sin embargo&#44; el an&#225;lisis &#171;por protocolo&#187; revel&#243; que la mortalidad a los 28 d&#237;as en el grupo terap&#233;utico fue significativamente menor &#40;42&#44;4 vs&#46; 56&#44;7&#37;&#44; p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;049&#44; OR 0&#44;56&#44; IC 95&#37; 0&#44;32-1&#44;00&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0145"><span class="elsevierStyleSup">29</span></a>&#46; Es importante destacar que la reducci&#243;n en las cifras de mortalidad fue significativamente m&#225;s importante en los pacientes m&#225;s graves&#44; en particular en aquellos con shock s&#233;ptico&#44; coagulaci&#243;n intravascular diseminada &#40;p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;018&#41;&#44; DOM con m&#225;s de 3 &#243;rganos en fallo &#40;p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;039&#41; y en los que exhib&#237;an mayor severidad de su enfermedad cr&#237;tica con un APACHE III<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#62;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>102 &#40;p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;04&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0145"><span class="elsevierStyleSup">29</span></a>&#46;</p><p id="par0085" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En otro ECA&#44; Mishra et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0150"><span class="elsevierStyleSup">30</span></a> en 40 pacientes con sepsis severa evaluaron el efecto de la suplementaci&#243;n de selenio sobre par&#225;metros bioqu&#237;micos y cl&#237;nicos relevantes en la UCI&#46; El esquema de suplementaci&#243;n de selenio en el grupo terap&#233;utico fue de 474<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#956;g&#47;d&#44; 316<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#956;g&#47;d y 158<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#956;g&#47;d&#44; cada dosis repetida durante 3 d&#237;as consecutivos&#44; continuando posteriormente con una dosis diaria est&#225;ndar de 31&#44;6<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#956;g&#47;d &#40;0&#44;4<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#956;mol&#47;d&#41;&#46; Este protocolo de suplementaci&#243;n de selenito de sodio no se asoci&#243; a una reducci&#243;n significativa de la mortalidad&#44; aunque s&#237; redujo la puntuaci&#243;n del <span class="elsevierStyleItalic">score</span> SOFA los d&#237;as 7 y 10&#44; con una correlaci&#243;n negativa entre los valores de selenio plasm&#225;tico y el <span class="elsevierStyleItalic">score</span> SOFA &#40;r<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#8722;0&#44;36&#59; p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;03&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0150"><span class="elsevierStyleSup">30</span></a>&#46; Sin embargo&#44; el estr&#233;s oxidativo evaluado mediante la determinaci&#243;n de los niveles de F2 isoprostanos no disminuy&#243; significativamente en el grupo suplementado con altas dosis de selenio<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0150"><span class="elsevierStyleSup">30</span></a>&#46;</p><p id="par0090" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En el a&#241;o 2007&#44; Forceville et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0155"><span class="elsevierStyleSup">31</span></a> publicaron los resultados del ensayo multic&#233;ntrico franc&#233;s que seleccion&#243; a 60 pacientes cr&#237;ticos con sepsis grave&#47;shock s&#233;ptico&#46; En este ECA los pacientes intervenidos con selenio &#40;n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>31&#41; recibieron una dosis de 4&#46;000<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#956;g de selenito de sodio en perfusi&#243;n continua de 24<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h durante el d&#237;a 1 del estudio&#44; continuando luego con una infusi&#243;n continua de 1&#46;000<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#956;g&#47;d durante 9 d&#237;as &#40;total&#58; 13<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg en 10 d&#237;as&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0155"><span class="elsevierStyleSup">31</span></a>&#46; El an&#225;lisis de los resultados revel&#243; que la mortalidad no se redujo significativamente en el grupo terap&#233;utico &#40;45 vs&#46; 45&#37;&#44; p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;59&#44; al d&#237;a 28&#59; 59 vs&#46; 68&#37;&#44; p &#61; 0&#44;32&#44; a los 6 meses en el grupo placebo y terap&#233;utico&#44; respectivamente&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0155"><span class="elsevierStyleSup">31</span></a>&#46; Estos resultados difieren de los obtenidos en el estudio <span class="elsevierStyleItalic">Selenium in Intensive Care</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0145"><span class="elsevierStyleSup">29</span></a>&#44; lo cual lleva a plantear que los malos resultados pueden ser debidos a la omisi&#243;n del efecto antiinflamatorio inicial de bolo intravenoso de selenito de sodio&#46;</p><p id="par0095" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En 35 pacientes cr&#237;ticos con un <span class="elsevierStyleItalic">score</span> APACHE II<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#62;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>15&#44; nuestro grupo condujo un ECA fase <span class="elsevierStyleSmallCaps">ii</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0160"><span class="elsevierStyleSup">32</span></a> suplementando en el grupo intervenido un bolo inicial de &#225;cido selenioso &#40;Selenio<span class="elsevierStyleSup">&#174;</span>&#44; Rivero&#44; Argentina&#41; de 2&#44;000<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#956;g durante 2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h&#44; continuando con 1&#46;600<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#956;g en infusi&#243;n continua durante 10 d&#237;as&#46; Al final del per&#237;odo de estudio&#44; el grupo intervenido present&#243; una reducci&#243;n significativa en la variaci&#243;n del <span class="elsevierStyleItalic">score</span> SOFA entre el d&#237;a 1 y 10 &#40;1&#44;3<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>1&#44;2 vs&#46; 4&#44;6<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>2&#44;0&#44; p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;0001&#41;&#44; as&#237; como una menor incidencia de neumon&#237;a asociada al ventilador temprana &#40;6&#44;7 vs&#46; 37&#44;5&#37;&#44; p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;04&#41; y de neumon&#237;a nosocomial en los primeros 28 d&#237;as &#40;p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;03&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0160"><span class="elsevierStyleSup">32</span></a>&#46; Finalmente&#44; el aporte de selenio no se asoci&#243; con una mayor incidencia de eventos adversos durante los primeros 28 d&#237;as de seguimiento<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0160"><span class="elsevierStyleSup">32</span></a>&#46;</p><p id="par0100" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Por su parte&#44; el estudio checo liderado por Valenta et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0165"><span class="elsevierStyleSup">33</span></a> administr&#243; un bolo inicial de 1&#46;000<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#956;g de selenito de sodio&#44; continuando luego con una dosis diaria en perfusi&#243;n r&#225;pida de 500<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#956;g en 30<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>min durante los d&#237;as 2 a 14&#46; De modo similar a nuestros hallazgos&#44; estos autores demostraron un aumento significativo en los niveles de selenio plasm&#225;tico y de la actividad GPx-3 &#40;p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;001&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0165"><span class="elsevierStyleSup">33</span></a>&#46; Sin embargo&#44; la evoluci&#243;n temporal de los par&#225;metros inflamatorios fue similar en los 2 grupos estudiados&#46; Por otra parte&#44; una correlaci&#243;n negativa fue demostrada entre los niveles de selenio plasm&#225;tico y la procalcitonina &#40;p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;022&#41;&#44; as&#237; como con el <span class="elsevierStyleItalic">score</span> SOFA &#40;p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;001&#41; en la admisi&#243;n a UCI&#46; La mortalidad a los 28 d&#237;as fue levemente&#44; aunque no de modo significativo&#44; inferior en el grupo intervenido con selenio &#40;25 vs&#46; 32&#37;&#41;&#46; Asimismo&#44; se constat&#243; una tendencia hacia la reducci&#243;n de la mortalidad en aquellos pacientes m&#225;s graves &#40;APACHE II<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#62;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>28&#41; que fueron tratados con selenio intravenoso<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0165"><span class="elsevierStyleSup">33</span></a>&#46;</p><p id="par0105" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El ECA multic&#233;ntrico <span class="elsevierStyleItalic">Scottish Intensive care Glutamine or seleNium Evaluative Trial</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0170"><span class="elsevierStyleSup">34</span></a> prob&#243; una combinaci&#243;n de glutamina y selenio incorpor&#225;ndolo a un r&#233;gimen de NP est&#225;ndar&#44; por lo cual no constituy&#243; una verdadera estrategia farmaconutriente&#46; Sin embargo&#44; en este ensayo cl&#237;nico de dise&#241;o factorial 2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#215;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>2 hubo una reducci&#243;n en la incidencia de nuevas infecciones &#40;OR 0&#44;53&#44; IC 95&#37; 0&#44;30-0&#44;93&#41; en el subgrupo de pacientes que recibieron NP suplementada con selenito de sodio durante al menos 5 d&#237;as<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0170"><span class="elsevierStyleSup">34</span></a>&#46;</p><p id="par0110" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Hasta el momento actual&#44; el estudio REDOXS<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0175"><span class="elsevierStyleSup">35</span></a> constituye el ECA multic&#233;ntrico&#44; multinacional&#44; m&#225;s importante sobre farmaconutrici&#243;n con glutamina y antioxidantes en pacientes cr&#237;ticos con 2 o m&#225;s disfunciones org&#225;nicas&#46; El estudio REDOXS seleccion&#243; 1&#46;223 pacientes adultos cr&#237;ticos que recibieron un c&#243;ctel de antioxidantes constituido por vitamina C &#40;1&#46;500<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#41;&#44; E &#40;500<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#41;&#44; betacaroteno &#40;10<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#41;&#44; cinc &#40;20<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#41; y selenio &#40;300<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#956;g&#41; por v&#237;a enteral asociado a selenito de sodio intravenoso &#40;500<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#956;g&#47;d&#41;&#44; recibiendo una dosis diaria total de selenio de 800<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#956;g<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0175"><span class="elsevierStyleSup">35</span></a>&#46; Esta estrategia de suplementaci&#243;n antioxidante demostr&#243; ser segura&#44; aunque no fue capaz de mejorar ning&#250;n resultado cl&#237;nico de relevancia&#44; tales como mortalidad a los 90 d&#237;as&#44; estancia en UCI y estancia hospitalaria&#46; Sin embargo&#44; es necesario puntualizar que el esquema de administraci&#243;n de selenio careci&#243; del bolo intravenoso inicial&#44; por lo que pudieron no haberse constatado los efectos protectores antiinflamatorios atribuibles a altas concentraciones de selenio en sangre<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0175"><span class="elsevierStyleSup">35</span></a>&#46; Adem&#225;s&#44; los pacientes suplementados con antioxidantes recibieron una dosis diaria insuficiente de selenio&#44; puesto que de acuerdo con la evidencia m&#225;s reciente parece que una dosis mayor de 1&#46;000<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#956;g&#47;d es necesaria para optimizar los resultados&#46; Finalmente&#44; en la actualidad carecemos del conocimiento suficiente sobre el perfil farmacocin&#233;tico y farmacodin&#225;mico del selenio administrado por v&#237;a enteral en los pacientes cr&#237;ticos con DOM e hipoperfusi&#243;n espl&#225;cnica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0180"><span class="elsevierStyleSup">36</span></a>&#46;</p><p id="par0115" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Para terminar&#44; el recientemente finalizado estudio <span class="elsevierStyleItalic">Sodium Selenite and Procalcitonin Guided Antimicrobial Therapy in Severe Sepsis</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0185"><span class="elsevierStyleSup">37</span></a> &#40;ClinicalTrials&#46;gov&#44; NCT00832039&#41; ha enrolado a m&#225;s de 1&#46;200 pacientes&#46; Este estudio tuvo como objetivo primario evaluar todas las causas de mortalidad a los 28 d&#237;as&#46; Para ello&#44; los autores administraron una dosis de carga inicial de 1&#46;000<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#956;g&#44; seguida de una infusi&#243;n intravenosa de 1&#46;000<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#956;g&#47;d en la sepsis grave&#47;shock s&#233;ptico hasta el egreso y por un per&#237;odo no mayor de 21 d&#237;as<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0185"><span class="elsevierStyleSup">37</span></a>&#46; Tal vez este ECA ayude a clarificar de modo definitivo el rol del selenio en los pacientes cr&#237;ticos con sepsis&#47;sepsis grave&#46;</p></span><span id="sec0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0045">Selenio como monoterapia antioxidante en la sepsis&#58; evidencia actual</span><p id="par0120" class="elsevierStylePara elsevierViewall">De acuerdo con la literatura existente&#44; la cual ha sido analizada en la presente revisi&#243;n&#44; existe evidencia suficiente que avala la farmaconutrici&#243;n parenteral con selenio en pacientes cr&#237;ticos y&#44; en particular&#44; en aquellos con sepsis grave y shock s&#233;ptico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0050"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a>&#46;</p><p id="par0125" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En el a&#241;o 2005&#44; Heyland et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0190"><span class="elsevierStyleSup">38</span></a> publicaron la primera revisi&#243;n sistem&#225;tica de la literatura y metaan&#225;lisis&#44; donde demostraron que los micronutrientes antioxidantes pueden ser capaces de reducir de modo significativo la mortalidad &#40;RR 0&#44;65&#44; IC 95&#37; 0&#44;44-0&#44;97&#44; p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;03&#41;&#46; Asimismo&#44; estos autores fueron capaces de demostrar que una dosis diaria de selenio intravenosa superior a 500<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#956;g se asociaba con una tendencia a reducir la mortalidad &#40;RR 0&#44;52&#44; IC 95&#37; 0&#44;24-1&#44;14&#44; p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;10&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0190"><span class="elsevierStyleSup">38</span></a>&#46; M&#225;s recientemente&#44; en el a&#241;o 2012<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0195"><span class="elsevierStyleSup">39</span></a>&#44; el mismo grupo canadiense&#44; luego de agregar 20 ECA&#44; demostr&#243; que la administraci&#243;n de antioxidantes puede ser capaz de reducir significativamente la mortalidad en los pacientes cr&#237;ticos &#40;RR 0&#44;82&#44; IC 95&#37; 0&#44;72-0&#44;93&#44; p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;002&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0195"><span class="elsevierStyleSup">39</span></a>&#46; Asimismo&#44; esta estrategia estuvo asociada con una reducci&#243;n significativa en el tiempo de ventilaci&#243;n mec&#225;nica &#40;diferencia media en d&#237;as<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#8722;0&#44;67&#44; IC 95&#37; &#8722;1&#44;22 a &#8722;0&#44;13&#44; p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;02&#41; y una tendencia a la reducci&#243;n de las infecciones &#40;RR 0&#44;88&#44; IC 95&#37; 0&#44;76-1&#44;02&#44; p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;08&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0195"><span class="elsevierStyleSup">39</span></a>&#46; Por otra parte&#44; es importante destacar que el an&#225;lisis de aquellos ECA con una mortalidad mayor del 10&#37; en el grupo control mostraron una reducci&#243;n significativa de la mortalidad &#40;RR 0&#44;79&#44; IC 95&#37; 0&#44;68-0&#44;92&#44; p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;003&#41;&#44; mientras que no hubo un efecto en los ECA con una mortalidad inferior al 10&#37; en el grupo de control &#40;RR 1&#44;14&#44; IC 95&#37; 0&#44;72-1&#44;82&#44; p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;57&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0195"><span class="elsevierStyleSup">39</span></a>&#46; De acuerdo con este hallazgo&#44; los autores especularon que aquellos pacientes con mayor severidad del da&#241;o&#44; y por consiguiente con un grado mayor de estr&#233;s oxidativo y disfunci&#243;n mitocondrial&#44; exhiben una mayor deficiencia de antioxidantes end&#243;genos y exhiben los mayores beneficios con la administraci&#243;n de estos&#46; Por otra parte&#44; la monoterapia con selenio parenteral mostr&#243; una tendencia &#40;definiendo tendencia por un valor p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;20&#41;&#44; aunque sin significaci&#243;n estad&#237;stica&#44; hacia la reducci&#243;n de la mortalidad &#40;RR 0&#44;89&#44; IC 95&#37; 0&#44; 77-1&#44;03&#44; p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;12&#41; y de las complicaciones infecciosas &#40;RR 0&#44;87&#44; IC 95&#37; 0&#44;74-1&#44;02&#44; p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;08&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0195"><span class="elsevierStyleSup">39</span></a>&#46;</p><p id="par0130" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A lo largo de este &#250;ltimo a&#241;o&#44; en un nuevo metaan&#225;lisis que evalu&#243; 9 ECA sobre monoterapia con selenio en la sepsis&#44; Alhazzani et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0200"><span class="elsevierStyleSup">40</span></a> demostraron una reducci&#243;n significativa de la mortalidad &#40;RR 0&#44;73&#44; IC 95&#37; 0&#44;54-0&#44;98&#44; p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;03&#41;&#46; Sin embargo&#44; los autores no demostraron diferencias entre ambos grupos en la estancia en UCI &#40;diferencia media en d&#237;as<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>2&#44;03&#44; IC 95&#37; &#8722;0&#44;51-4&#44;56&#44; p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;12&#41; ni en la incidencia de neumon&#237;a nosocomial &#40;OR 0&#44;83&#44; IC 95&#37; 0&#44;28-2&#44;49&#44; p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;74&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0200"><span class="elsevierStyleSup">40</span></a>&#46; Por su parte&#44; otro metaan&#225;lisis<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0130"><span class="elsevierStyleSup">26</span></a> agregando 9 ECA sobre monoterapia con selenio en pacientes con sepsis&#47;sepsis grave concluy&#243; que esta estrategia est&#225; asociada con una reducci&#243;n significativa de la mortalidad &#40;RR 0&#44;83&#44; IC 95&#37; 0&#44;70-0&#44;99&#44; p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;04&#41;&#44; en particular cuando la duraci&#243;n del tratamiento fue superior a los 7 d&#237;as &#40;RR 0&#44;77&#44; IC 95&#37; 0&#44;63-0&#44;94&#44; p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;01&#41;&#44; cuando se administr&#243; un bolo intravenoso inicial &#40;RR 0&#44;73&#44; IC 95&#37; 0&#44;58-0&#44;94&#44; p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;01&#41; y en aquellos ECA que utilizaron una dosis diaria mayor de los 1&#46;000<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#956;g &#40;RR 0&#44;77&#44; IC 95&#37; 0&#44;61-0&#44;99 p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;04&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0130"><span class="elsevierStyleSup">26</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0030" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0050">Recomendaciones actuales sobre el uso de selenio en la enfermedad cr&#237;tica</span><p id="par0135" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En el a&#241;o 2009 las recomendaciones de la <span class="elsevierStyleItalic">European Society for Clinical Nutrition and Metabolism</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0205"><span class="elsevierStyleSup">41</span></a> concluyeron que altas dosis de selenio no deben ser parte de la NP&#44; aunque las mismas deben ser consideradas en los pacientes cr&#237;ticos con inflamaci&#243;n sist&#233;mica&#44; en particular en aquellos con sepsis&#47;sepsis grave&#46; Asimismo&#44; de acuerdo con la referida sociedad&#44; una dosis diaria de selenio de 350 a 1&#46;000<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#956;g&#44; administrando inicialmente un bolo intravenoso y posteriormente una infusi&#243;n continua&#44; es la estrategia que demuestra los mayores beneficios<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0205"><span class="elsevierStyleSup">41</span></a>&#46;</p><p id="par0140" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Por su parte&#44; las recomendaciones de la <span class="elsevierStyleItalic">Society of Critical Care Medicine</span> y la <span class="elsevierStyleItalic">American Society of Parenteral and Enteral Nutrition</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0210"><span class="elsevierStyleSup">42</span></a> aconsejan el agregado de vitaminas y elementos traza &#40;particularmente selenio&#41; en todos los pacientes cr&#237;ticos que requieren terapia nutricional<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0210"><span class="elsevierStyleSup">42</span></a>&#46;</p><p id="par0145" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En 2011&#44; las recomendaciones de la <span class="elsevierStyleItalic">Sociedad Espa&#241;ola de Medicina Intensiva&#44; Cuidados Cr&#237;ticos y Unidades Coronarias</span> y la <span class="elsevierStyleItalic">Sociedad Espa&#241;ola de Nutrici&#243;n Parenteral y Enteral</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0215"><span class="elsevierStyleSup">43</span></a> establecieron la necesidad de aportar micronutrientes sin que se pueda determinar su cuant&#237;a &#40;recomendaci&#243;n grado A&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0215"><span class="elsevierStyleSup">43</span></a>&#46; Por su parte&#44; en el cap&#237;tulo referido a la terapia nutricional en la sepsis&#44; el documento de consenso de dichas sociedades concluye que altas dosis de selenio no pueden ser rutinariamente utilizadas en los pacientes con sepsis&#44; siendo necesarios nuevos estudios para definir su rol en el tratamiento de la sepsis<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0220"><span class="elsevierStyleSup">44</span></a>&#46;</p><p id="par0150" class="elsevierStylePara elsevierViewall">M&#225;s recientemente&#44; las Gu&#237;as Cl&#237;nicas Canadienses<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0225"><span class="elsevierStyleSup">45</span></a> recomiendan que la administraci&#243;n de una alta dosis de selenio &#40;bolo inicial continuado de infusi&#243;n intravenosa continua&#41; como monoterapia o asociada a una combinaci&#243;n de antioxidantes sea considerada en los pacientes cr&#237;ticos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0230"><span class="elsevierStyleSup">46</span></a>&#46;</p><p id="par0155" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Por su parte&#44; las directrices de la <span class="elsevierStyleItalic">Surviving Sepsis Campaign</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0235"><span class="elsevierStyleSup">47</span></a> recomiendan no utilizar selenio intravenoso para el tratamiento de la sepsis grave &#40;recomendaci&#243;n grado 2C&#41;&#46; Sin embargo&#44; estas gu&#237;as han omitido parte de la evidencia reciente que ha sido presentada y analizada en esta revisi&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0235"><span class="elsevierStyleSup">47</span></a>&#44; siendo ejemplo de ello la no inclusi&#243;n en su fundamentaci&#243;n de los 2 metaan&#225;lisis del grupo canadiense<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0190"><span class="elsevierStyleSup">38&#44;39</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0035" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0055">Conclusiones</span><p id="par0160" class="elsevierStylePara elsevierViewall">De acuerdo con la literatura actual&#44; existe evidencia creciente para considerar la administraci&#243;n de c&#243;cteles antioxidantes y&#47;o la suplementaci&#243;n parenteral de dosis altas de selenio parenteral en los pacientes adultos cr&#237;ticos con sepsis grave&#47;shock s&#233;ptico&#46; La administraci&#243;n de una dosis de carga inicial en forma de un bolo intravenoso &#40;1&#46;000 a 2&#46;000<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#956;g&#41; dentro de las primeras 24<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h del ingreso en la UCI presenta efectos citot&#243;xicos y antiinflamatorios&#46; Esta estrategia ha demostrado&#44; aunque a veces con resultados contradictorios&#44; ser capaz de mejorar resultados cl&#237;nicos tales como una reducci&#243;n de la mortalidad y la incidencia de infecciones&#46; En tal sentido&#44; 3 revisiones sistem&#225;ticas y metaan&#225;lisis recientes demuestran que el selenio es una estrategia antioxidante capaz de reducir la mortalidad en la sepsis grave y el shock s&#233;ptico&#46; En el futuro pr&#243;ximo&#44; nuevos estudios fase <span class="elsevierStyleSmallCaps">iii</span> deber&#225;n confirmar los efectos de la farmaconutrici&#243;n parenteral con selenio en la sepsis&#46;</p></span><span id="sec0040" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0060">Conflicto de intereses</span><p id="par0165" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El Dr&#46; William Manzanares ha dictado conferencias para Biosyn Alemania&#46; Los otros autores declaran no tener conflictos de intereses&#46;</p></span></span>"
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          "es" => "<p id="spar0015" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Relaci&#243;n entre la actividad de glutati&#243;n peroxidasa 3 y selenio s&#233;rico&#44; y el <span class="elsevierStyleItalic">score</span> APACHE II&#46;</p> <p id="spar0020" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">GPx-3 vs&#46; APACHE II&#44; r<span class="elsevierStyleSup">2</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;225&#44; p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;003&#59; Sevs&#46; APACHE II&#44; r<span class="elsevierStyleSup">2</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;209&#44; p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;005&#46;</p> <p id="spar0025" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">APACHE II&#58; <span class="elsevierStyleItalic">Acute Physiology and Chronic Health Evaluation II&#59;</span> GPx-3&#58; glutati&#243;n peroxidasa 3&#59; Se&#58; selenio s&#233;rico&#59; UCI&#58; Unidad de Cuidados Intensivos&#46;</p> <p id="spar0030" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Fuente&#58; Manzanares et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0090"><span class="elsevierStyleSup">18</span></a>&#44; con permiso&#46;</p>"
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Referencia&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-head\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Poblaci&#243;n de pacientes&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Dosis de selenio&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-head\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Resultado cl&#237;nico&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Angstwurm et al&#46; &#40;1999&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0240"><span class="elsevierStyleSup">48</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Adultos con sepsis severa &#40;n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>42&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">500<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#956;g d&#237;as 1-3&#44; 250<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#956;g d&#237;as 4-6&#44; 125<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#956;g durante 3 d&#237;as&#44; y posteriormente 35<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#956;g&#47;d&#237;a &#40;n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>21&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Reducci&#243;n incidencia de fallo renal que requiri&#243; hemodi&#225;lisis &#40;p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;035&#41;&#46; Reducci&#243;n de la mortalidad &#40;52 vs&#46; 33&#44;5&#37;&#44; p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;13&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Angstwurm et al&#46; &#40;2007&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0145"><span class="elsevierStyleSup">29</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Sepsis severa&#44; shock s&#233;ptico&#46; APACHE III<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#62;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>70 &#40;n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>249&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">D&#237;a 1&#58; dosis de carga 1&#46;000<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#956;g en 30<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>min y luego infusi&#243;n continua&#58; 1&#46;000<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#956;g&#47;d por 14 d&#237;as&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Intenci&#243;n de tratar &#40;39&#44;7 vs&#46; 50&#37;&#44; p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;109&#41;&#46; An&#225;lisis por protocolo &#40;n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>189&#41;&#44; descenso significativo de la mortalidad &#40;&#8216;p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;049&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Mishra et al&#46; &#40;2007&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0150"><span class="elsevierStyleSup">30</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Sepsis severa&#46; APACHE II<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#62;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>18 &#40;n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>40&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">D&#237;as 1-3&#58; 474<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#956;g&#59; d&#237;as 4-6&#58; 316<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#956;g&#59; d&#237;as 7-9&#58; 158<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#956;g&#59; d&#237;as 9-14&#58; 31&#44;6<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#956;g&#46; En infusi&#243;n continua &#40;n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>18&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Correlaci&#243;n negativa entre selenio plasm&#225;tico y <span class="elsevierStyleItalic">score</span> SOFA &#40;r<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#8722;0&#44;36&#44; p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;03&#41;&#46; No diferencia en mortalidad &#40;p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;95&#41; ni TRR &#40;p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;99&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Forceville et al&#46; &#40;2007&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0155"><span class="elsevierStyleSup">31</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Sepsis severa&#47;shock s&#233;ptico&#46; APACHE II<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#62;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>25 &#40;n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>60&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">D&#237;a 1&#58; dosis de carga 4&#46;000<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#956;g&#47;24<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h y luego 1&#46;000<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#956;g&#47;d por 9 d&#237;as &#40;n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>31&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Sin efecto en <span class="elsevierStyleItalic">outcomes</span> cl&#237;nicos&#58; tiempo para suspender catecolaminas&#44; estancia hospitalaria y en UCI&#44; d&#237;as de VM y mortalidad a los 28 d &#40;p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;59&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Montoya et al&#46; &#40;2009&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0245"><span class="elsevierStyleSup">49</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Pacientes con SRIS y sospecha de infecci&#243;n &#40;n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>68&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">D&#237;a 1&#58; dosis de carga 1&#46;000<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#956;g&#59; d&#237;a 2&#58; 500<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#956;g&#44; y luego 200<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#956;g&#47;d por 7<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>d &#40;n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>34&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Reducci&#243;n de PCR a partir del d&#237;a 5&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Valenta et al&#46; &#40;2011&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0165"><span class="elsevierStyleSup">33</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">Sepsis severa&#47;SRIS&#46; APACHE II<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#62;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>30 &#40;n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>150&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">D&#237;a 1&#58; dosis de carga 1&#46;000<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#956;g en 30<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>min&#44; y luego infusi&#243;n de 30<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>min de 500<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#956;g&#47;d &#40;2-14&#41; &#40;n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>75&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">Correlaci&#243;n negativa entre selenio y PCR &#40;p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;035&#41;&#44; PCT &#40;p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;022&#41; y SOFA &#40;p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;001&#41; a la admisi&#243;n&#44; pero no a los 7 y 14 d&#237;as&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">Manzanares et al&#46; &#40;2011&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0160"><span class="elsevierStyleSup">32</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">Sepsis severa&#47;SRIS&#46; APACHE II<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#62;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>15 &#40;n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>35&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">D&#237;a 1&#58; dosis de carga 2&#46;000<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#956;g en 2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h&#44; y luego infusi&#243;n continua de 1&#46;600<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#956;g&#47;d por 10 d &#40;n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>15&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">Reducci&#243;n del <span class="elsevierStyleItalic">score</span> SOFA &#40;1&#44;3<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>1&#44;2 vs&#46; 4&#44;6<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>2&#44;0&#44; p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;0001&#41;&#44; NAV precoz &#40;6&#44;7 vs&#46; 37&#44;5&#37;&#44; p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;04&#41; y neumon&#237;a nosocomial postalta de UCI &#40;p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;03&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">Andrews et al&#46; &#40;2011&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0170"><span class="elsevierStyleSup">34</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">Fallo intestinal que requiere NP &#40;n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>502&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">Selenio&#58; 500<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#956;g&#47;d hasta 7 d&#237;as &#40;n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>127&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">Reducci&#243;n de la incidencia de infecciones en pacientes suplementados al menos 5 d con selenio &#40;OR 0&#44;53&#44; 0&#44;30-0&#44;93&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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Información del artículo

ISSN: 02105691
Idioma original: Español

DOI:10.1016/j.medin.2013.07.007

Datos actualizados diariamente

año/Mes	Html	Pdf	Total

2024 Noviembre	23	10	33
2024 Octubre	151	67	218
2024 Septiembre	165	69	234
2024 Agosto	230	67	297
2024 Julio	231	41	272
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2024 Mayo	234	47	281
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2024 Febrero	135	44	179
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2023 Noviembre	276	70	346
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2023 Agosto	98	23	121
2023 Julio	116	39	155
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2023 Mayo	114	53	167
2023 Abril	117	36	153
2023 Marzo	189	40	229
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2022 Diciembre	119	40	159
2022 Noviembre	167	41	208
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2022 Julio	109	48	157
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2021 Enero	119	44	163
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2017 Enero	53	23	76
2016 Diciembre	72	17	89
2016 Noviembre	104	26	130
2016 Octubre	104	32	136
2016 Septiembre	168	36	204
2016 Agosto	85	20	105
2016 Julio	45	33	78
2016 Junio	4	0	4
2016 Mayo	1	0	1
2016 Abril	4	0	4
2016 Marzo	1	0	1
2016 Febrero	4	0	4
2015 Diciembre	2	0	2
2015 Febrero	2	0	2
2014 Agosto	3	0	3
2014 Julio	2	0	2
2014 Marzo	4	0	4

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