SERIES EN MEDICINA INTENSIVA: ACTUALIZACIÓN EN METODOLOGÍA EN MEDICINA INTENSIVA
Errores metodológicos frecuentes en la investigación clínica
Frequent methodological errors in clinical research
L.C. Silva Aycaguer
Escuela Nacional de Salud Pública de Cuba, Ciudad de La Habana, Cuba
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This algorithm is based on the Surviving Sepsis Campaign (SSC) hour-1 bundle of care, as well as adapted to the institutional protocol and available resources. At time zero, clinician on charge should suggest verbally and share with other staff members the diagnosis (<span class="elsevierStyleItalic">say</span> sepsis), <span class="elsevierStyleItalic">look for</span> the source (and <span class="elsevierStyleItalic">consider</span> imaging studies), <span class="elsevierStyleItalic">attach</span> the monitor to the patient and <span class="elsevierStyleItalic">obtain</span> at least 2 blood and other cultures according to clinical suspicion (preferably before administration of broad-spectrum antibiotics) <span class="elsevierStyleBold">(box 1)</span>. Afterwards, administration of appropriate IV antibiotic(s) and the best strategy for control of sepsis source should be ensured (if a drainable focus of infection is present) <span class="elsevierStyleBold">(box 2)</span>. <span class="elsevierStyleItalic">Sepsis without hypotension</span><span class="elsevierStyleBold">(box 3)</span><span class="elsevierStyleItalic">or Sepsis and hypotension</span><span class="elsevierStyleBold">(box 4)</span> pathway should be followed according to patient status. If hypotension is present, <span class="elsevierStyleItalic">start</span> resuscitation with IV fluids (30<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ml/kg) and re-measure lactate if initial value was >2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mmol/L or if clinical deterioration exists although the initial lactate was ≤2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mmol/L <span class="elsevierStyleBold">(box 5)</span>. If hypotension persists and lactate is >2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mmol/L start vasopressors <span class="elsevierStyleBold">only</span> in those patients who have received an initial resuscitation with IV fluids and are not considered to be hypovolemic <span class="elsevierStyleBold">(box 6 and box 7)</span>. In septic shock patients assess for fluid responsiveness and ask for an intensivist consultation <span class="elsevierStyleBold">(box 7)</span>. Continuous assessment of clinical and laboratory variables and control of focus of infection reassessment may be carried out to enhance initial resuscitation interventions <span class="elsevierStyleBold">(box 8)</span>. Complementary assessments may be requested, and institutional protocol activated. During all interventions continuous reassessment and ruling out of other sources of shock should be conducted <span class="elsevierStyleBold">(box 9</span>). <span class="elsevierStyleItalic">ID</span> denotes Infectious Diseases, <span class="elsevierStyleItalic">MAP</span> mean arterial pressure, <span class="elsevierStyleItalic">SAP</span> systolic arterial pressure, <span class="elsevierStyleItalic">DAP</span> diastolic arterial pressure, <span class="elsevierStyleItalic">ScVO<span class="elsevierStyleInf">2</span></span> central venous oxygen saturation, <span class="elsevierStyleItalic">PCO<span class="elsevierStyleInf">2</span></span> Partial pressure of carbon dioxide, <span class="elsevierStyleItalic">ICU</span> intensive care unit. <span class="elsevierStyleSup">a</span> Do not significantly delay antimicrobial therapy while awaiting for cultures or blood samples. Out-of-hospital approach should attempt to store baseline blood samples for rapid analysis at hospital admission. <span class="elsevierStyleSup">b</span> Broad-spectrum antibiotics considering the likely etiology of infection, specific drug properties and increased extra-renal drug elimination during sepsis/septic shock, history of multidrug-resistant microorganisms, presence of acute kidney injury (±renal replacement therapies) or liver failure and presence of obesity.</p>" ] ] ] "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "autoresLista" => "E.P. Plata-Menchaca, R. Ferrer" "autores" => array:2 [ 0 => array:2 [ "nombre" => "E.P." "apellidos" => "Plata-Menchaca" ] 1 => array:2 [ "nombre" => "R." 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Un artículo destinado a fundamentar una afirmación de ese calibre estaba llamado a sacudir a la comunidad científica y a concitar un enorme interés. En efecto, como el propio investigador testimonia en una breve entrevista difundida en Youtube (<a id="intr0005" class="elsevierStyleInterRef" href="https://www.youtube.com/watch?v=KOZAV9AvIQE">https://www.youtube.com/watch?v=KOZAV9AvIQE</a>), mucho más de un millón de personas lo han leído. De hecho, se trata del artículo que más veces ha sido consultado en la prestigiosa revista de acceso abierto <span class="elsevierStyleItalic">PLOS Medicine</span> desde su fundación en 2004.</p><p id="par0010" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Once años después, Ioannidis acaba de publicar en la misma revista un artículo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0225"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a> complementario, tanto o más inquietante. En esta contribución, titulada «¿Por qué la mayor parte de la investigación clínica no es útil?» se precisa que: «En general, no solo la mayoría de los resultados de investigaciones son falsos, sino que la situación es peor: la mayor parte de los resultados verdaderos no son útiles».</p><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las causas del problema son numerosas, pero es obvio que, en principio, ni autores ni editores desean cometer errores ni hacer esfuerzos inútiles. Esta sombría realidad legitima que la revista <span class="elsevierStyleSmallCaps">Medicina</span>I<span class="elsevierStyleSmallCaps">ntensiva</span> promueva un análisis de los errores que con frecuencia aquejan a los estudios clínicos o a su difusión. La presente contribución procura pasar revista a algunos de ellos.</p><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La apropiación de resultados ajenos, las omisiones deliberadas o las interpretaciones manipuladoras no pueden considerarse «errores»; son simples fechorías que merecen repudio directo. La historia reciente de la investigación clínica está, lamentablemente, plagada de triquiñuelas de todo tipo para conseguir que determinados procedimientos tengan éxito mercantil aunque sean inútiles o, incluso, dañinos. Las evidencias son muchas e incontrovertibles; acaso el más notable prontuario lo ofrezca el libro de Peter Gøtzsche<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0230"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>, director del <span class="elsevierStyleItalic">Nordic Cochrane Center</span>, titulado «Medicamentos que matan y crimen organizado», recientemente publicado en España.</p><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">De hecho, de un total de 2.047 artículos científicos que fueron descalificados luego de su publicación, según se registra en PubMed (los llamados «retractions») en los últimos 4 decenios, solo la quinta parte fueron debidos a errores<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0235"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>; el resto se debió a fraudes o sospecha de tales.</p><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En un estudio de 2015 que abarcó 57 ensayos clínicos controlados realizados entre 1998 y 2013 se da cuenta de que la <span class="elsevierStyleItalic">Food and Drug Administration</span> había descubierto que 22 (casi el 40%) daban información falsa, que 35 (61%) tenían registros inadecuados o inexactos, uno de cada 4 fallaba en la notificación de reacciones adversas, 3 de cada 4 habían violado el protocolo y más de la mitad fallaban en la protección de los pacientes (problemas de seguridad o del consentimiento informado)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0240"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a>. Las publicaciones correspondientes no mencionaban estas expresiones de mala praxis y lo cierto es que resulta difícil dirimir cuándo ello se debió a decisiones deliberadas o no.</p><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Entendemos que cuando los editores de <span class="elsevierStyleSmallCaps">Medicina</span>I<span class="elsevierStyleSmallCaps">ntensiva</span> decidieron destinar un espacio a los errores que suelen cometerse no se interesaban en alertar acerca de la fabricación o falsificación de datos o el plagio, sino más bien en llamar la atención sobre yerros que pueden ocasionalmente dimanar de la desactualización o el descuido. Sin embargo, ha de señalarse que la frontera entre los errores y las conductas fraudulentas es delgada.</p><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Siendo así, en lo que sigue señalaremos como errores algunas prácticas que bien pueden estar siendo implementadas con finalidad espuria, aunque no necesariamente ese haya sido el caso. De todos modos, sería útil para los profesionales de la medicina intensiva que evitaran pifias que pudieran ser consideradas estafas académicas, una duda que no siempre se podrá disipar inequívocamente<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0245"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a>. Por esa razón, algunos de los ejemplos que el lector hallará en este artículo pueden corresponder tanto a supercherías como a inocentes consecuencias de la ignorancia o la inadvertencia de normas exigidas por las buenas prácticas investigativas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0250"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a>.</p><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La idea de este artículo, en cualquier caso, no es hacer un inventario exhaustivo de posibles errores. La literatura recoge diversos inventarios de los más conocidos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0255"><span class="elsevierStyleSup">8–12</span></a>; la más exhaustiva (que describe una cincuentena de errores comunes) es la debida a Strasak et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0280"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a>. Puesto que tales fuentes pueden ser consultadas fácilmente, aquí intentaremos pasar revista no a los más reiterados, sino a los menos evidenciados y más controversiales, aunque no por ello infrecuentes. Además, se ha optado por desarrollar con cierto detalle cada problema antes que tratar muchos de manera epidérmica.</p><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A continuación se enuncian y comentan 6 errores que cumplen la condición señalada y que yo he elegido por su trascendencia y por su pertinaz aparición en las publicaciones.</p></span><span id="sec0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0030">Irrelevancia clínica e irresponsabilidad social</span><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Un estudio<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0285"><span class="elsevierStyleSup">14</span></a> realizado a partir de los 704 artículos enviados en el bienio 2000-2001 a 2 revistas del más alto nivel (<span class="elsevierStyleItalic">British Medical Journal</span> y <span class="elsevierStyleItalic">Annals of Internal Medicine</span>) con vistas a su posible publicación arroja que 514 (el 73%) contaron con la ayuda de un experto en metodología y estadística. La tasa de rechazos fue del 71% para los que no tuvieron dicho apoyo y solo del 57% para quienes contaron con él. Tales datos parecen poner de manifiesto el provecho de tener a un estadístico entre los autores.</p><p id="par0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Desafortunadamente, en no pocos profesionales de la salud se ha ido cincelando la absurda convicción de que cualquier investigador puede (y, peor incluso, que cualquiera debe) dominar la estadística, como si se tratara de la gramática básica. Sin embargo, el dominio genuino de las técnicas estadísticas exige de conocimientos altamente especializados. Quizás ello explique una mala praxis extendida en esta materia que merece especial atención: el empleo erróneo de las pruebas de significación estadística (PSE)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0290"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a>.</p><p id="par0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las críticas a los «valores p» son varias y de diferente naturaleza, y los trabajos destinados a fundamentarlas son muy numerosos. Hace ya decenios, el <span class="elsevierStyleItalic">Comité Internacional de Directores de Revistas Médicas</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0295"><span class="elsevierStyleSup">16</span></a> reniega explícitamente de que los «valores p» sean empleados desdeñando la estimación de los efectos. Para profundizar en los efectos nefastos que supone desoír esta recomendación puede acudirse a las actuales declaraciones de 72 destacadísimos investigadores de distintos campos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0300"><span class="elsevierStyleSup">17</span></a>, así como a un detallado análisis recientemente publicado sobre el tema<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0305"><span class="elsevierStyleSup">18</span></a>.</p><p id="par0070" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Nos concentraremos en la consecuencia más grave del empleo acrítico y adocenado de las PSE: a su amparo, de una manera generalizada y sistemática, se atribuye trascendencia clínica (o para la salud pública) a procedimientos terapéuticos o preventivos que están muy lejos de tenerla.</p><p id="par0075" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Imaginemos que se comparan las tasas de recuperación para cierta enfermedad tras la administración de sendos tratamientos (por ejemplo, uno convencional y otro novedoso). Supongamos que al aplicar una prueba de hipótesis se obtiene un «valor p» inferior al sacralizado 0,05. Lo que se podría afirmar es que tenemos indicios fundados para creer que los 2 tratamientos no son iguales. Ni más ni menos. Sin embargo, se ha generalizado la costumbre de suplir esta declaración por la afirmación de que la «diferencia entre los tratamientos es significativa». Es un abuso de lenguaje cuya envergadura radica en que, implícitamente, se está diciendo que «la diferencia es trascendente o sustantiva».</p><p id="par0080" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Para ilustrar que no estamos ante un mero problema semántico, así como la incapacidad de los «valores p» para convertir efectos triviales en recomendaciones genéricas que exaltan falsas trascendencias, detengámonos en un ejemplo especialmente expresivo. Se trata de un ensayo clínico publicado en <span class="elsevierStyleItalic">The Lancet</span> sobre el valor preventivo de 2 inhibidores de la agregación plaquetaria: Plavix<span class="elsevierStyleSup">®</span> (clopidogrel) y Aspirina<span class="elsevierStyleSup">®</span> (ácido acetil salicílico)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0310"><span class="elsevierStyleSup">19</span></a>.</p><p id="par0085" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Allí se «prueba» que el Plavix<span class="elsevierStyleSup">®</span> (comercializado por <span class="elsevierStyleItalic">Sanofi</span>, laboratorio que financió el estudio) es más eficaz que la Aspirina<span class="elsevierStyleSup">®</span> para reducir la aparición de eventos vasculares graves en población con alto riesgo de padecerlos.</p><p id="par0090" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La población objeto de estudio fue la de aquellos sujetos con historia reciente de infarto de miocardio dentro de los 35 días anteriores, o con antecedentes de un accidente cerebrovascular isquémico durante los 6 meses anteriores. Tras una asignación aleatoria, los 2 tratamientos se aplicaron a unas 20.000 personas con los rasgos mencionados. El <span class="elsevierStyleItalic">endpoint</span> (desenlace a evaluar) fue la ocurrencia de un nuevo accidente cerebrovascular isquémico o un nuevo infarto al miocardio, fatales o no, o cualquier muerte de origen vascular.</p><p id="par0095" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El megaestudio permitió estimar que el riesgo ascendió a D1<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>=<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>583 eventos por cada 10.000 personas-año de tratamiento con Aspirina<span class="elsevierStyleSup">®</span> y a D2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>=<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>532 por cada 10.000 personas-año cuando se empleó Plavix<span class="elsevierStyleSup">®</span>. Tras aplicar una PSE, el estudio arriba triunfalmente a un valor p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>=<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0,043 y, a partir de ello, se proclama que el Plavix<span class="elsevierStyleSup">®</span> tiene mayor capacidad preventiva que la Aspirina<span class="elsevierStyleSup">®</span>.</p><p id="par0100" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Salta a la vista que la colectividad de pacientes de alto riesgo se ahorraría apenas D1<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>−<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>D2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>=<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>51 eventos por cada 10.000 personas-año de tratamiento preventivo si este se basa en Plavix<span class="elsevierStyleSup">®</span> en lugar de en Aspirina<span class="elsevierStyleSup">®</span>.</p><p id="par0105" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Consecuentemente, en principio un decisor racional, suponiendo que se base en este estudio, se abstendría de recomendar el Plavix<span class="elsevierStyleSup">®</span> (un medicamento mucho más caro). Pero incluso si alguien considerara que tal diferencia es «importante», lo que está fuera de discusión es que el valor de p no participa ni tendrá jamás sentido que participe en la recomendación que se adopte. Cualquier decisión se puede (y se debe) tomar sobre la base de los valores de D1 y D2, acompañados de otros datos tales como el costo y los efectos adversos. El único papel que desempeñó la p en el artículo (y luego en sus numerosas citaciones) es dar cobertura a quienes comercializan el Plavix<span class="elsevierStyleSup">®</span>, aprovechando la inercia acrítica en el uso de la estadística y la sumisión a las PSE, así como en el error (o truco<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0315"><span class="elsevierStyleSup">20</span></a>) de escamotear el significado real en términos prácticos de aquello que recomiendan.</p><p id="par0110" class="elsevierStylePara elsevierViewall">No se trata de un ejemplo aislado; esta «dictadura» de las PSE conserva plena vigencia en la literatura biomédica. Inculpándolas, el profesor finlandés Esa Läärä escribe: «La comunicación de “resultados” triviales y sin sentido que no proveen información cuantitativa adecuada que tenga interés científico es masiva»<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0320"><span class="elsevierStyleSup">21</span></a>. Un par de ejemplos bastan para convalidar tal afirmación: un análisis de 71 fármacos anticancerosos consecutivamente aprobados para el tratamiento de pacientes con tumores sólidos entre 2002 y 2012<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0325"><span class="elsevierStyleSup">22</span></a> arrojó que la supervivencia global y el intervalo libre de enfermedad aportados por dichos fármacos ascendía a 2,1 y 2,3 meses, respectivamente.</p><p id="par0115" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los estándares de la <span class="elsevierStyleItalic">American Society of Clinical Oncology</span> para considerar que el fármaco producía un «beneficio clínico significativo» nada tienen que ver con la «significación estadística». Entre abril de 2014 y febrero de 2016 la <span class="elsevierStyleItalic">Food and Drug Administration</span> aprobó 47 antineoplásicos; un estudio recientemente publicado en una revista especializada<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0330"><span class="elsevierStyleSup">23</span></a> puso al descubierto que solo 9 (19%) cumplían con dichos estándares.</p></span><span id="sec0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0035">Generalizaciones inaceptables</span><p id="par0120" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los resultados de un ensayo clínico no se pueden aplicar precipitadamente a personas que caen fuera del ámbito de la muestra empleada para realizarlo. Todo estudio ha de tener unos criterios de inclusión (aquellos que indican qué sujetos se pueden seleccionar para integrar la muestra que representa a la población que se estudia) y unos criterios de exclusión (rasgos de quienes no se habrán de incorporar al ensayo). Por ejemplo, se establece que se estudiarán adultos no asmáticos y que las mujeres no deben estar embarazadas. Si el tratamiento fue exitoso para determinada dolencia y cierto fármaco luego de un mes de aplicación, entonces no se debe recomendar su empleo en embarazadas ni asmáticos, ni el fármaco debe aplicarse durante otro lapso que no sea un mes (ni más largo ni más corto).</p><p id="par0125" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Obviamente, la manera en que se aplica un resultado no es responsabilidad de quienes lo obtuvieron. Sin embargo, en no pocas ocasiones se comete el error de omitir en los resúmenes y las conclusiones de los estudios toda referencia a esas restricciones. Y como estas secciones suelen ser las que se leen con más detenimiento, lo que suele llegar al lector es una invitación implícita a que se apliquen los resultados más allá de lo legítimo.</p></span><span id="sec0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0040">Sesgo de selección: la tragedia del Vioxx<span class="elsevierStyleSup">®</span></span><p id="par0130" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El rofecoxib, poderoso analgésico comercializado por Merck bajo el nombre de Vioxx<span class="elsevierStyleSup">®</span> y que fue usado por unos 84 millones de personas de todo el mundo, salió a la venta en 1999 en más de 80 países. Se usaba para tratar los síntomas de la osteoartritis y la artritis reumatoide, el dolor agudo y las menstruaciones dolorosas. En el año 2000, la revista <span class="elsevierStyleItalic">The New England Journal of Medicine</span> se hizo eco del estudio VIGOR, en el que habían participado 8.076 pacientes, la mitad de los cuales (4.029) fueron asignados aleatoriamente al grupo que recibiría 500<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg de naproxeno (antiinflamatorio no esteroideo de vieja data) 2 veces al día, en tanto que al resto (4.074) se le administrarían 50<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg de rofecoxib una vez al día<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0335"><span class="elsevierStyleSup">24</span></a>.</p><p id="par0135" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El <span class="elsevierStyleItalic">endpoint</span> era cualquier efecto adverso gastrointestinal, precisamente porque la supuesta gran ventaja del medicamento era que permitía tratar el dolor de enfermedades crónicas sin propiciar úlceras gástricas sintomáticas ni hemorragias gastrointestinales, efectos indeseables propios de los analgésicos clásicos. El resultado fue altamente favorable al Vioxx<span class="elsevierStyleSup">®</span>.</p><p id="par0140" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Según se supo mucho después, la vicepresidenta de investigación clínica de Merck, y firmante del estudio citado, había propuesto en un documento interno de la empresa en 1997 que del ensayo clínico que planeaban realizar se excluyese a las personas con problemas cardiovasculares previos «para que las diferencias de complicaciones entre los que tomasen Vioxx<span class="elsevierStyleSup">®</span> y los que recibiesen un analgésico clásico no fuesen evidentes». Es decir, Merck no solo conocía con anterioridad la posible toxicidad miocárdica, sino que planificó un sesgo en la selección para que dicha complicación no se pusiera de manifiesto en el ensayo.</p><p id="par0145" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La letal influencia en ataques cardiacos, según estimaba David Gram, investigador de la <span class="elsevierStyleItalic">Food and Drug Administration</span>, en una entrevista con un diario británico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0340"><span class="elsevierStyleSup">25</span></a>, produjo «la mayor catástrofe debida a medicamentos en la historia: entre 89.000 y 139.000 estadounidenses podrían haber fallecido o tenido trastornos cardiacos por concepto del fármaco». Ante esta situación, el 30 de septiembre de 2004 Merck anunciaba la retirada en todo el mundo de su medicamento.</p><p id="par0150" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En este doloroso y aleccionador episodio, la empresa planificó y consumó el sesgo de selección (una de las fechorías relacionadas con el Vioxx<span class="elsevierStyleSup">®</span> por las cuales la empresa fue luego millonariamente multada). Pero lo que se quiere subrayar es que cuando dicho sesgo no se evita (aunque sea por mera inadvertencia) se está cometiendo un error que puede llegar a ser muy grave.</p></span><span id="sec0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0045">Mitos y equívocos sobre los tamaños de muestra necesarios</span><p id="par0155" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Es crucial comprender algo que suele ser olvidado por quienes teorizan en torno al tamaño muestral y se adhieren a posiciones ortodoxas y muchas veces esquemáticas y rituales<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0345"><span class="elsevierStyleSup">26,27</span></a>. Se trata de que, en última instancia, virtualmente sea cual sea el tamaño muestral, el estudio es potencialmente útil. La información disponible para determinar con precisión un tamaño muestral correcto (un calificativo polémico de por sí) es a menudo inexistente o, como mínimo, mucho menor que la necesaria; y en cualquier caso, estará inexorablemente atravesada por la especulación inherente a la elección de los datos que han de emplearse para el cálculo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0355"><span class="elsevierStyleSup">28</span></a>.</p><p id="par0160" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Ocasionalmente, se hacen juicios según los cuales «el tamaño de la muestra es insuficiente». Este sigue siendo un criterio valorativo muy consolidado en comités de ética, agencias de evaluación de proyectos de investigación y árbitros o editores de revistas. La legitimidad de este tipo de pronunciamientos es, sin embargo, muy discutible. Tales juicios son conflictivos y casi siempre improcedentes por al menos 2 razones.</p><p id="par0165" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En primer lugar, porque las fórmulas para determinar el tamaño muestral son intrínsecamente especulativas y comportan una inevitable carga de subjetividad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0360"><span class="elsevierStyleSup">29</span></a>.</p><p id="par0170" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En segundo lugar, porque la noción de «tamaño suficientemente grande» solo tendría sentido en el supuesto de que pudieran derivarse reglas operativas o conclusiones definitivas de cada estudio aislado. Sin embargo, esta es una ilusión tan arraigada como incorrecta, por la simple razón de que la ciencia no funciona así<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0365"><span class="elsevierStyleSup">30,31</span></a>.</p><p id="par0175" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Nuestras convicciones científicas pueden ser más o menos firmes, pero siempre son provisionales, y nuestras representaciones de la realidad tienen en cada momento un cierto grado de credibilidad, pero están abiertas a cambios y perfeccionamientos en la medida en que nuevos datos lo aconsejen. La consolidación del nuevo conocimiento es gradual y cualquier aporte es bienvenido. Unos serán más trascendentes y otros menos. Pero todos pueden hacer alguna contribución en este proceso, independientemente del tamaño muestral, generalmente por conducto del metaanálisis<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0375"><span class="elsevierStyleSup">32</span></a>.</p><p id="par0180" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los errores en la investigación clínica no solo los cometen quienes realizan las investigaciones, sino también quienes difunden sus resultados. Este es un ejemplo: constituye a mi juicio un error exigir que los autores incluyan las fórmulas usadas (y, en general, que expliquen sus tamaños muestrales). Por lo general, lo que se consigue es que ellos apliquen lo que en un destacado artículo publicado en <span class="elsevierStyleItalic">The Lancet</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0380"><span class="elsevierStyleSup">33</span></a> llaman <span class="elsevierStyleItalic">retrofitting</span> (hacer la elección de los valores que conducen a un tamaño muestral elegido de antemano) y, por ende, forzar a incurrir en cierta falta de integridad por parte de los autores. El problema es conflictivo, ya que la idea de que es menester explicar los tamaños muestrales está muy arraigada, a pesar de ser, simplemente, irracional<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0385"><span class="elsevierStyleSup">34</span></a>.</p></span><span id="sec0030" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0050">El iceberg de los «estudios negativos»</span><p id="par0185" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Recientemente se ha fundado una curiosa revista llamada <span class="elsevierStyleItalic">Negative Results</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0390"><span class="elsevierStyleSup">35</span></a> con el propósito de publicar trabajos que niegan o desafían conocimientos dados por ciertos, sea para restarles apoyo o para refutarlos. La iniciativa reacciona contra el estigma que padecen los llamados «hallazgos negativos».</p><p id="par0190" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El llamado «sesgo de publicación», así denominado por primera vez en un entorno de 1980<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0395"><span class="elsevierStyleSup">36</span></a>, consiste en la tendencia a favorecer la publicación de ciertos trabajos en función de los resultados obtenidos y no necesariamente de sus méritos. La razón fundamental de su existencia es la negativa de muchos editores de revistas médicas a publicar aquello que no constituya un aporte «novedoso», como si el rechazo a una arraigada convicción errónea no lo fuera.</p><p id="par0195" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Desde entonces se ha venido tomando creciente conciencia sobre el problema, conocido como el <span class="elsevierStyleItalic">file drawer problem</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0400"><span class="elsevierStyleSup">37</span></a>: las revistas se llenan con una pequeña fracción de los estudios que se realizan (útiles o no), mientras que las gavetas de los laboratorios se llenan con la mayoría restante de los trabajos (aquellos con resultados negativos, vale decir, estudios para los que no se obtuvo <span class="elsevierStyleItalic">significación</span>). Como se dice en la presentación de la mencionada revista: «los hallazgos científicos son como un iceberg, este flota alrededor del 10% de los descubrimientos publicados sobre un 90% de resultados negativos».</p><p id="par0200" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El más grave problema que trae consigo este sesgo, denunciado una y otra vez<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0405"><span class="elsevierStyleSup">38</span></a>, es que distorsiona la visión que tenemos de la realidad y compromete, por tanto, la capacidad de adoptar decisiones atinadas. Cada trabajo puede ser objetivo, pero la mirada global deja de serlo si se suprime una parte de la evidencia. Naturalmente, una de las áreas que se ve más seriamente limitada por este concepto es el metaanálisis, cuyo fin declarado es el de formalizar la identificación del consenso.</p><p id="par0205" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Quizás el ejemplo más espectacular en años recientes lo ofrece el manejo de la pandemia de gripe A del 2009. Según se comunica en un excelente trabajo que cuenta los pormenores de este episodio<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0410"><span class="elsevierStyleSup">39</span></a>, como respuesta a la amenaza, se promovió el uso de dos antivirales Tamiflu<span class="elsevierStyleSup">®</span> (oseltamivir) y Relenza<span class="elsevierStyleSup">®</span> (zanamivir), de los que se hicieron compras millonarias en euros por parte de numerosos gobiernos.</p><p id="par0210" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Tal decisión estuvo respaldada por una revisión de los antivirales realizada en 2006 y basada fundamentalmente en un trabajo de 2003 donde se agruparon 10 estudios (todos financiados por Roche, empresa comercializadora del Tamiflu<span class="elsevierStyleSup">®</span>) que <span class="elsevierStyleItalic">demostraban</span> su efectividad y seguridad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0415"><span class="elsevierStyleSup">40</span></a>. Sin embargo, surgieron muchas dudas acerca de tales propiedades, y la presión científica y política terminó obligando a las compañías farmacéuticas a compartir los datos brutos de los ensayos clínicos de los antivirales, que habían sido ocultados hasta entonces con el argumento de que constituían un secreto comercial. Primero Glaxo (sobre Relenza<span class="elsevierStyleSup">®</span>) y unos meses después Roche (Tamiflu<span class="elsevierStyleSup">®</span>) hicieron llegar tales datos a los autores de una nueva revisión en 2013. El gigantesco esfuerzo de examinar unas 160.000 páginas permitió concluir que los antivirales tenían una eficacia muy modesta en el alivio de los síntomas y ningún impacto para disminuir complicaciones o muertes, con el añadido de producir importantes efectos adversos y sin capacidad de modificar los mecanismos de contagio<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0420"><span class="elsevierStyleSup">41</span></a>. Del mismo modo, se pudo corroborar que el ocultamiento de numerosos resultados negativos, la práctica de privilegiar la difusión de los hallazgos deseados y de invisibilizar los de signo opuesto produjo conclusiones sesgadas desde el principio.</p><p id="par0215" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En relación con la problemática de la supresión de resultados negativos, por su claridad y amenidad, recomiendo enfáticamente al lector que disfrute de la conferencia a cargo del Dr. Ben Goldacre, investigador del <span class="elsevierStyleItalic">London School of Hygiene and Tropical Medicine</span>, que puede hallarse en Youtube (<a id="intr0010" class="elsevierStyleInterRef" href="http://www.ted.com/talks/ben_goldacre_battling_bad_science?language=en">http://www.ted.com/talks/ben_goldacre_battling_bad_science?language=en</a>).</p></span><span id="sec0035" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0055">Prácticas editoriales depredadoras</span><p id="par0220" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los investigadores recibimos cotidianamente invitaciones para que enviemos artículos a determinadas revistas, presuntamente muy interesadas en nuestros aportes científicos. Se trata con extrema frecuencia de las llamadas «editoriales y revistas depredadoras»: un modelo lucrativo fraudulento, caracterizado por rasgos tales como prometer una rápida publicación de los artículos, ofrecer tentadores precios, comprometerse a una exigente revisión por pares que en realidad no se produce o es en extremo débil, atribuirse falsos factores de impacto e incluir académicos inexistentes en sus consejos editoriales.</p><p id="par0225" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En esta materia se destacó el trabajo de Jeffrey Beall, bibliotecario de la Universidad de Colorado, famoso por haber acuñado el término y por la publicación en el pasado de listas de «potenciales, posibles o probables editoriales y revistas de acceso abierto depredadoras». Curiosamente, en enero de 2017 Beall canceló el sitio de Internet donde actualizaba periódicamente sus listas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0425"><span class="elsevierStyleSup">42</span></a>. Solo informó de que lo hacía por haber sido amenazado. Sin embargo, un equipo que conserva el anonimato, precisamente para no ser coaccionado, ha continuado esa tarea y la lista actualizada (<a id="intr0015" class="elsevierStyleInterRef" href="https://predatoryjournals.com/">https://predatoryjournals.com/</a>) puede consultarla cualquiera.</p><p id="par0230" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Para aquilatar la magnitud del fenómeno basta advertir la tendencia que ha experimentado la emergencia de revistas de este tipo desde su aparición en 2011: 18 revistas ese año, 23 al siguiente y a partir de entonces un crecimiento exponencial hasta llegar a 1.319 en octubre de 2017 (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig. 1</a>).</p><elsevierMultimedia ident="fig0005"></elsevierMultimedia><p id="par0235" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Resulta evidente la nefasta polución informativa que entraña esta plaga académica; pero la razón por la cual se menciona en la presente contribución es porque considero un error (y no pequeño) enviar artículos a tales publicaciones. Hacerlo no solo contribuye a dar alas a una modalidad editorial espuria, sino a comprometer el propio prestigio de quien cae cándidamente en sus redes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0430"><span class="elsevierStyleSup">43</span></a>.</p></span><span id="sec0040" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0060">A modo de resumen</span><p id="par0240" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los errores metodológicos posibles en materia de investigación clínica son muy numerosos y variados. La presente contribución recoge un pequeño grupo de ellos con el propósito de llamar la atención a los especialistas de medicina intensiva sobre desaciertos en los que no siempre se repara. El manejo estadístico impropio, las omisiones de elementos cruciales, las conductas inerciales y el candor a la hora de publicar se han puesto de manifiesto usando ejemplos, no siempre debidos a la candidez, pero igualmente lesivos para la ciencia médica, que vive momentos de crisis desde que John Ioannidis sacudiera a la comunidad científica con las penetrantes contribuciones mencionadas al comienzo del artículo.</p></span><span id="sec0045" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0065">Conflicto de intereses</span><p id="par0245" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El autor declara no tener ningún conflicto de intereses.</p></span></span>" "textoCompletoSecciones" => array:1 [ "secciones" => array:14 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "xres1110889" "titulo" => "Resumen" "secciones" => array:1 [ 0 => array:1 [ "identificador" => "abst0005" ] ] ] 1 => array:2 [ "identificador" => "xpalclavsec1049486" "titulo" => "Palabras clave" ] 2 => array:3 [ "identificador" => "xres1110888" "titulo" => "Abstract" "secciones" => array:1 [ 0 => array:1 [ "identificador" => "abst0010" ] ] ] 3 => array:2 [ "identificador" => "xpalclavsec1049485" "titulo" => "Keywords" ] 4 => array:2 [ "identificador" => "sec0005" "titulo" => "Introducción" ] 5 => array:2 [ "identificador" => "sec0010" "titulo" => "Irrelevancia clínica e irresponsabilidad social" ] 6 => array:2 [ "identificador" => "sec0015" "titulo" => "Generalizaciones inaceptables" ] 7 => array:2 [ "identificador" => "sec0020" "titulo" => "Sesgo de selección: la tragedia del Vioxx" ] 8 => array:2 [ "identificador" => "sec0025" "titulo" => "Mitos y equívocos sobre los tamaños de muestra necesarios" ] 9 => array:2 [ "identificador" => "sec0030" "titulo" => "El iceberg de los «estudios negativos»" ] 10 => array:2 [ "identificador" => "sec0035" "titulo" => "Prácticas editoriales depredadoras" ] 11 => array:2 [ "identificador" => "sec0040" "titulo" => "A modo de resumen" ] 12 => array:2 [ "identificador" => "sec0045" "titulo" => "Conflicto de intereses" ] 13 => array:1 [ "titulo" => "Bibliografía" ] ] ] "pdfFichero" => "main.pdf" "tienePdf" => true "fechaRecibido" => "2017-11-02" "fechaAceptado" => "2017-12-25" "PalabrasClave" => array:2 [ "es" => array:1 [ 0 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Palabras clave" "identificador" => "xpalclavsec1049486" "palabras" => array:6 [ 0 => "Ensayos clínicos" 1 => "Pruebas de significación estadística" 2 => "Fraude" 3 => "Sesgo de selección" 4 => "Tamaño muestral" 5 => "Revistas depredadoras" ] ] ] "en" => array:1 [ 0 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Keywords" "identificador" => "xpalclavsec1049485" "palabras" => array:6 [ 0 => "Clinical trials" 1 => "Statistical significance tests" 2 => "Fraud" 3 => "Selection bias" 4 => "Sample size" 5 => "Predatory journals" ] ] ] ] "tieneResumen" => true "resumen" => array:2 [ "es" => array:2 [ "titulo" => "Resumen" "resumen" => "<span id="abst0005" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><p id="spar0005" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Se enumeran, discuten e ilustran diversos errores que se presentan con frecuencia en la investigación clínica. Se hace una distinción entre lo que puede considerarse un «error» surgido de la ignorancia o el descuido, de aquello que dimana de una falta de integridad de los investigadores, aunque se reconoce y documenta que no es fácil establecer cuándo estamos en un caso y cuándo en otro. El trabajo no se propone hacer un inventario exhaustivo de tales pifias, sino que se concentra en aquellas que, sin dejar de ser frecuentes, suelen ser menos evidentes o menos señaladas en los diversos listados que se han publicado con este tipo de problemas. 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The work does not intend to make an exhaustive inventory of such problems, but focuses on those that, while frequent, are usually less evident or less marked in the various lists that have been published with this type of problems. 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| 2024 Octubre | 208 | 92 | 300 |
| 2024 Septiembre | 165 | 59 | 224 |
| 2024 Agosto | 151 | 90 | 241 |
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| 2024 Junio | 169 | 141 | 310 |
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| 2024 Marzo | 126 | 64 | 190 |
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