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se han realizado m&#250;ltiples estudios en los que se aboga por el poder antiinflamatorio de los corticoides en un primer momento&#44; y posteriormente como tratamiento de la insuficiencia suprarrenal relativa que podr&#237;a aparecer en estos pacientes&#46; Estos trabajos&#44; hasta el d&#237;a de hoy&#44; han tenido resultados muy dispares<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0010"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a>&#46; Actualmente se considera el uso de los corticoides en la situaci&#243;n de <span class="elsevierStyleItalic">shock</span> s&#233;ptico&#44; utilizados junto con f&#225;rmacos vasoactivos&#44; como una recomendaci&#243;n d&#233;bil con moderada calidad del grado de evidencia<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0015"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>&#46;</p><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La respuesta del hu&#233;sped a la agresi&#243;n que supone la sepsis se vehiculiza b&#225;sicamente por tres v&#237;as&#46; En primer lugar se activa el eje hipot&#225;lamo-hipofiso-adrenal &#40;HHA&#41; mediante la secreci&#243;n de hormona liberadora de corticotropina &#40;CRH&#41;&#44; hormona adrenocorticotropa &#40;ACTH&#41; y cortisol&#46; Una segunda v&#237;a es la activaci&#243;n del sistema nervioso simp&#225;tico&#44; encargado de la secreci&#243;n de catecolaminas&#46; Finalmente&#44; en la respuesta a la infecci&#243;n tambi&#233;n participa la respuesta inmunitaria&#46; Estos tres pilares ser&#225;n los encargados de mantener la homeostasis cardiovascular y metab&#243;lica durante la sepsis&#46; Su capacidad para establecer un equilibrio entre los procesos proinflamatorios y antiinflamatorios ser&#225; la clave que determinar&#225; el pron&#243;stico del paciente&#46;</p></span><span id="sec0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleLabel">3</span><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0035">Sepsis&#44; inflamaci&#243;n y corticoides</span><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Tanto monocitos como macr&#243;fagos y c&#233;lulas dendr&#237;ticas presentan en su estructura los llamados receptores de reconocimiento de patrones &#40;PRR&#41;&#44; los cuales reconocen estructuras moleculares muy conservadas de los microorganismos invasores&#44; denominadas patrones moleculares asociados a pat&#243;genos &#40;PAMP&#41;&#44; y mol&#233;culas provenientes de la degradaci&#243;n celular y la apoptosis&#44; llamadas patrones moleculares asociadas a da&#241;o &#40;DAMP&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0020"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>&#46; Entre los PRR&#44; los receptores tipo <span class="elsevierStyleItalic">toll</span> &#40;TLR&#41; son los principales implicados&#46; La interacci&#243;n entre estos receptores y sus ligandos correspondientes activa la cascada inflamatoria y causa la liberaci&#243;n citopl&#225;smica del factor de transcripci&#243;n NF-&#954;B &#40;unido al complejo IKK&#945;&#946;&#41;&#44; que se trasloca al n&#250;cleo e induce la transcripci&#243;n de los genes que codifican citocinas proinflamatorias<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0025"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a>&#46;</p><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los corticoides penetran en el citoplasma mediante uni&#243;n a sus receptores espec&#237;ficos y posteriormente entran en el n&#250;cleo&#46; Tras ingresar en el n&#250;cleo celular&#44; se unen a la DNA transcriptasa modulando negativamente factores de la transcripci&#243;n que llevan a la activaci&#243;n de genes que codifican citocinas&#44; como es el caso del NF-&#954;B&#46; Este factor de codificaci&#243;n est&#225; implicado en la s&#237;ntesis de la interleucina 1 &#40;IL-1&#41;&#44; la IL-6&#44; el factor de necrosis tumoral alfa &#40;TNF&#945;&#41; y la sintetasa inducible del &#243;xido n&#237;trico &#40;iNOS&#41;&#46; Los corticoides tambi&#233;n act&#250;an regulando negativamente genes proinflamatorios ya activados&#46; En las c&#233;lulas producen una disminuci&#243;n del recuento de linfocitos&#44; macr&#243;fagos&#44; eosin&#243;filos&#44; mastocitos y bas&#243;filos&#46;</p><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Con todo&#44; parece claro que se consigue un efecto antiin-flamatorio de los corticoides por estas v&#237;as&#46;</p></span><span id="sec0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleLabel">4</span><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0040">Sepsis&#44; eje hipot&#225;lamo-hipofiso-adrenal y corticoides</span><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Durante la infecci&#243;n&#44; los lipopolisac&#225;ridos bacterianos son capaces de provocar la liberaci&#243;n de citocinas a partir de las c&#233;lulas inmunitarias&#46; El acceso de estas citocinas en el cerebro se produce por diferentes rutas que evitan la acci&#243;n de la barrera hematoencef&#225;lica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0030"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a>&#46;</p><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El cerebro muestra receptores para estas mol&#233;culas distribuidos en diferentes regiones anat&#243;micas&#44; aunque la mayor densidad de estos se localiza en el hipocampo&#46; Del mismo modo&#44; este tiene la capacidad de secretar <span class="elsevierStyleItalic">in situ</span> una amplia gama de citocinas&#44; lo que lo convierte en un &#243;rgano susceptible estimulaci&#243;n tanto por las citocinas sist&#233;micas como por las producidas <span class="elsevierStyleItalic">in situ</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0035"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a><span class="elsevierStyleItalic">&#46;</span></p><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Cuando las citocinas alcanzan una concentraci&#243;n 10<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>nM&#44; se unen a sus receptores espec&#237;ficos en el cerebro y&#44; por medio de v&#237;as fisiol&#243;gicas diferentes&#44; inducen tres tipos de procesos&#58; <span class="elsevierStyleItalic">a&#41;</span> neuroinmunol&#243;gicos&#44; que activan la liberaci&#243;n de citocinas en el cerebro&#59; <span class="elsevierStyleItalic">b&#41;</span> neuroqu&#237;micos&#44; comenzando con la liberaci&#243;n de neurotransmisores como la norepinefrina y la serotonina&#44; y <span class="elsevierStyleItalic">c&#41;</span> neuroendocrinos&#44; con la secreci&#243;n de CRH y la activaci&#243;n del eje HHA&#44; lo que a su vez induce la liberaci&#243;n de cortisol y andr&#243;genos anabolizantes&#44; como es el caso de la deshidroepiandrosterona&#46; El cortisol a concentraciones bajas act&#250;a como inmunoestimulante durante periodos cortos estimulando a la subpoblaci&#243;n de linfocitos colaboradores tipo 2 &#40;TH2&#41;&#44; que participa de la respuesta humoral&#46; La deshidroepiandrosterona estimula la actividad de los linfocitos colaboradores tipo 1 &#40;TH1&#41; que promueven una inmunidad de tipo celular&#46; La diferencia entre las c&#233;lulas TH1 y TH2 radica en el perfil de citocinas secretadas&#58; de tipo proinflamatorio las TH1 y antiinflamatorio las TH2<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0040"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a>&#46;</p><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En el paciente cr&#237;tico existe una insuficiencia corticoidea relativa&#46; Los mecanismos implicados son varios&#46; En primer lugar&#44; se produce un da&#241;o estructural mediado por procesos hip&#243;xico-isqu&#233;micos y hemorr&#225;gicos&#46; A nivel molecular&#44; la sobreexpresi&#243;n de iNOS favorecida por la presencia de IL-1 y TNF&#945; lleva a apoptosis celular&#46; Finalmente&#44; a nivel adrenal&#44; la capacidad de almacenamiento de cortisol es muy limitada y&#44; en situaci&#243;n de riesgo&#44; las concentraciones plasm&#225;ticas se hallan en su punto m&#225;ximo&#44; por lo que no existe margen de respuesta frente a una noxa superior&#46; Asimismo&#44; la s&#237;ntesis de corticoides se halla alterada tanto por incapacidad para la captaci&#243;n de precursores &#40;fundamentalmente lip&#237;dicos&#41; como por el bloqueo de v&#237;as metab&#243;licas necesarias para su s&#237;ntesis&#46; Finalmente&#44; un nuevo mecanismo para inhibir la s&#237;ntesis de cortisol est&#225; relacionado con la uni&#243;n de los mediadores inflamatorios a los receptores de ACTH de la corteza adrenal&#44; inhibiendo el <span class="elsevierStyleItalic">feedback</span> &#40;&#43;&#41; necesario para iniciar la s&#237;ntesis<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0045"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a>&#46; En la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">Fig&#46; 1</a> se describen b&#225;sicamente los mecanismos fisiopatol&#243;gicos y el mecanismo de acci&#243;n de los corticoides&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0005"></elsevierMultimedia><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El hallazgo de que la mortalidad del paciente s&#233;ptico no est&#225; relacionada con la concentraci&#243;n plasm&#225;tica de cortisol total<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0050"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a> o cortisol libre<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0055"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a> a incrementado las dudas sobre la participaci&#243;n del eje HHA en el proceso&#46; Actualmente se apunta a una s&#237;ntesis bimodal de cortisol<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0060"><span class="elsevierStyleSup">12</span></a>&#44; un incremento plasm&#225;tico en la fase aguda relacionado con una respuesta adaptativa al estr&#233;s seguida de un descenso en la concentraci&#243;n plasm&#225;tica de incierto origen&#44; posiblemente atribuible a una inhibici&#243;n de la secreci&#243;n de ACTH iniciada en la fase aguda&#44; prolongada en el tiempo debido al mantenimiento de la situaci&#243;n cr&#237;tica&#46; Relacionado con ello&#44; Boonen et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0065"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a> observaron que los pacientes cr&#237;ticos que fallecen tras superar la fase aguda de la enfermedad presentan en la c&#225;psula suprarrenal una mayor desestructuraci&#243;n y atrofia&#44; con menores peso y concentraci&#243;n de colesterol que los pacientes cr&#237;ticos que fallecen durante la fase aguda o los pacientes no cr&#237;ticos&#46;</p><p id="par0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Con base en estos mecanismos&#44; los corticoides pueden tener un papel crucial en el tratamiento de sustituci&#243;n en el contexto de la insuficiencia suprerrenal relativa presente en los pacientes con sepsis&#46;</p></span><span id="sec0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleLabel">5</span><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0045">Sepsis&#44; vasomodulaci&#243;n y corticoides</span><p id="par0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La fisiopatolog&#237;a de la vasodilataci&#243;n es mutifactorial e incluye la activaci&#243;n de v&#237;as vasodilatadoras intr&#237;nsecas y una falta de respuesta a vasopresores<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0070"><span class="elsevierStyleSup">14</span></a>&#46; Estos mecanismos pueden resumirse en tres tipos&#58; neuroinmunitario&#44; acoplados a receptores de prote&#237;na G y mediante la alteraci&#243;n de segundos mensajeros&#46;</p><p id="par0070" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En el mecanismo neuroinmunitario&#44; el tono vasomotor se controla a trav&#233;s de la activaci&#243;n del sistema simp&#225;tico en el <span class="elsevierStyleItalic">locus coeruleus</span> y el eje HHA en el n&#250;cleo paraventricular por el est&#237;mulo de quimiorreceptores y barorreceptores&#44; as&#237; como de citocinas proinflamatorias&#46; Adem&#225;s&#44; la vasopresina y la angiotensina&#44; a trav&#233;s de los receptores de prote&#237;na G &#40;receptores de vasopresina&#44; adren&#233;rgicos y de angiotensina I&#41;&#44; act&#250;an sin&#233;rgicamente en la c&#233;lula vascular incrementando la entrada de calcio&#46; La activaci&#243;n sostenida en el tiempo lleva a una desensibilizaci&#243;n por fosforilaci&#243;n de estos receptores y se produce vasodilataci&#243;n&#46; De igual modo&#44; los receptores adren&#233;rgicos se ven afectados por mol&#233;culas como la endotoxina&#46;</p><p id="par0075" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La expresi&#243;n de la iNOS se incrementa en las c&#233;lulas musculares lisas de los vasos durante la sepsis&#44; con lo que se incrementa la producci&#243;n de &#243;xido n&#237;trico &#40;NO&#41;&#44; el cual activa la producci&#243;n de guanosina monofosfato c&#237;clico &#40;cGMP&#41; y canales sensibles al calcio&#44; entre otros&#44; lo que produce vasodilataci&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0075"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a>&#46;</p><p id="par0080" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El incremento de la presi&#243;n arterial tras la administraci&#243;n de corticoides se debe a un triple efecto&#46; En la c&#233;lula vascular lisa&#44; los corticoides aumentan la entrada de calcio intracelular el cual activa la ATPasa&#44; inhibida durante la sepsis&#44; bloqueo que origina la vasodilataci&#243;n&#46; Mediante inhibici&#243;n de la iNOS&#44; disminuye la s&#237;ntesis de NO&#46; Los corticoides resensibilizan los receptores adren&#233;rgicos desensibilizados e incluso incrementan su densidad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0080"><span class="elsevierStyleSup">16</span></a>&#46; No obstante&#44; estos resultados parecen estar mediados por la interacci&#243;n tanto de los glucocorticoides como de catecolaminas y adrenorreceptores&#46; En los ri&#241;ones&#44; incrementan el filtrado glomerular&#44; la retenci&#243;n de sodio y la eliminaci&#243;n de potasio<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0085"><span class="elsevierStyleSup">17</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0030" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleLabel">6</span><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0050">Evidencia de la administraci&#243;n de corticoides para la resucitaci&#243;n en la sepsis y el <span class="elsevierStyleItalic">shock</span> s&#233;ptico</span><p id="par0085" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Tras varios estudios previos con resultados delet&#233;reos del uso de corticoides a dosis antiinflamatorias en estos pacientes&#44; en 2002 el grupo franc&#233;s de Annane et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0090"><span class="elsevierStyleSup">18</span></a> public&#243; en <span class="elsevierStyleItalic">JAMA</span> un estudio multic&#233;ntrico prospectivo&#44; aleatorizado&#44; a doble ciego y controlado con placebo&#44; cuyo objetivo primario era identificar diferencias de mortalidad a los 28 d&#237;as en pacientes con <span class="elsevierStyleItalic">shock</span> s&#233;ptico en funci&#243;n de que se administrara tratamiento corticoideo o no&#46; Se incluy&#243; a 300 adultos diagnosticados de <span class="elsevierStyleItalic">shock</span> s&#233;ptico&#44; 149 al grupo de corticoides y 151 al grupo de placebo&#46; Como particularidad y con base en la hip&#243;tesis de la insuficiencia suprarrenal que induce la sepsis&#44; se somete a los pacientes a test de corticotropina para identificar a los respondedores&#46; De esta forma&#44; en ambos brazos existe un n&#250;mero homog&#233;neo de respondedores y no respondedores&#46; Para el tratamiento se administran 200<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg de hidrocortisona fraccionada en 4 dosis &#40;50<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;6<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h&#41; durante 7 d&#237;as y&#44; como elemento diferenciador con respecto a los estudios publicados hasta la fecha&#44; utiliza una combinaci&#243;n con un mineralocorticoide a&#241;adiendo a la terapia del grupo de tratamiento 50<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#956;g de fludrocortisona&#46; Los autores concluyen que no hay diferencias estad&#237;sticamente significativas en la mortalidad a 28 d&#237;as entre los pacientes que reciben corticoides y los que no&#46; Sin embargo&#44; en el estudio de subgrupos objetivan que existe una menor mortalidad a los 28 d&#237;as en el grupo de no respondedores a test de corticotropina tratados con corticoides ex&#243;genos&#44; y se identifica a estos pacientes como el subgrupo con insuficiencia suprarrenal relativa&#44; que hipot&#233;ticamente podr&#237;an beneficiarse de la administraci&#243;n ex&#243;gena de corticoide&#46; Igualmente&#44; tanto en respondedores como en no respondedores&#44; los pacientes tratados est&#225;n m&#225;s d&#237;as libres de vasopresores de manera estad&#237;sticamente significativa&#46;</p><p id="par0090" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Tras este estudio&#44; se adopt&#243; como estrategia terap&#233;utica la identificaci&#243;n de pacientes con insuficiencia suprarrenal con test de corticotropina para indicar la administraci&#243;n de corticoides&#46;</p><p id="par0095" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En 2008&#44; un grupo internacional encabezado por Sprung y en colaboraci&#243;n con Annane et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0095"><span class="elsevierStyleSup">19</span></a> public&#243; los resultados del estudio CORTICUS&#44; de dise&#241;o multic&#233;ntrico prospectivo&#44; aleatorizado&#44; a doble ciego y controlado con placebo&#44; con el objetivo primario de identificar diferencias de mortalidad a los 28 d&#237;as en pacientes con <span class="elsevierStyleItalic">shock</span> s&#233;ptico sin respuesta al test corto de corticotropina en funci&#243;n de la administraci&#243;n de terapia corticoidea&#46; En este estudio se aleatoriz&#243; a 498 pacientes&#44; 250 a 200<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg de hidrocortisona &#40;50<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;6<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h&#41; al d&#237;a durante 5 d&#237;as y 248 que recibieron placebo&#46; El estudio concluye en que no existen diferencias en la mortalidad a los 28 d&#237;as en ning&#250;n subgrupo de pacientes&#46; Aunque lo m&#225;s relevante fue que se desterrara el uso del test corto de corticotropina&#44; ya que no existe diferencia de mortalidad entre respondedores y no respondedores&#44; pacientes con insuficiencia suprarrenal y&#47;o insuficiencia suprarrenal relativa&#46; Los criterios de inclusi&#243;n de uno y otro estudio eran muy diferentes&#44; por lo que la diferencia de resultados positivos se pod&#237;a justificar en ello&#46;</p><p id="par0100" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Posteriormente se realizaron m&#250;ltiples ensayos con tama&#241;os muestrales m&#225;s peque&#241;os que no consiguieron demostrar el objetivo primario de disminuci&#243;n de la mortalidad en los pacientes s&#233;pticos tratados con glucocorticoides&#46; No fue hasta 2018&#44; cuando se publicaron 2 nuevos estudios aleatorizados&#44; controlados por placebo y a doble ciego de 2 grupos distintos &#40;ADRENAL y APROCCHSS&#41;&#46; A pesar de que el reclutamiento coincidi&#243; con la nueva definici&#243;n de sepsis-3&#44; se hizo con base en criterios uniformes y definiciones homog&#233;neas&#46;</p><p id="par0105" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El estudio ADRENAL<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0085"><span class="elsevierStyleSup">17</span></a> cuenta con un importante tama&#241;o muestral &#40;3&#46;800 pacientes en <span class="elsevierStyleItalic">shock</span> s&#233;ptico&#44; todos en ventilaci&#243;n mec&#225;nica&#41;&#46; Se los aleatoriz&#243; en 2 brazos&#59; el grupo de tratamiento recibi&#243; infusi&#243;n continua de 200<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg de hidrocortisona durante un m&#225;ximo de 7 d&#237;as o hasta el alta de UCI y&#47;o el fallecimiento &#40;lo que ocurriese primero&#41; y el grupo de control recibi&#243; placebo&#46; Se aplicaba como objetivo primario la mortalidad por cualquier causa a los 90 d&#237;as de la inclusi&#243;n&#46; Crearon m&#250;ltiples subgrupos en funci&#243;n de afecci&#243;n&#44; gravedad del proceso o variables demogr&#225;ficas&#46; El estudio concluye en que no existen diferencias estad&#237;sticamente significativas en mortalidad ni en los objetivos secundarios valorados por subgrupos&#46;</p><p id="par0110" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En paralelo&#44; el grupo de Annane et al&#46; desarroll&#243; un estudio multic&#233;ntrico&#44; aleatorizado&#44; controlado y a doble ciego con un esquema <span class="elsevierStyleItalic">a priori</span> similar &#40;estudio APROCCHSS&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0100"><span class="elsevierStyleSup">20</span></a>&#46; Aleatorizaron a un total de 1&#46;241 pacientes en 2 brazos&#44; con un dise&#241;o factorial 2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#215;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>2&#46; El grupo de control entre 2008 y 2011 recibi&#243; simult&#225;neamente drotrecogina alfa&#46; Al grupo de intervenci&#243;n se le administraron 200<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg de hidrocortisona fraccionados en 4 dosis de 50<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;6<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h junto con 50<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#956;g de fludrocortisona por v&#237;a enteral&#46; Como objetivo primario se estableci&#243; la mortalidad a 90 d&#237;as&#46; Concluye que los tratados con corticoides tuvieron menor mortalidad tanto a los 90 d&#237;as como al alta de UCI y el alta hospitalaria&#44; pero no a los 28 d&#237;as&#46; Del mismo modo&#44; tuvieron menos d&#237;as de asistencia vasopresora en las primeras 4 semanas y m&#225;s d&#237;as sin fallo de &#243;rganos&#46;</p><p id="par0115" class="elsevierStylePara elsevierViewall">De nuevo&#44; la poblaci&#243;n de estudio no result&#243; homog&#233;nea en todos los estudios referidos&#44; dado que no hay homogeneidad en el tipo de sepsis &#40;posquir&#250;rgica frente a foco primario&#41;&#44; el n&#250;mero de pacientes en ventilaci&#243;n mec&#225;nica&#44; etc&#46;&#44; lo que quiz&#225; sea una de las principales razones por las que se podr&#237;an criticar los resultados que se publican y que hacen que tengamos que valorar a estos pacientes de manera individualizada&#46;</p><p id="par0120" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">Tabla 1</a> se describen las principales caracter&#237;sticas de estos estudios&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0005"></elsevierMultimedia><p id="par0125" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los 2 metan&#225;lisis m&#225;s recientes<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0010"><span class="elsevierStyleSup">2&#44;19&#44;20</span></a> que incluyen trabajos de metodolog&#237;a m&#225;s homog&#233;nea&#44; con demostrada validez tanto interna como externa y una gran muestra acumulada&#44; concluyen de forma un&#225;nime que existe una relaci&#243;n directa entre la administraci&#243;n de corticoides a dosis bajas&#44; precoz y durante un tiempo corto y la mortalidad a los 28 d&#237;as en los pacientes en <span class="elsevierStyleItalic">shock</span> s&#233;ptico&#46; Sin embargo&#44; esta tendencia no se mantuvo a los 90 ni a los 120 d&#237;as&#46; Igualmente coinciden en que s&#237; se ha demostrado que los corticoides tienen relaci&#243;n directa con un mayor n&#250;mero de d&#237;as libres de aminas y la m&#225;s r&#225;pida resoluci&#243;n del estado de <span class="elsevierStyleItalic">shock&#44;</span> ambos de manera estad&#237;sticamente significativa&#46;</p><p id="par0130" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En este punto&#44; y a la vista de que las gu&#237;as actuales recomiendan la vasopresina para el <span class="elsevierStyleItalic">shock</span> refractario&#44; cabe mencionar el art&#237;culo ya cl&#225;sico de Russell et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0110"><span class="elsevierStyleSup">22</span></a>&#44; un estudio <span class="elsevierStyleItalic">post hoc</span> de pacientes en <span class="elsevierStyleItalic">shock</span> s&#233;ptico que requieren administraci&#243;n de aminas vasoactivas con objetivo primario de mortalidad por cualquier causa a los 28 d&#237;as y como secundarios disfunci&#243;n org&#225;nica&#44; uso de vasopresores y valores plasm&#225;ticos de vasopresina&#46; Con estas premisas&#44; se aleatoriz&#243; a los pacientes a recibir vasopresina o noradrenalina en esquema ciego y se a&#241;adieron corticoides seg&#250;n la evoluci&#243;n y el juicio del cl&#237;nico durante un periodo de observaci&#243;n de 28 d&#237;as&#46; La mortalidad se redujo de manera estad&#237;sticamente significativa en el grupo de pacientes que recibieron vasopresina junto con corticoides&#46; Sin embargo&#44; los pacientes fallec&#237;an en mayor n&#250;mero si recib&#237;an vasopresina sin corticoide&#44; lo que deja la puerta abierta a nuevos estudios que aporten mayores y mejores evidencias en la administraci&#243;n combinada de corticoides y vasopresina<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0115"><span class="elsevierStyleSup">23</span></a>&#46;</p><p id="par0135" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A la vista de la evidencia&#44; se puede concluir que la administraci&#243;n de corticoides es segura&#44; pues en los estudios descritos se ha analizado la aparici&#243;n de complicaciones inherentes a la utilizaci&#243;n de corticoides&#44; a saber<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0120"><span class="elsevierStyleSup">24</span></a>&#58; hiperglucemia&#44; hipernatremia&#44; sangrado gastrointestinal&#44; debilidad muscular y superinfeccion&#44; y hay evidencia de peso estad&#237;stico sobre la aparici&#243;n de hiperglucemia e hipernatremia que no se relacionan con peores resultados cl&#237;nicos &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0010">Tabla 2</a>&#41;&#59; por lo tanto&#44; se concluye que deben administrarse a pacientes en <span class="elsevierStyleItalic">shock</span> s&#233;ptico independientemente del foco inicial del cuadro y solo cuando se haya asegurado una adecuada resucitaci&#243;n con fluidoterapia volum&#233;trica y soporte vasoactivo a dosis &#8805; 0&#44;25<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#956;g&#47;kg&#47;min&#44; tal y como indica la gu&#237;a de la <span class="elsevierStyleItalic">Surviving Sepsis Campaign</span> recientemente actualizada<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0015"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>&#46; En estos estudios se han empleado du rante un periodo corto de tratamiento&#44; de no m&#225;s de 5 d&#237;as&#44; o hasta el momento de recuperaci&#243;n hemodin&#225;mica que permita reducir la dosis de vasopresores administrada y siguiendo un esquema de administraci&#243;n en bolos con dosis diaria de 200<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg repartidos en 4 dosis &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0010">Fig&#46; 2</a>&#41;&#46; Sin embargo&#44; y como es l&#243;gico pensar&#44; dada la complejidad del tratamiento de estos pacientes&#44; se ha intentado dilucidar la conveniencia de administrar los corticoides en bolos o en infusi&#243;n continua&#46; Es sobradamente conocido que la secreci&#243;n de corticoides por las gl&#225;ndulas suprarrenales no es lineal&#44; sino que se rige por un ciclo circadiano que se modifica por condicionantes externos&#44; como pueden ser la luz&#44; la temperatura&#44; el ciclo sue&#241;o-vigilia&#44; etc&#46; Desde esta premisa&#44; parece l&#243;gico pensar que lo mas fisiol&#243;gico es la administraci&#243;n en bolos&#44; pero es dif&#237;cil valorar cada cu&#225;nto han de administrarse esos bolos y en qu&#233; condiciones&#46; Es por ello que se ha valorado si existen diferencias de resultados cl&#237;nicos condicionadas por la forma de administraci&#243;n del corticoide necesario en los pacientes s&#233;pticos&#59; de manera resumida y concisa&#44; se puede decir que no hay diferencias en mortalidad o d&#237;as libres de aminas en funci&#243;n de la modalidad de administraci&#243;n de f&#225;rmaco y s&#237; que parece existir una tendencia a una menor hiperglucemia en los pacientes con corticoide en infusi&#243;n continua&#44; aunque sin relevancia cl&#237;nica atribuible&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0010"></elsevierMultimedia><elsevierMultimedia ident="fig0010"></elsevierMultimedia></span><span id="sec0035" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleLabel">7</span><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0055">Justificaci&#243;n fisiopatol&#243;gica del papel de la resucitaci&#243;n metab&#243;lica en la sepsis y el <span class="elsevierStyleItalic">shock</span> s&#233;ptico</span><p id="par0140" class="elsevierStylePara elsevierViewall">M&#250;ltiples trabajos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0125"><span class="elsevierStyleSup">25&#8211;28</span></a> han demostrado progresi&#243;n de la apoptosis y el da&#241;o tisular durante la sepsis en ausencia de hipoperfusi&#243;n y con un transporte de ox&#237;geno adecuado o incluso supra&#243;ptimo&#46; Un mayor conocimiento de sus fundamentos bioqu&#237;micos ha mostrado nuevos efectos intracelulares&#44; entre ellos los que se producen en el interior de la mitocondria<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0145"><span class="elsevierStyleSup">29</span></a>&#46; Esta disfunci&#243;n mitocondrial causa&#44; entre otros&#44; alteraci&#243;n de los procesos de producci&#243;n de energ&#237;a&#44; desacoplamiento de la fosforilaci&#243;n oxidativa que conduce al conocido como estr&#233;s oxidativo&#46; Este estr&#233;s oxidativo se muestra con un incremento de mol&#233;culas reactivas de ox&#237;geno &#40;ROS&#41; y mol&#233;culas reactivas de nitr&#243;geno &#40;RNS&#41;&#44; bioproductos de la fosforilaci&#243;n oxidativa que producen da&#241;o en la membrana celular y las uniones intercelulares&#44; disfunci&#243;n de la barrera endotelial por da&#241;o del glucoc&#225;liz<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0150"><span class="elsevierStyleSup">30</span></a>&#44; alteraci&#243;n del tono vascular e incremento de la permeabilidad capilar&#44; con cierto grado de refractariedad a la acci&#243;n de las catecolaminas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0155"><span class="elsevierStyleSup">31</span></a>&#46;</p><p id="par0145" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A la vista de sus efectos biol&#243;gicos intracelulares y dado que durante la sepsis disminuye la concentraci&#243;n plasm&#225;tica por incremento de su consumo y la imposibilidad de s&#237;ntesis en humanos&#44; desde hace d&#233;cadas se propone la utilizaci&#243;n de &#225;cido asc&#243;rbico&#44; vitamina A y tiamina como parte del tratamiento complementario de la sepsis&#44; en la llamada &#8220;resucitaci&#243;n metab&#243;lica&#8221;&#46;</p></span><span id="sec0040" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleLabel">8</span><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0060">Vitamina C</span><p id="par0150" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El &#225;cido asc&#243;rbico es una vitamina hidrosoluble esencial para mantener la homeostasis&#46; Existen 2 importantes formas biol&#243;gicas de vitamina C&#59; la forma reducida o &#225;cido asc&#243;rbico&#44; y la forma oxidada&#44; &#225;cido deshidroasc&#243;rbico &#40;DHA&#41;&#46; La forma reducida o &#225;cido asc&#243;rbico se transporta a nivel intracelular a trav&#233;s de los transportadores SVCT <span class="elsevierStyleItalic">&#40;sodium dependent vitamin C transporters&#41;&#46;</span> El DHA se transporta por los GLUT &#40;transportador de la glucosa&#41; por la semejanza qu&#237;mica entre la glucosa &#40;C<span class="elsevierStyleInf">6</span>H<span class="elsevierStyleInf">12</span>O<span class="elsevierStyleInf">6</span>&#41; y la vitamina C &#40;C<span class="elsevierStyleInf">6</span>H<span class="elsevierStyleInf">8</span>O<span class="elsevierStyleInf">6</span>&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0160"><span class="elsevierStyleSup">32</span></a>&#46; La forma oxidada de vitamina C &#40;DHA&#41;&#44; una vez alcanza el medio intracelular&#44; sufre una reversi&#243;n espont&#225;nea a su forma reducida o &#225;cido asc&#243;rbico por la acci&#243;n del glutati&#243;n&#46;</p><p id="par0155" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Entre las m&#250;ltiples funciones que ejerce&#44; su capacidad antioxidante es la que ha centrado los principales estudios relacionados con la sepsis&#46;</p><span id="sec0045" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleLabel">8&#46;1</span><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0065">Funci&#243;n antioxidante</span><p id="par0160" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Es el principal antioxidante soluble en agua en el organismo&#46; Protege las membranas celulares&#44; el &#225;cido desoxirribonucleico &#40;DNA&#41;&#44; las prote&#237;nas de la c&#233;lula y los l&#237;pidos contra los efectos oxidantes de radicales libres y ROS&#46; Cuando el DHA ingresa en las mitocondrias&#44; es importante su reducci&#243;n a &#225;cido asc&#243;rbico&#44; ya que durante la sepsis se requieren mecanismos antioxidantes en respuesta a los subproductos prooxidantes de la fosforilaci&#243;n oxidativa<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0165"><span class="elsevierStyleSup">33</span></a>&#46;</p><p id="par0165" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Un antioxidante&#44; por definici&#243;n&#44; es aquel que tiene la capacidad de donar electrones al radical libre que se encuentra inestable con el fin de prevenir la oxidaci&#243;n de otros compuestos&#46; Cuando dona sus electrones&#44; se convierte en un radical libre&#44; pero no tiene capacidad reactiva&#46; En este sentido la vitamina C&#44; tras donar un electr&#243;n&#44; se convierte en el radical ascorbilo &#40;o &#225;cido semideshidroasc&#243;rbico&#41;&#44; el cual es relativamente estable y poco reactivo&#46; Tras la p&#233;rdida de su segundo electr&#243;n es cuando se forma el DHA&#46; La reducci&#243;n a &#225;cido asc&#243;rbico es la m&#225;s estable&#46; Act&#250;a como cofactor de las enzimas relacionadas con la oxidaci&#243;n estabiliz&#225;ndolas en su forma reducida&#44; lo que permite que mantengan su actividad&#46;</p><p id="par0170" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Como antioxidante es dador espec&#237;fico de electrones&#44; con lo que captura radicales libres y previene la generaci&#243;n de nuevos radicales actuando sobre la v&#237;a de la NADPH oxidasa &#40;NOX&#41; inhibi&#233;ndola&#44; as&#237; como a la iNOS aumentando la tetrahidrobiopterina&#44; lo que previene el desacoplamiento de la v&#237;a de la fosforilaci&#243;n oxidativa bloqueando directamente tanto derivados de las ROS y RNS como otras sustancias que no son radicales libres pero s&#237; t&#243;xicos intracelulares&#44; como el &#225;cido hipocloroso&#44; las nitrosaminas y el ozono<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0145"><span class="elsevierStyleSup">29</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0050" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleLabel">8&#46;2</span><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0070">Otros efectos relacionados</span><p id="par0175" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La hipotensi&#243;n arterial refractaria a catecolaminas es el paradigma del <span class="elsevierStyleItalic">shock</span> s&#233;ptico&#46; La vitamina C est&#225; presente en concentraciones relativamente altas en la corteza suprarrenal&#46; Act&#250;a como cofactor donando electrones a 8 diferentes tipos de enzimas&#44; entre ellas 3 que participan directamente en procesos mediados por la dopamina-&#946;-hidroxilasa y relacionados con la producci&#243;n de noradrenalina desde la dopamina y el cortisol<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0170"><span class="elsevierStyleSup">34</span></a>&#46;</p><p id="par0180" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En los leucocitos interviene en la quimiotaxis de neutr&#243;filos y monocitos&#44; la proliferaci&#243;n de linfocitos y la actividad de c&#233;lulas <span class="elsevierStyleItalic">natural killer</span>&#46; En un contexto experimental&#44; ha mostrado un efecto bacteriost&#225;tico cuando se administra a altas dosis &#40;100&#8211;1000<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#956;M&#41;&#46;</p></span></span><span id="sec0055" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleLabel">9</span><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0075">Tiamina</span><p id="par0185" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Al igual que la vitamina C&#44; la tiamina es una vitamina hidrosoluble no sintetizable en humanos&#44; por lo que mantener la concentraci&#243;n plasm&#225;tica requiere el aporte ex&#243;geno&#46; Durante la sepsis los valores decrecen por incremento del consumo&#44; y su d&#233;ficit es una de las causas de acidosis l&#225;ctica&#46; El transporte se realiza por dos transportadores&#58; la hTHTR-1 y la hTHTR-2&#44; y la excreci&#243;n es v&#237;a renal<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0170"><span class="elsevierStyleSup">34</span></a>&#46;</p><span id="sec0060" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleLabel">9&#46;1</span><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0080">Funciones</span><p id="par0190" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Entre sus funciones&#44; act&#250;a como cofactor de m&#250;ltiples enzimas relacionadas con el metabolismo de los carbohidratos y en la producci&#243;n de energ&#237;a&#46; Estabiliza la piruvato deshidrogenasa que cataliza la conversi&#243;n de piruvato en acetil CoA&#59; la &#945;-cetoglutarato deshidrogenasa que transforma el &#945;-cetoglutarato en succinil CoA en el ciclo de Krebs y&#44; al igual que la vitamina C&#44; genera NADPH y estabiliza la transcetolasa que participa en la v&#237;a de pentosa-fosfatos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0175"><span class="elsevierStyleSup">35</span></a>&#46;</p></span></span><span id="sec0065" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleLabel">10</span><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0085">Vitamina A</span><p id="par0195" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La vitamina A pertenece a un grupo de compuestos org&#225;nicos liposolubles que tienen un papel importante en la agudeza visual&#44; la proliferaci&#243;n y la diferenciaci&#243;n celular&#59; tambi&#233;n tiene acci&#243;n antioxidante y actividad inmunol&#243;gica&#46; El retinol es fundamental contra los ROS y protege al organismo del estr&#233;s oxidativo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0180"><span class="elsevierStyleSup">36</span></a>&#46;</p><p id="par0200" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La sepsis incrementa las p&#233;rdidas urinarias de retinol&#44; y la concentraci&#243;n en sangre de este y de betacaroteno est&#225;n disminuidos&#46; La deficiencia de vitamina A&#44; seg&#250;n se ha comprobado en estudios animales&#44; predispone a la infecci&#243;n por <span class="elsevierStyleItalic">Staphylococcus aureus</span> secundaria a la disminuci&#243;n de la actividad l&#237;tica del complemento&#46; Estos estudios han determinado que la suplementaci&#243;n con esta vitamina aumenta el aclaramiento de las endotoxinas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0185"><span class="elsevierStyleSup">37</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0070" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleLabel">11</span><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0090">Evidencia sobre la resucitaci&#243;n metab&#243;lica en la resucitaci&#243;n de la sepsis y el <span class="elsevierStyleItalic">shock</span> s&#233;ptico</span><p id="par0205" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El potencial papel de la vitamina C en la sepsis y su suplementaci&#243;n sola o acompa&#241;ada de corticoides se han discutido mucho&#46; Recientemente se ha publicado el CITRIS-ALI<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0190"><span class="elsevierStyleSup">38</span></a>&#44; ensayo cl&#237;nico aleatorizado y a doble ciego que intent&#243; demostrar que dosis altas de vitamina C pueden disminuir el fallo de &#243;rganos <span class="elsevierStyleItalic">&#40;SOFA score&#41;&#44;</span> los biomarcadores de inflamaci&#243;n y la lesi&#243;n vascular en los pacientes con sepsis y s&#237;ndrome de distr&#233;s respiratorio agudo &#40;SDRA&#41; de menos de 24<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h de evoluci&#243;n frente a placebo&#46; No hubo diferencias estad&#237;sticamente significativas en el grupo que recibi&#243; elevadas dosis de vitamina C frente a placebo respecto a la disfunci&#243;n de &#243;rganos&#46; Tampoco en cuanto a las concentraciones de prote&#237;na C y trombomodulina&#46;</p><p id="par0210" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En un ensayo prospectivo&#44; aleatorizado y a doble ciego<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0190"><span class="elsevierStyleSup">38</span></a>&#44; se demostr&#243; que la suplementaci&#243;n con vitamina A no disminuye la mortalidad en UCI a los 14 y 28 d&#237;as&#59; tampoco disminuy&#243; la estancia ni los d&#237;as libres de vasopresores y ventilaci&#243;n mec&#225;nica&#46; Los par&#225;metros cl&#237;nicos de sepsis no variaron&#44; salvo un aumento en los valores de seroalb&#250;mina el d&#237;a 14 de estudio&#46;</p><p id="par0215" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Respecto a la suplementaci&#243;n con tiamina&#44; un ensayo cl&#237;nico&#44; a doble ciego y aleatorizado evidenci&#243; que la administraci&#243;n de tiamina a dosis de 200<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg no se asocia con un descenso del lactato en pacientes con sepsis y <span class="elsevierStyleItalic">shock</span> s&#233;ptico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0200"><span class="elsevierStyleSup">40</span></a>&#46; Unos a&#241;os m&#225;s tarde se public&#243; un estudio retrospectivo de cohortes sobre la administraci&#243;n de tiamina a pacientes cr&#237;ticos con antecedentes de alcoholismo y en situaci&#243;n de <span class="elsevierStyleItalic">shock</span> s&#233;ptico&#46; Demostr&#243; una disminuci&#243;n de la mortalidad entre los que recibieron la suplementaci&#243;n&#44; aunque se trata de un estudio retrospectivo&#44; unic&#233;ntrico y con un tama&#241;o muestral reducido<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0205"><span class="elsevierStyleSup">41&#44;42</span></a>&#46;</p><p id="par0220" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Un &#250;nico ensayo cl&#237;nico multic&#233;ntrico&#44; aleatorizado y a doble ciego &#40;ATESS&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0215"><span class="elsevierStyleSup">43</span></a> no pudo demostrar que la suplementaci&#243;n de vitamina C m&#225;s tiamina disminuya el fallo de &#243;rganos <span class="elsevierStyleItalic">&#40;SOFA score&#41;</span> secuencial tras su administraci&#243;n temprana&#46;</p><p id="par0225" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En resumen&#44; las deficiencias vitam&#237;nicas en la sepsis est&#225;n descritas&#44; no as&#237; la evidencia de la suplementaci&#243;n en el paciente con sepsis y <span class="elsevierStyleItalic">shock</span> s&#233;ptico&#46; Los diferentes ensayos cl&#237;nicos realizados administrando un suplemento de vitamina A&#44; B<span class="elsevierStyleInf">1</span> o C frente a placebo no han demostrado diferencias estad&#237;sticamente significativas en los objetivos primarios y secundarios evaluados&#46;</p><p id="par0230" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La resucitaci&#243;n metab&#243;lica de los enfermos con sepsis deja a un lado los suplementos &#250;nicos con vitaminas y se interesa por las v&#237;as metab&#243;licas que comparten con los glucocorticoides&#46; El estudio publicado por Marik et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0220"><span class="elsevierStyleSup">44</span></a>&#44; con un n&#250;mero de pacientes escaso&#44; demuestra que la administraci&#243;n temprana de vitamina C&#44; tiamina y corticoides es efectiva para frenar la disfunci&#243;n progresiva de &#243;rganos en la sepsis&#44; incluido el fallo renal&#44; y reduce eficazmente la mortalidad de los pacientes con sepsis y <span class="elsevierStyleItalic">shock</span> s&#233;ptico&#46;</p><p id="par0235" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Este estudio abri&#243; la puerta a trabajos posteriores que no pudieron corroborar estos resultados&#46; Los ensayos publicados no muestran beneficios con el empleo combinado de vitaminas y corticoides&#46; La evidencia trata de medir mortalidad a corto y largo plazo&#44; estancias en UCI y hospitalaria&#44; reducci&#243;n del fallo de &#243;rganos <span class="elsevierStyleItalic">&#40;SOFA score&#41;&#44;</span> d&#237;as libres de vasopresores&#44; d&#237;as libres de ventilaci&#243;n mec&#225;nica&#44; prevenci&#243;n del fallo renal&#44; reducci&#243;n de la necesidad de t&#233;cnicas de reemplazo renal y disminuci&#243;n de biomarcadores de inflamaci&#243;n&#46;</p><p id="par0240" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los resultados de Marik et al&#46; no se han podido reproducir quiz&#225; porque en su trabajo&#44; dada su metodolog&#237;a&#44; an&#225;lisis retrospectivo&#44; no consider&#243; las cifras de vitamina C y tiamina previos en la poblaci&#243;n diana&#46; As&#237;&#44; no se ajustaron las dosis de vitaminas&#44; lo que ha demostrado <span class="elsevierStyleItalic">a posteriori</span> diferentes resultados y efectos secundarios&#46; A pesar de alg&#250;n par&#225;metro estudiado con resultado exitoso&#44; no hay evidencia de beneficio en subgrupos de pacientes determinados&#46;</p><p id="par0245" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El ensayo cl&#237;nico multic&#233;ntrico VITAMINS<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0225"><span class="elsevierStyleSup">45</span></a>&#44; aleatorizado y a doble ciego&#44; monitoriz&#243; 2 grupos de pacientes con <span class="elsevierStyleItalic">shock</span> s&#233;ptico&#46; El grupo de intervenci&#243;n recibi&#243; vitamina C &#40;1&#44;5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>g&#47;6<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h&#41;&#44; hidrocortisona &#40;50<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;6<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h&#41; y tiamina &#40;200<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;12<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h&#41;&#44; conocida como terapia HAT&#46; Los pacientes del grupo de control recibieron hidrocortisona &#40;50<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;6<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h&#41;&#46; Los objetivos eran la supervivencia y la ausencia de vasopresores a los 7 d&#237;as&#46; Las diferencias no fueron estad&#237;sticamente significativas&#46;</p><p id="par0250" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En un estudio semejante publicado m&#225;s tarde&#44; el ORANGES<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0230"><span class="elsevierStyleSup">46</span></a>&#44; aleatorizado y a doble ciego&#44; s&#237; se evidenci&#243; una diferencia estad&#237;sticamente significativa en los d&#237;as libres de vasopresores en el grupo con HAT&#46; No hubo diferencias en el <span class="elsevierStyleItalic">SOFA score</span> ni en los objetivos secundarios medidos&#44; como la mortalidad en UCI y hospitalaria&#46;</p><p id="par0255" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Posteriormente&#44; se public&#243; el ensayo cl&#237;nico ACTS<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0235"><span class="elsevierStyleSup">47</span></a>&#44; aleatorizado&#44; multic&#233;ntrico y enmascarado&#44; que compar&#243; la administraci&#243;n de vitamina C&#44; tiamina y corticoides a las mismas dosis que su estudio predecedente en pacientes con <span class="elsevierStyleItalic">shock</span> s&#233;ptico frente a placebo&#46; El objetivo fue medir la escala SOFA secuencial desde el momento de la inclusi&#243;n hasta las 72<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h&#46; No solo las diferencias en la puntuaci&#243;n en la escala no fueron estad&#237;sticamente significativas&#44; sino que se detectaron eventos adversos como hiperglucemia&#44; hipernatremia e infecci&#243;n nosocomial&#46;</p><p id="par0260" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El &#250;ltimo ensayo cl&#237;nico aleatorizado&#44; multic&#233;ntrico y a doble ciego es el VICTAS<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0240"><span class="elsevierStyleSup">48</span></a>&#46; Se seleccionaron 2 grupos de pacientes con sepsis e insuficiencia respiratoria y&#47;o disfunci&#243;n cardiovascular&#46; Al grupo de intervenci&#243;n se le administr&#243; vitamina C &#40;1&#44;5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>g&#41;&#44; tiamina &#40;100<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#41; e hidrocortisona succinato &#40;50<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#41; a las 4<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h de la aleatorizaci&#243;n y&#44; despu&#233;s&#44; cada 6<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h hasta las 96<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h&#44; la muerte o el alta de la UCI&#46; Al grupo de control&#44; placebo&#46; El objetivo primario fue calcular los d&#237;as sin ventilaci&#243;n mec&#225;nica ni soporte vasoactivo durante los primeros 30 d&#237;as tras la aleatorizaci&#243;n y el secundario&#44; la mortalidad en el mismo periodo de tiempo&#46; No aumentaron los d&#237;as libres de ventilaci&#243;n mec&#225;nica o vasopresores&#46; Este ensayo se interrumpi&#243; por cuestiones administrativas&#44; motivo por el que los autores justifican los resultados&#46;</p><p id="par0265" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Un metan&#225;lisis<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0245"><span class="elsevierStyleSup">49</span></a> que merece ser destacado por su revisi&#243;n no exclusivamente de corticoides&#44; sino del llamado &#8220;<span class="elsevierStyleItalic">cocktail</span> de resucitaci&#243;n metab&#243;lica&#8221; &#40;hidrocortisona&#44; &#225;cido asc&#243;rbico y tiamina&#41;&#44; no lleg&#243; a un resultado de peso estad&#237;stico en cuanto a mortalidad&#46; Sin embargo&#44; s&#237; que demostr&#243; que la combinaci&#243;n de estos 3 f&#225;rmacos mejora el fallo org&#225;nico &#40;medido por el &#916;SOFA en las primeras 72<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h de tratamiento&#41;&#44; as&#237; como la necesidad de aminas vasoactivas &#40;reduce el tiempo de exposici&#243;n de los pacientes que reciben la combinaci&#243;n de los 3 f&#225;rmacos&#41;&#46;</p><p id="par0270" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0015">Tabla 3</a> se resumen las principales caracter&#237;sticas de estos estudios&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0015"></elsevierMultimedia><p id="par0275" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Por todo ello&#44; la actualizaci&#243;n de la gu&#237;a <span class="elsevierStyleItalic">Surviving Sepsis Campaign&#44;</span> publicada recientemente&#44; hace una recomendaci&#243;n en contra del empleo de vitamina C intravenosa en pacientes con sepsis y <span class="elsevierStyleItalic">shock</span> s&#233;ptico e ignora la tiamina y otras vitaminas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0015"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>&#46;</p><p id="par0280" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Con base en todo lo expuesto&#44; se puede aseverar que&#44; aun siendo un concepto novedoso y atractivo basado en una hip&#243;tesis que se sustenta en una base fisiopatol&#243;gica s&#243;lida&#44; en el momento actual no se dispone de estudios de calidad suficiente que recomienden la utilizaci&#243;n conjunta de corticoides&#44; vitamina C y tiamina&#44; tal y como preconizaban Marik et al&#46; en su estudio&#46; Los &#250;ltimos estudios aleatorizados y controlados ponen en duda y no son capaces de demostrar el beneficio de esta combinaci&#243;n farmacol&#243;gica&#44; y da la impresi&#243;n de que en los que hay una tendencia a la mejor&#237;a es atribuible al efecto propio del corticoide y no al de las vitaminas a&#241;adidas&#46; En contrapartida&#44; es cierto que tanto el &#225;cido asc&#243;rbico como la tiamina son f&#225;rmacos asequibles y que no han demostrado efectos adversos relevantes &#40;aunque preocupa el potencial incremento del consumo de ox&#237;geno asociado con la administraci&#243;n de tiamina&#41;&#44; por lo que quiz&#225; se pueda permitir cierta flexibilidad en su uso a la espera de m&#225;s resultados&#46;</p></span><span id="sec0075" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0095">Conflicto de intereses</span><p id="par0285" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los autores no tienen conflictos de intereses que declarar con respecto a los contenidos de este art&#237;culo&#46;</p></span><span id="sec0080" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0100">Nota al suplemento</span><p id="par0290" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Este art&#237;culo forma parte del suplemento &#171;Resucitaci&#243;n del paciente con sepsis y <span class="elsevierStyleItalic">shock</span> s&#233;ptico&#187;&#44; que cuenta con el patrocinio de AOP HEALTH IBERIA&#46;</p></span><span id="sec0085" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0105">Referencias no citadas</span><p id="par0295" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0105"><span class="elsevierStyleSup">21</span></a>&#46;</p></span></span>"
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Autor&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-head\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">A&#241;o&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-head\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Tipo de ensayo cl&#237;nico&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-head\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Nombre del estudio&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-head\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Comparadores&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-head\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Objetivo primario&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-head\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Resultados&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-head\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Comentarios&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Annane et al&#46;16&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">2002&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Multic&#233;ntrico&#44; prospectivo&#44; aleatorizado y a doble ciego&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Hidrocortisona junto con fludrocortisona frente a placebo&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Mortalidad a 28 d&#237;as en los no respondedores a corticotropina&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">HC 53&#37; frente a P 63&#37; &#40;p &#61; 0&#44;02&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Tiempo libre de vasopresores fue menor en C en los no respondedores&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Sprung et al&#46;17&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">2008&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Multic&#233;ntrico&#44; prospectivo&#44; aleatorizado y a doble ciego&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">CORTICUS&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Hidrocortisona frente placebo&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Mortalidad 28 d&#237;as de los pacientes que no responden a la corticotropina&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">HC 39&#44;2&#37; vs P 36&#44;1&#37; &#40;p&#61;0&#46;69&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Reversi&#243;n de shock m&#225;s temprana en el grupo de HC pero mayores sobreinfecciones&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Venkatesh &#40;15&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">2018&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Multic&#233;ntrico&#44; prospectivo&#44; doble ciego&#44; grupos paralelos&#44; controlado&#44; aleatorizado&#46;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">ADRENAL&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Hidrocortisona frente a placebo&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Mortalidad por cualquier causa a los 90 d&#237;as&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">HC 27&#44;9&#37; frente a P 28&#44;8&#37; &#40;p &#61; 0&#44;50&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Sin diferencias en mortalidad a los 28 d&#237;as&#44; recurrencia del <span class="elsevierStyleItalic">shock&#44;</span> estancia en UCI&#44; estancia hospitalaria&#44; frecuencia y duraci&#243;n de la VM&#44; TRR&#44; incidencia de nueva aparici&#243;n de bacteriemia y fungemia Diferencias a favor de HC en resoluci&#243;n de <span class="elsevierStyleItalic">shock&#44;</span> tiempo de VM y menor necesidad de trasfusiones&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Annane et al&#46;18&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">2018&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Multic&#233;ntrico&#44; aleatorizado&#44; prospectivo&#44; a doble ciego y controlado&#44; dise&#241;o 2 &#215; 2&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">APROCCHSS&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Hidrocortisona m&#225;s fludrocortisona m&#225;s drotrecogina alfa frente placebo&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Mortalidad por cualquier causa a los 90 d&#237;as&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">HC 43&#37; frente a P 49&#44;3&#37; &#40;p &#61; 0&#44;03&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Diferencias a favor de HC&#58; d&#237;as libres de vasopresor&#44; fallo de &#243;rganos&#44; mortalidad al alta y a los 180 d&#237;as Sin diferencias en d&#237;as libres de VM Hiperglucemia en el grupo de tratamiento&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr></tbody></table>
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Efecto no deseado&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">RR &#40;IC95&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">p&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">Hiperglucemia&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">1&#44;26 &#40;1&#44;16-1&#44;37&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">&#60; 0&#44;00001&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">1&#44;64 &#40;1&#44;28-2&#44;09&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">&#60; 0&#44;00001&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">Hemorragia gastrointestinal&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">1&#44;24 &#40;0&#44;92-1&#44;67&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">0&#44;15&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">Superinfecci&#243;n&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">1&#44;02 &#40;0&#44;87-1&#44;20&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">0&#44;81&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">Debilidad muscular&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">0&#44;62 &#40;0&#44;21-1&#44;88&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">0&#44;24&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr></tbody></table>
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Autor&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-head\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">A&#241;o&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-head\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Tipo de estudio&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-head\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Nombre del estudio&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Comparadores&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-head\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Objetivo primario&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-head\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Resultados&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Comentarios&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Sevranski&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">2021&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Ensayo&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">VICTAS&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">HAT frente&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">D&#237;as libres&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">HAT&#44; 25 frente&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Finalizaci&#243;n temprana&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0230"><span class="elsevierStyleSup">46</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">multic&#233;ntrico aleatorizado y a doble ciego&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">a placebo&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">de vasopresores y VM&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">a P&#44; 26 &#40;p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;85&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">administrativa Mortalidad similar&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Moskovitz&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">2020&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Ensayo&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">ACTS&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">HAT frente&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">&#916;SOFA score</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">HAT&#44;&#8211;4&#44;7&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Sin diferencias en&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0225"><span class="elsevierStyleSup">45</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">multic&#233;ntrico aleatorizado y a doble ciego&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">a placebo&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">ingreso-72<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">frente a P&#44; 4&#44;1 &#40;p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;12&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">fallo renal o mortalidad a 30 d&#237;as&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Fujji&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">2020&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Ensayo&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">VITAMINS&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">HAT frente&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Tiempo &#40;h&#41; vivo&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">HAT&#44; 122&#44;1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Ensayo abierto&#44;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0215"><span class="elsevierStyleSup">43</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">multic&#233;ntrico aleatorizado abierto&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">a corticoides&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">y libre de vasopresores&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">frente a C&#44; 124&#44;6 &#40;p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;83&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">sin diferencias en mortalidad a los 90 d&#237;as&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Iglesias&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">2020&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Ensayo&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">ORANGES&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">HAT frente&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Resoluci&#243;n&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">HAT&#44; 27<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>22&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Reducido tama&#241;os&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0220"><span class="elsevierStyleSup">44</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">multic&#233;ntrico aleatorizado y a doble ciego&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">a placebo&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">del <span class="elsevierStyleItalic">shock</span> &#40;h&#41; <span class="elsevierStyleItalic">&#916;SOFA score</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">frente a 53<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>38 &#40;p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;001&#41; Sin significaci&#243;n&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">de la cohorte Sin diferencias en mortalidad a 28 d&#237;as ni en estancia&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Fowler&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">2019&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Ensayo&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">CITRIS-ALI&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Vitamina C&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">&#916;SOFA score</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">VC&#44; 3 frente&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Administraci&#243;n&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0195"><span class="elsevierStyleSup">39</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">multic&#233;ntrico aleatorizado y a doble ciego&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">frente a placebo&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Biomarcadores de inflamaci&#243;n Lesi&#243;n vascular&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">a P&#44; 3&#44;5 &#40;p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;86&#41; Sin diferencias&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">temprana de dosis altas de vitamina C&#44; no en situaci&#243;n de SDRA Poblaci&#243;n heterog&#233;nea&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Marik&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">2017&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Estudio&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Terapia HAT&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Mortalidad&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">HAT&#44; 4&#37; frente&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Reducido tama&#241;o&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0210"><span class="elsevierStyleSup">42</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">retrospectivo antes-despues&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">frente a placebo&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">hospitalaria&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">a P&#44; 40&#44;4&#37; &#40;p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;001&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">muestral Dise&#241;o unic&#233;ntrico&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">Donnino&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">2016&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">Ensayo en&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Tiamina&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Lactato 24<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h tras&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Mediana&#58; T&#44;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Tiempo de resoluci&#243;n&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">2 centros&#44; a doble ciego y aleatorizado&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">frente a placebo&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">2&#44;5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mmol&#47;l &#91;1&#44;5&#8211;3&#44;4&#93; frente a P&#44; 2&#44;6<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mmol&#47;l &#91;1&#44;6&#8211;5&#44;1&#93; &#40;p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;40&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">del <span class="elsevierStyleItalic">shock&#44;</span> gravedad y mortalidad En el subgrupo de pacientes con d&#233;ficit de tiamina&#44; la suplementaci&#243;n disminuye el lactato y la mortalidad de manera significativa&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr></tbody></table>
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