La entrada de Aspergillus spp. en el organismo se produce por inhalación de las esporas que se encuentran en el aire, suelo o plantas, por lo que la afectación pulmonar es la principal presentación de la infección por este hongo, que puede adoptar 5 formas clínicas diferentes: aspergilosis broncopulmonar alérgica, aspergiloma, aspergilosis crónica necrotizante, traqueobronquitis invasiva (o aspergilosis bronquial invasiva) y la aspergilosis pulmonar invasiva (API)1,2. Otras presentaciones clínicas como la sinusitis, la afectación cutánea y las formas diseminadas a partir de pulmón que pueden afectar al cerebro, hígado, bazo y tracto gastrointestinal son mucho menos frecuentes.
Entre las distintas formas de presentación de la infección por Aspergillus spp., que afectan a pacientes críticos, la API constituye un reto para los médicos intensivistas, tanto por las dificultades en su diagnóstico como por la escasa efectividad de los tratamientos propuestos hasta la actualidad.
Los factores de riesgo de adquisición de una infección por Aspergillus spp. se reflejan en la tabla 1 tomada del trabajo de Perfect el al3. De esos factores, el más importante es la profundidad y duración de la neutropenia. En enfermos inmunocompetentes ingresados en las Unidades de Cuidados Intensivos (UCI), los pacientes con mayor riesgo de infectarse por Aspergillus spp. son aquellos que han estado en tratamiento con glucocorticoides.
Las manifestaciones clínicas de la API son inicialmente indistinguibles de una bronconeumonía bacteriana, con fiebre, tos y esputo purulento. Se han considerado característicos el dolor pleurítico y la hemoptisis. Cuando la afectación traqueobronquial es muy importante se pueden producir ulceraciones de la mucosa bronquial con obstrucción bronquial y atelectasia. La invasión vascular conlleva la aparición de infartos pulmonares y la diseminación hematógena al resto del organismo.
Aunque se han identificado más de 300 especies de Aspergillus, A. fumigatus origina más del 80% de las infecciones en seres humanos. Las otras especies causantes de infección son A. flavus, A. niger y A. terreus.
Según un reciente estudio de casos-controles realizado en Bélgica por Vandewoude et al4, la aparición de API en pacientes críticos fue un factor independiente de mortalidad. El 76% de los pacientes con API fallecieron, especialmente aquellos en los que la API se acompañaba de insuficiencia respiratoria. En esta serie, algo más de la mitad de los enfermos no tenían factores de riesgo específicos de aspergilosis (neutropenia o inmunosupresión), y sin embargo, la mortalidad fue similar a la de los pacientes con factores de riesgo. El grupo control (emparejados por APACHE y diagnóstico) tuvo una mortalidad del 57%. Por ello, la mortalidad atribuida solamente fue del 19%.
Recientemente se ha analizado el pronóstico de los pacientes neoplásicos ingresados en la UCI con insuficiencia respiratoria5. La mortalidad de los pacientes que requirieron ventilación mecánica fue superior al 75%, y la API fue un factor independiente de mortalidad en ese grupo de pacientes (odds ratio [OR]: 2,13, intervalo de confianza [IC] 95%: 1,05 a 14,74). En otras series, tanto de pacientes oncohematológicos ingresados en la UCI6, como de pacientes con broncopatía crónica y tratamiento con glucocorticoides7,8 que requirieron ventilación mecánica, la mortalidad fue del 100%, a pesar de un tratamiento antifúngico adecuado, lo que conducía a los autores a cuestionar el beneficio de ingresar en la UCI a pacientes con API que requirieran ventilación mecánica. En una serie más reciente de pacientes no neoplásicos ingresados en la UCI con el diagnóstico de sospecha de API la mortalidad fue del 80%, contabilizando todos los casos, y del 97% en aquellos en los que la API fue segura9.
Los datos disponibles en la actualidad respecto a la presencia de API en pacientes críticos, tanto inmunodeprimidos como inmunocompetentes, demuestran una elevada mortalidad cuando se presenta con insuficiencia respiratoria y precisan de ventilación mecánica. Mientras que algunos cuestionan el ingreso de estos pacientes en las UCI ante la mala evolución, otros plantean diversas estrategias para disminuir la mortalidad que contempla tres aspectos diferentes: a) determinar la prevalencia real de API en pacientes no neutropénicos ingresados en las UCI; b) identificar a los pacientes que tienen más riesgo de padecer aspergilosis invasiva, sobre los que aplicar métodos de diagnóstico precoz y c) prescribir los mejores tratamientos antifúngicos que se pueden ofrecer en la actualidad.
EPIDEMIOLOGÍA DE LA ASPERGILOSIS PULMONAR INVASIVA EN PACIENTES CRÍTICOS EN ESPAÑA
Diferentes estudios epidemiológicos españoles demuestran que el aislamiento de Aspergillus spp. en muestras clínicas es escaso. En el estudio EPIFUCI se analizaron los aislamientos de hongos existentes en tres días del año 199910,11. En 14 (0,9%) de 1.562 pacientes se encontraron uno o más aislamientos de Aspergillus spp. que fueron clasificados como infección en 5 casos (0,3%) o como colonización en 9 (0,6%). En el estudio EPCAN12 se diagnosticaron 36 pacientes con colonización o infección por Aspergillus spp. de un total de 1.765 que fueron seguidos a partir de su séptimo día de ingreso en la UCI. De ellos 14 (0,8%) se consideraron colonizados y 22 (1,25%) infectados. Finalmente, en el estudio ENVIN13,14 el porcentaje de aislamientos en muestras respiratorias en pacientes diagnosticados de neumonía se sitúa alrededor del 0,5%. Por lo tanto, de estos estudios podemos deducir que el número de pacientes diagnosticados de API es bajo, incluso en poblaciones seleccionadas. Esta baja proporción puede ser debida al escaso porcentaje de pacientes neutropénicos, neoplásicos o trasplantados que ingresan en la UCI, pero también a la ausencia de una actitud diagnóstica activa y agresiva cuando existe un alto grado de sospecha.
Paralelamente, los estudios necrópsicos realizados en las últimas décadas han mostrado un incremento en la prevalencia de infecciones fúngicas invasivas del 2,2% entre 1978-1982 hasta el 5,1% en la década de los noventa, atribuido en su mayoría a la API15. Otro estudio16 encuentra una incidencia de API del 2,7% entre las autopsias de pacientes que habían estado ingresados en la UCI.
Un problema importante es diferenciar entre pacientes colonizados o infectados por Aspergillus spp. La European Organization for Research and Treatment of Cancer (EORTC) y el Infectious Diseases Mycoses Study Group (MSG) propusieron, para pacientes neoplásicos, una clasificación de la probabilidad de que un paciente tuviera una infección fúngica17. La infección probada supone el diagnóstico histopatológico o el cultivo de Aspergillus spp. procedente de un lugar estéril, excluyendo muestras respiratorias o de senos paranasales. La infección probable se diagnostica por la existencia de un criterio microbiológico positivo en un paciente con factores de riesgo y un cuadro clínico o radiológico compatible. La infección posible se diagnostica en un paciente de riesgo con criterios microbiológicos o clínico-radiológicos compatibles. Finalmente, se considera colonización cuando se encuentra un aislamiento de Aspergillus spp. sin clínica compatible con infección.
Utilizando esta clasificación, pero aplicada a pacientes no neutropénicos ingresados en la UCI, Meersseman et al9 realizaron un estudio epidemiológico en una UCI de Bélgica, en el que inciden en la importancia del Aspergillus spp. en el paciente no neoplásico. De 1.850 pacientes ingresados durante un período de dos años, 89 (4,8%) pacientes sin enfermedad hematológica tuvieron un aislamiento de Aspergillus spp. o fueron diagnosticados por medios histopatológicos o necrópsicos. Para categorizar a los pacientes se utilizó la recomendación de la EORTC/MSG17 clasificando los pacientes en aspergilosis probada (n = 30), probable (n = 37), posible (n = 2) o colonizados (n = 20). Por lo tanto, el porcentaje de pacientes con API probada o probable en esta serie fue del 3,6%, superior a lo referido en otros estudios en pacientes no neutropénicos ingresados en las UCI tanto en nuestro país como en otros países europeos4,11,18. Es posible que la mayor tasa de API en pacientes críticos ingresados en UCI identificados en este estudio sea debido a la búsqueda activa de Aspergillus spp. en muestras respiratorias y al empleo de métodos serológicos para el diagnóstico etiológico en un grupo de pacientes de riesgo, ya que de los 89 pacientes sin neoplasia hematológica, 35 (39 %) eran pacientes con broncopatía crónica, 17 (19%) recibían inmunosupresores, 9 (10%) eran pacientes trasplantados y 6 (7%) tenían estadios avanzados de cirrosis hepática.
DIAGNÓSTICO PRECOZ
La sensibilidad de los actuales métodos de cultivo para el diagnóstico de la infección por Aspergillus spp. es baja (alrededor del 30%3). Por ello, es necesario investigar nuevos métodos diagnósticos, no relacionados con el cultivo del hongo, que faciliten el diagnóstico de API. Estos métodos, que se han aplicado preferentemente a pacientes neutropénicos y con neoplasias hematológicas deben ser validados para pacientes no neutropénicos y susceptibles de adquirir una infección fúngica.
Entre los factores de riesgo de padecer API, incluidos en la tabla 1, el mayor riesgo corresponde a pacientes con trasplante alogénico de médula ósea, neutropénicos y con cáncer3,19,20. El riesgo es intermedio para pacientes con trasplante autólogo de médula ósea, malnutrición, tratamiento con glucocorticoides, infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH)21, trasplantes de órganos sólidos, diabetes, enfermedad pulmonar y cáncer no hematológico3. El riesgo menor corresponde a pacientes con fibrosis quística o enfermedades del tejido conectivo. En el trabajo de Meersseman et al9 se añade a esta lista los pacientes con enfermedades sistémicas y cirrosis avanzada (Child C). Finalmente, debemos añadir el riesgo que la contaminación ambiental por Aspergillus spp. relacionada con obras en el hospital puede tener en la aparición de la API. Este factor es conocido desde hace muchos años22 y se puede evitar fácilmente mediante los adecuados sistemas de filtración de aire23 y el sellado de las zonas en construcción.
En los pacientes con bronconeumopatía crónica, tratados con glucocorticoides y que requieren ingreso en la UCI, el riesgo de infección por Aspergillus spp. debe tenerse en cuenta tanto en los que han recibido dosis altas y mantenidas7,8,24 como en los tratados con dosis bajas y en períodos de corta duración25-29. No se dispone de suficiente información para conocer el papel de los glucocorticoides inhalados como factor de riesgo de infecciones fúngicas oportunistas, aunque se han descrito casos de pacientes con API que solamente habían sido tratados con glucocorticoides inhalados30.
La identificación de los pacientes de riesgo de adquirir una API se complica cuando se observa en algunos estudios que alrededor del 25% de los pacientes en los que se aíslan Aspergillus spp. no presentan ninguno de los factores de riesgo mencionados anteriormente4,9. En el estudio EPCAN de 36 pacientes en los que se aisló Aspergillus spp., 7 (19,4%) no tuvieron, ni antes ni durante el ingreso en la UCI, los factores de riesgo clásicos. De ellos, 4 se clasificaron como API (mortalidad 75%) y 3 como colonización12. Algunos autores sugieren la posibilidad de que la inmunoparálisis presente en el paciente crítico pueda ser considerada como un factor de riesgo de adquisición de infecciones oportunistas31, y por tanto hacer extensible el riesgo de infección por Aspergillus spp. a todos aquellos pacientes con fracaso multiorgánico mantenido.
Otro punto de vista que debe considerarse es el microbiológico. El aislamiento tradicional de Aspergillus spp. en muestras respiratorias tiene una baja sensibilidad (1530%)3,32 lo que ha hecho que se hayan desarrollado procedimientos alternativos que pretenden detectar la presencia de Aspergillus spp. o su interacción con el huésped. Entre las técnicas investigadas en la actualidad en pacientes hematológicos se encuentra la detección de antígenos fúngicos y la detección de secuencias del genoma de Aspergillus mediante técnicas de reacción en cadena de polimerasa (PCR) en distintos fluidos como sangre, orina o muestras respiratorias obtenidas a partir de lavado broncoalveolar33,34.
De las determinaciones antigénicas, la detección de galactomanano de Aspergillus35 es la más estudiada. Se realiza mediante técnica de ELISA y está comercializada como Platelia Aspergillus® (Bio-Rad, Marnes la Coquette, Francia). Se ha empleado ampliamente en pacientes hematológicos con riesgo intermedio o alto de padecer API36,37. La sensibilidad del método depende de la cinética de la antigenemia38 y de los niveles de corte elegidos, aunque es fundamental la determinación repetida de muestras (generalmente 2 semanales) y es la tendencia, más que valores aislados, lo que marca tanto la predicción diagnóstica como la evolución39,40. Un problema añadido es la positividad de la prueba en pacientes que están siendo tratados con piperacilina-tazobactam41. Que conozcamos, no se han realizado estudios prospectivos en pacientes críticos no oncohematológicos, excepto en el referido artículo de Meersseman et al9 en el que se encontró positividad de la prueba (al menos dos veces) en el 53% de los pacientes. En aquellos con API probada la positividad fue del 76%, mientras que en los pacientes con API probable la prueba fue positiva solamente en el 42% de los pacientes. Puesto que el valor predictivo depende de la incidencia de la infección, solamente sería útil la determinación sistemática de esta técnica si la incidencia fuera superior al 5%36, cosa que no ocurre en nuestros pacientes. Por tanto, hasta que no seamos capaces de determinar con exactitud qué pacientes no neutropénicos tienen un riesgo más elevado, no debía aplicarse la técnica de detección de galactomanano como herramienta exclusiva de cribaje en la detección de pacientes con API.
Otras técnicas microbiológicas de detección de componentes antigénicos como la determinación de (1-3) beta-D-glucano (comercializado como Glucatell®), ha mostrado una alta sensibilidad y especificidad en los estudios realizados hasta ahora en pacientes neutropénicos42,43, pero aún debe ser validado en estudios multicéntricos amplios.
De las técnicas moleculares, probablemente la PCR en tiempo real, que permite cuantificar la carga fúngica, sea la técnica ideal44, ya que permitiría monitorizar la efectividad del tratamiento antifúngico. Seguramente en el futuro se deberán buscar combinaciones de técnicas aplicadas a diferentes muestras orgánicas para obtener la mayor seguridad diagnóstica45.
Finalmente, como técnicas complementarias al diagnóstico en los pacientes con sospecha de API estarían la realización de una tomografía axial computarizada (TAC) helicoidal buscando los signos del halo y «aire creciente» o «media luna» que se han mostrado útiles en pacientes neutropénicos46. Sin embargo, estos datos son de rarísima aparición en el paciente no neutropénico, por lo que su utilidad en pacientes críticos es muy cuestionable.
Como conclusión de este apartado, creemos que sería útil el pensar sobre estos pacientes en términos similares a como se hace con pacientes oncohematológicos4,17, y centrar la atención sobre su estado de inmunosupresión o inmunoparálisis. En los pacientes de larga estancia, malnutridos, con enfermedades crónicas debe buscarse de forma activa la presencia de Aspergillus spp. y aplicar las técnicas diagnósticas (microbiológicas, serológicas, PCR) al alcance de cada laboratorio, de modo que se pueda establecer un diagnóstico precoz de infección, incluso anticipado a las manifestaciones clínicas de la infección, lo que permitiría iniciar con rapidez un tratamiento adecuado, único camino para disminuir las elevadas tasas de mortalidad.
TRATAMIENTO DE FUTURO
El tratamiento de primera elección para la API se basa, en estos momentos, en la administración de voriconazol. Herbrecht et al47 demostraron la mayor eficacia de este azol frente a la anfotericina B deoxicolato en el tratamiento de pacientes con aspergilosis probada o probable. Fueron tratados de forma aleatorizada con voriconazol 144 pacientes y con anfotericina B otros 133. De todos ellos, el 54,9% no tenían neutropenia, aunque un porcentaje muy alto eran pacientes oncohematológicos. La respuesta clínica fue significativamente mejor en el grupo tratado con voriconazol (52,8 frente a 31,6%). La supervivencia a las 12 semanas de los pacientes que habían recibido anfotericina fue del 57,9% frente al 70,8% de los pacientes tratados con voriconazol (p = 0,02). Además, los pacientes tratados con voriconazol tuvieron menos efectos secundarios (sobre todo los relacionados con el deterioro de la función renal) que los tratados con anfotericina, aunque los trastornos visuales fueron frecuentes entre los primeros. En los pacientes no neutropénicos la respuesta clínica fue similar al total de pacientes (54,3 frente a 31,5%). La dosis de voriconazol recomendada es de 6 mg/kg cada 12 horas el primer día, seguido de 4 mg/kg cada 12 horas a partir del segundo día.
Una alternativa es la utilización de anfotericinas (lipídica o liposomal) en dosis de 3-5 mg/kg/día. Los resultados de los estudios realizados con las diferentes formulaciones de anfotericina, y muchas veces referidos a pacientes neutropénicos con fiebre persistente48,49, no tienen por qué ser extrapolables al paciente crítico no neutropénico, por lo que la información extraída de estos estudios debe evaluarse cuidadosamente a la hora de aplicarla a otros pacientes.
Algunos expertos recomiendan50 como alternativa (en pacientes con función renal deteriorada en los que no se considere oportuno administrar voriconazol intravenoso) la administración de anfotericina liposomal en dosis elevadas (10 mg/kg/día) basándose en estudios que demuestran una mayor eficacia sin mayor toxicidad. También es posible la utilización de caspofungina (la única equinocandina comercializada en nuestro país hasta el momento) que ha demostrado su utilidad en tratamientos de rescate51.
Finalmente, existe la posibilidad de combinar varios antifúngicos, tomando como base teórica el distinto mecanismo de acción de las familias de estos antimicrobianos52,53. Recientemente se ha publicado una excelente revisión del tema54. Los estudios in vitro han proporcionado resultados contradictorios. Desde este punto de vista, frente al Aspergillus spp. solamente tendría efecto sinérgico la combinación de terbinafina con azoles. En estudios con animales, en general, no se ha encontrado sinergia. Es difícil evaluar la interacción entre los antifúngicos, pero la combinación de anfotericina o triazoles (voriconazol, posaconazol o ravuconazol) con equinocandinas (caspofungina, micafungina y anidulafungina) ha resultado más eficaz que la monoterapia. También se ha estudiado la combinación de antifúngicos con antibióticos (rifampicina, rifabutina, quinolonas, etc.) o inmunomoduladores (ciclosporina) cuyos resultados no han superado las fases de laboratorio.
Existen pocos estudios sobre la combinación de antifúngicos en pacientes con infección por Aspergillus spp. Se ha comunicado un análisis retrospectivo de 45 pacientes con API (34 de ellos probada o probable) tratados con monoterapia o tratamiento combinado55. No hubo diferencias en la mortalidad a las 12 semanas, aunque en el grupo de pacientes con API probada o probable y tratamiento combinado la supervivencia fue durante mayor tiempo. Maertens et al56 presentaron los resultados de un estudio observacional en el que se sugiere que la caspofungina más voriconazol y en menor grado la caspofungina más itraconazol o caspofungina con cualquier anfotericina puede ser efectiva en la aspergilosis refractaria.
Recientemente se han publicado57 los resultados de un estudio en pacientes hematológicos (tratados previamente con anfotericina) de la combinación de voriconazol y caspofungina (16 pacientes) comparándola con pacientes tratados con voriconazol en monoterapia (31 pacientes). La probabilidad de muerte fue inferior en el grupo tratado con terapia combinada (p = 0,024). En pacientes trasplantados58, se ha comprobado una mayor eficacia de la combinación de caspofungina con voriconazol ( n = 40) con respecto a los pacientes tratados con anfotericina liposomal (n = 47) en los pacientes con API, pero solamente en aquellos con fracaso renal o infectados por A. fumigatus. Los mismos autores59 y todos los expertos en el tema54,60-64 coinciden en resaltar la necesidad de iniciar ensayos clínicos aleatorizados que estudien este problema. Por el momento, no hay evidencia científica que sustente la utilización de tratamientos combinados en todos los casos de API; pero sí es válido en aquellos pacientes con mala evolución en los que sea necesario realizar una modificación del tratamiento inicial y esto es probable que ocurra en pacientes con aspergilosis invasiva y necesidad de ventilación mecánica.
Los resultados mostrados hasta ahora con respecto a la combinación de antifúngicos se han realizado en pacientes oncohematológicos, y no se dispone de información suficiente en pacientes críticos no neutropénicos. Debemos creer que es posible reducir la mortalidad de nuestros pacientes con API, pero nos queda un largo camino que recorrer, primero identificando adecuadamente a los pacientes en riesgo, segundo diagnosticando la API lo más precozmente posible y finalmente aplicando el mejor tratamiento, solo o combinado, bien con los antifúngicos actuales o con los que se está investigando. Y ese debe ser el futuro en este campo.
Declaración de conflicto de intereses
Los autores han declarado no tener ningún conflicto de intereses.
Correspondencia: Dr. P. Olaechea.
Unidad de Cuidados Intensivos. Hospital de Galdakao.
Bº de Labeaga, s/n.
48960 Galdakao. España.
Correo electrónico: olaechea@hgda.osakidetza.net
Manuscrito aceptado el 6-X-2006.
