Tratamiento de la sepsis grave y el shock séptico: el futuro ha empezado
Treatment of severe sepsis and septic shock: the future has begin
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Fuera del ámbito de la UCI la sepsis grave también ha aumentado su prevalencia, que ha pasado de 4,2 a 7,7 casos por 100.000 habitantes/año de 1980 a 1992, lo que representa un incremento de la tasa de mortalidad del 83% en 12 años<span class="elsevierStyleSup">3</span>. </p><p class="elsevierStylePara"> En cambio, la mortalidad de la sepsis grave y el shock séptico, que oscila en el 35-80%, ha variado muy poco desde los años setenta<span class="elsevierStyleSup">4</span>, a pesar de los notable progresos realizados en fisiopatología, tratamientos antibióticos, cirugía sobre el foco de sepsis y medidas de soporte vital<span class="elsevierStyleSup">5</span>. </p><p class="elsevierStylePara"> Nos hallamos, pues, ante una problemática de incidencia y gravedad crecientes, en la que los progresos en el conocimiento no se han traducido de forma similar en progresos terapéuticos. Este panorama podría verse radicalmente modificado si se confirman de forma definitiva los resultados iniciales de algunos de los ensayos clínicos con nuevas estrategias de tratamiento de la sepsis grave. El resultado positivo de las investigaciones, en forma de un fármaco efectivo, será una noticia que todos esperamos, pero su previsible elevado coste creará una problemática económica y ética que habrá que plantearse de forma inmediata. </p><p class="elsevierStylePara"> EL CAMINO RECORRIDO HASTA AHORA </p><p class="elsevierStylePara"> La respuesta sistémica a la infección aparece como un complejo mecanismo de defensa desencadenado por antígenos microbianos y mediado por citocinas y por células. Las manifestaciones clínicas de la sepsis: fiebre, taquicardia, vasodilatación generalizada, activación de los polimorfonucleares, acaban produciendo una alteración en la microcirculación que determina la lesión celular y el daño multiorgánico<span class="elsevierStyleSup">6</span>. Frente a unos mediadores inflamatorios como el TNF-*, IL-1ß, IFN-*, IL-2, IL-6, IL-8 y el óxido nítrico<span class="elsevierStyleSup">7</span>, existen unos mediadores antiinflamatorios caso de la IL-1ra, IL-4, IL-10, IL-13<span class="elsevierStyleSup">8,9</span>. El complejo balance inmunoinflamatorio entre los dos tipos de mediadores determinará la respuesta final del organismo a la infección<span class="elsevierStyleSup">10</span>. </p><p class="elsevierStylePara"> Los esfuerzos terapéuticos se han centrado en limitar la activación de los mediadores inflamatorios desde sus fases iniciales, en la potenciación de los mecanismos antiinflamatorios, o en la sustitución de posibles moléculas biológicas que se consumen o se producen deficitariamente a consecuencia de la sepsis<span class="elsevierStyleSup">5</span>. Los esteroides fueron los primeros antiiflamatorios utilizados, aunque fueron abandonados a partir de los ochenta debido a los decepcionantes resultados obtenidos<span class="elsevierStyleSup">11</span>. Hoy sabemos que quizá estos resultados estaban condicionados por una dosis excesiva y administrada en forma de <span class="elsevierStyleItalic">bolus,</span> ya que su reintroducción en forma de dosis bajas (de "estrés") y en perfusión continua, parece que ofrece resultados alentadores<span class="elsevierStyleSup">12</span>. </p><p class="elsevierStylePara"> Por el camino han "caído" muchos otros antiinflamatorios: anticuerpos contra la endotoxina (HA- 1A y E5)<span class="elsevierStyleSup">13</span>, antagonistas del óxido nítrico<span class="elsevierStyleSup">14</span> y otros: antagonistas de los receptores de la IL-1 (IL-1ra), antibradicininas (CP-0127), anti-PAF (BN 52021), anti-TNF, receptor soluble del TNF (P80 y P55), antiprostaglandinas (ibuprofeno)<span class="elsevierStyleSup">15</span>. Todos ellos se han mostrado inútiles, y algunos incluso han incrementado la mortalidad; un metaanálisis de 21 ensayos clínicos con antiinflamatorios no esteroides mostró una mortalidad del 39% sin estos fármacos y del 36% con ellos<span class="elsevierStyleSup">11</span>. Hay otros todavía en fase experimental como el bloqueador del lípido A E5531, anticuerpos monoclonales CD14 y CD11b/18, interleucinas IL-10, IL-11 y G-CSF, terapia génica con genes antisentido, inhibidores de la señal de transducción, inhibidores de la proteincinasa o el bloqueo del factor de transcripción NF-kappa beta<span class="elsevierStyleSup">16</span>. </p><p class="elsevierStylePara"> A pesar de ello, la insistencia en la búsqueda de una inhibición del mecanismo inflamatorio que no resultara perjudicial ha encontrado finalmente algunos resultados esperanzadores. El anticuerpo monoclonal anti-TNF MAK 195F<span class="elsevierStyleSup">17</span> (Afelimomab o Segard) ha proporcionado una reducción relativa de la mortalidad a los 28 días del 14,3% (p = 0,041) en el estudio MONARCS, en pacientes con sepsis grave y elevación de la IL-6 a más de 1.000 pg/ml mediante el test rápido Septest, según datos preliminares comunicados en el American Thoracic Society Meeting de mayo de 2000, pendientes aún de publicación definitiva<span class="elsevierStyleSup">18</span>. </p><p class="elsevierStylePara"> Los escasos resultados de los fármacos antiinflamatorios han obligado a buscar otras estrategias. Entre ellas destaca la inhibición de la formación de trombina, proteína inflamatoria que es la principal responsable de la lesión endotelial, del daño en la microcirculación y de la obstrucción en los capilares que se observa en la sepsis grave<span class="elsevierStyleSup">19</span>. Para ello, se han utilizado proteínas fisiológicas con acción moduladora de la coagulación, con efectos antiinflamatorios, que están muy disminuidas en estos procesos y de las que hoy podemos disponer por síntesis biotecnológica<span class="elsevierStyleSup">20</span>. Las más utilizadas han sido la proteína C activada (PCA), la antitrombina III (AT) y el inhibidor de la vía del factor tisular (TFPI)<span class="elsevierStyleSup">15</span>. </p><p class="elsevierStylePara"> La PCA limita la activación de la coagulación y posee efectos antiinflamatorios<span class="elsevierStyleSup">21</span>, habiéndose probado con éxito en pacientes con sepsis grave para limitar la coagulopatía<span class="elsevierStyleSup">22</span>. Un ensayo clínico con PCA en sepsis grave y shock séptico tuvo que ser interrumpido prematuramente el 28 de junio de 2000 al constatarse, en un análisis intermedio de los primeros 1.520 pacientes, una mejoría estadísticamente significativa en la supervivencia en el grupo tratado con PCA respecto al placebo. Es posible que la confirmación de estos favorables resultados haga que en poco tiempo la PCA se utilice habitualmente en clínica. </p><p class="elsevierStylePara"> La AT es una glucoproteína plasmática inhibidora de la coagulación, con actividad antiproteasa y antiinflamatoria. La AT es el cofactor de la heparina e inhibe múltiples proteasas generadas durante la coagulación sanguínea: trombina, FIXa, FXa, FXIa, FXIIa, plasmina y calicreína<span class="elsevierStyleSup">23</span>. Además limita la respuesta inflamatoria en las sepsis graves, y varios <br></br> estudios en fase II han mostrado su utilidad para incrementar la supervivencia en sepsis grave<span class="elsevierStyleSup">24</span>. Un metaanálisis halló una reducción del 22,9% de la mortalidad a los 30 días<span class="elsevierStyleSup">25</span> en la sepsis grave, aunque la AT reduce probablemente la mortalidad sobre todo en el subgrupo de shock séptico<span class="elsevierStyleSup">26</span>. Con estas expectativas se puso en marcha un potente ensayo en fase III, realizado en 220 hospitales entre 1997 y 2000, que ha reclutado 2.300 pacientes. Aunque los resultados preliminares no han podido demostrar que el descenso de la mortalidad a los 28 días sea estadísticamente significativo, se están analizando los subgrupos que podrían beneficiarse de este tratamiento. Los resultados podrán conocerse quizá a principios de este año. </p><p class="elsevierStylePara"> El TFPI es una proteína fisiológica que bloquea la acción del factor tisular (TF). En la sepsis grave la activación de la coagulación se realiza a expensas de la vía extrínseca con un papel relevante del TF en la generación de trombina, por lo que su inactivación puede ser de gran utilidad para evitar la obstrucción de la microcirculación. El TFPI reduce el depósito de fibrina en varios órganos y previene la CID en el modelo animal<span class="elsevierStyleSup">27</span>. Los pacientes en shock séptico muestran un incremento del TFPI con valores elevados al doble de los basales, pero que son insuficientes para inhibir la gran cantidad de TF expresado por las células endoteliales<span class="elsevierStyleSup">28</span>. La administración de TFPI recombinante en humanos evita la generación de trombina inducida por endotoxina<span class="elsevierStyleSup">29</span>. Las expectativas son buenas, y un ensayo clínico que debe finalizar este año intentará demostrar la utilidad del TFPI en la sepsis grave. </p><p class="elsevierStylePara"> EPIDEMIOLOGIA Y EL POSIBLE COSTE DE NUEVOS TRATAMIENTOS </p><p class="elsevierStylePara"> Faltan estudios de prevalencia sobre la sepsis, y no se dispone de datos exactos sobre su epidemiología en América y en Europa<span class="elsevierStyleSup">30</span>. En Estados Unidos se calcula una incidencia de 500.000 pacientes/año, de los que un 40% presentan shock séptico, con una mortalidad global del 35% (175.000 pacientes al año)<span class="elsevierStyleSup">31</span>. En Europa Occidental, se estiman unos 450.000 casos de sepsis grave al año, de los que un 55% desarrollaría shock séptico, con una mortalidad del 40% en sepsis grave con bacteriemia, 50% en la hipotensión ligada a la sepsis y hasta el 70-90% en el fracaso multiorgánico secundario a sepsis<span class="elsevierStyleSup">32</span>. De estos datos se puede deducir que en Europa Occidental fallecen por sepsis alrededor de unos 150.000 pacientes anualmente<span class="elsevierStyleSup">15,33</span>. </p><p class="elsevierStylePara"> En las UCI, la sepsis se sospecha en un 9,0% de los ingresos y en un 6,3% se puede confirmar, siendo su mortalidad del 56% a los 28 días<span class="elsevierStyleSup">34</span>. En un reciente estudio español, la bacteriemia nosocomial ser presenta en un 3,6% de los ingresos en UCI, produciéndose sepsis en un 62,8% de ellas, sepsis grave en el 18,5%, y shock séptico en un 18,6%, con una mortalidad global del 41,6%<span class="elsevierStyleSup">35</span>. Extrapolando estos datos a la población española, se podría afirmar que se producirían 74.000 casos de sepsis al año, de los que un 40% presentaría shock séptico (29.600 casos) falleciendo un 35% (26.000 casos)<span class="elsevierStyleSup">30,36</span>. </p><p class="elsevierStylePara"> El costo de estos tratamientos es francamente elevado<span class="elsevierStyleSup">30</span>. El anticuerpo monoclonal antiendotoxina HA-1A costaba 300.000 ptas. de 1992 por dosis, y a pesar de ello se consideró que tenía una buena relación coste-efectividad<span class="elsevierStyleSup">37,38</span>. Los nuevos fármacos que se están ensayando no tienen aún un precio de venta, con excepción de la AT, el único que en la actualidad está en el mercado, aunque todavía no tiene aceptada esta indicación. Existen 3 preparados comerciales de AT: Anbin<span class="elsevierStyleSup">®</span> Grifols<span class="elsevierStyleSup">®</span> (Instituto Grifols), Atenativ<span class="elsevierStyleSup">®</span> (Pharmacia-Upjohn) y Kybernin P<span class="elsevierStyleSup">®</span> (Aventis Behring). Los precios de venta al público de los viales de 1.000 U (PVP en pts. IVA incl.) son: Anbin<span class="elsevierStyleSup">®</span> Grifols<span class="elsevierStyleSup">®</span>, 63.948 ptas. (384,34 euros); Atenativ<span class="elsevierStyleSup">®</span>, 71.753 pts. (431.24 euros), y Kybernin P<span class="elsevierStyleSup">®</span>, 71.753 ptas. (431.24 euros). En hospitales, estos precios tienen una reducción de cerca del 40%, con lo que el PVL (precio venta laboratorio) oscilaría entre 40.000-45.000 pts. las 1.000 U. </p><p class="elsevierStylePara"> En caso de emplear AT, si la dosis fuera de 30.000 U por paciente, como en el estudio Kybersept, cada paciente tratado puede costar 1.200.000 ptas. Si se empleara en los 74.000 casos de sepsis que se supone existen al año en España<span class="elsevierStyleSup">36</span>, el coste sería de 88.800 millones de pesetas anuales. Si se utilizara exclusivamente en los 29.000 casos de shock séptico, el coste sería algo menor: 34.800 millones de pesetas anuales. Estas cifras son aproximadas, dado que puede haber pacientes en los que no se deba administrar por contraindicaciones o por futilidad. </p><p class="elsevierStylePara"> Esta misma reflexión económica ­aunque se desconoce el precio que tendría en el mercado al no estar todavía comercializada­ puede aplicarse a la PCA, el tratamiento que por los resultados de los ensayos clínicos realizados es hoy el más firme candidato a ser utilizado a corto plazo. </p><p class="elsevierStylePara"> En resumen, los nuevos datos de que disponemos hacen vislumbrar que por primera vez los esfuerzos realizados durante tanto tiempo empiezan a dar resultado, dado que ya disponemos de fármacos que pueden ser eficaces en el tratamiento de la sepsis grave y el shock séptico. La elevada prevalencia y la mortalidad de estos procesos permiten pensar que se prescribirán a un importante número de pacientes. Con el elevado precio que se prevé para estos productos, los costes de la farmacia hospitalaria, ya sobrecargados por quimioterápicos antineoplásicos de última generación, antirretrovirales, antibióticos y otros, pueden aumentar de forma muy considerable. Si, como parece, estamos ante tratamientos efectivos que no tienen sustituto y que disminuyen la mortalidad de un proceso frecuente y grave, será éticamente imposible negar su prescripción por razones económicas. La hasta ahora hipótesis de un tratamiento efectivo de coste elevado comienza ya a convertirse en una realidad a corto plazo, una problemática a la que habrá que dar respuesta desde la previsión y no desde la improvisación de la política de los hechos consumados. </p>" "tienePdf" => false "bibliografia" => array:2 [ "titulo" => "Bibliografía" "seccion" => array:1 [ 0 => array:1 [ "bibliografiaReferencia" => array:38 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "bib1" "etiqueta" => "1" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Sepsis syndrome, the adult respiratory distress syndrome, and nosocomial pneumonia: a common clinical sequence." 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Información del artículo
ISSN: 02105691Idioma original: Español
Datos actualizados diariamente
| año/Mes | Html | Total | |
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| 2024 Noviembre | 24 | 0 | 24 |
| 2024 Octubre | 215 | 0 | 215 |
| 2024 Septiembre | 139 | 0 | 139 |
| 2024 Agosto | 149 | 0 | 149 |
| 2024 Julio | 227 | 0 | 227 |
| 2024 Junio | 268 | 0 | 268 |
| 2024 Mayo | 199 | 0 | 199 |
| 2024 Abril | 241 | 0 | 241 |
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| 2024 Febrero | 175 | 17 | 192 |
| 2024 Enero | 213 | 18 | 231 |
| 2023 Diciembre | 216 | 9 | 225 |
| 2023 Noviembre | 265 | 6 | 271 |
| 2023 Octubre | 314 | 4 | 318 |
| 2023 Septiembre | 258 | 12 | 270 |
| 2023 Agosto | 174 | 6 | 180 |
| 2023 Julio | 175 | 8 | 183 |
| 2023 Junio | 211 | 4 | 215 |
| 2023 Mayo | 69 | 6 | 75 |
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