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A partir del estudio de Eisenberg<span class="elsevierStyleSup">10</span>&#44; en 1988 se acept&#243; que el tratamiento con barbit&#250;ricos a dosis altas es efectivo para el control de la PIC en ciertas circunstancias&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Los estudios sobre estos f&#225;rmacos publicados en los a&#241;os noventa se centran en ver los efectos del coma barbit&#250;rico en el metabolismo y la hemodin&#225;mica cerebral mediante nuevos m&#233;todos de neuromonitorizaci&#243;n&#58; saturaci&#243;n yugular de ox&#237;geno&#44; presi&#243;n tisular de O<span class="elsevierStyleInf">2</span> y microdi&#225;lisis<span class="elsevierStyleSup">15-18</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"> Aunque existe evidencia cl&#237;nica que indica que puede haber un efecto terap&#233;utico del uso de los barbit&#250;ricos para controlar la PIC elevada en pacientes con TCEG&#44; todav&#237;a existe controversia sobre la valoraci&#243;n de los estudios m&#225;s destacados&#44; y han sido publicados recientemente revisiones sobre el tema&#58; Gu&#237;as de Pr&#225;ctica Cl&#237;nica de la Brain Trauma Foundation<span class="elsevierStyleSup">19</span> y Fundaci&#243;n Cochrane<span class="elsevierStyleSup">20</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">El objetivo de este art&#237;culo es revisar la evidencia cient&#237;fica existente en la bibliograf&#237;a respecto al empleo de estos f&#225;rmacos en el TCEG&#44; haciendo especial hincapi&#233; en su efecto en la mortalidad y el control de la PIC&#46; Tambi&#233;n se revisan otros aspectos de su empleo&#44; como mecanismos de acci&#243;n&#44; m&#233;todos de monitorizaci&#243;n&#44; efectos secundarios y eficacia entre los diversos tipos de barbit&#250;ricos&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La revisi&#243;n del tema se realiz&#243; a partir de una b&#250;squeda en una base de datos bibliogr&#225;fica &#40;Medline&#41; de los &#250;ltimos 30 a&#241;os con las siguientes palabras clave&#58; <span class="elsevierStyleItalic">barbiturate&#44; brain injury&#44; pentobarbital&#44; thiopental</span>&#46; Se estudian los res&#250;menes de todas las referencias y todos los art&#237;culos mencionados en las revisiones de la Fundaci&#243;n Cochrane y de la Brain Trauma Foundation&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"> MECANISMOS DE ACCION Y EFECTOS DE LOS BARBITURICOS</span></p><p class="elsevierStylePara">Los barbit&#250;ricos son f&#225;rmacos derivados del &#225;cido barbit&#250;rico que tienen en com&#250;n que alteran todas las c&#233;lulas excitables del organismo<span class="elsevierStyleSup">21</span>&#46; Dicho efecto predomina sobre todo en el sistema nervioso central &#40;SNC&#41;&#46; En el cerebro los barbit&#250;ricos act&#250;an de diversas maneras&#58; facilitan la uni&#243;n del neurotransmisor GABA a su receptor GABAa&#44; produciendo un aumento de la corriente inhibidora postsin&#225;ptica mediada por cloro&#46; Adem&#225;s tambi&#233;n deprimen la inducci&#243;n de potenciales calcio-dependientes e inhiben los efectos excitatorios del glutamato en los receptores AMPA&#46;</p><p class="elsevierStylePara"> Tambi&#233;n provocan efectos depresores sist&#233;micos tales como la disminuci&#243;n de la excitaci&#243;n nicot&#237;nica&#44; la depresi&#243;n del centro respiratorio&#44; la disminuci&#243;n de las resistencias venosas y del gasto card&#237;aco&#44; con el consiguiente efecto hipotensor&#44; y la disminuci&#243;n del tono intestinal&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Los barbit&#250;ricos se metabolizan en el h&#237;gado y se excretan por el ri&#241;&#243;n&#46; Dicha metabolizaci&#243;n es realizada por el citocromo p450 hep&#225;tico&#44; que provoca la oxidaci&#243;n de los radicales de C5&#44; que es la biotransformaci&#243;n m&#225;s importante que hace que termine su acci&#243;n biol&#243;gica<span class="elsevierStyleSup">21</span>&#46; La uni&#243;n a este citocromo por parte de los barbit&#250;ricos produce fen&#243;menos de inducci&#243;n enzim&#225;tica&#44; que son la base de la tolerancia farmacocin&#233;tica&#46; Esta tolerancia es cruzada con otros depresores del sistema nervioso central&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Al final los barbit&#250;ricos producen un descenso del flujo sangu&#237;neo cerebral &#40;FSC&#41; debido al acoplamiento que existe entre el consumo metab&#243;lico de ox&#237;geno &#40;CMRO<span class="elsevierStyleInf">2</span>&#41; y el FSC&#46; Ambos par&#225;metros descienden el 31 y el 20&#37;&#44; respectivamente&#44; durante el coma barbit&#250;rico<span class="elsevierStyleSup">16</span>&#44; con el consiguiente descenso de la PIC<span class="elsevierStyleSup">22</span>&#46; Sin embargo&#44; el efecto protector de los barbit&#250;ricos en modelos experimentales animales sobre isquemia cerebral o hipoxia parece mayor que el producido exclusivamente por el acoplamiento entre CMRO<span class="elsevierStyleInf">2</span> y FSC<span class="elsevierStyleSup">23</span>&#46; Dicho efecto neuroprotector incluir&#237;a diversos mecanismos&#58; disminuci&#243;n del calcio intracelular<span class="elsevierStyleSup">24</span>&#44; reducci&#243;n de la peroxidaci&#243;n lip&#237;dica<span class="elsevierStyleSup">25</span>&#44; <span class="elsevierStyleItalic">scavanger</span> &#40;carro&#241;ero&#41; de radicales libres<span class="elsevierStyleSup">26</span> y atenuaci&#243;n del da&#241;o excitot&#243;xico<span class="elsevierStyleSup">27&#44;28</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"> Entre los efectos secundarios de estos medicamentos se encuentran la hipotensi&#243;n arterial cuya incidencia entre los diversos trabajos oscila entre el 25 y el 60&#37;<span class="elsevierStyleSup">10&#44;20</span>&#59; anergia inmunol&#243;gica&#44; hipotermia&#44; &#237;leo paral&#237;tico o dilataci&#243;n pupilar<span class="elsevierStyleSup">23&#44;29&#44;30</span>&#46; La midriasis es indistinguible de la producida por la muerte encef&#225;lica y es el primer signo que se recupera tras la retirada de estos medicamentos&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Los barbit&#250;ricos cl&#225;sicamente se han clasificado atendiendo a su vida media de eliminaci&#243;n y tiempo de acci&#243;n<span class="elsevierStyleSup">21</span> &#40;tabla 1&#41;&#46; Se clasifican en acci&#243;n ultracorta&#44; corta&#44; intermedia y larga&#44; dependiendo de su liposolubilidad&#44; que es lo que determina su paso m&#225;s o menos r&#225;pido al SNC&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><img src="64v26n08-13038598tab01.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara">De la gran cantidad de f&#225;rmacos que existen en la familia de los barbit&#250;ricos destacan los oxibarbit&#250;ricos&#44; cuyo principal exponente es el pentobarbital&#44; y los tiobarbit&#250;ricos&#44; cuyo principal representante es el tiopental&#46; Las caracter&#237;sticas farmacocin&#233;ticas &#40;tabla 2&#41; de ambos grupos son bastante diferentes&#44; ya que su uni&#243;n a prote&#237;nas&#44; volumen de distribuci&#243;n y aclaramiento son distintos<span class="elsevierStyleSup">31</span>&#46; Sin embargo el par&#225;metro farmacol&#243;gico fundamental&#44; que es la vida media&#44; apenas var&#237;a de uno a otro grupo y por tanto no parece que estas diferencias farmacocin&#233;ticas puedan tener repercusiones cl&#237;nicas&#46; Una diferencia entre ambos grupos de barbit&#250;ricos es la presencia de metabolitos activos&#46; El tiopental tiene 5 metabolitos&#44; de los cuales 4 son inactivos y uno es activo&#58; la pentobarbitona&#46; Por tanto el pentobarbital es un metabolito activo del tiopental<span class="elsevierStyleSup">31</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><img src="64v26n08-13038598tab02.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara">No se han realizado estudios comparativos en pacientes que demuestren diferencias en la eficacia para el control de la PIC en el TCEG entre los diferentes barbit&#250;ricos&#46; A nivel experimental s&#237; que existen trabajos comparativos<span class="elsevierStyleSup">32-34</span>&#46; Hatano et al<span class="elsevierStyleSup">32</span>&#44; en un estudio realizado con perros&#44; llegaron a la conclusi&#243;n de que los tiobarbit&#250;ricos provocan una vasoconstricci&#243;n cerebral que no provocan los oxibarbit&#250;ricos&#46; Cole et al<span class="elsevierStyleSup">33</span> demostraron que el tiopental reduce el tama&#241;o del &#225;rea isqu&#233;mica&#44; a pesar de que con ambos f&#225;rmacos se consegu&#237;a el patr&#243;n electroencefalogr&#225;fico de ondas supresi&#243;n&#46; Shibuta<span class="elsevierStyleSup">34</span> observ&#243; que el tiopental&#44; pero no el pentobarbital&#44; aten&#250;a el da&#241;o citot&#243;xico mediado por &#243;xido n&#237;trico&#46; Tambi&#233;n a nivel experimental se ha observado que los tiobarbit&#250;ricos&#44; debido a que tienen una mayor y m&#225;s r&#225;pida penetraci&#243;n en el SNC gracias a una mayor liposolubilidad&#44; son m&#225;s depresores de la funci&#243;n circulatoria&#44; sobre todo cuando se consigue el silencio electroencefalogr&#225;fico<span class="elsevierStyleSup">35</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">No se sabe que estas diferencias a nivel experimental tengan repercusi&#243;n en la pr&#225;ctica cl&#237;nica&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"> EVIDENCIA CIENTIFICA DEL EMPLEO DE BARBITURICOS EN EL TCEG</span> &#40;tabla 3&#41;</p><p class="elsevierStylePara"><img src="64v26n08-13038598tab03.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara"> Hasta la fecha no se ha publicado ning&#250;n estudio que demuestre una mejora en la mortalidad de los pacientes con un TCEG tratados con altas dosis de barbit&#250;ricos&#46; La mayor&#237;a de los trabajos se ha centrado en conocer el efecto del coma barbit&#250;rico sobre la PIC&#46; Existe una correlaci&#243;n probada entre presi&#243;n intracraneal elevada y malos resultados cl&#237;nicos&#44; gracias a un conjunto considerable de experiencias cl&#237;nicas publicadas<span class="elsevierStyleSup">36-37</span>&#44; a pesar de que la monitorizaci&#243;n de la PIC por s&#237; misma no ha sido nunca objeto de un estudio prospectivo y aleatorizado para probar su eficacia en la mejora de la evoluci&#243;n cl&#237;nica de los pacientes con TCEG&#46; El estudio de Eisenberg et al<span class="elsevierStyleSup">10</span> s&#237; que demuestra una mejor evoluci&#243;n cl&#237;nica atribuible a la disminuci&#243;n de la PIC&#46; Se trata de un estudio prospectivo&#44; multic&#233;ntrico&#44; aleatorizado y cruzado que incluy&#243; a 73 pacientes&#46; La hip&#243;tesis de trabajo fue demostrar que los barbit&#250;ricos pod&#237;an controlar la PIC cuando otros tratamientos hab&#237;an fracasado&#46; No se eligi&#243; como objetivo primario la mortalidad debido a problemas &#233;ticos&#58; para los autores&#44; en ese momento&#44; exist&#237;a suficiente evidencia de que no controlar la PIC conlleva la muerte&#44; y que los barbit&#250;ricos ten&#237;an un efecto terap&#233;utico&#46; Por tanto&#44; no dar barbit&#250;ricos a un grupo de pacientes con hipertensi&#243;n intracraneal refractaria no ser&#237;a &#233;tico&#46; Por este motivo y el dise&#241;o cruzado del trabajo&#44; que permit&#237;a el paso de enfermos de un grupo a otro&#44; no se puede extraer ninguna conclusi&#243;n en lo referente a mortalidad con los resultados de este estudio&#44; su principal limitaci&#243;n&#46;</p><p class="elsevierStylePara">El grupo de enfermos que&#44; tras una serie de medidas de primer nivel que inclu&#237;a dosis m&#225;ximas de manitol&#44; cumpl&#237;an unos criterios de hipertensi&#243;n intracraneal refractaria fue aleatorizado a coma barbit&#250;rico con pentobarbital &#40;37 pacientes&#41; o continuar con el tratamiento convencional &#40;36 pacientes&#41;&#46; Como se ha comentado previamente&#44; el estudio fue cruzado y de hecho 26 pacientes del grupo de tratamiento convencional pasaron al grupo de coma barbit&#250;rico por hipertensi&#243;n intracraneal refractaria&#46; De los resultados destaca el hecho de que la probabilidad de controlar la PIC en el grupo de barbit&#250;ricos fue de casi el doble &#40;32&#44;4&#37; frente a 16&#44;7&#37;&#59; ratio&#44; 1&#44;94&#59; p &#61; 0&#44;12&#41;&#46; Dicha probabilidad desaparec&#237;a si hab&#237;a existido hipotensi&#243;n arterial previa a la aleatorizaci&#243;n&#46; A pesar de que en el an&#225;lisis univariado no se alcanza un valor estad&#237;sticamente significativo&#44; en el an&#225;lisis de regresi&#243;n log&#237;stica&#44; tras corregir una serie de factores como la presencia de hipotensi&#243;n arterial o el tiempo hasta el inicio del tratamiento&#44; el tratamiento con barbit&#250;ricos a dosis elevadas fue de 5 a 6 veces m&#225;s probable que controlara la hipertensi&#243;n intracraneal &#40;HTIC&#41; que el tratamiento convencional &#40;p &#61; 0&#44;03&#41;&#46; La conclusi&#243;n principal de este trabajo fue&#44; por tanto&#44; que los barbit&#250;ricos pueden ser eficaces en controlar la PIC cuando otros tratamientos han fracasado&#46; Adem&#225;s&#44; tambi&#233;n se corrobor&#243; la asociaci&#243;n entre HTIC no controlada y mortalidad&#44; porque tanto en el grupo tratado con barbit&#250;ricos como en el de tratamiento convencional los pacientes con HTIC presentaron mayor mortalidad al mes y a los 6 meses&#46; El efecto adverso m&#225;s relevante fue que uno de cada dos pacientes desarroll&#243; hipotensi&#243;n arterial cl&#237;nicamente significativa&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En Espa&#241;a&#44; Murillo et al<span class="elsevierStyleSup">38</span> publicaron en 1986 una serie de 28 pacientes en los que el empleo de altas dosis de tiopental consigui&#243; controlar la PIC&#44; obteniendo as&#237; una mortalidad del 36&#37;&#46; Corrobor&#243; tambi&#233;n la relaci&#243;n entre HTIC y mayor mortalidad&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La Brain Trauma Foundation<span class="elsevierStyleSup">19</span> en lo referente al empleo de los barbit&#250;ricos en el TCEG&#44; no recomienda ninguna pauta de tratamiento est&#225;ndar &#40;evidencia clase I&#41; ya que no se dispone de suficiente evidencia&#46; Como gu&#237;a de pr&#225;ctica cl&#237;nica &#40;evidencia clase II&#41; se recomienda el empleo de los barbit&#250;ricos a dosis altas&#44; en pacientes con TCEG&#44; recuperable y hemodin&#225;micamente estable&#44; que presentan HTIC refractaria al tratamiento m&#233;dico y quir&#250;rgico de disminuci&#243;n de la PIC&#46;</p><p class="elsevierStylePara"> Roberts<span class="elsevierStyleSup">20</span> revis&#243; todos los estudios aleatorizados o casi aleatorizados&#44; observando el efecto de los barbit&#250;ricos sobre la mortalidad&#44; morbilidad y PIC y lleg&#243; a las siguientes conclusiones&#58;</p><p class="elsevierStylePara"> &#173; No hay evidencia de que el tratamiento con barbit&#250;ricos en pacientes con TCEG mejore el pron&#243;stico&#58; RR &#61; 1&#44;09 &#40;intervalo de confianza &#91;IC&#93; del 95&#37;&#44; 0&#44;81-1&#44;47&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara"> &#173; El tratamiento con barbit&#250;ricos puede provocar hipotensi&#243;n arterial en uno de cada cuatro pacientes tratados&#58; RR &#61; 1&#44;80 &#40;IC del 95&#37;&#44; 1&#44;19-2&#44;70&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara"> &#173; El efecto hipotensor provocado por los barbit&#250;ricos puede hacer que el efecto sobre la PIC &#40;RR &#61; 0&#44;81&#59; IC del 95&#37;&#44; 0&#44;62-1&#44;06&#41; sea contrarrestado por la disminuci&#243;n de la presi&#243;n de perfusi&#243;n cerebral&#46;</p><p class="elsevierStylePara">El resto de los estudios prospectivos y aleatorizados revisados por la Fundaci&#243;n Cochrane incluye los siguientes &#40;tabla 3&#41;&#58;</p><p class="elsevierStylePara"> &#173; Levy et al<span class="elsevierStyleSup">11</span>&#46; Es un estudio dise&#241;ado para comparar la eficacia entre el etomidato y el pentobarbital&#46; Se tuvo que suspender al s&#233;ptimo enfermo debido a la aparici&#243;n de insuficiencia renal secundaria al etomidato&#46;</p><p class="elsevierStylePara"> &#173; Saul et al<span class="elsevierStyleSup">12</span>&#46; Se desconoce el m&#233;todo de aleatorizaci&#243;n y los resultados no se especifican&#46;</p><p class="elsevierStylePara"> &#173; Schwartz et al<span class="elsevierStyleSup">13</span>&#46; Estudio dise&#241;ado para comparar la eficacia del pentobarbital y el manitol&#44; como tratamientos iniciales de la HTIC&#46; Incluy&#243; a 59 pacientes y no encontr&#243; mejor&#237;a en el resultado&#46; Adem&#225;s&#44; en los casos de lesi&#243;n difusa los pacientes tratados con barbit&#250;ricos evolucionaban peor &#40;mortalidad&#44; 77&#37; frente a 41&#37; con manitol&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara"> &#173; Ward et al<span class="elsevierStyleSup">14</span>&#46; Dise&#241;ado para ver el efecto profil&#225;ctico del pentobarbital&#46; Incluy&#243; a 53 pacientes y el m&#233;todo de aleatorizaci&#243;n no est&#225; aclarado&#46; Fue tambi&#233;n negativo&#44; al igual que el trabajo de Schwartz&#44; para el empleo profil&#225;ctico de barbit&#250;ricos en el TCEG&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"> MONITORIZACION DEL COMA BARBITURICO</span></p><p class="elsevierStylePara">Hay publicado bastante consenso<span class="elsevierStyleSup">39-41</span> en aceptar que si durante el coma barbit&#250;rico se controla la PIC no es necesario ning&#250;n m&#233;todo de monitorizaci&#243;n&#46; Sin embargo&#44; si la PIC no se controla habr&#225; que demostrar que el coma est&#225; bien inducido&#44; mediante dos posibilidades&#58; o bien medir valores plasm&#225;ticos de barbit&#250;ricos o monitorizar el electroencefalograma &#40;EEG&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La medici&#243;n de concentraciones plasm&#225;ticas de barbit&#250;ricos tiene dos problemas&#58; la gran variabilidad intra e interindividual por los fen&#243;menos de inducci&#243;n enzim&#225;tica descritos previamente y la existencia de metabolitos activos&#46; Por tanto&#44; los diversos autores recomiendan la utilizaci&#243;n del EEG y demostrar la aparici&#243;n del patr&#243;n de ondas supresi&#243;n<span class="elsevierStyleSup">23&#44;39</span>&#46; Dicho patr&#243;n representa el coma m&#225;s profundo&#44; excepto el silencio el&#233;ctrico&#46; A menos que sea provocado por barbit&#250;ricos y por tanto reversible&#44; es un hallazgo de una fase preterminal&#46; Con dicho patr&#243;n electroencefalogr&#225;fico se obtiene casi el m&#225;ximo grado de reducci&#243;n del metabolismo cerebral y&#44; por tanto&#44; de FSC&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"> CONCLUSIONES</span></p><p class="elsevierStylePara">El empleo de los barbit&#250;ricos en pacientes con TCEG se basa en dos postulados&#58;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic"> a&#41;</span> Los barbit&#250;ricos pueden controlar la presi&#243;n intracraneal cuando otros tratamientos han fracasado&#46; Dicha afirmaci&#243;n se basa en estudios que son series de casos y en un trabajo prospectivo aleatorizado&#44; en cuyo an&#225;lisis de regresi&#243;n log&#237;stica se describe que el coma barbit&#250;rico fue 6 veces m&#225;s eficaz que el tratamiento convencional en controlar la hipertensi&#243;n intracraneal refractaria a medidas de primer nivel&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic"> b&#41;</span> La hipertensi&#243;n intracraneal se asocia con malos resultados neurol&#243;gicos y mayor mortalidad<span class="elsevierStyleSup">36&#44;37</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"> INVESTIGACIONES FUTURAS</span></p><p class="elsevierStylePara"> Muchas son las dudas por resolver sobre el empleo de los barbit&#250;ricos en pacientes con TCEG&#58; identificar a los pacientes con mayor probabilidad de responder al coma barbit&#250;rico y comprobar si una administraci&#243;n precoz en estos subgrupos de pacientes con buena respuesta a los barbit&#250;ricos mejora el pron&#243;stico&#44; y determinar la calidad de vida de los supervivientes utilizando diversas pruebas neuropsicol&#243;gicas&#44; o comparar la eficacia de los diferentes tipos de barbit&#250;ricos como el pentobarbital o el tiopental&#46;</p><p class="elsevierStylePara">El desarrollo de nuevos tratamientos de segundo nivel para la HTIC refractaria&#44; como la hipotermia o la cranectom&#237;a descompresiva&#44; hace inevitable que se compare su eficacia con la del empleo de barbit&#250;ricos a altas dosis&#46;</p>"
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Indicación del coma barbitúrico en el traumatismo craneoencefálico grave
Use of high dose barbiturates in severe head injury
J. Pérez Barcenaa, JM. Abadal Centellesa, P. Marsé Millaa, J. Ibañez Juvéa
a Servicio de Medicina Intensiva y Unidad Coronaria. Hospital Son Dureta. Palma de Mallorca.
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A partir del estudio de Eisenberg<span class="elsevierStyleSup">10</span>&#44; en 1988 se acept&#243; que el tratamiento con barbit&#250;ricos a dosis altas es efectivo para el control de la PIC en ciertas circunstancias&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Los estudios sobre estos f&#225;rmacos publicados en los a&#241;os noventa se centran en ver los efectos del coma barbit&#250;rico en el metabolismo y la hemodin&#225;mica cerebral mediante nuevos m&#233;todos de neuromonitorizaci&#243;n&#58; saturaci&#243;n yugular de ox&#237;geno&#44; presi&#243;n tisular de O<span class="elsevierStyleInf">2</span> y microdi&#225;lisis<span class="elsevierStyleSup">15-18</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"> Aunque existe evidencia cl&#237;nica que indica que puede haber un efecto terap&#233;utico del uso de los barbit&#250;ricos para controlar la PIC elevada en pacientes con TCEG&#44; todav&#237;a existe controversia sobre la valoraci&#243;n de los estudios m&#225;s destacados&#44; y han sido publicados recientemente revisiones sobre el tema&#58; Gu&#237;as de Pr&#225;ctica Cl&#237;nica de la Brain Trauma Foundation<span class="elsevierStyleSup">19</span> y Fundaci&#243;n Cochrane<span class="elsevierStyleSup">20</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">El objetivo de este art&#237;culo es revisar la evidencia cient&#237;fica existente en la bibliograf&#237;a respecto al empleo de estos f&#225;rmacos en el TCEG&#44; haciendo especial hincapi&#233; en su efecto en la mortalidad y el control de la PIC&#46; Tambi&#233;n se revisan otros aspectos de su empleo&#44; como mecanismos de acci&#243;n&#44; m&#233;todos de monitorizaci&#243;n&#44; efectos secundarios y eficacia entre los diversos tipos de barbit&#250;ricos&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La revisi&#243;n del tema se realiz&#243; a partir de una b&#250;squeda en una base de datos bibliogr&#225;fica &#40;Medline&#41; de los &#250;ltimos 30 a&#241;os con las siguientes palabras clave&#58; <span class="elsevierStyleItalic">barbiturate&#44; brain injury&#44; pentobarbital&#44; thiopental</span>&#46; Se estudian los res&#250;menes de todas las referencias y todos los art&#237;culos mencionados en las revisiones de la Fundaci&#243;n Cochrane y de la Brain Trauma Foundation&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"> MECANISMOS DE ACCION Y EFECTOS DE LOS BARBITURICOS</span></p><p class="elsevierStylePara">Los barbit&#250;ricos son f&#225;rmacos derivados del &#225;cido barbit&#250;rico que tienen en com&#250;n que alteran todas las c&#233;lulas excitables del organismo<span class="elsevierStyleSup">21</span>&#46; Dicho efecto predomina sobre todo en el sistema nervioso central &#40;SNC&#41;&#46; En el cerebro los barbit&#250;ricos act&#250;an de diversas maneras&#58; facilitan la uni&#243;n del neurotransmisor GABA a su receptor GABAa&#44; produciendo un aumento de la corriente inhibidora postsin&#225;ptica mediada por cloro&#46; Adem&#225;s tambi&#233;n deprimen la inducci&#243;n de potenciales calcio-dependientes e inhiben los efectos excitatorios del glutamato en los receptores AMPA&#46;</p><p class="elsevierStylePara"> Tambi&#233;n provocan efectos depresores sist&#233;micos tales como la disminuci&#243;n de la excitaci&#243;n nicot&#237;nica&#44; la depresi&#243;n del centro respiratorio&#44; la disminuci&#243;n de las resistencias venosas y del gasto card&#237;aco&#44; con el consiguiente efecto hipotensor&#44; y la disminuci&#243;n del tono intestinal&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Los barbit&#250;ricos se metabolizan en el h&#237;gado y se excretan por el ri&#241;&#243;n&#46; Dicha metabolizaci&#243;n es realizada por el citocromo p450 hep&#225;tico&#44; que provoca la oxidaci&#243;n de los radicales de C5&#44; que es la biotransformaci&#243;n m&#225;s importante que hace que termine su acci&#243;n biol&#243;gica<span class="elsevierStyleSup">21</span>&#46; La uni&#243;n a este citocromo por parte de los barbit&#250;ricos produce fen&#243;menos de inducci&#243;n enzim&#225;tica&#44; que son la base de la tolerancia farmacocin&#233;tica&#46; Esta tolerancia es cruzada con otros depresores del sistema nervioso central&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Al final los barbit&#250;ricos producen un descenso del flujo sangu&#237;neo cerebral &#40;FSC&#41; debido al acoplamiento que existe entre el consumo metab&#243;lico de ox&#237;geno &#40;CMRO<span class="elsevierStyleInf">2</span>&#41; y el FSC&#46; Ambos par&#225;metros descienden el 31 y el 20&#37;&#44; respectivamente&#44; durante el coma barbit&#250;rico<span class="elsevierStyleSup">16</span>&#44; con el consiguiente descenso de la PIC<span class="elsevierStyleSup">22</span>&#46; Sin embargo&#44; el efecto protector de los barbit&#250;ricos en modelos experimentales animales sobre isquemia cerebral o hipoxia parece mayor que el producido exclusivamente por el acoplamiento entre CMRO<span class="elsevierStyleInf">2</span> y FSC<span class="elsevierStyleSup">23</span>&#46; Dicho efecto neuroprotector incluir&#237;a diversos mecanismos&#58; disminuci&#243;n del calcio intracelular<span class="elsevierStyleSup">24</span>&#44; reducci&#243;n de la peroxidaci&#243;n lip&#237;dica<span class="elsevierStyleSup">25</span>&#44; <span class="elsevierStyleItalic">scavanger</span> &#40;carro&#241;ero&#41; de radicales libres<span class="elsevierStyleSup">26</span> y atenuaci&#243;n del da&#241;o excitot&#243;xico<span class="elsevierStyleSup">27&#44;28</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"> Entre los efectos secundarios de estos medicamentos se encuentran la hipotensi&#243;n arterial cuya incidencia entre los diversos trabajos oscila entre el 25 y el 60&#37;<span class="elsevierStyleSup">10&#44;20</span>&#59; anergia inmunol&#243;gica&#44; hipotermia&#44; &#237;leo paral&#237;tico o dilataci&#243;n pupilar<span class="elsevierStyleSup">23&#44;29&#44;30</span>&#46; La midriasis es indistinguible de la producida por la muerte encef&#225;lica y es el primer signo que se recupera tras la retirada de estos medicamentos&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Los barbit&#250;ricos cl&#225;sicamente se han clasificado atendiendo a su vida media de eliminaci&#243;n y tiempo de acci&#243;n<span class="elsevierStyleSup">21</span> &#40;tabla 1&#41;&#46; Se clasifican en acci&#243;n ultracorta&#44; corta&#44; intermedia y larga&#44; dependiendo de su liposolubilidad&#44; que es lo que determina su paso m&#225;s o menos r&#225;pido al SNC&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><img src="64v26n08-13038598tab01.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara">De la gran cantidad de f&#225;rmacos que existen en la familia de los barbit&#250;ricos destacan los oxibarbit&#250;ricos&#44; cuyo principal exponente es el pentobarbital&#44; y los tiobarbit&#250;ricos&#44; cuyo principal representante es el tiopental&#46; Las caracter&#237;sticas farmacocin&#233;ticas &#40;tabla 2&#41; de ambos grupos son bastante diferentes&#44; ya que su uni&#243;n a prote&#237;nas&#44; volumen de distribuci&#243;n y aclaramiento son distintos<span class="elsevierStyleSup">31</span>&#46; Sin embargo el par&#225;metro farmacol&#243;gico fundamental&#44; que es la vida media&#44; apenas var&#237;a de uno a otro grupo y por tanto no parece que estas diferencias farmacocin&#233;ticas puedan tener repercusiones cl&#237;nicas&#46; Una diferencia entre ambos grupos de barbit&#250;ricos es la presencia de metabolitos activos&#46; El tiopental tiene 5 metabolitos&#44; de los cuales 4 son inactivos y uno es activo&#58; la pentobarbitona&#46; Por tanto el pentobarbital es un metabolito activo del tiopental<span class="elsevierStyleSup">31</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><img src="64v26n08-13038598tab02.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara">No se han realizado estudios comparativos en pacientes que demuestren diferencias en la eficacia para el control de la PIC en el TCEG entre los diferentes barbit&#250;ricos&#46; A nivel experimental s&#237; que existen trabajos comparativos<span class="elsevierStyleSup">32-34</span>&#46; Hatano et al<span class="elsevierStyleSup">32</span>&#44; en un estudio realizado con perros&#44; llegaron a la conclusi&#243;n de que los tiobarbit&#250;ricos provocan una vasoconstricci&#243;n cerebral que no provocan los oxibarbit&#250;ricos&#46; Cole et al<span class="elsevierStyleSup">33</span> demostraron que el tiopental reduce el tama&#241;o del &#225;rea isqu&#233;mica&#44; a pesar de que con ambos f&#225;rmacos se consegu&#237;a el patr&#243;n electroencefalogr&#225;fico de ondas supresi&#243;n&#46; Shibuta<span class="elsevierStyleSup">34</span> observ&#243; que el tiopental&#44; pero no el pentobarbital&#44; aten&#250;a el da&#241;o citot&#243;xico mediado por &#243;xido n&#237;trico&#46; Tambi&#233;n a nivel experimental se ha observado que los tiobarbit&#250;ricos&#44; debido a que tienen una mayor y m&#225;s r&#225;pida penetraci&#243;n en el SNC gracias a una mayor liposolubilidad&#44; son m&#225;s depresores de la funci&#243;n circulatoria&#44; sobre todo cuando se consigue el silencio electroencefalogr&#225;fico<span class="elsevierStyleSup">35</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">No se sabe que estas diferencias a nivel experimental tengan repercusi&#243;n en la pr&#225;ctica cl&#237;nica&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"> EVIDENCIA CIENTIFICA DEL EMPLEO DE BARBITURICOS EN EL TCEG</span> &#40;tabla 3&#41;</p><p class="elsevierStylePara"><img src="64v26n08-13038598tab03.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara"> Hasta la fecha no se ha publicado ning&#250;n estudio que demuestre una mejora en la mortalidad de los pacientes con un TCEG tratados con altas dosis de barbit&#250;ricos&#46; La mayor&#237;a de los trabajos se ha centrado en conocer el efecto del coma barbit&#250;rico sobre la PIC&#46; Existe una correlaci&#243;n probada entre presi&#243;n intracraneal elevada y malos resultados cl&#237;nicos&#44; gracias a un conjunto considerable de experiencias cl&#237;nicas publicadas<span class="elsevierStyleSup">36-37</span>&#44; a pesar de que la monitorizaci&#243;n de la PIC por s&#237; misma no ha sido nunca objeto de un estudio prospectivo y aleatorizado para probar su eficacia en la mejora de la evoluci&#243;n cl&#237;nica de los pacientes con TCEG&#46; El estudio de Eisenberg et al<span class="elsevierStyleSup">10</span> s&#237; que demuestra una mejor evoluci&#243;n cl&#237;nica atribuible a la disminuci&#243;n de la PIC&#46; Se trata de un estudio prospectivo&#44; multic&#233;ntrico&#44; aleatorizado y cruzado que incluy&#243; a 73 pacientes&#46; La hip&#243;tesis de trabajo fue demostrar que los barbit&#250;ricos pod&#237;an controlar la PIC cuando otros tratamientos hab&#237;an fracasado&#46; No se eligi&#243; como objetivo primario la mortalidad debido a problemas &#233;ticos&#58; para los autores&#44; en ese momento&#44; exist&#237;a suficiente evidencia de que no controlar la PIC conlleva la muerte&#44; y que los barbit&#250;ricos ten&#237;an un efecto terap&#233;utico&#46; Por tanto&#44; no dar barbit&#250;ricos a un grupo de pacientes con hipertensi&#243;n intracraneal refractaria no ser&#237;a &#233;tico&#46; Por este motivo y el dise&#241;o cruzado del trabajo&#44; que permit&#237;a el paso de enfermos de un grupo a otro&#44; no se puede extraer ninguna conclusi&#243;n en lo referente a mortalidad con los resultados de este estudio&#44; su principal limitaci&#243;n&#46;</p><p class="elsevierStylePara">El grupo de enfermos que&#44; tras una serie de medidas de primer nivel que inclu&#237;a dosis m&#225;ximas de manitol&#44; cumpl&#237;an unos criterios de hipertensi&#243;n intracraneal refractaria fue aleatorizado a coma barbit&#250;rico con pentobarbital &#40;37 pacientes&#41; o continuar con el tratamiento convencional &#40;36 pacientes&#41;&#46; Como se ha comentado previamente&#44; el estudio fue cruzado y de hecho 26 pacientes del grupo de tratamiento convencional pasaron al grupo de coma barbit&#250;rico por hipertensi&#243;n intracraneal refractaria&#46; De los resultados destaca el hecho de que la probabilidad de controlar la PIC en el grupo de barbit&#250;ricos fue de casi el doble &#40;32&#44;4&#37; frente a 16&#44;7&#37;&#59; ratio&#44; 1&#44;94&#59; p &#61; 0&#44;12&#41;&#46; Dicha probabilidad desaparec&#237;a si hab&#237;a existido hipotensi&#243;n arterial previa a la aleatorizaci&#243;n&#46; A pesar de que en el an&#225;lisis univariado no se alcanza un valor estad&#237;sticamente significativo&#44; en el an&#225;lisis de regresi&#243;n log&#237;stica&#44; tras corregir una serie de factores como la presencia de hipotensi&#243;n arterial o el tiempo hasta el inicio del tratamiento&#44; el tratamiento con barbit&#250;ricos a dosis elevadas fue de 5 a 6 veces m&#225;s probable que controlara la hipertensi&#243;n intracraneal &#40;HTIC&#41; que el tratamiento convencional &#40;p &#61; 0&#44;03&#41;&#46; La conclusi&#243;n principal de este trabajo fue&#44; por tanto&#44; que los barbit&#250;ricos pueden ser eficaces en controlar la PIC cuando otros tratamientos han fracasado&#46; Adem&#225;s&#44; tambi&#233;n se corrobor&#243; la asociaci&#243;n entre HTIC no controlada y mortalidad&#44; porque tanto en el grupo tratado con barbit&#250;ricos como en el de tratamiento convencional los pacientes con HTIC presentaron mayor mortalidad al mes y a los 6 meses&#46; El efecto adverso m&#225;s relevante fue que uno de cada dos pacientes desarroll&#243; hipotensi&#243;n arterial cl&#237;nicamente significativa&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En Espa&#241;a&#44; Murillo et al<span class="elsevierStyleSup">38</span> publicaron en 1986 una serie de 28 pacientes en los que el empleo de altas dosis de tiopental consigui&#243; controlar la PIC&#44; obteniendo as&#237; una mortalidad del 36&#37;&#46; Corrobor&#243; tambi&#233;n la relaci&#243;n entre HTIC y mayor mortalidad&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La Brain Trauma Foundation<span class="elsevierStyleSup">19</span> en lo referente al empleo de los barbit&#250;ricos en el TCEG&#44; no recomienda ninguna pauta de tratamiento est&#225;ndar &#40;evidencia clase I&#41; ya que no se dispone de suficiente evidencia&#46; Como gu&#237;a de pr&#225;ctica cl&#237;nica &#40;evidencia clase II&#41; se recomienda el empleo de los barbit&#250;ricos a dosis altas&#44; en pacientes con TCEG&#44; recuperable y hemodin&#225;micamente estable&#44; que presentan HTIC refractaria al tratamiento m&#233;dico y quir&#250;rgico de disminuci&#243;n de la PIC&#46;</p><p class="elsevierStylePara"> Roberts<span class="elsevierStyleSup">20</span> revis&#243; todos los estudios aleatorizados o casi aleatorizados&#44; observando el efecto de los barbit&#250;ricos sobre la mortalidad&#44; morbilidad y PIC y lleg&#243; a las siguientes conclusiones&#58;</p><p class="elsevierStylePara"> &#173; No hay evidencia de que el tratamiento con barbit&#250;ricos en pacientes con TCEG mejore el pron&#243;stico&#58; RR &#61; 1&#44;09 &#40;intervalo de confianza &#91;IC&#93; del 95&#37;&#44; 0&#44;81-1&#44;47&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara"> &#173; El tratamiento con barbit&#250;ricos puede provocar hipotensi&#243;n arterial en uno de cada cuatro pacientes tratados&#58; RR &#61; 1&#44;80 &#40;IC del 95&#37;&#44; 1&#44;19-2&#44;70&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara"> &#173; El efecto hipotensor provocado por los barbit&#250;ricos puede hacer que el efecto sobre la PIC &#40;RR &#61; 0&#44;81&#59; IC del 95&#37;&#44; 0&#44;62-1&#44;06&#41; sea contrarrestado por la disminuci&#243;n de la presi&#243;n de perfusi&#243;n cerebral&#46;</p><p class="elsevierStylePara">El resto de los estudios prospectivos y aleatorizados revisados por la Fundaci&#243;n Cochrane incluye los siguientes &#40;tabla 3&#41;&#58;</p><p class="elsevierStylePara"> &#173; Levy et al<span class="elsevierStyleSup">11</span>&#46; Es un estudio dise&#241;ado para comparar la eficacia entre el etomidato y el pentobarbital&#46; Se tuvo que suspender al s&#233;ptimo enfermo debido a la aparici&#243;n de insuficiencia renal secundaria al etomidato&#46;</p><p class="elsevierStylePara"> &#173; Saul et al<span class="elsevierStyleSup">12</span>&#46; Se desconoce el m&#233;todo de aleatorizaci&#243;n y los resultados no se especifican&#46;</p><p class="elsevierStylePara"> &#173; Schwartz et al<span class="elsevierStyleSup">13</span>&#46; Estudio dise&#241;ado para comparar la eficacia del pentobarbital y el manitol&#44; como tratamientos iniciales de la HTIC&#46; Incluy&#243; a 59 pacientes y no encontr&#243; mejor&#237;a en el resultado&#46; Adem&#225;s&#44; en los casos de lesi&#243;n difusa los pacientes tratados con barbit&#250;ricos evolucionaban peor &#40;mortalidad&#44; 77&#37; frente a 41&#37; con manitol&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara"> &#173; Ward et al<span class="elsevierStyleSup">14</span>&#46; Dise&#241;ado para ver el efecto profil&#225;ctico del pentobarbital&#46; Incluy&#243; a 53 pacientes y el m&#233;todo de aleatorizaci&#243;n no est&#225; aclarado&#46; Fue tambi&#233;n negativo&#44; al igual que el trabajo de Schwartz&#44; para el empleo profil&#225;ctico de barbit&#250;ricos en el TCEG&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"> MONITORIZACION DEL COMA BARBITURICO</span></p><p class="elsevierStylePara">Hay publicado bastante consenso<span class="elsevierStyleSup">39-41</span> en aceptar que si durante el coma barbit&#250;rico se controla la PIC no es necesario ning&#250;n m&#233;todo de monitorizaci&#243;n&#46; Sin embargo&#44; si la PIC no se controla habr&#225; que demostrar que el coma est&#225; bien inducido&#44; mediante dos posibilidades&#58; o bien medir valores plasm&#225;ticos de barbit&#250;ricos o monitorizar el electroencefalograma &#40;EEG&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La medici&#243;n de concentraciones plasm&#225;ticas de barbit&#250;ricos tiene dos problemas&#58; la gran variabilidad intra e interindividual por los fen&#243;menos de inducci&#243;n enzim&#225;tica descritos previamente y la existencia de metabolitos activos&#46; Por tanto&#44; los diversos autores recomiendan la utilizaci&#243;n del EEG y demostrar la aparici&#243;n del patr&#243;n de ondas supresi&#243;n<span class="elsevierStyleSup">23&#44;39</span>&#46; Dicho patr&#243;n representa el coma m&#225;s profundo&#44; excepto el silencio el&#233;ctrico&#46; A menos que sea provocado por barbit&#250;ricos y por tanto reversible&#44; es un hallazgo de una fase preterminal&#46; Con dicho patr&#243;n electroencefalogr&#225;fico se obtiene casi el m&#225;ximo grado de reducci&#243;n del metabolismo cerebral y&#44; por tanto&#44; de FSC&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"> CONCLUSIONES</span></p><p class="elsevierStylePara">El empleo de los barbit&#250;ricos en pacientes con TCEG se basa en dos postulados&#58;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic"> a&#41;</span> Los barbit&#250;ricos pueden controlar la presi&#243;n intracraneal cuando otros tratamientos han fracasado&#46; Dicha afirmaci&#243;n se basa en estudios que son series de casos y en un trabajo prospectivo aleatorizado&#44; en cuyo an&#225;lisis de regresi&#243;n log&#237;stica se describe que el coma barbit&#250;rico fue 6 veces m&#225;s eficaz que el tratamiento convencional en controlar la hipertensi&#243;n intracraneal refractaria a medidas de primer nivel&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic"> b&#41;</span> La hipertensi&#243;n intracraneal se asocia con malos resultados neurol&#243;gicos y mayor mortalidad<span class="elsevierStyleSup">36&#44;37</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"> INVESTIGACIONES FUTURAS</span></p><p class="elsevierStylePara"> Muchas son las dudas por resolver sobre el empleo de los barbit&#250;ricos en pacientes con TCEG&#58; identificar a los pacientes con mayor probabilidad de responder al coma barbit&#250;rico y comprobar si una administraci&#243;n precoz en estos subgrupos de pacientes con buena respuesta a los barbit&#250;ricos mejora el pron&#243;stico&#44; y determinar la calidad de vida de los supervivientes utilizando diversas pruebas neuropsicol&#243;gicas&#44; o comparar la eficacia de los diferentes tipos de barbit&#250;ricos como el pentobarbital o el tiopental&#46;</p><p class="elsevierStylePara">El desarrollo de nuevos tratamientos de segundo nivel para la HTIC refractaria&#44; como la hipotermia o la cranectom&#237;a descompresiva&#44; hace inevitable que se compare su eficacia con la del empleo de barbit&#250;ricos a altas dosis&#46;</p>"
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Información del artículo
ISSN: 02105691
Idioma original: Español
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2024 Septiembre 860 94 954
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2024 Febrero 862 69 931
2024 Enero 723 72 795
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2023 Julio 744 85 829
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2023 Mayo 370 26 396
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