PERSPECTIVA HISTORICA
El uso de los barbitúricos en el traumatismo craneoencefálico grave (TCEG) para controlar la presión intracraneal (PIC) elevada se remonta a más de 6 décadas1-2, aunque es a mediados de los años setenta cuando se comenzó a publicar series de casos, con autores como Marshall, Shapiro, Rockoff y otros3-8. Se trata de estudios que incluían entre 20 y 30 pacientes, de los que se puede concluir que los barbitúricos tenían un efecto terapéutico al controlar la PIC elevada y que la falta de control de la PIC conlleva un peor pronóstico. A mediados de los años ochenta se publicaron varios estudios prospectivos y aleatorizados9-14 que valoran la capacidad de los barbitúricos a dosis altas para normalizar la PIC. A partir del estudio de Eisenberg10, en 1988 se aceptó que el tratamiento con barbitúricos a dosis altas es efectivo para el control de la PIC en ciertas circunstancias.
Los estudios sobre estos fármacos publicados en los años noventa se centran en ver los efectos del coma barbitúrico en el metabolismo y la hemodinámica cerebral mediante nuevos métodos de neuromonitorización: saturación yugular de oxígeno, presión tisular de O2 y microdiálisis15-18.
Aunque existe evidencia clínica que indica que puede haber un efecto terapéutico del uso de los barbitúricos para controlar la PIC elevada en pacientes con TCEG, todavía existe controversia sobre la valoración de los estudios más destacados, y han sido publicados recientemente revisiones sobre el tema: Guías de Práctica Clínica de la Brain Trauma Foundation19 y Fundación Cochrane20.
El objetivo de este artículo es revisar la evidencia científica existente en la bibliografía respecto al empleo de estos fármacos en el TCEG, haciendo especial hincapié en su efecto en la mortalidad y el control de la PIC. También se revisan otros aspectos de su empleo, como mecanismos de acción, métodos de monitorización, efectos secundarios y eficacia entre los diversos tipos de barbitúricos.
La revisión del tema se realizó a partir de una búsqueda en una base de datos bibliográfica (Medline) de los últimos 30 años con las siguientes palabras clave: barbiturate, brain injury, pentobarbital, thiopental. Se estudian los resúmenes de todas las referencias y todos los artículos mencionados en las revisiones de la Fundación Cochrane y de la Brain Trauma Foundation.
MECANISMOS DE ACCION Y EFECTOS DE LOS BARBITURICOS
Los barbitúricos son fármacos derivados del ácido barbitúrico que tienen en común que alteran todas las células excitables del organismo21. Dicho efecto predomina sobre todo en el sistema nervioso central (SNC). En el cerebro los barbitúricos actúan de diversas maneras: facilitan la unión del neurotransmisor GABA a su receptor GABAa, produciendo un aumento de la corriente inhibidora postsináptica mediada por cloro. Además también deprimen la inducción de potenciales calcio-dependientes e inhiben los efectos excitatorios del glutamato en los receptores AMPA.
También provocan efectos depresores sistémicos tales como la disminución de la excitación nicotínica, la depresión del centro respiratorio, la disminución de las resistencias venosas y del gasto cardíaco, con el consiguiente efecto hipotensor, y la disminución del tono intestinal.
Los barbitúricos se metabolizan en el hígado y se excretan por el riñón. Dicha metabolización es realizada por el citocromo p450 hepático, que provoca la oxidación de los radicales de C5, que es la biotransformación más importante que hace que termine su acción biológica21. La unión a este citocromo por parte de los barbitúricos produce fenómenos de inducción enzimática, que son la base de la tolerancia farmacocinética. Esta tolerancia es cruzada con otros depresores del sistema nervioso central.
Al final los barbitúricos producen un descenso del flujo sanguíneo cerebral (FSC) debido al acoplamiento que existe entre el consumo metabólico de oxígeno (CMRO2) y el FSC. Ambos parámetros descienden el 31 y el 20%, respectivamente, durante el coma barbitúrico16, con el consiguiente descenso de la PIC22. Sin embargo, el efecto protector de los barbitúricos en modelos experimentales animales sobre isquemia cerebral o hipoxia parece mayor que el producido exclusivamente por el acoplamiento entre CMRO2 y FSC23. Dicho efecto neuroprotector incluiría diversos mecanismos: disminución del calcio intracelular24, reducción de la peroxidación lipídica25, scavanger (carroñero) de radicales libres26 y atenuación del daño excitotóxico27,28.
Entre los efectos secundarios de estos medicamentos se encuentran la hipotensión arterial cuya incidencia entre los diversos trabajos oscila entre el 25 y el 60%10,20; anergia inmunológica, hipotermia, íleo paralítico o dilatación pupilar23,29,30. La midriasis es indistinguible de la producida por la muerte encefálica y es el primer signo que se recupera tras la retirada de estos medicamentos.
Los barbitúricos clásicamente se han clasificado atendiendo a su vida media de eliminación y tiempo de acción21 (tabla 1). Se clasifican en acción ultracorta, corta, intermedia y larga, dependiendo de su liposolubilidad, que es lo que determina su paso más o menos rápido al SNC.
De la gran cantidad de fármacos que existen en la familia de los barbitúricos destacan los oxibarbitúricos, cuyo principal exponente es el pentobarbital, y los tiobarbitúricos, cuyo principal representante es el tiopental. Las características farmacocinéticas (tabla 2) de ambos grupos son bastante diferentes, ya que su unión a proteínas, volumen de distribución y aclaramiento son distintos31. Sin embargo el parámetro farmacológico fundamental, que es la vida media, apenas varía de uno a otro grupo y por tanto no parece que estas diferencias farmacocinéticas puedan tener repercusiones clínicas. Una diferencia entre ambos grupos de barbitúricos es la presencia de metabolitos activos. El tiopental tiene 5 metabolitos, de los cuales 4 son inactivos y uno es activo: la pentobarbitona. Por tanto el pentobarbital es un metabolito activo del tiopental31.
No se han realizado estudios comparativos en pacientes que demuestren diferencias en la eficacia para el control de la PIC en el TCEG entre los diferentes barbitúricos. A nivel experimental sí que existen trabajos comparativos32-34. Hatano et al32, en un estudio realizado con perros, llegaron a la conclusión de que los tiobarbitúricos provocan una vasoconstricción cerebral que no provocan los oxibarbitúricos. Cole et al33 demostraron que el tiopental reduce el tamaño del área isquémica, a pesar de que con ambos fármacos se conseguía el patrón electroencefalográfico de ondas supresión. Shibuta34 observó que el tiopental, pero no el pentobarbital, atenúa el daño citotóxico mediado por óxido nítrico. También a nivel experimental se ha observado que los tiobarbitúricos, debido a que tienen una mayor y más rápida penetración en el SNC gracias a una mayor liposolubilidad, son más depresores de la función circulatoria, sobre todo cuando se consigue el silencio electroencefalográfico35.
No se sabe que estas diferencias a nivel experimental tengan repercusión en la práctica clínica.
EVIDENCIA CIENTIFICA DEL EMPLEO DE BARBITURICOS EN EL TCEG (tabla 3)
Hasta la fecha no se ha publicado ningún estudio que demuestre una mejora en la mortalidad de los pacientes con un TCEG tratados con altas dosis de barbitúricos. La mayoría de los trabajos se ha centrado en conocer el efecto del coma barbitúrico sobre la PIC. Existe una correlación probada entre presión intracraneal elevada y malos resultados clínicos, gracias a un conjunto considerable de experiencias clínicas publicadas36-37, a pesar de que la monitorización de la PIC por sí misma no ha sido nunca objeto de un estudio prospectivo y aleatorizado para probar su eficacia en la mejora de la evolución clínica de los pacientes con TCEG. El estudio de Eisenberg et al10 sí que demuestra una mejor evolución clínica atribuible a la disminución de la PIC. Se trata de un estudio prospectivo, multicéntrico, aleatorizado y cruzado que incluyó a 73 pacientes. La hipótesis de trabajo fue demostrar que los barbitúricos podían controlar la PIC cuando otros tratamientos habían fracasado. No se eligió como objetivo primario la mortalidad debido a problemas éticos: para los autores, en ese momento, existía suficiente evidencia de que no controlar la PIC conlleva la muerte, y que los barbitúricos tenían un efecto terapéutico. Por tanto, no dar barbitúricos a un grupo de pacientes con hipertensión intracraneal refractaria no sería ético. Por este motivo y el diseño cruzado del trabajo, que permitía el paso de enfermos de un grupo a otro, no se puede extraer ninguna conclusión en lo referente a mortalidad con los resultados de este estudio, su principal limitación.
El grupo de enfermos que, tras una serie de medidas de primer nivel que incluía dosis máximas de manitol, cumplían unos criterios de hipertensión intracraneal refractaria fue aleatorizado a coma barbitúrico con pentobarbital (37 pacientes) o continuar con el tratamiento convencional (36 pacientes). Como se ha comentado previamente, el estudio fue cruzado y de hecho 26 pacientes del grupo de tratamiento convencional pasaron al grupo de coma barbitúrico por hipertensión intracraneal refractaria. De los resultados destaca el hecho de que la probabilidad de controlar la PIC en el grupo de barbitúricos fue de casi el doble (32,4% frente a 16,7%; ratio, 1,94; p = 0,12). Dicha probabilidad desaparecía si había existido hipotensión arterial previa a la aleatorización. A pesar de que en el análisis univariado no se alcanza un valor estadísticamente significativo, en el análisis de regresión logística, tras corregir una serie de factores como la presencia de hipotensión arterial o el tiempo hasta el inicio del tratamiento, el tratamiento con barbitúricos a dosis elevadas fue de 5 a 6 veces más probable que controlara la hipertensión intracraneal (HTIC) que el tratamiento convencional (p = 0,03). La conclusión principal de este trabajo fue, por tanto, que los barbitúricos pueden ser eficaces en controlar la PIC cuando otros tratamientos han fracasado. Además, también se corroboró la asociación entre HTIC no controlada y mortalidad, porque tanto en el grupo tratado con barbitúricos como en el de tratamiento convencional los pacientes con HTIC presentaron mayor mortalidad al mes y a los 6 meses. El efecto adverso más relevante fue que uno de cada dos pacientes desarrolló hipotensión arterial clínicamente significativa.
En España, Murillo et al38 publicaron en 1986 una serie de 28 pacientes en los que el empleo de altas dosis de tiopental consiguió controlar la PIC, obteniendo así una mortalidad del 36%. Corroboró también la relación entre HTIC y mayor mortalidad.
La Brain Trauma Foundation19 en lo referente al empleo de los barbitúricos en el TCEG, no recomienda ninguna pauta de tratamiento estándar (evidencia clase I) ya que no se dispone de suficiente evidencia. Como guía de práctica clínica (evidencia clase II) se recomienda el empleo de los barbitúricos a dosis altas, en pacientes con TCEG, recuperable y hemodinámicamente estable, que presentan HTIC refractaria al tratamiento médico y quirúrgico de disminución de la PIC.
Roberts20 revisó todos los estudios aleatorizados o casi aleatorizados, observando el efecto de los barbitúricos sobre la mortalidad, morbilidad y PIC y llegó a las siguientes conclusiones:
No hay evidencia de que el tratamiento con barbitúricos en pacientes con TCEG mejore el pronóstico: RR = 1,09 (intervalo de confianza [IC] del 95%, 0,81-1,47).
El tratamiento con barbitúricos puede provocar hipotensión arterial en uno de cada cuatro pacientes tratados: RR = 1,80 (IC del 95%, 1,19-2,70).
El efecto hipotensor provocado por los barbitúricos puede hacer que el efecto sobre la PIC (RR = 0,81; IC del 95%, 0,62-1,06) sea contrarrestado por la disminución de la presión de perfusión cerebral.
El resto de los estudios prospectivos y aleatorizados revisados por la Fundación Cochrane incluye los siguientes (tabla 3):
Levy et al11. Es un estudio diseñado para comparar la eficacia entre el etomidato y el pentobarbital. Se tuvo que suspender al séptimo enfermo debido a la aparición de insuficiencia renal secundaria al etomidato.
Saul et al12. Se desconoce el método de aleatorización y los resultados no se especifican.
Schwartz et al13. Estudio diseñado para comparar la eficacia del pentobarbital y el manitol, como tratamientos iniciales de la HTIC. Incluyó a 59 pacientes y no encontró mejoría en el resultado. Además, en los casos de lesión difusa los pacientes tratados con barbitúricos evolucionaban peor (mortalidad, 77% frente a 41% con manitol).
Ward et al14. Diseñado para ver el efecto profiláctico del pentobarbital. Incluyó a 53 pacientes y el método de aleatorización no está aclarado. Fue también negativo, al igual que el trabajo de Schwartz, para el empleo profiláctico de barbitúricos en el TCEG.
MONITORIZACION DEL COMA BARBITURICO
Hay publicado bastante consenso39-41 en aceptar que si durante el coma barbitúrico se controla la PIC no es necesario ningún método de monitorización. Sin embargo, si la PIC no se controla habrá que demostrar que el coma está bien inducido, mediante dos posibilidades: o bien medir valores plasmáticos de barbitúricos o monitorizar el electroencefalograma (EEG).
La medición de concentraciones plasmáticas de barbitúricos tiene dos problemas: la gran variabilidad intra e interindividual por los fenómenos de inducción enzimática descritos previamente y la existencia de metabolitos activos. Por tanto, los diversos autores recomiendan la utilización del EEG y demostrar la aparición del patrón de ondas supresión23,39. Dicho patrón representa el coma más profundo, excepto el silencio eléctrico. A menos que sea provocado por barbitúricos y por tanto reversible, es un hallazgo de una fase preterminal. Con dicho patrón electroencefalográfico se obtiene casi el máximo grado de reducción del metabolismo cerebral y, por tanto, de FSC.
CONCLUSIONES
El empleo de los barbitúricos en pacientes con TCEG se basa en dos postulados:
a) Los barbitúricos pueden controlar la presión intracraneal cuando otros tratamientos han fracasado. Dicha afirmación se basa en estudios que son series de casos y en un trabajo prospectivo aleatorizado, en cuyo análisis de regresión logística se describe que el coma barbitúrico fue 6 veces más eficaz que el tratamiento convencional en controlar la hipertensión intracraneal refractaria a medidas de primer nivel.
b) La hipertensión intracraneal se asocia con malos resultados neurológicos y mayor mortalidad36,37.
INVESTIGACIONES FUTURAS
Muchas son las dudas por resolver sobre el empleo de los barbitúricos en pacientes con TCEG: identificar a los pacientes con mayor probabilidad de responder al coma barbitúrico y comprobar si una administración precoz en estos subgrupos de pacientes con buena respuesta a los barbitúricos mejora el pronóstico, y determinar la calidad de vida de los supervivientes utilizando diversas pruebas neuropsicológicas, o comparar la eficacia de los diferentes tipos de barbitúricos como el pentobarbital o el tiopental.
El desarrollo de nuevos tratamientos de segundo nivel para la HTIC refractaria, como la hipotermia o la cranectomía descompresiva, hace inevitable que se compare su eficacia con la del empleo de barbitúricos a altas dosis.
