El sistema de la proteína C en la sepsis
The protein C system in sepsis
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Los principales mecanismos antitrombóticos dependen de la acción de la proteína C, la antitrombina y el inhibidor de la vía del factor tisular (<span class="elsevierStyleItalic">tissue factor pathway inhibitor</span> [TFPI]).</p><p class="elsevierStylePara">La trombina, formada en el proceso de la coagulación, está íntimamente implicada en la activación de la proteína C, iniciando un mecanismo de retroalimentación negativa que inhibe la formación de la misma trombina. La activación de la proteína C requiere la formación de un complejo entre la trombina y la trombomodulina, una proteína de membrana presente en la superficie endotelial<span class="elsevierStyleSup">1</span>. El complejo trombina-trombomodulina cataliza la activación de la proteína C a proteína C activada. Este proceso está acelerado si sucede en la proximidad de otra proteína de membrana, el receptor endotelial de la proteína C (<span class="elsevierStyleItalic">endothelial protein C receptor</span> [EPCR]). La proteína C activada en unión a su cofactor, la proteína S, hidroliza los factores Va y VIIIa, inhibiendo así la formación de complejos factor IXa-VIIIa (factor Xasa) y factor Xa-Va (protrombinasa), respectivamente<span class="elsevierStyleSup">1</span>.</p><p class="elsevierStylePara">Se entiende así que el equilibrio entre la hemostasia normal y la situación patológica (caracterizada por una formación anormal de trombos) está determinado por la actividad dual de la trombina: procoagulante (formación de fibrina y activación de las plaquetas) y anticoagulante (activación de la proteína C).</p><p class="elsevierStylePara">El equilibrio entre la formación y la lisis de fibrina se encuentra gravemente alterado en la sepsis. El perfil hemostásico de la sepsis se caracteriza por: <span class="elsevierStyleItalic">a)</span> una activación de la vía extrínseca de la coagulación (debida a un aumento inducido por citocinas proinflamatorias de la expresión del factor tisular en la superficie de los monocitos y las células endoteliales); <span class="elsevierStyleItalic"> b)</span> una inhibición de la fibrinólisis (debida a un aumento en la concentración del inhibidor del activador del plasminógeno [PAI]-1, el principal inhibidor de la fibrinólisis)<span class="elsevierStyleSup">2,4</span>, y <span class="elsevierStyleItalic">c)</span> una disminución de los mecanismos anticoagulantes fisiológicos (la antitrombina y la proteína C). Estos cambios conducen a la formación extensa de depósitos intravasculares de fibrina. La trombina (responsable de la formación de la fibrina) conduce a una amplificación de la respuesta procoagulante y proinflamatoria, originando un círculo vicioso que causa daño de la célula endotelial, trombosis microvascular, disminución de la perfusión tisular y disfunción multiorgánica<span class="elsevierStyleSup">5-7</span>.</p><p class="elsevierStylePara">El sistema de la proteína C, tan importante para mantener una hemostasia normal, es disfuncionante en la sepsis, favoreciendo la instauración de una situación marcadamente procoagulante. Tres cambios explican la reducción de la función de la proteína C: <span class="elsevierStyleItalic">a)</span> disminución de la concentración plasmática de la proteína C por un aumento de su consumo en el proceso de la coagulación; <span class="elsevierStyleItalic">b)</span> disminución de la activación de la proteína C debida a una reducción de la expresión de trombomodulina en la superficie de la célula endotelial, y <span class="elsevierStyleItalic">c)</span> disminución de la acción de la proteína C debida a un aumento del reactante de fase aguda C4bBP, que se une con gran afinidad a la proteína S, cofactor de la proteína C.</p><p class="elsevierStylePara">El papel de la proteína C en la sepsis se encuentra apoyado por varias observaciones clínicas. Existe una correlación inversa entre la concentración de proteína C y la mortalidad en pacientes con sepsis y shock séptico<span class="elsevierStyleSup">8</span>. El tratamiento con proteína C activada reduce la mortalidad en modelos de sepsis en primates e inhibe la coagulación intravascular diseminada<span class="elsevierStyleSup">9</span>, y la utilización de proteína C parece eficaz en el tratamiento de casos aislados de sepsis meningocócica y púrpura fulminante <span class="elsevierStyleSup">10</span> y de sepsis por grampositivos<span class="elsevierStyleSup">11</span>. Finalmente, el déficit de proteína C o de proteína S se asocia con púrpura fulminante<span class="elsevierStyleSup">12</span>. En estos niños, la administración de concentrado de proteína C previene el desarrollo de trombosis.</p><p class="elsevierStylePara"> Parte de los progresos en el conocimiento de los cambios en la función hemostásica asociados a la sepsis se han realizado en estudios en pacientes con sepsis meningocócica. Esta forma de sepsis es peculiar en cuanto a que se asocia con una gran activación de la inflamación y de la coagulación, dando lugar a una coagulopatía y trombosis microvascular particularmente graves<span class="elsevierStyleSup">13</span>. Entre el 10 y el 20% de los casos presentan púrpura fulminante<span class="elsevierStyleSup">13</span>, con trombosis de vasos de gran calibre en los casos más graves, observándose extensas áreas de infarto en la superficie cutánea.</p><p class="elsevierStylePara"> Recientemente se han aportado pruebas que documentan una activación defectuosa de la proteína C en pacientes con sepsis meningocócica. Faust et al han descrito, mediante la utilización de técnicas de inmunohistoquímica en muestras de tejido cutáneo de 21 pacientes diagnosticados de sepsis meningocócica, una disminución de la expresión de trombomodulina y del EPCR, tanto en vasos con trombosis como en vasos sin trombosis<span class="elsevierStyleSup">14</span>. Los valores plasmáticos de trombomodulina se encuentran elevados en comparación con los determinados en sujetos control, y los valores plasmáticos de los antígenos de la proteína C, la proteína S y la antitrombina están disminuidos. El tratamiento con proteína C (no activada) en dos pacientes no se siguió de la aparición de valores detectables de proteína C activada en el plasma. La demostración de estos cambios en muestras de tejido de pacientes con sepsis meningocócica, así como la observación de una falta de activación de la proteína C administrada exógenamente, aporta pruebas más directas que las apoyadas en determinaciones en plasma para demostrar una deficiente activación de la proteína C en esta forma particularmente grave de sepsis.</p><p class="elsevierStylePara">La reducción en la expresión endotelial de trombomodulina y de EPCR impide una eficaz activación de la proteína C en presencia de trombina, explicando, al menos en parte, la presencia de valores bajos o indetectables de proteína C activada y la ausencia de elevación de la proteína C activada tras la administración de proteína C en pacientes con sepsis meningocócica<span class="elsevierStyleSup">14</span>. En el contexto de una marcada activación de la coagulación y una gran formación de trombina, sería esperable la presencia de valores muy elevados de proteína C activada si el proceso de activación de la proteína C fuera normal.</p><p class="elsevierStylePara">Los valores plasmáticos de trombomodulina se encuentran elevados en pacientes con sepsis<span class="elsevierStyleSup">15</span>. Este hallazgo es compatible con el hecho de que la concentración de trombomodulina en el sitio requerido para que ejerza su acción anticoagulante (la superficie endotelial) se encuentre disminuida<span class="elsevierStyleSup">16</span>.</p><p class="elsevierStylePara">La disminución de la expresión de trombomodulina en la superficie endotelial podría explicarse al menos por dos mecanismos. En primer lugar, diversas citocinas y la endotoxina inducen una disminución de la transcripción del gen de la trombomodulina<span class="elsevierStyleSup">17</span>. En segundo lugar, la elastasa neutrófila podría degradar el complejo de activación de la proteína C<span class="elsevierStyleSup">18</span>. Se ha descrito que el meningococo actúa aumentando la expresión de moléculas de adhesión en la superficie endotelial que favorecen la adhesión de neutrófilos al endotelio<span class="elsevierStyleSup">19</span>. Los neutrófilos activados, así como otros estímulos inflamatorios, degradan moléculas de glucosaminoglicanos en la superficie endotelial. La trombomodulina se encuentra unida al endotelio mediante un glucosaminoglicano (heparán sulfato), de forma que en condiciones inflamatorias se produce una liberación de trombomodulina desde la superficie endotelial a la circulación.</p><p class="elsevierStylePara">El tratamiento disponible para corregir la coagulopatía en pacientes con sepsis y marcada activación de la coagulación consiste en la administración de factores de la coagulación, plaquetas y fibrinógeno. Esta estrategia resulta con frecuencia insuficiente para detener la progresión de la enfermedad. En niños con sepsis meningocócica, el tratamiento con concentrado de proteína C no activada ha demostrado ser eficaz en los casos comunicados y en series no controladas<span class="elsevierStyleSup">20</span>. La ventaja teórica de la proteína C es que actúa específicamente donde la coagulación se encuentra activada, en el sitio de formación de trombina (puesto que la activación de la proteína C requiere la formación del complejo trombina-trombomodulina), cesando su efecto en localizaciones donde no hay activación de la coagulación. Sin embargo, la proteína C requiere que el complejo de activación de la proteína C (complejo trombina-trombomodulina) se encuentre intacto, y que exista proteína S disponible para fijarse como cofactor a la proteína C activada. Los hallazgos de Faust et al<span class="elsevierStyleSup">14</span> sobre la deficiente activación de la proteína C tienen implicaciones terapéuticas, pues pueden indicar que el tratamiento con proteína C activada puede ser superior al tratamiento con proteína C no activada en pacientes con sepsis<span class="elsevierStyleSup">21,22</span>.</p><p class="elsevierStylePara">Las conclusiones de Faust et al<span class="elsevierStyleSup">14</span>, basadas en parte en la ausencia de activación de proteína C (no activada) administrada a estos enfermos (150 U/kg/día), ha sido puesta en duda por otro estudio, en el que se encontró un aumento dependiente de la dosis de la concentración de proteína C activada tras la administración de dosis más elevadas de proteína C (200, 400 o 600 U/kg/día) en 27 de 28 niños con sepsis meningocócica<span class="elsevierStyleSup">23</span>. Sin embargo, es posible que el amplio intervalo de confianza comunicado en los valores de proteína C activada en este estudio<span class="elsevierStyleSup">23</span> indiquen la posibilidad de una variable e ineficaz activación de la proteína C. De hecho, también en adultos se ha descrito que, en ciertos pacientes con sepsis grave, la proteína C no es activada de forma eficaz<span class="elsevierStyleSup">34</span>.</p><p class="elsevierStylePara">En resumen, existen pruebas que indican que la activación de la proteína C es deficiente en la sepsis, contribuyendo a la formación excesiva de depósitos de fibrina en la circulación<span class="elsevierStyleSup">25,26</span>. La deficiente activación de la proteína C en la sepsis se explica por la disminución de la expresión de la trombomodulina, la degradación del complejo de activación de la proteína C (complejo trombina-trombomodulina), la disminución de la expresión del receptor endotelial de la proteína C, y la formación de complejos proteína S-C4bBP. Estos cambios justifican el interés por administrar proteína C en su forma activada, más que proteína C (inactiva) como tratamiento de la coagulopatía de la sepsis<span class="elsevierStyleSup">27,28</span>.</p>" "pdfFichero" => "64v27n03a13046205pdf001.pdf" "tienePdf" => true "bibliografia" => array:2 [ "titulo" => "Bibliografía" "seccion" => array:1 [ 0 => array:1 [ "bibliografiaReferencia" => array:28 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "bib1" "etiqueta" => "1" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Molecular events that control the protein C anticoagulant pathway." 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Información del artículo
ISSN: 02105691Idioma original: Español
Datos actualizados diariamente
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|---|---|---|---|
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| 2024 Octubre | 199 | 79 | 278 |
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