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El complejo trombina-trombomodulina cataliza la activaci&#243;n de la prote&#237;na C a prote&#237;na C activada&#46; Este proceso est&#225; acelerado si sucede en la proximidad de otra prote&#237;na de membrana&#44; el receptor endotelial de la prote&#237;na C &#40;<span class="elsevierStyleItalic">endothelial protein C receptor</span> &#91;EPCR&#93;&#41;&#46; La prote&#237;na C activada en uni&#243;n a su cofactor&#44; la prote&#237;na S&#44; hidroliza los factores Va y VIIIa&#44; inhibiendo as&#237; la formaci&#243;n de complejos factor IXa-VIIIa &#40;factor Xasa&#41; y factor Xa-Va &#40;protrombinasa&#41;&#44; respectivamente<span class="elsevierStyleSup">1</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Se entiende as&#237; que el equilibrio entre la hemostasia normal y la situaci&#243;n patol&#243;gica &#40;caracterizada por una formaci&#243;n anormal de trombos&#41; est&#225; determinado por la actividad dual de la trombina&#58; procoagulante &#40;formaci&#243;n de fibrina y activaci&#243;n de las plaquetas&#41; y anticoagulante &#40;activaci&#243;n de la prote&#237;na C&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara">El equilibrio entre la formaci&#243;n y la lisis de fibrina se encuentra gravemente alterado en la sepsis&#46; El perfil hemost&#225;sico de la sepsis se caracteriza por&#58; <span class="elsevierStyleItalic">a&#41;</span> una activaci&#243;n de la v&#237;a extr&#237;nseca de la coagulaci&#243;n &#40;debida a un aumento inducido por citocinas proinflamatorias de la expresi&#243;n del factor tisular en la superficie de los monocitos y las c&#233;lulas endoteliales&#41;&#59; <span class="elsevierStyleItalic"> b&#41;</span> una inhibici&#243;n de la fibrin&#243;lisis &#40;debida a un aumento en la concentraci&#243;n del inhibidor del activador del plasmin&#243;geno &#91;PAI&#93;-1&#44; el principal inhibidor de la fibrin&#243;lisis&#41;<span class="elsevierStyleSup">2&#44;4</span>&#44; y <span class="elsevierStyleItalic">c&#41;</span> una disminuci&#243;n de los mecanismos anticoagulantes fisiol&#243;gicos &#40;la antitrombina y la prote&#237;na C&#41;&#46; Estos cambios conducen a la formaci&#243;n extensa de dep&#243;sitos intravasculares de fibrina&#46; La trombina &#40;responsable de la formaci&#243;n de la fibrina&#41; conduce a una amplificaci&#243;n de la respuesta procoagulante y proinflamatoria&#44; originando un c&#237;rculo vicioso que causa da&#241;o de la c&#233;lula endotelial&#44; trombosis microvascular&#44; disminuci&#243;n de la perfusi&#243;n tisular y disfunci&#243;n multiorg&#225;nica<span class="elsevierStyleSup">5-7</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">El sistema de la prote&#237;na C&#44; tan importante para mantener una hemostasia normal&#44; es disfuncionante en la sepsis&#44; favoreciendo la instauraci&#243;n de una situaci&#243;n marcadamente procoagulante&#46; Tres cambios explican la reducci&#243;n de la funci&#243;n de la prote&#237;na C&#58; <span class="elsevierStyleItalic">a&#41;</span> disminuci&#243;n de la concentraci&#243;n plasm&#225;tica de la prote&#237;na C por un aumento de su consumo en el proceso de la coagulaci&#243;n&#59; <span class="elsevierStyleItalic">b&#41;</span> disminuci&#243;n de la activaci&#243;n de la prote&#237;na C debida a una reducci&#243;n de la expresi&#243;n de trombomodulina en la superficie de la c&#233;lula endotelial&#44; y <span class="elsevierStyleItalic">c&#41;</span> disminuci&#243;n de la acci&#243;n de la prote&#237;na C debida a un aumento del reactante de fase aguda C4bBP&#44; que se une con gran afinidad a la prote&#237;na S&#44; cofactor de la prote&#237;na C&#46;</p><p class="elsevierStylePara">El papel de la prote&#237;na C en la sepsis se encuentra apoyado por varias observaciones cl&#237;nicas&#46; Existe una correlaci&#243;n inversa entre la concentraci&#243;n de prote&#237;na C y la mortalidad en pacientes con sepsis y shock s&#233;ptico<span class="elsevierStyleSup">8</span>&#46; El tratamiento con prote&#237;na C activada reduce la mortalidad en modelos de sepsis en primates e inhibe la coagulaci&#243;n intravascular diseminada<span class="elsevierStyleSup">9</span>&#44; y la utilizaci&#243;n de prote&#237;na C parece eficaz en el tratamiento de casos aislados de sepsis meningoc&#243;cica y p&#250;rpura fulminante <span class="elsevierStyleSup">10</span> y de sepsis por grampositivos<span class="elsevierStyleSup">11</span>&#46; Finalmente&#44; el d&#233;ficit de prote&#237;na C o de prote&#237;na S se asocia con p&#250;rpura fulminante<span class="elsevierStyleSup">12</span>&#46; En estos ni&#241;os&#44; la administraci&#243;n de concentrado de prote&#237;na C previene el desarrollo de trombosis&#46;</p><p class="elsevierStylePara"> Parte de los progresos en el conocimiento de los cambios en la funci&#243;n hemost&#225;sica asociados a la sepsis se han realizado en estudios en pacientes con sepsis meningoc&#243;cica&#46; Esta forma de sepsis es peculiar en cuanto a que se asocia con una gran activaci&#243;n de la inflamaci&#243;n y de la coagulaci&#243;n&#44; dando lugar a una coagulopat&#237;a y trombosis microvascular particularmente graves<span class="elsevierStyleSup">13</span>&#46; Entre el 10 y el 20&#37; de los casos presentan p&#250;rpura fulminante<span class="elsevierStyleSup">13</span>&#44; con trombosis de vasos de gran calibre en los casos m&#225;s graves&#44; observ&#225;ndose extensas &#225;reas de infarto en la superficie cut&#225;nea&#46;</p><p class="elsevierStylePara"> Recientemente se han aportado pruebas que documentan una activaci&#243;n defectuosa de la prote&#237;na C en pacientes con sepsis meningoc&#243;cica&#46; Faust et al han descrito&#44; mediante la utilizaci&#243;n de t&#233;cnicas de inmunohistoqu&#237;mica en muestras de tejido cut&#225;neo de 21 pacientes diagnosticados de sepsis meningoc&#243;cica&#44; una disminuci&#243;n de la expresi&#243;n de trombomodulina y del EPCR&#44; tanto en vasos con trombosis como en vasos sin trombosis<span class="elsevierStyleSup">14</span>&#46; Los valores plasm&#225;ticos de trombomodulina se encuentran elevados en comparaci&#243;n con los determinados en sujetos control&#44; y los valores plasm&#225;ticos de los ant&#237;genos de la prote&#237;na C&#44; la prote&#237;na S y la antitrombina est&#225;n disminuidos&#46; El tratamiento con prote&#237;na C &#40;no activada&#41; en dos pacientes no se sigui&#243; de la aparici&#243;n de valores detectables de prote&#237;na C activada en el plasma&#46; La demostraci&#243;n de estos cambios en muestras de tejido de pacientes con sepsis meningoc&#243;cica&#44; as&#237; como la observaci&#243;n de una falta de activaci&#243;n de la prote&#237;na C administrada ex&#243;genamente&#44; aporta pruebas m&#225;s directas que las apoyadas en determinaciones en plasma para demostrar una deficiente activaci&#243;n de la prote&#237;na C en esta forma particularmente grave de sepsis&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La reducci&#243;n en la expresi&#243;n endotelial de trombomodulina y de EPCR impide una eficaz activaci&#243;n de la prote&#237;na C en presencia de trombina&#44; explicando&#44; al menos en parte&#44; la presencia de valores bajos o indetectables de prote&#237;na C activada y la ausencia de elevaci&#243;n de la prote&#237;na C activada tras la administraci&#243;n de prote&#237;na C en pacientes con sepsis meningoc&#243;cica<span class="elsevierStyleSup">14</span>&#46; En el contexto de una marcada activaci&#243;n de la coagulaci&#243;n y una gran formaci&#243;n de trombina&#44; ser&#237;a esperable la presencia de valores muy elevados de prote&#237;na C activada si el proceso de activaci&#243;n de la prote&#237;na C fuera normal&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Los valores plasm&#225;ticos de trombomodulina se encuentran elevados en pacientes con sepsis<span class="elsevierStyleSup">15</span>&#46; Este hallazgo es compatible con el hecho de que la concentraci&#243;n de trombomodulina en el sitio requerido para que ejerza su acci&#243;n anticoagulante &#40;la superficie endotelial&#41; se encuentre disminuida<span class="elsevierStyleSup">16</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La disminuci&#243;n de la expresi&#243;n de trombomodulina en la superficie endotelial podr&#237;a explicarse al menos por dos mecanismos&#46; En primer lugar&#44; diversas citocinas y la endotoxina inducen una disminuci&#243;n de la transcripci&#243;n del gen de la trombomodulina<span class="elsevierStyleSup">17</span>&#46; En segundo lugar&#44; la elastasa neutr&#243;fila podr&#237;a degradar el complejo de activaci&#243;n de la prote&#237;na C<span class="elsevierStyleSup">18</span>&#46; Se ha descrito que el meningococo act&#250;a aumentando la expresi&#243;n de mol&#233;culas de adhesi&#243;n en la superficie endotelial que favorecen la adhesi&#243;n de neutr&#243;filos al endotelio<span class="elsevierStyleSup">19</span>&#46; Los neutr&#243;filos activados&#44; as&#237; como otros est&#237;mulos inflamatorios&#44; degradan mol&#233;culas de glucosaminoglicanos en la superficie endotelial&#46; La trombomodulina se encuentra unida al endotelio mediante un glucosaminoglicano &#40;hepar&#225;n sulfato&#41;&#44; de forma que en condiciones inflamatorias se produce una liberaci&#243;n de trombomodulina desde la superficie endotelial a la circulaci&#243;n&#46;</p><p class="elsevierStylePara">El tratamiento disponible para corregir la coagulopat&#237;a en pacientes con sepsis y marcada activaci&#243;n de la coagulaci&#243;n consiste en la administraci&#243;n de factores de la coagulaci&#243;n&#44; plaquetas y fibrin&#243;geno&#46; Esta estrategia resulta con frecuencia insuficiente para detener la progresi&#243;n de la enfermedad&#46; En ni&#241;os con sepsis meningoc&#243;cica&#44; el tratamiento con concentrado de prote&#237;na C no activada ha demostrado ser eficaz en los casos comunicados y en series no controladas<span class="elsevierStyleSup">20</span>&#46; La ventaja te&#243;rica de la prote&#237;na C es que act&#250;a espec&#237;ficamente donde la coagulaci&#243;n se encuentra activada&#44; en el sitio de formaci&#243;n de trombina &#40;puesto que la activaci&#243;n de la prote&#237;na C requiere la formaci&#243;n del complejo trombina-trombomodulina&#41;&#44; cesando su efecto en localizaciones donde no hay activaci&#243;n de la coagulaci&#243;n&#46; Sin embargo&#44; la prote&#237;na C requiere que el complejo de activaci&#243;n de la prote&#237;na C &#40;complejo trombina-trombomodulina&#41; se encuentre intacto&#44; y que exista prote&#237;na S disponible para fijarse como cofactor a la prote&#237;na C activada&#46; Los hallazgos de Faust et al<span class="elsevierStyleSup">14</span> sobre la deficiente activaci&#243;n de la prote&#237;na C tienen implicaciones terap&#233;uticas&#44; pues pueden indicar que el tratamiento con prote&#237;na C activada puede ser superior al tratamiento con prote&#237;na C no activada en pacientes con sepsis<span class="elsevierStyleSup">21&#44;22</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Las conclusiones de Faust et al<span class="elsevierStyleSup">14</span>&#44; basadas en parte en la ausencia de activaci&#243;n de prote&#237;na C &#40;no activada&#41; administrada a estos enfermos &#40;150 U&#47;kg&#47;d&#237;a&#41;&#44; ha sido puesta en duda por otro estudio&#44; en el que se encontr&#243; un aumento dependiente de la dosis de la concentraci&#243;n de prote&#237;na C activada tras la administraci&#243;n de dosis m&#225;s elevadas de prote&#237;na C &#40;200&#44; 400 o 600 U&#47;kg&#47;d&#237;a&#41; en 27 de 28 ni&#241;os con sepsis meningoc&#243;cica<span class="elsevierStyleSup">23</span>&#46; Sin embargo&#44; es posible que el amplio intervalo de confianza comunicado en los valores de prote&#237;na C activada en este estudio<span class="elsevierStyleSup">23</span> indiquen la posibilidad de una variable e ineficaz activaci&#243;n de la prote&#237;na C&#46; De hecho&#44; tambi&#233;n en adultos se ha descrito que&#44; en ciertos pacientes con sepsis grave&#44; la prote&#237;na C no es activada de forma eficaz<span class="elsevierStyleSup">34</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En resumen&#44; existen pruebas que indican que la activaci&#243;n de la prote&#237;na C es deficiente en la sepsis&#44; contribuyendo a la formaci&#243;n excesiva de dep&#243;sitos de fibrina en la circulaci&#243;n<span class="elsevierStyleSup">25&#44;26</span>&#46; La deficiente activaci&#243;n de la prote&#237;na C en la sepsis se explica por la disminuci&#243;n de la expresi&#243;n de la trombomodulina&#44; la degradaci&#243;n del complejo de activaci&#243;n de la prote&#237;na C &#40;complejo trombina-trombomodulina&#41;&#44; la disminuci&#243;n de la expresi&#243;n del receptor endotelial de la prote&#237;na C&#44; y la formaci&#243;n de complejos prote&#237;na S-C4bBP&#46; Estos cambios justifican el inter&#233;s por administrar prote&#237;na C en su forma activada&#44; m&#225;s que prote&#237;na C &#40;inactiva&#41; como tratamiento de la coagulopat&#237;a de la sepsis<span class="elsevierStyleSup">27&#44;28</span>&#46;</p>"
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Vol. 27. Núm. 3.
Páginas 171-173 (marzo 2003)
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El sistema de la proteína C en la sepsis
The protein C system in sepsis
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J A. Lorentea, L. Landínb
a Servicio de Medicina Intensiva. Hospital Universitario de Getafe. Madrid.
b Servicio de Medicina Intensiva. Hospital Universitario Ramón y Cajal. Madrid. España.
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En condiciones normales, la formación de trombos intravasculares se encuentra altamente regulada por un equilibrio entre los mecanismos protrombóticos y antitrombóticos. Los principales mecanismos antitrombóticos dependen de la acción de la proteína C, la antitrombina y el inhibidor de la vía del factor tisular (tissue factor pathway inhibitor [TFPI]).

La trombina, formada en el proceso de la coagulación, está íntimamente implicada en la activación de la proteína C, iniciando un mecanismo de retroalimentación negativa que inhibe la formación de la misma trombina. La activación de la proteína C requiere la formación de un complejo entre la trombina y la trombomodulina, una proteína de membrana presente en la superficie endotelial1. El complejo trombina-trombomodulina cataliza la activación de la proteína C a proteína C activada. Este proceso está acelerado si sucede en la proximidad de otra proteína de membrana, el receptor endotelial de la proteína C (endothelial protein C receptor [EPCR]). La proteína C activada en unión a su cofactor, la proteína S, hidroliza los factores Va y VIIIa, inhibiendo así la formación de complejos factor IXa-VIIIa (factor Xasa) y factor Xa-Va (protrombinasa), respectivamente1.

Se entiende así que el equilibrio entre la hemostasia normal y la situación patológica (caracterizada por una formación anormal de trombos) está determinado por la actividad dual de la trombina: procoagulante (formación de fibrina y activación de las plaquetas) y anticoagulante (activación de la proteína C).

El equilibrio entre la formación y la lisis de fibrina se encuentra gravemente alterado en la sepsis. El perfil hemostásico de la sepsis se caracteriza por: a) una activación de la vía extrínseca de la coagulación (debida a un aumento inducido por citocinas proinflamatorias de la expresión del factor tisular en la superficie de los monocitos y las células endoteliales); b) una inhibición de la fibrinólisis (debida a un aumento en la concentración del inhibidor del activador del plasminógeno [PAI]-1, el principal inhibidor de la fibrinólisis)2,4, y c) una disminución de los mecanismos anticoagulantes fisiológicos (la antitrombina y la proteína C). Estos cambios conducen a la formación extensa de depósitos intravasculares de fibrina. La trombina (responsable de la formación de la fibrina) conduce a una amplificación de la respuesta procoagulante y proinflamatoria, originando un círculo vicioso que causa daño de la célula endotelial, trombosis microvascular, disminución de la perfusión tisular y disfunción multiorgánica5-7.

El sistema de la proteína C, tan importante para mantener una hemostasia normal, es disfuncionante en la sepsis, favoreciendo la instauración de una situación marcadamente procoagulante. Tres cambios explican la reducción de la función de la proteína C: a) disminución de la concentración plasmática de la proteína C por un aumento de su consumo en el proceso de la coagulación; b) disminución de la activación de la proteína C debida a una reducción de la expresión de trombomodulina en la superficie de la célula endotelial, y c) disminución de la acción de la proteína C debida a un aumento del reactante de fase aguda C4bBP, que se une con gran afinidad a la proteína S, cofactor de la proteína C.

El papel de la proteína C en la sepsis se encuentra apoyado por varias observaciones clínicas. Existe una correlación inversa entre la concentración de proteína C y la mortalidad en pacientes con sepsis y shock séptico8. El tratamiento con proteína C activada reduce la mortalidad en modelos de sepsis en primates e inhibe la coagulación intravascular diseminada9, y la utilización de proteína C parece eficaz en el tratamiento de casos aislados de sepsis meningocócica y púrpura fulminante 10 y de sepsis por grampositivos11. Finalmente, el déficit de proteína C o de proteína S se asocia con púrpura fulminante12. En estos niños, la administración de concentrado de proteína C previene el desarrollo de trombosis.

Parte de los progresos en el conocimiento de los cambios en la función hemostásica asociados a la sepsis se han realizado en estudios en pacientes con sepsis meningocócica. Esta forma de sepsis es peculiar en cuanto a que se asocia con una gran activación de la inflamación y de la coagulación, dando lugar a una coagulopatía y trombosis microvascular particularmente graves13. Entre el 10 y el 20% de los casos presentan púrpura fulminante13, con trombosis de vasos de gran calibre en los casos más graves, observándose extensas áreas de infarto en la superficie cutánea.

Recientemente se han aportado pruebas que documentan una activación defectuosa de la proteína C en pacientes con sepsis meningocócica. Faust et al han descrito, mediante la utilización de técnicas de inmunohistoquímica en muestras de tejido cutáneo de 21 pacientes diagnosticados de sepsis meningocócica, una disminución de la expresión de trombomodulina y del EPCR, tanto en vasos con trombosis como en vasos sin trombosis14. Los valores plasmáticos de trombomodulina se encuentran elevados en comparación con los determinados en sujetos control, y los valores plasmáticos de los antígenos de la proteína C, la proteína S y la antitrombina están disminuidos. El tratamiento con proteína C (no activada) en dos pacientes no se siguió de la aparición de valores detectables de proteína C activada en el plasma. La demostración de estos cambios en muestras de tejido de pacientes con sepsis meningocócica, así como la observación de una falta de activación de la proteína C administrada exógenamente, aporta pruebas más directas que las apoyadas en determinaciones en plasma para demostrar una deficiente activación de la proteína C en esta forma particularmente grave de sepsis.

La reducción en la expresión endotelial de trombomodulina y de EPCR impide una eficaz activación de la proteína C en presencia de trombina, explicando, al menos en parte, la presencia de valores bajos o indetectables de proteína C activada y la ausencia de elevación de la proteína C activada tras la administración de proteína C en pacientes con sepsis meningocócica14. En el contexto de una marcada activación de la coagulación y una gran formación de trombina, sería esperable la presencia de valores muy elevados de proteína C activada si el proceso de activación de la proteína C fuera normal.

Los valores plasmáticos de trombomodulina se encuentran elevados en pacientes con sepsis15. Este hallazgo es compatible con el hecho de que la concentración de trombomodulina en el sitio requerido para que ejerza su acción anticoagulante (la superficie endotelial) se encuentre disminuida16.

La disminución de la expresión de trombomodulina en la superficie endotelial podría explicarse al menos por dos mecanismos. En primer lugar, diversas citocinas y la endotoxina inducen una disminución de la transcripción del gen de la trombomodulina17. En segundo lugar, la elastasa neutrófila podría degradar el complejo de activación de la proteína C18. Se ha descrito que el meningococo actúa aumentando la expresión de moléculas de adhesión en la superficie endotelial que favorecen la adhesión de neutrófilos al endotelio19. Los neutrófilos activados, así como otros estímulos inflamatorios, degradan moléculas de glucosaminoglicanos en la superficie endotelial. La trombomodulina se encuentra unida al endotelio mediante un glucosaminoglicano (heparán sulfato), de forma que en condiciones inflamatorias se produce una liberación de trombomodulina desde la superficie endotelial a la circulación.

El tratamiento disponible para corregir la coagulopatía en pacientes con sepsis y marcada activación de la coagulación consiste en la administración de factores de la coagulación, plaquetas y fibrinógeno. Esta estrategia resulta con frecuencia insuficiente para detener la progresión de la enfermedad. En niños con sepsis meningocócica, el tratamiento con concentrado de proteína C no activada ha demostrado ser eficaz en los casos comunicados y en series no controladas20. La ventaja teórica de la proteína C es que actúa específicamente donde la coagulación se encuentra activada, en el sitio de formación de trombina (puesto que la activación de la proteína C requiere la formación del complejo trombina-trombomodulina), cesando su efecto en localizaciones donde no hay activación de la coagulación. Sin embargo, la proteína C requiere que el complejo de activación de la proteína C (complejo trombina-trombomodulina) se encuentre intacto, y que exista proteína S disponible para fijarse como cofactor a la proteína C activada. Los hallazgos de Faust et al14 sobre la deficiente activación de la proteína C tienen implicaciones terapéuticas, pues pueden indicar que el tratamiento con proteína C activada puede ser superior al tratamiento con proteína C no activada en pacientes con sepsis21,22.

Las conclusiones de Faust et al14, basadas en parte en la ausencia de activación de proteína C (no activada) administrada a estos enfermos (150 U/kg/día), ha sido puesta en duda por otro estudio, en el que se encontró un aumento dependiente de la dosis de la concentración de proteína C activada tras la administración de dosis más elevadas de proteína C (200, 400 o 600 U/kg/día) en 27 de 28 niños con sepsis meningocócica23. Sin embargo, es posible que el amplio intervalo de confianza comunicado en los valores de proteína C activada en este estudio23 indiquen la posibilidad de una variable e ineficaz activación de la proteína C. De hecho, también en adultos se ha descrito que, en ciertos pacientes con sepsis grave, la proteína C no es activada de forma eficaz34.

En resumen, existen pruebas que indican que la activación de la proteína C es deficiente en la sepsis, contribuyendo a la formación excesiva de depósitos de fibrina en la circulación25,26. La deficiente activación de la proteína C en la sepsis se explica por la disminución de la expresión de la trombomodulina, la degradación del complejo de activación de la proteína C (complejo trombina-trombomodulina), la disminución de la expresión del receptor endotelial de la proteína C, y la formación de complejos proteína S-C4bBP. Estos cambios justifican el interés por administrar proteína C en su forma activada, más que proteína C (inactiva) como tratamiento de la coagulopatía de la sepsis27,28.

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