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Evidentemente&#44; son estudios precl&#237;nicos que no ofrecen datos relevantes para la pr&#225;ctica cl&#237;nica diaria&#46; Sin embargo&#44; constituyen una invitaci&#243;n para que el m&#233;dico intensivista obtenga otro punto de vista potencialmente desarrollable sobre el tratamiento del paciente cr&#237;tico&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Por otro lado&#44; la informaci&#243;n obtenida de los estudios gen&#233;ticos debe ser utilizada con suma cautela y regulada a trav&#233;s de comit&#233;s &#233;ticos&#46; La posibilidad&#44; quiz&#225;s no tan lejana&#44; de predecir la respuesta ante la enfermedad de cada sujeto puede condicionar actitudes terap&#233;uticas y de limitaci&#243;n del esfuerzo terap&#233;utico que deben de estar basadas en una evidencia alcanzada a trav&#233;s del desarrollo de este campo de conocimiento&#46;</p><p class="elsevierStylePara">El objetivo de esta segunda parte del manuscrito es demostrar que los polimorfismos gen&#233;ticos &#40;PG&#41; implicados en la coagulaci&#243;n son de inter&#233;s para el paciente cr&#237;tico&#46; Adem&#225;s&#44; se trata de demostrar c&#243;mo traumatismos espec&#237;ficos &#40;p&#46; ej&#46;&#44; el traumatismo craneoencef&#225;lico &#91;TCE&#93;&#41; pueden ser determinados por otros PG que&#44; quiz&#225;&#44; pueden definirse como &#34;espec&#237;ficamente neurol&#243;gicos&#34;&#46; El pron&#243;stico de las grandes cirug&#237;as pueden estar determinado gen&#233;ticamente&#46; Se analiza tambi&#233;n&#44; desde el punto de vista del PG&#44; una enfermedad cl&#225;sica en las UCI&#44; como el SDRA&#46; Se abordar&#225;&#44; adem&#225;s&#44; la utilidad del conocimiento gen&#233;tico del paciente cr&#237;tico desde una doble vertiente&#58; la farmacogen&#233;tica y la terapia g&#233;nica&#46; Finalmente&#44; se destacar&#225;n algunas consideraciones generales y limitaciones del PG en relaci&#243;n con nuestros pacientes&#46;</p><p class="elsevierStylePara">GEN&#201;TICA Y COAGULACI&#211;N</p><p class="elsevierStylePara">Los PG que afecten a la coagulaci&#243;n y a la fibrin&#243;lisis pueden tener relevancia en el paciente cr&#237;tico&#46; Este concepto se analizar&#225; desde una doble vertiente&#58; el paciente politraumatizado y la sepsis&#46;</p><p class="elsevierStylePara"> Inmediatamente despu&#233;s del traumatismo tiene lugar una elevaci&#243;n de las concentraciones del inhibidor del activador del plasmin&#243;geno &#40;PAI-1&#41;&#44; produci&#233;ndose un ambiente procoagulante&#46; Menges et al<span class="elsevierStyleSup">1</span>&#44; en un estudio prospectivo&#44; analizaron el PG consistente en la inserci&#243;n&#47;deleci&#243;n &#40;5G&#47;4G&#41; en la regi&#243;n promotora del gen del PAI-1 en pacientes politraumatizados&#44; y su relaci&#243;n con el pron&#243;stico&#46; En este estudio observaron que las concentraciones plasm&#225;ticas del PAI-1 fueron significativamente mayores en el grupo con genotipo 4G&#47;4G&#46; El 84&#37; de los pacientes homocigotos para esta mutaci&#243;n desarrollaron sepsis&#44; y m&#225;s de la mitad no sobrevivieron&#46; Estos resultados sugieren que el genotipo 4G&#47;4G puede poseer una peor capacidad fibrinol&#237;tica que empeore la microcirculaci&#243;n y predisponga a la disfunci&#243;n multiorg&#225;nica&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La prote&#237;na C activada &#40;PCA&#41; es uno de los factores principales en la regulaci&#243;n de la coagulaci&#243;n&#46; La PCA degrada al factor V en tres segmentos&#46; Se han descrito pacientes resistentes a la PCA cuya base molecular reside en un cambio de G por A en la posici&#243;n 1691 del cromosoma 1&#44; donde est&#225; situado el gen del factor V<span class="elsevierStyleSup">2</span>&#46; Esta mutaci&#243;n condiciona&#44; a su vez&#44; un cambio en un amino&#225;cido &#40;Arg506Gln&#41;&#44; lo que determina que el factor V no pueda ser degradado en sus 3 fragmentos y mantenga&#44; de esta manera&#44; su actividad procoagulante&#46; La frecuencia de este polimorfismo puede alcanzar el 15&#37;<span class="elsevierStyleSup">3</span>&#46; La importancia relativa de este PG no s&#243;lo radica en la mayor predisposici&#243;n a presentar acontecimientos tromb&#243;ticos&#44; sino que estos pacientes podr&#237;an no responder adecuadamente si se administra PCA como tratamiento de la sepsis grave&#46;</p><p class="elsevierStylePara"> NEUROGEN&#201;TICA DEL PACIENTE CR&#205;TICO</p><p class="elsevierStylePara">La relaci&#243;n entre el TCE y el desarrollo de demencia ha permitido asociar los factores gen&#233;ticos con el pron&#243;stico del TCE&#46; Un estudio reciente ha demostrado que el 30&#37; de los pacientes que fallecieron en la fase aguda del TCE presentaron dep&#243;sitos de Abeta-PP &#40;AP&#41; en el c&#243;rtex cerebral&#44; revelando diferencias significativas respecto a los fallecidos por otra causa<span class="elsevierStyleSup">4</span>&#46; Se cree que el TCE puede estimular el dep&#243;sito de prote&#237;na amiloide y facilitar un mayor deterioro neurol&#243;gico&#46; Se sabe que el alelo E4 de la apolipoprote&#237;na E constituye el mayor riesgo gen&#233;tico para el desarrollo de demencia tipo Alzheimer&#46; Partiendo de esta base&#44; se ha estudiado el PG de esta prote&#237;na en pacientes con TCE&#46;</p><p class="elsevierStylePara"> Nicoll et al<span class="elsevierStyleSup">5</span> demostraron que los pacientes con el alelo E4 que fallecieron a causa del TCE tuvieron dep&#243;sitos de AP m&#225;s frecuentemente que los pacientes sin este alelo&#46; La frecuencia del alelo E4 en pacientes con AP fue del 0&#44;52&#44; mientras que en pacientes sin AP fue de 0&#44;16 &#40;p &#60; 0&#44;01&#41;&#46; El TCE puede considerarse un desencadenante para el dep&#243;sito de esta prote&#237;na en el c&#243;rtex cerebral en pacientes susceptibles portadores del alelo E4&#46; Adem&#225;s&#44; la presencia de este alelo E4 no parece relacionarse s&#243;lo con la presencia de AP&#46; Liaquat et al<span class="elsevierStyleSup">6</span> han medido los vol&#250;menes de los hematomas mediante tomograf&#237;a computarizada &#40;TC&#41; craneal en pacientes con TCE&#44; y han observado que los portadores del alelo E4 presentan vol&#250;menes significativamente mayores que los portadores de otros alelos &#40;p &#60; 0&#44;01&#41;&#46; La presencia de la isoforma E4 es considerada&#44; junto con la localizaci&#243;n extraaxial&#44; como un predictor independiente del volumen del hematoma&#46;</p><p class="elsevierStylePara"> Tambi&#233;n se han realizado estudios en relaci&#243;n con el pron&#243;stico&#46; Sorbi et al<span class="elsevierStyleSup">7</span> observaron que&#44; en pacientes con TCE y coma prolongado despu&#233;s del traumatismo&#44; la frecuencia del alelo E4 era mayor que en aquellos que recuperaron la conciencia de manera m&#225;s temprana&#46; Teasdale et al<span class="elsevierStyleSup">8</span>&#44; en un estudio prospectivo realizado sobre 93 pacientes que sufrieron TCE&#44; observaron que los pacientes con TCE y alelo E4 tuvieron un pron&#243;stico significativamente m&#225;s desfavorable &#40;medido en t&#233;rminos de mortalidad&#44; estado vegetativo o puntuaciones m&#225;s bajas en la escala pron&#243;stica de Glasgow&#41; a los 6 meses del traumatismo respecto los pacientes sin este alelo &#40;p &#60; 0&#44;01&#59; tabla 1&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><img src="64v27n03-13046207tab01.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara">Se ha propuesto la hip&#243;tesis de que los individuos portadores del alelo E4 podr&#237;an desarrollar dep&#243;sitos de AP a una edad m&#225;s temprana que el resto de la poblaci&#243;n y que tendr&#237;an una mayor predisposici&#243;n a fallecer a causa del TCE&#44; motivo por el que podr&#237;an ser incluidos con m&#225;s frecuencia en los estudios <span class="elsevierStyleItalic">post mortem</span><span class="elsevierStyleSup">9</span>&#46; Sin embargo&#44; en estudios animales se ha demostrado que la AP puede sintetizarse y depositarse en pocos d&#237;as<span class="elsevierStyleSup">10</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"> Scheimeier et al<span class="elsevierStyleSup">11</span>&#44; en un estudio prospectivo donde se analizaron la supervivencia y el pron&#243;stico neurol&#243;gico de 80 pacientes despu&#233;s de sufrir una parada cardiorrespiratoria&#44; observaron que los pacientes homocigotos para el alelo E3 tuvieron porcentajes de supervivencia significativamente mayores &#40;64 frente a 33&#37;&#59; p &#60; 0&#44; 01&#41; y un mejor pron&#243;stico neurol&#243;gico respecto a otros genotipos&#44; por lo que se confiri&#243; a este genotipo un efecto neuroprotector&#46; Sin embargo&#44; todav&#237;a no se ha confirmado este hecho en pacientes con TCE&#46;</p><p class="elsevierStylePara">GEN&#201;TICA EN EL S&#205;NDROME DE DISTR&#201;S RESPIRATORIO</p><p class="elsevierStylePara">El paciente cr&#237;tico desarrolla con mucha frecuencia una lesi&#243;n pulmonar aguda que&#44; en su m&#225;xima expresi&#243;n&#44; representa un s&#237;ndrome de distr&#233;s respiratorio agudo &#40;SDRA&#41;&#46; Esta entidad es una causa importante de mortalidad en la UCI&#44; para la cual no existe tratamiento espec&#237;fico&#46;</p><p class="elsevierStylePara">El desarrollo del SDRA puede relacionarse con las concentraciones de citocinas en el lavado broncoalveolar &#40;LBA&#41;&#46; Se ha observado que los pacientes que desarrollan esta entidad presentan concentraciones de interleucina &#40;IL&#41; 10 significativamente menores respecto a los pacientes que s&#237; lo desarrollan<span class="elsevierStyleSup">12</span>&#46; De esta manera&#44; los PG que afecten a las concentraciones de esta interleucina pueden tener relevancia cl&#237;nica&#46;</p><p class="elsevierStylePara"> Existen&#44; no obstante&#44; prote&#237;nas constitutivas del surfactante pulmonar que pueden ser de inter&#233;s desde el punto de vista del PG&#46; El surfactante est&#225; compuesto por un 90&#37; de fosfol&#237;pidos y un 10&#37; de prote&#237;nas &#40;SP-A&#44; SP-B&#44; SP-C&#44; SP-D&#41;&#46; Estas prote&#237;nas contribuyen a disminuir la tensi&#243;n superficial aire-l&#237;quido para evitar el colapso alveolar&#46; Lin et al<span class="elsevierStyleSup">13</span> relacionaron variaciones polim&#243;rficas de la SP-B con el desarrollo de SDRA&#46; En este estudio&#44; la variaci&#243;n C&#47;T en la posici&#243;n 1580 dentro del cod&#243;n 131 del gen puede determinar el desarrollo de esta entidad&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La activaci&#243;n del sistema renina-angiotensina en la circulaci&#243;n y en el par&#233;nquima pulmonar podr&#237;a influir en el desarrollo del SDRA&#46; El gen de la enzima conversiva de la angiotensina &#40;ECA&#41; es polim&#243;rfico&#46; La deleci&#243;n de un fragmento de 287 pb &#40;alelo D&#41; produce un aumento de la actividad de la ECA<span class="elsevierStyleSup">14</span>&#46; Por otro lado&#44; los valores elevados de IL-6 se asocian con una mayor mortalidad en esta entidad&#46; La presencia de citosina en la posici&#243;n &#173;174 del gen de la IL-6 &#40;alelo C&#41; se asocia con una actividad reducida del promotor y&#44; por tanto&#44; con unos valores plasm&#225;ticos m&#225;s bajos<span class="elsevierStyleSup">15</span>&#46; Marshall et al<span class="elsevierStyleSup">16</span> analizaron la relaci&#243;n entre los alelos D del gen de la ECA y del alelo C del gen de la IL-6 con la susceptibilidad y el pron&#243;stico del SDRA&#46; La presencia del alelo D y del genotipo DD fue significativamente m&#225;s frecuente en el grupo de pacientes que desarrollaron SDRA respecto a un grupo control y otro grupo en riesgo de desarrollar SDRA &#40;p &#60; 0&#44;01&#41;&#46; Adem&#225;s&#44; el alelo D se asoci&#243; a una mortalidad significativamente m&#225;s elevada &#40;p &#60; 0&#44;02&#41;&#46; Por otro lado&#44; las frecuencias del alelo C y del genotipo CC fueron significativamente menores en el grupo que desarroll&#243; SDRA &#40;p &#60; 0&#44;02&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara">GEN&#201;TICA EN LA CIRUG&#205;A CARD&#205;ACA</p><p class="elsevierStylePara">La activaci&#243;n&#44; a su vez&#44; de los sistemas celulares y humorales que ocurren en el per&#237;odo postoperatorio crear&#225;n un ambiente proinflamatorio o procoagulante&#46; En cualquier caso&#44; los genes candidatos implicados en esta respuesta no s&#243;lo ser&#225;n los responsables de procesos inflamatorios y procoagulantes&#44; sino que podr&#225;n influir en el metabolismo lip&#237;dico&#44; el funcionamiento de los canales i&#243;nicos y el mantenimiento de la integridad de la membrana<span class="elsevierStyleSup">17</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">El gen de la ECA puede presentar inserciones&#47;deleciones en el intr&#243;n 16&#46; Los pacientes homocigotos para la deleci&#243;n en esa posici&#243;n &#40;DD&#41; desarrollan un mayor crecimiento e hipertrofia de las cavidades izquierdas si padecen hipertensi&#243;n o cardiopat&#237;a&#44; lo que no ocurre en sujetos sanos<span class="elsevierStyleSup">18</span>&#46; La presencia del alelo D se ha asociado&#44; en el postoperatorio de cirug&#237;a card&#237;aca&#44; con el desarrollo de vasculopat&#237;a grave en el trasplante card&#237;aco<span class="elsevierStyleSup">19&#44;20</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Las variaciones gen&#233;ticas en los genes que codifican los receptores de las glucoprote&#237;nas en la superficie plaquetaria puede ayudar a identificar tambi&#233;n a pacientes con mayor riesgo isqu&#233;mico&#46; Mathew et al<span class="elsevierStyleSup">21</span> son los primeros autores que han relacionado el PG de la GPIIIA con un estado procoagulante y el desarrollo de ictus despu&#233;s de <span class="elsevierStyleItalic"> bypass</span> coronario&#46;</p><p class="elsevierStylePara"> Existen pocos estudios que analicen el papel de las principales mol&#233;culas proinflamatorias en el pron&#243;stico de la cirug&#237;a card&#237;aca&#46; Mart&#237;nez et al<span class="elsevierStyleSup">22</span> analizaron los PG del factor de necrosis tumoral beta &#40;TNF-&#946;&#41; y de la IL-1ra en relaci&#243;n con la aparici&#243;n del s&#237;ndrome de bajo gasto tras la revascularizaci&#243;n mioc&#225;rdica con circulaci&#243;n extracorp&#243;rea no causado por infarto de miocardio&#46; Existe significativamente m&#225;s riesgo de desarrollar bajo gasto en los pacientes con alg&#250;n alelo G en el primer intr&#243;n del TNF-&#946;y los homocigotos A2 para el gen de la IL-1ra&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La IL-6 es sintetizada en respuesta a diferentes est&#237;mulos inflamatorios&#46; Concentraciones elevadas de esta interleucina se han asociado con el desarrollo<span class="elsevierStyleSup">23</span>&#44; con la gravedad de la enfermedad coronaria<span class="elsevierStyleSup">24</span>&#44; con una mayor inestabilidad de la placa arterioscler&#243;tica<span class="elsevierStyleSup">25</span> y&#44; por tanto&#44; con un peor pron&#243;stico&#46; Brull et al<span class="elsevierStyleSup">26</span> analizaron el genotipo del gen de la IL-6 en pacientes sometidos a <span class="elsevierStyleItalic">bypass</span> coronario y su relaci&#243;n con las concentraciones plasm&#225;ticas posquir&#250;rgicas de esta citocina&#46; Los pacientes con el PG consistente en una citosina en la posici&#243;n &#173;572 del gen presentaron valores significativamente superiores a los de otros genotipos analizados 6 h despu&#233;s de la intervenci&#243;n &#40;tabla 2&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><img src="64v27n03-13046207tab02.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara">Por otro lado&#44; el PG E469 del ICAM-1 se ha asociado con un efecto protector de vasculopat&#237;a en el trasplante card&#237;aco<span class="elsevierStyleSup">27</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"> Existen otros grupos de genes candidatos sobre los cuales s&#243;lo existen estudios preliminares&#46; Alguno de ellos est&#225;n implicados en la respuesta a las catecolaminas&#46; Philip et al<span class="elsevierStyleSup">28</span> han observado que el PG G894T del gen que codifica para la sintetasa de &#243;xido n&#237;trico se asocia a una respuesta aumentada a la fenilefrina&#46; El polimorfismo de la ApoE se ha relacionado con la evoluci&#243;n de la funci&#243;n renal y la funci&#243;n neurol&#243;gica despu&#233;s de la cirug&#237;a card&#237;aca<span class="elsevierStyleSup">29&#44;30</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"> FARMACOGEN&#201;TICA</p><p class="elsevierStylePara">La farmacogen&#233;tica se encarga del estudio de la variabilidad individual de respuesta a los f&#225;rmacos en funci&#243;n de diferencias gen&#233;ticas&#46; De esta manera&#44; el genotipo del paciente no s&#243;lo puede determinar la evoluci&#243;n y el pron&#243;stico de la enfermedad&#44; sino que tambi&#233;n puede influir en la respuesta al tratamiento&#44; la capacidad de metabolizar los f&#225;rmacos administrados y&#44; en cierto modo&#44; prever la aparici&#243;n de efectos adversos &#40;fig&#46; 1&#41;&#46; No existe situaci&#243;n alguna en medicina el la que el cl&#237;nico pueda predecir la respuesta individual al tratamiento&#46; Es evidente que muchos factores determinan la respuesta a los f&#225;rmacos &#40;edad&#44; sexo&#44; etnia&#44; enfermedades concomitantes y disfunci&#243;n de los &#243;rganos secretores&#41;&#46; No obstante&#44; si estas variables se estandarizan&#44; es evidente que persiste una respuesta individual&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><img src="64v27n03-13046207tab03.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara">Figura 1&#46; Importancia cl&#237;nica de la transferencia del gen de IL-17&#58; porcentajes de aclaramiento de K&#46; pneumoniae en tejido pulmonar de monos&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Se ha evidenciado en los &#250;ltimos a&#241;os que factores gen&#233;ticos modifican de manera significativa la absorci&#243;n&#44; disposici&#243;n&#44; metabolismo y excreci&#243;n de f&#225;rmacos<span class="elsevierStyleSup">31</span>&#46; Uno de los objetivos m&#225;s importantes de la farmacogen&#233;tica es la disminuci&#243;n de efectos secundarios&#46; Cada f&#225;rmaco interacciona con numerosas prote&#237;nas &#40;transportadoras&#44; enzimas&#44; etc&#46;&#41;&#46; Un elevado n&#250;mero de enzimas son gen&#233;ticamente variables<span class="elsevierStyleSup">32</span>&#46; El PG de los genes que codifican estas enzimas condiciona la aparici&#243;n de 3 tipos de sujetos&#58; normales&#44; metabolizadores lentos &#40;predispuestos a las reacciones adversas&#41; y metabolizadores r&#225;pidos &#40;sujetos que no responder&#225;n a las dosis habituales&#44; dada la extremadamente r&#225;pida eliminaci&#243;n del f&#225;rmaco&#41;&#46; La mayor&#237;a de las enzimas implicadas en el metabolimo y la eliminaci&#243;n de f&#225;rmacos son miembros de la familia del citocromo P-450&#44; que incluye m&#225;s de 30 isoformas<span class="elsevierStyleSup">33</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">El reconocimiento temprano de una respuesta adecuada al tratamiento o la probabilidad elevada de desarrollar efectos secundarios significa que puede ayudar a desarrollar estrategias terap&#233;uticas alternativas&#46;</p><p class="elsevierStylePara">TERAPIA G&#201;NICA</p><p class="elsevierStylePara">La terapia g&#233;nica constituye una nueva aproximaci&#243;n terap&#233;utica consistente en transferir material gen&#233;tico al paciente&#46; Este material puede ser administrado directamente a trav&#233;s de vectores&#44; o indirectamente mediante la introducci&#243;n de c&#233;lulas modificadas gen&#233;ticamente&#46; Algunos de los problemas m&#225;s importantes con los que se enfrenta este tipo de terapia son la eficacia de transmisi&#243;n del material gen&#233;tico al paciente y el mantenimiento de un nivel de expresi&#243;n de duraci&#243;n adecuada del gen transferido<span class="elsevierStyleSup">34</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Terapia g&#233;nica en la neumon&#237;a</p><p class="elsevierStylePara">El interfer&#243;n gamma &#40;IFN-&#947;&#41; es una de las mol&#233;culas fundamentales sobre la que gira la defensa ante multitud de pat&#243;genos respiratorios<span class="elsevierStyleSup">35</span>&#46; Algunos trabajos experimentales<span class="elsevierStyleSup">36</span> demuestran el aumento de INF-&#947;  en el LBA despu&#233;s de la administraci&#243;n intratraqueal de adenovirus portadores de este gen&#46; El incremento de esta mol&#233;cula s&#243;lo se produjo localmente en el pulm&#243;n y no de forma sist&#233;mica&#46; En este mismo estudio se ha observado que el INF-&#947; no se correlaciona con los valores pulmonares de TNF&#46; No obstante&#44; los animales expuestos al adenovirus respondieron con valores 5 veces superiores de TNF al administrarles endotoxina intratraquealmente&#46; Adem&#225;s&#44; en otro grupo de ratas a las que se expuso a <span class="elsevierStyleItalic">Pseudomonas aeruginosa</span> se demostr&#243; que el aclaramiento de la bacteria fue significativamente mayor en el grupo tratado con adenovirus&#44; probablemente en relaci&#243;n con un mayor reclutamiento de neutr&#243; filos&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La IL-12 es una citocina con efectos pleiotr&#243;picos&#46; Se sabe que tiene importancia en la inmunidad celular contra el c&#225;ncer y las infecciones<span class="elsevierStyleSup">17</span>&#46; De manera espec&#237;fica&#44; en la enfermedad pulmonar se ha relacionado con la infecci&#243;n por <span class="elsevierStyleItalic">Klebsiella pneumoniae&#46;</span> Greenberger et al<span class="elsevierStyleSup">38</span> trataron a monos con adenovirus que conten&#237;an el gen de esta citocina antes de ser expuestos a <span class="elsevierStyleItalic">K&#46; pneumoniae&#46;</span> Los animales tratados con adenovirus presentaron porcentajes de supervivencia superiores que los controles<span class="elsevierStyleItalic">&#46;</span></p><p class="elsevierStylePara">A pesar de los conocidos efectos delet&#233;reos del TNF&#44; esta mol&#233;cula participa en la defensa contra la infecci&#243;n pulmonar<span class="elsevierStyleSup">39</span>&#46; Algunos autores<span class="elsevierStyleSup">40</span> han demostrado que adenovirus portadores de este gen pueden ser beneficiosos en las neumon&#237;as por <span class="elsevierStyleItalic">K&#46; pneumoniae</span>&#46; Sin embargo&#44; la aportaci&#243;n m&#225;s importante de este estudio fue que dosis diferentes de adenovirus transg&#233;nicos portadores del gen de TNF tuvieron distintos resultados terap&#233;uticos en cuanto a la capacidad para el aclaramiento bacteriano&#46; Las dosis m&#225;s elevadas resultaron ser m&#225;s inefectivas&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La IL-17 tiene efectos granulopoy&#233;ticos<span class="elsevierStyleSup">41</span>&#46; Adem&#225;s&#44; se sabe que participa en la liberaci&#243;n de otras citocinas proinflamatrias&#44; como el TNF&#44; IL-1&#946;&#44; IL-6 e IL-12<span class="elsevierStyleSup">42</span>&#46; Se ha observado<span class="elsevierStyleSup">36</span> en estudios experimentales que la administraci&#243;n intratraqueal de adenovirus recombinantes con el gen de esta citocina se traduce en un aumento de la expresi&#243;n de la misma s&#243;lo en territorio pulmonar&#46; A su vez&#44; este mismo trabajo demuestra que esta forma de tratamiento aumenta el aclaramiento de <span class="elsevierStyleItalic">K&#46; pneumoniae</span> en neumon&#237;as causadas por este microorganismo&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Terapia g&#233;nica en la sepsis</p><p class="elsevierStylePara">Se conoce a trav&#233;s de modelos animales y en pacientes s&#233;pticos que el incremento de la apoptosis en &#243;rganos linfoides y las disminuci&#243;n del n&#250;mero de leucocitos en la sangre perif&#233;rica se ha correlacionado con un peor pron&#243;stico<span class="elsevierStyleSup">43&#44;44</span>&#46; Estudios recientes en modelos animales de sepsis han demostrado que la inhibici&#243;n de la apoptosis mejora el pron&#243;stico&#46; En este sentido&#44; se ha demostrado en monos con peritonitis que la hiperproducci&#243;n de la prote&#237;na Bcl-2 &#40;inhibidora de la apoptosis&#41; mejora la supervivencia&#46; Oberholzer et al<span class="elsevierStyleSup">45</span> realizaron un estudio experimental con monos&#44; a los que inyectaron en el timo adenovirus recombinantes capaces de expresar IL-10 humana&#44; 24 h antes de provocar una peritonitis fecaliodea&#46; La hiperexpresi&#243;n de IL-10 en el timo incrementa la expresi&#243;n de la prote&#237;na Bcl-2<span class="elsevierStyleItalic">&#46; In vitro&#44;</span> esta citocina reduce la apoptosis de las c&#233;lulas T en parte mediada por esta prote&#237;na<span class="elsevierStyleSup">46</span>&#46; Los animales a los que se administr&#243; el adenovirus intrat&#237;mico presentaron una mortalidad significativamente menor que los tratados con adenovirus intravenoso&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Terapia g&#233;nica y hemodin&#225;mica</p><p class="elsevierStylePara">Los defectos de la contractilidad del miocardio constituyen una enfermedad frecuente en las UCI&#46; Los receptores betaadren&#233;rgicos presentan un descenso significativo en el bajo gasto mioc&#225;rdico&#46; Akhter et al<span class="elsevierStyleSup">47</span> han demostrado un aumento de la contractilidad despu&#233;s de la transmisi&#243;n del gen humano &#946;2-adren&#233;rgico a trav&#233;s de adenovirus recombinantes en pacientes con bajo gasto&#46;</p><p class="elsevierStylePara">PERSPECTIVAS Y LIMITACIONES</p><p class="elsevierStylePara"> Aunque todav&#237;a se encuentra en un estadio muy temprano&#44; la gen&#233;tica aplicada al paciente cr&#237;tico transformar&#225; nuestra pr&#225;ctica cl&#237;nica diaria en un futuro pr&#243;ximo&#46; Las variaciones individuales que permiten una respuesta diferenciada ante una agresi&#243;n se encuentran determinadas por el orden y la intensidad de la s&#237;ntesis de mediadores de la inflamaci&#243;n y mol&#233;culas que permiten la comunicaci&#243;n inter e intracelular&#44; todo ello condicionado por la activaci&#243;n de los genes implicados en la respuesta celular a la agresi&#243;n&#46;</p><p class="elsevierStylePara">El desarrollo de la biotecnolog&#237;a adecuada para identificar variaciones en el genoma que resulten determinantes est&#225; favoreciendo una perspectiva de trabajo donde ser&#225; posible reconocer&#44; por ejemplo&#44; a aquellos pacientes con riesgo de desarrollar sepsis grave una vez diagnosticada una infecci&#243;n&#46; Tambi&#233;n permitir&#225; el desarrollo de nuevos biomarcadores que pueden ser utilizados para identificar a pacientes en los que se pueden aplicar terap&#233;uticas espec&#237;ficas o que presentan un perfil de respuesta mejor o peor a los f&#225;rmacos disponibles&#46; Adem&#225;s&#44; pronto ser&#225; posible conocer&#44; en un determinado momento y seg&#250;n un est&#237;mulo&#44; c&#243;mo es la respuesta celular al estr&#233;s&#44; utilizando la t&#233;cnica basada en los &#34;microarrays&#34;&#44; que permite analizar en un instante el estado funcional de miles de genes&#46; Esta t&#233;cnica tambi&#233;n permite medir el tipo de ARN expresado en diferentes tejidos<span class="elsevierStyleSup">48</span>&#46; No obstante&#44; existen algunas limitaciones que es necesario tener presentes&#44; y que describimos a continuaci&#243;n&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Limitaciones en los recursos humanos</p><p class="elsevierStylePara"> Dado el gran auge de la gen&#233;tica en los &#250;ltimos a&#241;os&#44; los cl&#237;nicos no est&#225;n familiarizados con este campo de conocimiento&#44; por lo que ser&#237;a necesario introducirlo dentro de nuestras habilidades&#46; Evidentemente&#44; el traslado de los conceptos gen&#233;ticos del laboratorio hasta la cabecera del paciente ser&#225; un reto apasionante en los pr&#243;ximos a&#241;os&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Limitaciones cient&#237;ficas</p><p class="elsevierStylePara">Son necesarios estudios que confirmen los hallazgos obtenidos hasta el momento en otros grupos &#233;tnicos&#46; En cualquier caso&#44; se hace necesaria tambi&#233;n la comunicaci&#243;n de los estudios de casos y controles que no demuestren asociaciones positivas&#44; y la realizaci&#243;n de estudios con un dise&#241;o adecuado y riguroso que pueda ser sometido a metaan&#225;lisis&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Limitaciones econ&#243;micas</p><p class="elsevierStylePara"> Evidentemente&#44; el estudio del ADN es costoso en t&#233;rminos de tiempo y dinero&#46; No obstante&#44; la inversi&#243;n en este campo del conocimiento podr&#225; obtener beneficios que se deriven de la detecci&#243;n temprana&#44; un mayor conocimiento de la fisiopatolog&#237;a de la enfermedad y un tratamiento m&#225;s espec&#237;fico&#44; traduci&#233;ndose en una menor estancia hospitalaria o en a&#241;os de vida&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Limitaciones &#233;ticas y sociales</p><p class="elsevierStylePara">El conocimiento adquirido en este campo debe ser aplicable a todos los estratos de la poblaci&#243;n y a todas las etnias&#46; De esta forma&#44; el &#225;mbito de investigaci&#243;n deber&#225; recaer no s&#243;lo en los grupos &#233;tnicos favorecidos econ&#243;micamente&#46;</p><p class="elsevierStylePara"> CONCLUSIONES</p><p class="elsevierStylePara">La gen&#233;tica aplicada al paciente cr&#237;tico es un &#225;rea de conocimiento con entidad propia que se encuentra al inicio de su camino&#44; pero que progresa a gran velocidad&#46; El PG puede explicar la variabilidad en la presentaci&#243;n cl&#237;nica y evoluci&#243;n de los principales procesos patol&#243;gicos diagnosticados y tratados en las UCI&#46; La medicina intensiva tiene un nuevo campo de investigaci&#243;n que podr&#225; dotar a la especialidad&#44; en los pr&#243;ximos a&#241;os&#44; de un mayor conocimiento de los mecanismos moleculares que determinan la enfermedad cr&#237;tica&#44; unas armas diagn&#243;sticas&#44; y qui&#233;n sabe si terap&#233;uticas&#44; de enorme potencia&#46;</p>"
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Polimorfismo genético en el paciente crítico. Parte II: aplicaciones especiales de los polimorfismos genéticos. Farmacogenética y terapia génica
Genetic polymorphism in critically-in patients: special applications of genetic polymorphisms. Pharmacogenetic and gene therapy
G. Sirgoa, J. Rellob, M. Bodíb, E. Díazb, J L. Pérez Velaa, G. Hernándeza, G. Watererc
a Unidad de Ciudados Intensivos. Hospital Universitario 12 de Octubre. Madrid. España.
b Unidad de Cuidados Intensivos. Hospital Universitario Joan XXIII. Tarragona. España.
c Departamento de Medicina. Universidad de Western Australia. Perth. Australia.
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Evidentemente&#44; son estudios precl&#237;nicos que no ofrecen datos relevantes para la pr&#225;ctica cl&#237;nica diaria&#46; Sin embargo&#44; constituyen una invitaci&#243;n para que el m&#233;dico intensivista obtenga otro punto de vista potencialmente desarrollable sobre el tratamiento del paciente cr&#237;tico&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Por otro lado&#44; la informaci&#243;n obtenida de los estudios gen&#233;ticos debe ser utilizada con suma cautela y regulada a trav&#233;s de comit&#233;s &#233;ticos&#46; La posibilidad&#44; quiz&#225;s no tan lejana&#44; de predecir la respuesta ante la enfermedad de cada sujeto puede condicionar actitudes terap&#233;uticas y de limitaci&#243;n del esfuerzo terap&#233;utico que deben de estar basadas en una evidencia alcanzada a trav&#233;s del desarrollo de este campo de conocimiento&#46;</p><p class="elsevierStylePara">El objetivo de esta segunda parte del manuscrito es demostrar que los polimorfismos gen&#233;ticos &#40;PG&#41; implicados en la coagulaci&#243;n son de inter&#233;s para el paciente cr&#237;tico&#46; Adem&#225;s&#44; se trata de demostrar c&#243;mo traumatismos espec&#237;ficos &#40;p&#46; ej&#46;&#44; el traumatismo craneoencef&#225;lico &#91;TCE&#93;&#41; pueden ser determinados por otros PG que&#44; quiz&#225;&#44; pueden definirse como &#34;espec&#237;ficamente neurol&#243;gicos&#34;&#46; El pron&#243;stico de las grandes cirug&#237;as pueden estar determinado gen&#233;ticamente&#46; Se analiza tambi&#233;n&#44; desde el punto de vista del PG&#44; una enfermedad cl&#225;sica en las UCI&#44; como el SDRA&#46; Se abordar&#225;&#44; adem&#225;s&#44; la utilidad del conocimiento gen&#233;tico del paciente cr&#237;tico desde una doble vertiente&#58; la farmacogen&#233;tica y la terapia g&#233;nica&#46; Finalmente&#44; se destacar&#225;n algunas consideraciones generales y limitaciones del PG en relaci&#243;n con nuestros pacientes&#46;</p><p class="elsevierStylePara">GEN&#201;TICA Y COAGULACI&#211;N</p><p class="elsevierStylePara">Los PG que afecten a la coagulaci&#243;n y a la fibrin&#243;lisis pueden tener relevancia en el paciente cr&#237;tico&#46; Este concepto se analizar&#225; desde una doble vertiente&#58; el paciente politraumatizado y la sepsis&#46;</p><p class="elsevierStylePara"> Inmediatamente despu&#233;s del traumatismo tiene lugar una elevaci&#243;n de las concentraciones del inhibidor del activador del plasmin&#243;geno &#40;PAI-1&#41;&#44; produci&#233;ndose un ambiente procoagulante&#46; Menges et al<span class="elsevierStyleSup">1</span>&#44; en un estudio prospectivo&#44; analizaron el PG consistente en la inserci&#243;n&#47;deleci&#243;n &#40;5G&#47;4G&#41; en la regi&#243;n promotora del gen del PAI-1 en pacientes politraumatizados&#44; y su relaci&#243;n con el pron&#243;stico&#46; En este estudio observaron que las concentraciones plasm&#225;ticas del PAI-1 fueron significativamente mayores en el grupo con genotipo 4G&#47;4G&#46; El 84&#37; de los pacientes homocigotos para esta mutaci&#243;n desarrollaron sepsis&#44; y m&#225;s de la mitad no sobrevivieron&#46; Estos resultados sugieren que el genotipo 4G&#47;4G puede poseer una peor capacidad fibrinol&#237;tica que empeore la microcirculaci&#243;n y predisponga a la disfunci&#243;n multiorg&#225;nica&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La prote&#237;na C activada &#40;PCA&#41; es uno de los factores principales en la regulaci&#243;n de la coagulaci&#243;n&#46; La PCA degrada al factor V en tres segmentos&#46; Se han descrito pacientes resistentes a la PCA cuya base molecular reside en un cambio de G por A en la posici&#243;n 1691 del cromosoma 1&#44; donde est&#225; situado el gen del factor V<span class="elsevierStyleSup">2</span>&#46; Esta mutaci&#243;n condiciona&#44; a su vez&#44; un cambio en un amino&#225;cido &#40;Arg506Gln&#41;&#44; lo que determina que el factor V no pueda ser degradado en sus 3 fragmentos y mantenga&#44; de esta manera&#44; su actividad procoagulante&#46; La frecuencia de este polimorfismo puede alcanzar el 15&#37;<span class="elsevierStyleSup">3</span>&#46; La importancia relativa de este PG no s&#243;lo radica en la mayor predisposici&#243;n a presentar acontecimientos tromb&#243;ticos&#44; sino que estos pacientes podr&#237;an no responder adecuadamente si se administra PCA como tratamiento de la sepsis grave&#46;</p><p class="elsevierStylePara"> NEUROGEN&#201;TICA DEL PACIENTE CR&#205;TICO</p><p class="elsevierStylePara">La relaci&#243;n entre el TCE y el desarrollo de demencia ha permitido asociar los factores gen&#233;ticos con el pron&#243;stico del TCE&#46; Un estudio reciente ha demostrado que el 30&#37; de los pacientes que fallecieron en la fase aguda del TCE presentaron dep&#243;sitos de Abeta-PP &#40;AP&#41; en el c&#243;rtex cerebral&#44; revelando diferencias significativas respecto a los fallecidos por otra causa<span class="elsevierStyleSup">4</span>&#46; Se cree que el TCE puede estimular el dep&#243;sito de prote&#237;na amiloide y facilitar un mayor deterioro neurol&#243;gico&#46; Se sabe que el alelo E4 de la apolipoprote&#237;na E constituye el mayor riesgo gen&#233;tico para el desarrollo de demencia tipo Alzheimer&#46; Partiendo de esta base&#44; se ha estudiado el PG de esta prote&#237;na en pacientes con TCE&#46;</p><p class="elsevierStylePara"> Nicoll et al<span class="elsevierStyleSup">5</span> demostraron que los pacientes con el alelo E4 que fallecieron a causa del TCE tuvieron dep&#243;sitos de AP m&#225;s frecuentemente que los pacientes sin este alelo&#46; La frecuencia del alelo E4 en pacientes con AP fue del 0&#44;52&#44; mientras que en pacientes sin AP fue de 0&#44;16 &#40;p &#60; 0&#44;01&#41;&#46; El TCE puede considerarse un desencadenante para el dep&#243;sito de esta prote&#237;na en el c&#243;rtex cerebral en pacientes susceptibles portadores del alelo E4&#46; Adem&#225;s&#44; la presencia de este alelo E4 no parece relacionarse s&#243;lo con la presencia de AP&#46; Liaquat et al<span class="elsevierStyleSup">6</span> han medido los vol&#250;menes de los hematomas mediante tomograf&#237;a computarizada &#40;TC&#41; craneal en pacientes con TCE&#44; y han observado que los portadores del alelo E4 presentan vol&#250;menes significativamente mayores que los portadores de otros alelos &#40;p &#60; 0&#44;01&#41;&#46; La presencia de la isoforma E4 es considerada&#44; junto con la localizaci&#243;n extraaxial&#44; como un predictor independiente del volumen del hematoma&#46;</p><p class="elsevierStylePara"> Tambi&#233;n se han realizado estudios en relaci&#243;n con el pron&#243;stico&#46; Sorbi et al<span class="elsevierStyleSup">7</span> observaron que&#44; en pacientes con TCE y coma prolongado despu&#233;s del traumatismo&#44; la frecuencia del alelo E4 era mayor que en aquellos que recuperaron la conciencia de manera m&#225;s temprana&#46; Teasdale et al<span class="elsevierStyleSup">8</span>&#44; en un estudio prospectivo realizado sobre 93 pacientes que sufrieron TCE&#44; observaron que los pacientes con TCE y alelo E4 tuvieron un pron&#243;stico significativamente m&#225;s desfavorable &#40;medido en t&#233;rminos de mortalidad&#44; estado vegetativo o puntuaciones m&#225;s bajas en la escala pron&#243;stica de Glasgow&#41; a los 6 meses del traumatismo respecto los pacientes sin este alelo &#40;p &#60; 0&#44;01&#59; tabla 1&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><img src="64v27n03-13046207tab01.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara">Se ha propuesto la hip&#243;tesis de que los individuos portadores del alelo E4 podr&#237;an desarrollar dep&#243;sitos de AP a una edad m&#225;s temprana que el resto de la poblaci&#243;n y que tendr&#237;an una mayor predisposici&#243;n a fallecer a causa del TCE&#44; motivo por el que podr&#237;an ser incluidos con m&#225;s frecuencia en los estudios <span class="elsevierStyleItalic">post mortem</span><span class="elsevierStyleSup">9</span>&#46; Sin embargo&#44; en estudios animales se ha demostrado que la AP puede sintetizarse y depositarse en pocos d&#237;as<span class="elsevierStyleSup">10</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"> Scheimeier et al<span class="elsevierStyleSup">11</span>&#44; en un estudio prospectivo donde se analizaron la supervivencia y el pron&#243;stico neurol&#243;gico de 80 pacientes despu&#233;s de sufrir una parada cardiorrespiratoria&#44; observaron que los pacientes homocigotos para el alelo E3 tuvieron porcentajes de supervivencia significativamente mayores &#40;64 frente a 33&#37;&#59; p &#60; 0&#44; 01&#41; y un mejor pron&#243;stico neurol&#243;gico respecto a otros genotipos&#44; por lo que se confiri&#243; a este genotipo un efecto neuroprotector&#46; Sin embargo&#44; todav&#237;a no se ha confirmado este hecho en pacientes con TCE&#46;</p><p class="elsevierStylePara">GEN&#201;TICA EN EL S&#205;NDROME DE DISTR&#201;S RESPIRATORIO</p><p class="elsevierStylePara">El paciente cr&#237;tico desarrolla con mucha frecuencia una lesi&#243;n pulmonar aguda que&#44; en su m&#225;xima expresi&#243;n&#44; representa un s&#237;ndrome de distr&#233;s respiratorio agudo &#40;SDRA&#41;&#46; Esta entidad es una causa importante de mortalidad en la UCI&#44; para la cual no existe tratamiento espec&#237;fico&#46;</p><p class="elsevierStylePara">El desarrollo del SDRA puede relacionarse con las concentraciones de citocinas en el lavado broncoalveolar &#40;LBA&#41;&#46; Se ha observado que los pacientes que desarrollan esta entidad presentan concentraciones de interleucina &#40;IL&#41; 10 significativamente menores respecto a los pacientes que s&#237; lo desarrollan<span class="elsevierStyleSup">12</span>&#46; De esta manera&#44; los PG que afecten a las concentraciones de esta interleucina pueden tener relevancia cl&#237;nica&#46;</p><p class="elsevierStylePara"> Existen&#44; no obstante&#44; prote&#237;nas constitutivas del surfactante pulmonar que pueden ser de inter&#233;s desde el punto de vista del PG&#46; El surfactante est&#225; compuesto por un 90&#37; de fosfol&#237;pidos y un 10&#37; de prote&#237;nas &#40;SP-A&#44; SP-B&#44; SP-C&#44; SP-D&#41;&#46; Estas prote&#237;nas contribuyen a disminuir la tensi&#243;n superficial aire-l&#237;quido para evitar el colapso alveolar&#46; Lin et al<span class="elsevierStyleSup">13</span> relacionaron variaciones polim&#243;rficas de la SP-B con el desarrollo de SDRA&#46; En este estudio&#44; la variaci&#243;n C&#47;T en la posici&#243;n 1580 dentro del cod&#243;n 131 del gen puede determinar el desarrollo de esta entidad&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La activaci&#243;n del sistema renina-angiotensina en la circulaci&#243;n y en el par&#233;nquima pulmonar podr&#237;a influir en el desarrollo del SDRA&#46; El gen de la enzima conversiva de la angiotensina &#40;ECA&#41; es polim&#243;rfico&#46; La deleci&#243;n de un fragmento de 287 pb &#40;alelo D&#41; produce un aumento de la actividad de la ECA<span class="elsevierStyleSup">14</span>&#46; Por otro lado&#44; los valores elevados de IL-6 se asocian con una mayor mortalidad en esta entidad&#46; La presencia de citosina en la posici&#243;n &#173;174 del gen de la IL-6 &#40;alelo C&#41; se asocia con una actividad reducida del promotor y&#44; por tanto&#44; con unos valores plasm&#225;ticos m&#225;s bajos<span class="elsevierStyleSup">15</span>&#46; Marshall et al<span class="elsevierStyleSup">16</span> analizaron la relaci&#243;n entre los alelos D del gen de la ECA y del alelo C del gen de la IL-6 con la susceptibilidad y el pron&#243;stico del SDRA&#46; La presencia del alelo D y del genotipo DD fue significativamente m&#225;s frecuente en el grupo de pacientes que desarrollaron SDRA respecto a un grupo control y otro grupo en riesgo de desarrollar SDRA &#40;p &#60; 0&#44;01&#41;&#46; Adem&#225;s&#44; el alelo D se asoci&#243; a una mortalidad significativamente m&#225;s elevada &#40;p &#60; 0&#44;02&#41;&#46; Por otro lado&#44; las frecuencias del alelo C y del genotipo CC fueron significativamente menores en el grupo que desarroll&#243; SDRA &#40;p &#60; 0&#44;02&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara">GEN&#201;TICA EN LA CIRUG&#205;A CARD&#205;ACA</p><p class="elsevierStylePara">La activaci&#243;n&#44; a su vez&#44; de los sistemas celulares y humorales que ocurren en el per&#237;odo postoperatorio crear&#225;n un ambiente proinflamatorio o procoagulante&#46; En cualquier caso&#44; los genes candidatos implicados en esta respuesta no s&#243;lo ser&#225;n los responsables de procesos inflamatorios y procoagulantes&#44; sino que podr&#225;n influir en el metabolismo lip&#237;dico&#44; el funcionamiento de los canales i&#243;nicos y el mantenimiento de la integridad de la membrana<span class="elsevierStyleSup">17</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">El gen de la ECA puede presentar inserciones&#47;deleciones en el intr&#243;n 16&#46; Los pacientes homocigotos para la deleci&#243;n en esa posici&#243;n &#40;DD&#41; desarrollan un mayor crecimiento e hipertrofia de las cavidades izquierdas si padecen hipertensi&#243;n o cardiopat&#237;a&#44; lo que no ocurre en sujetos sanos<span class="elsevierStyleSup">18</span>&#46; La presencia del alelo D se ha asociado&#44; en el postoperatorio de cirug&#237;a card&#237;aca&#44; con el desarrollo de vasculopat&#237;a grave en el trasplante card&#237;aco<span class="elsevierStyleSup">19&#44;20</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Las variaciones gen&#233;ticas en los genes que codifican los receptores de las glucoprote&#237;nas en la superficie plaquetaria puede ayudar a identificar tambi&#233;n a pacientes con mayor riesgo isqu&#233;mico&#46; Mathew et al<span class="elsevierStyleSup">21</span> son los primeros autores que han relacionado el PG de la GPIIIA con un estado procoagulante y el desarrollo de ictus despu&#233;s de <span class="elsevierStyleItalic"> bypass</span> coronario&#46;</p><p class="elsevierStylePara"> Existen pocos estudios que analicen el papel de las principales mol&#233;culas proinflamatorias en el pron&#243;stico de la cirug&#237;a card&#237;aca&#46; Mart&#237;nez et al<span class="elsevierStyleSup">22</span> analizaron los PG del factor de necrosis tumoral beta &#40;TNF-&#946;&#41; y de la IL-1ra en relaci&#243;n con la aparici&#243;n del s&#237;ndrome de bajo gasto tras la revascularizaci&#243;n mioc&#225;rdica con circulaci&#243;n extracorp&#243;rea no causado por infarto de miocardio&#46; Existe significativamente m&#225;s riesgo de desarrollar bajo gasto en los pacientes con alg&#250;n alelo G en el primer intr&#243;n del TNF-&#946;y los homocigotos A2 para el gen de la IL-1ra&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La IL-6 es sintetizada en respuesta a diferentes est&#237;mulos inflamatorios&#46; Concentraciones elevadas de esta interleucina se han asociado con el desarrollo<span class="elsevierStyleSup">23</span>&#44; con la gravedad de la enfermedad coronaria<span class="elsevierStyleSup">24</span>&#44; con una mayor inestabilidad de la placa arterioscler&#243;tica<span class="elsevierStyleSup">25</span> y&#44; por tanto&#44; con un peor pron&#243;stico&#46; Brull et al<span class="elsevierStyleSup">26</span> analizaron el genotipo del gen de la IL-6 en pacientes sometidos a <span class="elsevierStyleItalic">bypass</span> coronario y su relaci&#243;n con las concentraciones plasm&#225;ticas posquir&#250;rgicas de esta citocina&#46; Los pacientes con el PG consistente en una citosina en la posici&#243;n &#173;572 del gen presentaron valores significativamente superiores a los de otros genotipos analizados 6 h despu&#233;s de la intervenci&#243;n &#40;tabla 2&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><img src="64v27n03-13046207tab02.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara">Por otro lado&#44; el PG E469 del ICAM-1 se ha asociado con un efecto protector de vasculopat&#237;a en el trasplante card&#237;aco<span class="elsevierStyleSup">27</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"> Existen otros grupos de genes candidatos sobre los cuales s&#243;lo existen estudios preliminares&#46; Alguno de ellos est&#225;n implicados en la respuesta a las catecolaminas&#46; Philip et al<span class="elsevierStyleSup">28</span> han observado que el PG G894T del gen que codifica para la sintetasa de &#243;xido n&#237;trico se asocia a una respuesta aumentada a la fenilefrina&#46; El polimorfismo de la ApoE se ha relacionado con la evoluci&#243;n de la funci&#243;n renal y la funci&#243;n neurol&#243;gica despu&#233;s de la cirug&#237;a card&#237;aca<span class="elsevierStyleSup">29&#44;30</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"> FARMACOGEN&#201;TICA</p><p class="elsevierStylePara">La farmacogen&#233;tica se encarga del estudio de la variabilidad individual de respuesta a los f&#225;rmacos en funci&#243;n de diferencias gen&#233;ticas&#46; De esta manera&#44; el genotipo del paciente no s&#243;lo puede determinar la evoluci&#243;n y el pron&#243;stico de la enfermedad&#44; sino que tambi&#233;n puede influir en la respuesta al tratamiento&#44; la capacidad de metabolizar los f&#225;rmacos administrados y&#44; en cierto modo&#44; prever la aparici&#243;n de efectos adversos &#40;fig&#46; 1&#41;&#46; No existe situaci&#243;n alguna en medicina el la que el cl&#237;nico pueda predecir la respuesta individual al tratamiento&#46; Es evidente que muchos factores determinan la respuesta a los f&#225;rmacos &#40;edad&#44; sexo&#44; etnia&#44; enfermedades concomitantes y disfunci&#243;n de los &#243;rganos secretores&#41;&#46; No obstante&#44; si estas variables se estandarizan&#44; es evidente que persiste una respuesta individual&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><img src="64v27n03-13046207tab03.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara">Figura 1&#46; Importancia cl&#237;nica de la transferencia del gen de IL-17&#58; porcentajes de aclaramiento de K&#46; pneumoniae en tejido pulmonar de monos&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Se ha evidenciado en los &#250;ltimos a&#241;os que factores gen&#233;ticos modifican de manera significativa la absorci&#243;n&#44; disposici&#243;n&#44; metabolismo y excreci&#243;n de f&#225;rmacos<span class="elsevierStyleSup">31</span>&#46; Uno de los objetivos m&#225;s importantes de la farmacogen&#233;tica es la disminuci&#243;n de efectos secundarios&#46; Cada f&#225;rmaco interacciona con numerosas prote&#237;nas &#40;transportadoras&#44; enzimas&#44; etc&#46;&#41;&#46; Un elevado n&#250;mero de enzimas son gen&#233;ticamente variables<span class="elsevierStyleSup">32</span>&#46; El PG de los genes que codifican estas enzimas condiciona la aparici&#243;n de 3 tipos de sujetos&#58; normales&#44; metabolizadores lentos &#40;predispuestos a las reacciones adversas&#41; y metabolizadores r&#225;pidos &#40;sujetos que no responder&#225;n a las dosis habituales&#44; dada la extremadamente r&#225;pida eliminaci&#243;n del f&#225;rmaco&#41;&#46; La mayor&#237;a de las enzimas implicadas en el metabolimo y la eliminaci&#243;n de f&#225;rmacos son miembros de la familia del citocromo P-450&#44; que incluye m&#225;s de 30 isoformas<span class="elsevierStyleSup">33</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">El reconocimiento temprano de una respuesta adecuada al tratamiento o la probabilidad elevada de desarrollar efectos secundarios significa que puede ayudar a desarrollar estrategias terap&#233;uticas alternativas&#46;</p><p class="elsevierStylePara">TERAPIA G&#201;NICA</p><p class="elsevierStylePara">La terapia g&#233;nica constituye una nueva aproximaci&#243;n terap&#233;utica consistente en transferir material gen&#233;tico al paciente&#46; Este material puede ser administrado directamente a trav&#233;s de vectores&#44; o indirectamente mediante la introducci&#243;n de c&#233;lulas modificadas gen&#233;ticamente&#46; Algunos de los problemas m&#225;s importantes con los que se enfrenta este tipo de terapia son la eficacia de transmisi&#243;n del material gen&#233;tico al paciente y el mantenimiento de un nivel de expresi&#243;n de duraci&#243;n adecuada del gen transferido<span class="elsevierStyleSup">34</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Terapia g&#233;nica en la neumon&#237;a</p><p class="elsevierStylePara">El interfer&#243;n gamma &#40;IFN-&#947;&#41; es una de las mol&#233;culas fundamentales sobre la que gira la defensa ante multitud de pat&#243;genos respiratorios<span class="elsevierStyleSup">35</span>&#46; Algunos trabajos experimentales<span class="elsevierStyleSup">36</span> demuestran el aumento de INF-&#947;  en el LBA despu&#233;s de la administraci&#243;n intratraqueal de adenovirus portadores de este gen&#46; El incremento de esta mol&#233;cula s&#243;lo se produjo localmente en el pulm&#243;n y no de forma sist&#233;mica&#46; En este mismo estudio se ha observado que el INF-&#947; no se correlaciona con los valores pulmonares de TNF&#46; No obstante&#44; los animales expuestos al adenovirus respondieron con valores 5 veces superiores de TNF al administrarles endotoxina intratraquealmente&#46; Adem&#225;s&#44; en otro grupo de ratas a las que se expuso a <span class="elsevierStyleItalic">Pseudomonas aeruginosa</span> se demostr&#243; que el aclaramiento de la bacteria fue significativamente mayor en el grupo tratado con adenovirus&#44; probablemente en relaci&#243;n con un mayor reclutamiento de neutr&#243; filos&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La IL-12 es una citocina con efectos pleiotr&#243;picos&#46; Se sabe que tiene importancia en la inmunidad celular contra el c&#225;ncer y las infecciones<span class="elsevierStyleSup">17</span>&#46; De manera espec&#237;fica&#44; en la enfermedad pulmonar se ha relacionado con la infecci&#243;n por <span class="elsevierStyleItalic">Klebsiella pneumoniae&#46;</span> Greenberger et al<span class="elsevierStyleSup">38</span> trataron a monos con adenovirus que conten&#237;an el gen de esta citocina antes de ser expuestos a <span class="elsevierStyleItalic">K&#46; pneumoniae&#46;</span> Los animales tratados con adenovirus presentaron porcentajes de supervivencia superiores que los controles<span class="elsevierStyleItalic">&#46;</span></p><p class="elsevierStylePara">A pesar de los conocidos efectos delet&#233;reos del TNF&#44; esta mol&#233;cula participa en la defensa contra la infecci&#243;n pulmonar<span class="elsevierStyleSup">39</span>&#46; Algunos autores<span class="elsevierStyleSup">40</span> han demostrado que adenovirus portadores de este gen pueden ser beneficiosos en las neumon&#237;as por <span class="elsevierStyleItalic">K&#46; pneumoniae</span>&#46; Sin embargo&#44; la aportaci&#243;n m&#225;s importante de este estudio fue que dosis diferentes de adenovirus transg&#233;nicos portadores del gen de TNF tuvieron distintos resultados terap&#233;uticos en cuanto a la capacidad para el aclaramiento bacteriano&#46; Las dosis m&#225;s elevadas resultaron ser m&#225;s inefectivas&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La IL-17 tiene efectos granulopoy&#233;ticos<span class="elsevierStyleSup">41</span>&#46; Adem&#225;s&#44; se sabe que participa en la liberaci&#243;n de otras citocinas proinflamatrias&#44; como el TNF&#44; IL-1&#946;&#44; IL-6 e IL-12<span class="elsevierStyleSup">42</span>&#46; Se ha observado<span class="elsevierStyleSup">36</span> en estudios experimentales que la administraci&#243;n intratraqueal de adenovirus recombinantes con el gen de esta citocina se traduce en un aumento de la expresi&#243;n de la misma s&#243;lo en territorio pulmonar&#46; A su vez&#44; este mismo trabajo demuestra que esta forma de tratamiento aumenta el aclaramiento de <span class="elsevierStyleItalic">K&#46; pneumoniae</span> en neumon&#237;as causadas por este microorganismo&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Terapia g&#233;nica en la sepsis</p><p class="elsevierStylePara">Se conoce a trav&#233;s de modelos animales y en pacientes s&#233;pticos que el incremento de la apoptosis en &#243;rganos linfoides y las disminuci&#243;n del n&#250;mero de leucocitos en la sangre perif&#233;rica se ha correlacionado con un peor pron&#243;stico<span class="elsevierStyleSup">43&#44;44</span>&#46; Estudios recientes en modelos animales de sepsis han demostrado que la inhibici&#243;n de la apoptosis mejora el pron&#243;stico&#46; En este sentido&#44; se ha demostrado en monos con peritonitis que la hiperproducci&#243;n de la prote&#237;na Bcl-2 &#40;inhibidora de la apoptosis&#41; mejora la supervivencia&#46; Oberholzer et al<span class="elsevierStyleSup">45</span> realizaron un estudio experimental con monos&#44; a los que inyectaron en el timo adenovirus recombinantes capaces de expresar IL-10 humana&#44; 24 h antes de provocar una peritonitis fecaliodea&#46; La hiperexpresi&#243;n de IL-10 en el timo incrementa la expresi&#243;n de la prote&#237;na Bcl-2<span class="elsevierStyleItalic">&#46; In vitro&#44;</span> esta citocina reduce la apoptosis de las c&#233;lulas T en parte mediada por esta prote&#237;na<span class="elsevierStyleSup">46</span>&#46; Los animales a los que se administr&#243; el adenovirus intrat&#237;mico presentaron una mortalidad significativamente menor que los tratados con adenovirus intravenoso&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Terapia g&#233;nica y hemodin&#225;mica</p><p class="elsevierStylePara">Los defectos de la contractilidad del miocardio constituyen una enfermedad frecuente en las UCI&#46; Los receptores betaadren&#233;rgicos presentan un descenso significativo en el bajo gasto mioc&#225;rdico&#46; Akhter et al<span class="elsevierStyleSup">47</span> han demostrado un aumento de la contractilidad despu&#233;s de la transmisi&#243;n del gen humano &#946;2-adren&#233;rgico a trav&#233;s de adenovirus recombinantes en pacientes con bajo gasto&#46;</p><p class="elsevierStylePara">PERSPECTIVAS Y LIMITACIONES</p><p class="elsevierStylePara"> Aunque todav&#237;a se encuentra en un estadio muy temprano&#44; la gen&#233;tica aplicada al paciente cr&#237;tico transformar&#225; nuestra pr&#225;ctica cl&#237;nica diaria en un futuro pr&#243;ximo&#46; Las variaciones individuales que permiten una respuesta diferenciada ante una agresi&#243;n se encuentran determinadas por el orden y la intensidad de la s&#237;ntesis de mediadores de la inflamaci&#243;n y mol&#233;culas que permiten la comunicaci&#243;n inter e intracelular&#44; todo ello condicionado por la activaci&#243;n de los genes implicados en la respuesta celular a la agresi&#243;n&#46;</p><p class="elsevierStylePara">El desarrollo de la biotecnolog&#237;a adecuada para identificar variaciones en el genoma que resulten determinantes est&#225; favoreciendo una perspectiva de trabajo donde ser&#225; posible reconocer&#44; por ejemplo&#44; a aquellos pacientes con riesgo de desarrollar sepsis grave una vez diagnosticada una infecci&#243;n&#46; Tambi&#233;n permitir&#225; el desarrollo de nuevos biomarcadores que pueden ser utilizados para identificar a pacientes en los que se pueden aplicar terap&#233;uticas espec&#237;ficas o que presentan un perfil de respuesta mejor o peor a los f&#225;rmacos disponibles&#46; Adem&#225;s&#44; pronto ser&#225; posible conocer&#44; en un determinado momento y seg&#250;n un est&#237;mulo&#44; c&#243;mo es la respuesta celular al estr&#233;s&#44; utilizando la t&#233;cnica basada en los &#34;microarrays&#34;&#44; que permite analizar en un instante el estado funcional de miles de genes&#46; Esta t&#233;cnica tambi&#233;n permite medir el tipo de ARN expresado en diferentes tejidos<span class="elsevierStyleSup">48</span>&#46; No obstante&#44; existen algunas limitaciones que es necesario tener presentes&#44; y que describimos a continuaci&#243;n&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Limitaciones en los recursos humanos</p><p class="elsevierStylePara"> Dado el gran auge de la gen&#233;tica en los &#250;ltimos a&#241;os&#44; los cl&#237;nicos no est&#225;n familiarizados con este campo de conocimiento&#44; por lo que ser&#237;a necesario introducirlo dentro de nuestras habilidades&#46; Evidentemente&#44; el traslado de los conceptos gen&#233;ticos del laboratorio hasta la cabecera del paciente ser&#225; un reto apasionante en los pr&#243;ximos a&#241;os&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Limitaciones cient&#237;ficas</p><p class="elsevierStylePara">Son necesarios estudios que confirmen los hallazgos obtenidos hasta el momento en otros grupos &#233;tnicos&#46; En cualquier caso&#44; se hace necesaria tambi&#233;n la comunicaci&#243;n de los estudios de casos y controles que no demuestren asociaciones positivas&#44; y la realizaci&#243;n de estudios con un dise&#241;o adecuado y riguroso que pueda ser sometido a metaan&#225;lisis&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Limitaciones econ&#243;micas</p><p class="elsevierStylePara"> Evidentemente&#44; el estudio del ADN es costoso en t&#233;rminos de tiempo y dinero&#46; No obstante&#44; la inversi&#243;n en este campo del conocimiento podr&#225; obtener beneficios que se deriven de la detecci&#243;n temprana&#44; un mayor conocimiento de la fisiopatolog&#237;a de la enfermedad y un tratamiento m&#225;s espec&#237;fico&#44; traduci&#233;ndose en una menor estancia hospitalaria o en a&#241;os de vida&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Limitaciones &#233;ticas y sociales</p><p class="elsevierStylePara">El conocimiento adquirido en este campo debe ser aplicable a todos los estratos de la poblaci&#243;n y a todas las etnias&#46; De esta forma&#44; el &#225;mbito de investigaci&#243;n deber&#225; recaer no s&#243;lo en los grupos &#233;tnicos favorecidos econ&#243;micamente&#46;</p><p class="elsevierStylePara"> CONCLUSIONES</p><p class="elsevierStylePara">La gen&#233;tica aplicada al paciente cr&#237;tico es un &#225;rea de conocimiento con entidad propia que se encuentra al inicio de su camino&#44; pero que progresa a gran velocidad&#46; El PG puede explicar la variabilidad en la presentaci&#243;n cl&#237;nica y evoluci&#243;n de los principales procesos patol&#243;gicos diagnosticados y tratados en las UCI&#46; La medicina intensiva tiene un nuevo campo de investigaci&#243;n que podr&#225; dotar a la especialidad&#44; en los pr&#243;ximos a&#241;os&#44; de un mayor conocimiento de los mecanismos moleculares que determinan la enfermedad cr&#237;tica&#44; unas armas diagn&#243;sticas&#44; y qui&#233;n sabe si terap&#233;uticas&#44; de enorme potencia&#46;</p>"
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Información del artículo
ISSN: 02105691
Idioma original: Español
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2024 Mayo 62 25 87
2024 Abril 64 26 90
2024 Marzo 65 34 99
2024 Febrero 51 42 93
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