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A pesar de su indiscutible utilidad en los pacientes con valvulopat&#237;a&#44; se sabe que pueden dar lugar a complicaciones graves e incluso mortales&#44; entre las que destacan&#58; trombosis de la pr&#243;tesis&#44; embolizaciones sist&#233;micas&#44; hemorragias por la necesidad de anticoagulaci&#243;n&#44; alteraciones estructurales de la pr&#243;tesis&#44; con disfunci&#243;n de las mismas e insuficiencia o estenosis valvular&#44; hem&#243;lisis&#44; <span class="elsevierStyleItalic">leak</span> paravalvulares y endocarditis&#46; En el presente trabajo&#44; nos centraremos en las complicaciones tromb&#243;ticas y hemorr&#225;gicas&#44; intentando destacar la dificultad de encontrar el equilibrio en algunos casos&#44; as&#237; como recomendar unas pautas basadas en las gu&#237;as actuales de manejo antitromb&#243;tico en pacientes con pr&#243;tesis valvulares&#46;</p><p class="elsevierStylePara"> Para se&#241;alar los grados de las diferentes recomendaciones&#44; se seguir&#225; el esquema propuesto por el American College of Chest Physicians<span class="elsevierStyleSup">3</span>&#44; que se incluye en la tabla 1&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><img src="64v27n04-13046230tab01.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara">COMPLICACIONES TROMB&#211;TICAS</p><p class="elsevierStylePara">Trombosis valvular</p><p class="elsevierStylePara">En las &#250;ltimas d&#233;cadas&#44; se han realizado importantes esfuerzos para conseguir pr&#243;tesis valvulares que generen flujos similares a los fisiol&#243;gicos y superficies biocompatibles que sean &#34;comparables&#34; al endocardio&#44; para que sean lo menos trombog&#233;nicas posible&#46; A pesar de ello&#44; se ha descrito una incidencia global de trombosis en pr&#243;tesis valvulares del 0&#44;1-5&#44;7&#37; por paciente&#47;a&#241;o<span class="elsevierStyleSup">4</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Se define como trombosis valvular prot&#233;sica cualquier obstrucci&#243;n de la pr&#243;tesis causada por material tromb&#243;tico no infectado<span class="elsevierStyleSup">5</span>&#59; el atrapamiento de los discos&#44; la obstrucci&#243;n por pannus&#44; por vegetaciones u otros motivos se consideran disfunciones no estructurales&#46; La formaci&#243;n del trombo depende de la interacci&#243;n de los elementos sangu&#237;neos con las superficies artificiales&#44; del flujo transprot&#233;sico y de los mecanismos facilitadores de la coagulaci&#243;n local y sist&#233;mica<span class="elsevierStyleSup">6</span>&#46; Entre estos &#250;ltimos&#44; destacan los defectos de la superficie prot&#233;sica&#44; la falta de endotelizaci&#243;n&#44; la anticoagulaci&#243;n inadecuada&#44; la p&#233;rdida de contracci&#243;n auricular &#40;fibrilaci&#243;n&#41;&#44; el consumo de f&#225;rmacos &#40;estr&#243;genos&#44; anticonceptivos&#41;&#44; las enfermedades sist&#233;micas y los tumores&#46; En las series descritas&#44; los factores que m&#225;s se han asociado a la trombosis incluyen la anticoagulaci&#243;n inadecuada y la implantaci&#243;n en posici&#243;n auriculoventricular de la pr&#243;tesis&#44; especialmente la tric&#250;spide&#46; La trombosis prot&#233;sica mitral es aproximadamente el doble de la a&#243;rtica&#46; Es m&#225;s frecuente en la parte auricular de las pr&#243;tesis&#46; Con respecto al tipo de v&#225;lvula&#44; las antiguas v&#225;lvulas de jaula son las m&#225;s trombog&#233;nicas y los homoinjertos y las bidisco las menos<span class="elsevierStyleSup">2</span>&#46; El riesgo tromb&#243;tico&#47;tromboemb&#243;lico m&#225;s elevado tras la sustituci&#243;n valvular lo encontramos durante los primeros meses postoperatorios<span class="elsevierStyleSup">7&#44;8</span>&#46; Esto parece deberse a la gran activaci&#243;n del sistema intr&#237;nseco de la coagulaci&#243;n por la exposici&#243;n a las superficies valvulares todav&#237;a no endotelizadas&#46;</p><p class="elsevierStylePara">De los pacientes que sufren una trombosis valvular&#44; el 15-33&#37; puede sufrir un nuevo episodio&#46; Esta observaci&#243;n de recurrencia del problema&#44; unido a la mayor frecuencia de situaciones de hipercoagulabilidad en los pacientes con trombosis prot&#233;sica&#44; ha hecho plantearse la necesidad o no de realizar un estudio de hipercoagulabilidad en estos enfermos&#59; e incluso la necesidad o no de utilizar biopr&#243;tesis en lugar de pr&#243;tesis mec&#225;nicas en los pacientes de alto riesgo para trombosis<span class="elsevierStyleSup">9-11</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La trombosis valvular puede manifestarse cl&#237;nicamente como una insuficiencia card&#237;aca con edema pulmonar&#44; hipoperfusi&#243;n&#44; shock o embolizaci&#243;n sist&#233;mica &#40;se observa hasta en un 25&#37; de los casos antes de establecerse el diagn&#243;stico&#41;&#46; Los s&#237;ntomas y los hallazgos cl&#237;nicos de la trombosis prot&#233;sica dependen de la rapidez en que se desarrolle la obstrucci&#243;n valvular&#46; Lo m&#225;s t&#237;pico es que la evoluci&#243;n sea r&#225;pida y que los pacientes precisen intervenci&#243;n m&#233;dica inmediata&#44; pero a veces&#44; el inicio de la cl&#237;nica es m&#225;s insidioso y los s&#237;ntomas van apareciendo en un per&#237;odo de semanas-meses<span class="elsevierStyleSup">12</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">El diagn&#243;stico precoz y el tratamiento adecuado son la base del &#233;xito en la evoluci&#243;n de estos pacientes&#46; En funci&#243;n de una sospecha cl&#237;nica &#40;que incluye&#44; adem&#225;s&#44; la disminuci&#243;n o desaparici&#243;n de los clics prot&#233;sicos en la auscultaci&#243;n&#41;&#44; el diagn&#243;stico se realiza mediante ecocardiograf&#237;a Doppler&#46; Se observa una disminuci&#243;n en la amplitud de los movimientos de los discos valvulares&#44; im&#225;genes de trombos&#44; un aumento del gradiente transvalvular y una disminuci&#243;n del &#225;rea valvular&#46; En la actualidad&#44; aunque la ecocardiograf&#237;a transtor&#225;cica es r&#225;pida y efectiva para diagnosticar la trombosis prot&#233;sica en la mayor parte de los pacientes&#44; el patr&#243;n de referencia sigue siendo la ecocardiograf&#237;a transesof&#225;gica en casos seleccionados<span class="elsevierStyleSup">13&#44;14</span>&#46; La obstrucci&#243;n prot&#233;sica debe sospecharse cuando se calculen gradientes de m&#225;s de dos veces los considerados normales&#44; dependiendo del tipo de pr&#243;tesis y el tama&#241;o de la misma&#46; Tambi&#233;n es de gran utilidad&#44; cuando se disponga de ella&#44; la fluoroscopia&#44; que permite observar la apertura inadecuada y&#47;o la falta de cierre de los discos valvulares&#46; El diagn&#243;stico diferencial que se presenta con mayor frecuencia cuando evaluamos una obstrucci&#243;n prot&#233;sica es el desarrollo de pannus&#44; que puede observarse hasta despu&#233;s de 10-15 a&#241;os de la implantaci&#243;n de la pr&#243;tesis y en muchas ocasiones no es posible hasta el acto quir&#250;rgico y&#47;o estudio anatomopatol&#243;gico&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En la mayor&#237;a de los casos&#44; el recambio de la pr&#243;tesis obstruida es el tratamiento de elecci&#243;n&#46; Dado que la intervenci&#243;n quir&#250;rgica conlleva una alta mortalidad<span class="elsevierStyleSup">12&#44;15</span>&#44; una alternativa es el tratamiento fibrinol&#237;tico&#59; este tratamiento contin&#250;a siendo controvertido por sus resultados y posibles complicaciones&#46; En una revisi&#243;n realizada por Birdi et al<span class="elsevierStyleSup">16</span> en 158 pacientes con trombosis valvular de cavidades izquierdas que fueron tratados con fibrin&#243;lisis&#44; se indican resultados aceptables en el 68&#44;4&#37; de los pacientes&#46; La mortalidad global durante el procedimiento fue del 7&#37;&#44; y en las embolias cerebrales del 9&#44;5&#37;&#46; La tasa de retrombosis fue del 17&#37; y la mortalidad tard&#237;a del 6&#44;3&#37;&#46; Los resultados fueron mejores en los pacientes con pr&#243;tesis a&#243;rticas que en los mitrales&#44; en las pr&#243;tesis de disco oscilante que en las bidisco&#44; las que mejor clase funcional presentaban&#44; as&#237; como los que presentaban cl&#237;nica aguda&#46; Lo recomiendan como alternativa en los casos de contraindicaci&#243;n o alto riesgo para cirug&#237;a&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Los dos factores que m&#225;s contribuyen al fracaso de la tromb&#243;lisis son el pannus subyacente en gran cantidad de casos y el trombo evolucionado&#59; ambos se asocian habitualmente a los procesos m&#225;s cronificados&#46; Una historia de s&#237;ntomas prolongada durante 2 o m&#225;s semanas suele predecir malos resultados con la tromb&#243;lisis&#44; por lo que la cirug&#237;a en estos casos es lo m&#225;s recomendado&#46; Cuando hay disfunci&#243;n de la pr&#243;tesis o la trombosis ocurre a pesar de anticoagulaci&#243;n en un rango adecuado para el tipo de pr&#243;tesis tambi&#233;n se recomienda el recambio valvular&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En general&#44; si el paciente est&#225; estable y con pocos s&#237;ntomas&#44; que no progresan&#44; y si el trombo no obstruye la v&#225;lvula y es menor de 5 mm de di&#225;metro&#44; el paciente debe anticoagularse en los rangos adecuados&#46; Si el trombo es mayor&#44; se debe realizar tromb&#243;lisis o sustituci&#243;n valvular&#46; Dado que el tratamiento fibrinol&#237;tico conlleva un riesgo de embolizaci&#243;n elevado&#44; se reserva s&#243;lo para los pacientes cr&#237;ticos con alto riesgo operatorio &#40;especialmente los que presentan disfunci&#243;n mioc&#225;rdica grave&#41;&#46; Este tratamiento es m&#225;s adecuado cuando la trombosis es reciente y cuando est&#225; relacionada con una anticoagulaci&#243;n inadecuada o con la presencia de factores que aumentan temporalmente la coagulabilidad<span class="elsevierStyleSup">17</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En definitiva&#44; la trombosis prot&#233;sica es poco frecuente&#44; encontrando escasas series publicadas&#44; pero los casos en los que se presenta&#44; la morbimortalidad es muy elevada &#40;con posibles secuelas permanentes&#41; y precisa un tratamiento de emergencia&#46; En nuestro centro&#44; en el per&#237;odo comprendido entre junio de 1990 y julio de 2002&#44; se han intervenido para sustituci&#243;n valvular por trombosis prot&#233;sica 18 pacientes&#46; En el estudio retrospectivo&#44; encontramos una edad media de 59&#44;8 a&#241;os &#40;rango&#44; 43-75&#41;&#44; 13 mujeres&#44; con un Parsonnet medio elevado&#44; 18&#44;5 &#40;rango&#44; 9-31&#41;&#46; Cabe destacar que 16 sustituciones fueron mitrales y s&#243;lo dos a&#243;rticas&#46; Fallecieron 4 pacientes&#46; El tiempo desde la sustituci&#243;n valvular hasta la trombosis fue variable&#44; con un rango entre horas y a&#241;os&#46; Aunque no se recogi&#243; de manera sistem&#225;tica un estudio para descartar hipercoagulabilidad&#44; en todos los casos analizados se sospech&#243; el d&#233;ficit transitorio de anticoagulaci&#243;n por diferentes motivos&#44; confirm&#225;ndose en el 50&#37; de los casos&#46; En un caso&#44; la simple retirada durante 6 h de la heparina para realizar un procedimiento invasivo &#40;coronariograf&#237;a&#41; fue suficiente para la formaci&#243;n de un trombo prot&#233;sico&#46;</p><p class="elsevierStylePara"> Embolizaci&#243;n</p><p class="elsevierStylePara">En los pacientes portadores de pr&#243;tesis mec&#225;nicas&#44; la incidencia de embolizaci&#243;n grave &#40;esto es&#44; la que da lugar a d&#233;ficit neurol&#243;gico persistente o muerte&#41; es de aproximadamente un 4&#37; por paciente&#47;a&#241;o en aquellos que no tienen tratamiento antitromb&#243;tico&#44; un 2&#37; paciente&#47;a&#241;o en los tratamientos realizados con antiplaquetarios y un 1&#37; en los pacientes que tienen cumar&#237;nicos<span class="elsevierStyleSup">18</span>&#46; En la mayor&#237;a de los casos se manifiestan por episodios cerebrovasculares&#46; Son m&#225;s elevados los riesgos de embolizaci&#243;n en los pacientes con pr&#243;tesis valvulares mitrales&#44; m&#225;s de una pr&#243;tesis&#44; v&#225;lvulas de jaula&#44; pacientes con fibrilaci&#243;n auricular&#44; aumento del tama&#241;o auricular&#44; pacientes ancianos y aquellos con disfunci&#243;n ventricular&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La posibilidad de desarrollar una de estas complicaciones es una de las justificaciones para la anticoagulaci&#243;n en los pacientes portadores de v&#225;lvulas card&#237;acas prot&#233;sicas&#46; Esta anticoagulaci&#243;n&#44; que se debe iniciar precozmente tras la implantaci&#243;n prot&#233;sica&#44; tambi&#233;n puede acarrear problemas&#44; fundamentalmente en forma de hemorragias&#44; que pueden ser graves e incluso comprometer la vida&#46; Por tanto&#44; se debe buscar el equilibrio entre una buena anticoagulaci&#243;n que evite&#44; en lo posible&#44; los riesgos tromb&#243;ticos y emb&#243;licos pero asumiendo el menor n&#250;mero y gravedad posible de episodios hemorr&#225;gicos&#46; La eficacia y ajuste de las dosis anticoagulantes con los dicumar&#237;nicos se realiza mediante el INR <span class="elsevierStyleItalic">&#40;international normalized ratio&#41;</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"> Aunque la incidencia global de efectos adversos&#44; tromboemb&#243;licos o hemorr&#225;gicos es m&#225;s baja cuando utilizamos los dicumar&#237;nicos para mantener un INR de 2&#44;5-3&#44;5&#44; algunos pacientes de alto riesgo de complicaciones tromboemb&#243;licas se benefician de una anticoagulaci&#243;n m&#225;s intensa&#44; mientras que aquellos cuyas necesidades antitromb&#243;ticas sean menores se beneficiar&#225;n de la mejor proximidad a las cifras m&#225;s bajas de INR&#44; y as&#237; disminuir la posibilidad de hemorragia&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Los pacientes con biopr&#243;tesis de tipo heteroinjertos tienen una mayor tendencia a embolizar durante los primeros 3 meses tras la sustituci&#243;n&#59; estos pacientes deben recibir tratamiento anticoagulante de &#34;baja intensidad&#34;&#44; para conseguir INR de 2&#44;0 a 3&#44;0 durante este tiempo&#44; y luego seguir con antiplaquetarios&#46; Solamente deber&#237;an seguir con anticoagulantes los pacientes con fibrilaci&#243;n auricular&#44; trombos en aur&#237;cula&#44; embolizaci&#243;n sist&#233;mica previa o disfunci&#243;n ventricular grave<span class="elsevierStyleSup">19</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En este sentido&#44; intentando optimizar la anticoagulaci&#243;n dependiendo del tipo de pacientes y de la v&#225;lvula prot&#233;sica&#44; se han realizado recomendaciones&#44; en funci&#243;n de los numerosos trabajos realizados en esta materia y la evidencia cient&#237;fica que los mismos aportan&#46; Por ello&#44; hoy se recomienda ajustar las dosis de anticoagulante de manera individualizada&#46; A continuaci&#243;n&#44; se presenta el resumen de las recomendaciones del American College of Chest Physicians &#40;ACCP&#41; para el manejo del tratamiento antitromb&#243;tico en pacientes con pr&#243;tesis valvulares card&#237;acas&#44; presentado recientemente en su sexta edici&#243;n en Chest el a&#241;o 2001<span class="elsevierStyleSup">20&#44;21</span>&#46; Estas recomendaciones son sensiblemente diferentes &#40;en general&#44; se recomiendan valores de INR inferiores&#41; a las de la European Society of Cardiology de 1995<span class="elsevierStyleSup">22</span> y las propuestas por las ACC&#47;AHA en 1998<span class="elsevierStyleSup">8</span>&#58;</p><p class="elsevierStylePara"> Anticoagulaci&#243;n en las v&#225;lvulas prot&#233;sicas mec&#225;nicas</p><p class="elsevierStylePara"> &#173; Recomiendan que todos los pacientes con v&#225;lvulas prot&#233;sicas mec&#225;nicas reciban anticoagulantes orales &#40;grado 1C&#41;&#46; Se recomienda el uso de heparina s&#243;dica o de bajo peso molecular hasta que se alcance un INR terap&#233;utico durante 2 d&#237;as consecutivos con anticoagulantes orales &#40;grado 2C&#41;&#46; Los f&#225;rmacos antiplaquetarios solos no han demostrado fehacientemente su seguridad en la protecci&#243;n tromb&#243;tica en los pacientes con pr&#243;tesis mec&#225;nicas&#44; incluso en los pacientes con St&#46; Jude Medical a&#243;rticas en ritmo sinusal&#46;</p><p class="elsevierStylePara"> &#173; Se recomienda conseguir con anticoagulantes orales un INR de 2&#44;5 &#40;rango establecido entre 2&#44;0 y 3&#44;0&#41; en las siguientes pr&#243;tesis valvulares&#58; St&#46; Jude Medical bidisco &#40;grado 1A&#41;&#46; Carbomedics bidisco &#40;grado 1C&#43;&#41; y la Medtronic-Hall monodisco basculante &#40;grado 1C&#43;&#41;<span class="elsevierStyleSup">23</span> en la posici&#243;n a&#243;rtica&#44; con aur&#237;cula izquierda de tama&#241;o normal y paciente en ritmo sinusal&#46;</p><p class="elsevierStylePara"> &#173; Se recomienda conseguir con anticoagulantes orales un INR de 3&#44;0 &#40;rango&#44; 2&#44;5-3&#44;5&#41; en las pr&#243;tesis mec&#225;nicas bidisco y disco basculante cuando se encuentran en la posici&#243;n mitral &#40;grado 1C&#43;&#41;&#46; Tambi&#233;n se recomienda este valor de INR en las pr&#243;tesis mec&#225;nicas bidisco a&#243;rticas&#44; que est&#225;n en fibrilaci&#243;n auricular &#40;grado 1C&#43;&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara"> &#173; Como alternativa a las recomendaciones previas&#44; podemos encontrar la siguiente&#58; anticoagulantes orales para INR de 2&#44;5 &#40;rango&#44; 2&#44;0-3&#44;0&#41; unido a aspirina a dosis de 80-100 mg&#47;d&#237;a<span class="elsevierStyleSup">24</span>&#44; en los pacientes con v&#225;lvulas mec&#225;nicas en posici&#243;n mitral de tipo bidisco o disco basculante o pacientes con bidisco a&#243;rticas&#44; en fibrilaci&#243;n auricular &#40;grado 2C&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara"> &#173; Se recomienda conseguir un INR de 3&#44;0 &#40;rango&#44; 2&#44;5-3&#44;5&#41; y unido a 80-100 mg&#47;d&#237;a de aspirina&#44; en los pacientes con v&#225;lvulas antiguas de tipo jaula &#40;bola o disco&#41; &#40;grado 2A&#41;&#46; Esta misma pauta se recomienda en aquellos pacientes con pr&#243;tesis mec&#225;nicas y factores de riesgo de trombosis asociados &#40;grado 1C&#43;&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara"> &#173; Las indicaciones de asociaci&#243;n de dipiridamol al tramiento anticoagulante&#44; en lugar de aspirina&#44; requieren m&#225;s evaluaci&#243;n&#44; y de momento no se recomienda su uso&#46;</p><p class="elsevierStylePara"> &#173; En aquellos pacientes con pr&#243;tesis valvulares mec&#225;nicas&#44; que sufren un embolismo sist&#233;mico a pesar de un adecuado tratamiento anticoagulante&#44; se recomienda a&#241;adir 80-100 mg&#47;d&#237;a de aspirina y el mantenimiento de un INR de 3&#44;0 &#40;rango&#44; 2&#44;5-3&#44;5&#41; &#40;grado 1C&#43;&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara"> Anticoagulaci&#243;n en biopr&#243;tesis</p><p class="elsevierStylePara"> &#173; Se recomienda que los pacientes con biopr&#243;tesis en posici&#243;n mitral sean tratados con anticoagulantes orales durante los primeros 3 meses tras la implantaci&#243;n de la pr&#243;tesis &#40;grado 1C&#43;&#41;&#46; Tambi&#233;n se recomienda igual anticoagulaci&#243;n en las biopr&#243;tesis a&#243;rticas&#44; aunque el grado de evidencia es inferior &#40;grado 2C&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara"> &#173; Dado el elevado riesgo de tromboembolismo durante los primeros 3 meses tras la implantaci&#243;n de la pr&#243;tesis&#44; podr&#237;a usarse heparina &#40;s&#243;dica o de bajo peso molecular&#41; hasta que se consiga un INR terap&#233;utico durante 2 d&#237;as consecutivos&#44; con anticoagulantes orales&#46; No obstante&#44; no hay evidencia para esta recomendaci&#243;n &#40;grado 2C&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara"> &#173; Se recomienda conseguir con anticoagulantes orales un INR de 2&#44;5 &#40;rango&#44; 2&#44;0-3&#44;0&#41; durante los primeros 3 meses de biopr&#243;tesis&#44; sea mitral o a&#243;rtica &#40;grado 1A&#41;&#46; Se recomienda el mismo rango de anticoagulaci&#243;n&#44; pero de manera indefinida&#44; en aquellos pacientes con biopr&#243;tesis pero que est&#225;n en fibrilaci&#243;n auricular &#40;grado 1C&#43;&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara"> &#173; Se recomienda la anticoagulaci&#243;n a largo plazo con anticoagulantes orales para conseguir INR de 2&#44;5 &#40;rango&#44; 2&#44;0-3&#44;0&#41; &#40;grado 1C&#41; en los pacientes con v&#225;lvulas bioprot&#233;sicas que presentan un trombo en la aur&#237;cula izquierda en el procedimiento quir&#250;rgico&#46; La duraci&#243;n no est&#225; definida y la recomendaci&#243;n no se basa en experiencias publicadas&#46;</p><p class="elsevierStylePara"> &#173; En los pacientes con biopr&#243;tesis con historia de embolismo sist&#233;mico&#44; se recomienda tratamiento con anticoagulantes a largo plazo&#46; El INR a conseguir y la duraci&#243;n del tratamiento no queda claro&#46; El consenso &#40;no basado en las experiencias publicadas&#41;&#44; es mantener la anticoagulaci&#243;n durante 3-12 meses&#44; y con el fin de conseguir un INR de 2&#44;5 &#40;grado 2C&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara"> &#173; En los pacientes con biopr&#243;tesis&#44; que est&#225;n en ritmo sinusal&#44; se recomienda el tratamiento con 80 mg&#47;d&#237;a de aspirina de manera indefinida &#40;grado 2C&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara"> HEMORRAGIA</p><p class="elsevierStylePara">En el otro lado de la balanza nos encontramos con las posibilidad de la hemorragia&#46; El manejo de la anticoagulaci&#243;n en los pacientes portadores de pr&#243;tesis valvulares en las situaciones en las que se presenta una hemorragia o han de ser intervenidos permanece controvertido&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Con respecto a los pacientes que presentan hemorragia&#44; Ananthasubramaniam et al<span class="elsevierStyleSup">25</span> publicaron su experiencia en la retirada del tratamiento anticoagulante con warfarina en pacientes con sustituci&#243;n valvular&#44; que precisaban ingreso hospitalario por hemorragia grave&#46; Analizan&#44; de manera retrospectiva&#44; 28 pacientes con sustituci&#243;n valvular &#40;12 mitrales&#44; 12 a&#243;rticas y 4 mitrales m&#225;s a&#243;rticas&#41; que ingresan por hemorragia grave&#58; 25 gastrointestinales o retroperitoneales&#44; 2 hemorragias intracraneales y un hematoma subdural&#46; Retiran la warfarina una media de 15 d&#237;as y estudian las consecuencias de esta suspensi&#243;n de la anticoagulaci&#243;n&#46; Ning&#250;n paciente estuvo recibiendo otro tratamiento anticoagulante&#46; En la evoluci&#243;n destaca que no hay ninguna complicaci&#243;n tromboemb&#243;lica&#44; de manera que los autores concluyen que el riesgo de tromboembolismo es bajo en pacientes con pr&#243;tesis valvulares a los que se les retira la anticoagulaci&#243;n tras un episodio de hemorragia grave y establecen como seguro un per&#237;odo de 2 semanas sin la anticoagulaci&#243;n&#46; Tambi&#233;n se debe mencionar que s&#243;lo 5 pacientes en el momento del ingreso presentaban valores considerados como supraterap&#233;uticos de INR o de actividad de protrombina&#44; 10 pacientes tuvieron una hemorragia recurrente&#46; En definitiva&#44; aunque hay que buscar el equilibrio entre las complicaciones hemorr&#225;gicas y las tromboemb&#243;licas&#44; los autores resaltan la necesidad de una evaluaci&#243;n intensiva de la hemorragia y conf&#237;an en la seguridad de la retirada de la anticoagulaci&#243;n durante un per&#237;odo &#34;controlado&#34;&#46; Cabe destacar que el estudio tiene importantes limitaciones&#44; muchas de ellas reconocidas por los mismos autores en el art&#237;culo&#46; Adem&#225;s de que la informaci&#243;n se recoge de manera retrospectiva&#44; pueden no estar incluidos en el an&#225;lisis todos los pacientes con trombosis valvular y se han podido escapar diagn&#243;sticos de episodios tromboemb&#243;licos&#44; los autores han podido infraestimar la posibilidad de riesgo tromboemb&#243;lico al retirar el dicumar&#237;nico&#44; debido a que el 85&#37; de las sustituciones fueron de una sola v&#225;lvula&#44; de las que el 50&#37; eran a&#243;rticas &#40;4 de ellas biol&#243;gicas&#41;&#44; y la mayor&#237;a de los recambios &#40;71&#44;4&#37;&#41; se realizaron con pr&#243;tesis de St&#46; Jude&#59; todo ello contribuye a disminuir la tasa de riesgo&#46; Por otra parte&#44; en el 25&#37; de los pacientes la anticoagulaci&#243;n se suspendi&#243; en menos de 7 d&#237;as&#44; sin encontrar especificados los tipos de v&#225;lvulas en estos casos&#46; En resumen&#44; el estudio no permite extraer conclusiones firmes&#44; pero ayuda a tranquilizar al cl&#237;nico en una situaci&#243;n&#44; en que es imprescindible suspender la anticoagulaci&#243;n por la gravedad de la hemorragia&#46;</p><p class="elsevierStylePara">No hay clasificaciones de hemorragia por anticoagulaci&#243;n reconocidas para poder ser utilizadas en los ensayos cl&#237;nicos y realizar comparaciones entre los resultados de los diferentes estudios&#46; Ser&#237;a importante clasificar los tipos de hemorragia&#44; debido a que &#233;sta puede presentarse tanto como un peque&#241;o sangrado&#44; poco importante en la cl&#237;nica &#40;epistaxis corta&#44; sin repercusi&#243;n&#41;&#44; como un acontecimiento grave&#44; que compromete la vida del individuo&#46; Fihn et al<span class="elsevierStyleSup">26</span> definieron tres grupos de categor&#237;as de hemorragia&#44; que podr&#237;an utilizarse para la estandarizaci&#243;n y la comparaci&#243;n de resultados&#58; <span class="elsevierStyleItalic"> a&#41;</span> hemorragia menor &#40;detectada&#44; pero no requiere pruebas complementarias ni asistencia&#41;&#59; <span class="elsevierStyleItalic">b&#41;</span> hemorragia mayor &#40;requiere tratamiento&#44; evaluaci&#243;n m&#233;dica o al menos la transfusi&#243;n de dos unidades de sangre&#41;&#44; y <span class="elsevierStyleItalic">c&#41;</span> hemorragia con compromiso vital &#40;precisa intervenci&#243;n quir&#250;rgica o angiogr&#225;fica&#44; conduce a secuelas irreversibles o a la parada card&#237;aca&#41;&#46; Sin embargo&#44; en general&#44; en la mayor parte de publicaciones seguimos encontrando la divisi&#243;n en dos categor&#237;as&#44; las hemorragias mayores y menores&#44; definidas con criterios similares&#44; pero no iguales&#44; en cada caso&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En los pacientes portadores de pr&#243;tesis valvulares&#44; se observa una tasa de sangrado mayor entre un 1&#44;2&#37; al a&#241;o y un 5&#44;6&#37; al a&#241;o y la adici&#243;n de salicilatos a los dicumar&#237;nicos aumenta las tasas de sangrado&#44; fundamentalmente las hemorragias menores<span class="elsevierStyleSup">27</span>&#46; En un trabajo doble ciego&#44; Turpie et al<span class="elsevierStyleSup">28</span> comparan las complicaciones hemorr&#225;gicas de los pacientes anticoagulados con warfarina para un INR de 3&#44;0-4&#44;5&#44; frente a los anticoagulados de forma similar pero que se les a&#241;aden 100 mg de aspirina&#46; La tasa de sangrado mayor fue del 10&#44;3&#37; en el primer grupo frente al 12&#44;9&#37; en el segundo&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En general&#44; se consideran factores de riesgo para el sangrado en los pacientes anticoagulados&#58;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic"> 1&#46; Intensidad de tratamiento&#46;</span> El factor que m&#225;s claramente influye el riesgo de sangrado es la intensidad de la anticoagulaci&#243;n&#46; Varios estudios aleatorizados han demostrado c&#243;mo el riesgo de sangrado cl&#237;nicamente importante disminuye cuando reducimos los rangos terap&#233;uticos seg&#250;n el control de INR desde 3&#44;0-4&#44;5 a 2&#44;0-3&#44;0<span class="elsevierStyleSup">29-32</span>&#46; En el trabajo de Saour et al&#44; se aleatorizan a los pacientes para recibir warfarina a dosis moderadas &#40;para INR de 2&#44;65&#41; frente a warfarina para conseguir anticoagulaci&#243;n en intensidad alta &#40;INR de 9&#41;&#59; en el primer grupo&#44; la tasa de sangrado mayor es del 3&#44;2&#37;&#44; mientras que en el grupo de alta intensidad la cifra se eleva hasta el 7&#44;2&#37;&#46; Acar et al<span class="elsevierStyleSup">33</span> aleatorizaron 380 pacientes a recibir acenocumarol a dos rangos diferentes de INR &#40;2&#44;0-3&#44;0 frente a 3&#44;0-4&#44;5&#41;&#44; y encontraron una tasa de sangrado mayor del 6&#44;9&#37; en los que anticoagularon con la tasa de INR m&#225;s baja&#44; frente al 10&#37; en los que anticoagularon con las tasas m&#225;s altas&#46; M&#225;s significativa fue la diferencia de los sangrados encontrada por Pengo et al<span class="elsevierStyleSup">34</span>&#58; en aquellos que anticoagularon con warfarina para INR de 2&#44;5-35&#44; la tasa de sangrado mayor fue del 3&#44;8&#37;&#44; mientras que los anticoagulados para INR de 3&#44;5 a 4&#44;5&#44; la tasa fue del 11&#37;&#46; Por otro lado&#44; tambi&#233;n hay estudios que demuestran que cuanto m&#225;s alto es el control de INR &#40;fundamentalmente por encima de 5&#41;&#44; m&#225;s episodios hemorr&#225;gicos se presentan<span class="elsevierStyleSup">35&#44;36</span>&#46; De los estudios previos&#44; se destaca tambi&#233;n que las tasas de hemorragia intracraneal &#40;0&#44;2-1&#44;4&#37; al a&#241;o&#41;&#44; aumentan con la mayor intensidad de tratamiento anticoagulante&#44; fundamentalmente en los pacientes m&#225;s a&#241;osos &#40;por encima de 75 a&#241;os&#41;<span class="elsevierStyleSup">27</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic"> 2&#46; Caracter&#237;sticas del paciente&#46;</span> En el caso de las hemorragias gastrointestinales&#44; una historia de hemorragia predice la posibilidad de nuevos episodios de sangrado<span class="elsevierStyleSup">37</span>&#46; Otros factores que se asocian a una mayor posibilidad de sangrado son&#58; historia de ictus&#44; insuficiencia renal&#44; hipertensi&#243;n y anemia<span class="elsevierStyleSup">26&#44;36&#44;38&#44;39</span>&#46; Aunque no est&#225; claro si el riesgo de sangrado aumenta con la edad&#44; se recomienda monitorizar cuidadosamente a los pacientes m&#225;s mayores y mantenerles en el rango terap&#233;utico de INR&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic"> 3&#46; Tiempo en rango terap&#233;utico&#46;</span> Se ha observado una importante relaci&#243;n entre el tiempo en rango terap&#233;utico y las complicaciones de la anticoagulaci&#243;n&#44; tanto el sangrado como las tromboemb&#243;licas&#59; esto se ha objetivado en diferentes tipos de pacientes&#44; varias intensidades de anticoagulaci&#243;n y en distintos modelos de dosificaci&#243;n<span class="elsevierStyleSup">40&#44;41</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"> Aunque la hemorragia se relaciona de forma directa con los factores previamente comentados&#44; al menos la mitad de los episodios hemorr&#225;gicos pueden suceder con INR dentro de los rangos terap&#233;uticos&#46; Por tanto&#44; la respuesta biol&#243;gica a los dicumar&#237;nicos debe presentar un comportamiento idiosincr&#225;sico&#44; que puede fluctuar de manera no predecible<span class="elsevierStyleSup">42</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">El tratamiento&#44; en el momento del sangrado activo&#44; en el paciente anticoagulado es claro&#58; precisa la retirada del anticoagulante y revertir sus efectos con plasma fresco si la situaci&#243;n es emergente&#44; o administrar vitamina K y efectuar controles de los INR de manera seriada en situaciones no graves<span class="elsevierStyleSup">8</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Sin embargo&#44; el manejo a largo plazo de los pacientes que han sangrado&#44; pero que precisan la prevenci&#243;n de complicaciones emb&#243;licas&#44; como es el caso de las pr&#243;tesis valvulares&#44; es m&#225;s controvertido y complejo&#46; Hay dos principios generales que se han de intentar llevar a cabo&#58; por una parte&#44; se debe identificar y corregir la causa del sangrado &#40;fundamentalmente de forma endosc&#243;pica en los sangrados gastrointestinales&#41; y&#44; por otra&#44; intentar disminuir la intensidad de la anticoagulaci&#243;n&#44; esto es&#44; recomendar y controlar al paciente en los l&#237;mites inferiores de INR&#44; mediante la monitorizaci&#243;n frecuente de dicho par&#225;metro&#46; Para los pacientes con pr&#243;tesis y persistencia del riesgo de sangrado&#44; podr&#237;a ser razonable conseguir un INR entre 2&#44;0 y 2&#44;5<span class="elsevierStyleSup">41</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">PROCEDIMIENTOS INVASIVOS</p><p class="elsevierStylePara"> Frecuentemente&#44; los cl&#237;nicos nos vemos obligados a valorar el riesgo de hemorragia si los pacientes siguen anticoagulados&#44; frente al de trombosis si se suspende la anticoagulaci&#243;n&#44; en los casos en los que el paciente ha de ser sometido a procedimientos invasivos o quir&#250;rgicos&#59; resulta controvertido y son de dif&#237;cil manejo&#46; En estos casos se intenta evitar las complicaciones hemorr&#225;gicas derivadas de los anticoagulantes y la agresi&#243;n realizada en el paciente&#44; pero buscando el equilibrio&#44; a su vez&#44; con el riesgo de trombosis y embolismo&#46; Tras la retirada de los dicumar&#237;nicos&#44; se precisan alrededor de 4 d&#237;as en disminuir el INR hasta 1&#44;5 en la mayor&#237;a de los pacientes<span class="elsevierStyleSup">43</span>&#46; Cuando se consiguen estas cifras de INR&#44; hay m&#250;ltiples estudios que confirman que el procedimiento puede realizarse de una manera segura<span class="elsevierStyleSup">44</span>&#46; Cuando se reinstaura la warfarina&#44; se tarda unos 3 d&#237;as en conseguir un INR de 2&#44;0<span class="elsevierStyleSup">45</span>&#46; En definitiva&#44; si los dicumar&#237;nicos se retiran 4 d&#237;as antes del procedimiento quir&#250;rgico y se reinstauran tan pronto como sea posible despu&#233;s de la cirug&#237;a&#44; cabe esperar INR subterap&#233;uticos&#44; aproximadamente 2 d&#237;as antes y otros 2 d&#237;as despu&#233;s de la intervenci&#243;n&#46; Asumiendo un riesgo del 10-20&#37; de tromboembolia&#47;a&#241;o &#40;muy alto para ejemplificar&#41;&#44; la ausencia de valores terap&#233;uticos durante 4 d&#237;as significar&#237;a un riesgo potencial tromboemb&#243;lico durante este tiempo del 0&#44;12 al 0&#44;24&#37;&#44; que es asumible en la mayor&#237;a de los casos&#46; Para disminuir a&#250;n m&#225;s estos riesgos&#44; se utiliza la heparina &#40;v&#233;ase recomendaciones espec&#237;ficas&#41;&#46; Independientemente de la intensidad de la anticoagulaci&#243;n&#44; el riesgo de tromboembolismo perioperatorio puede estar aumentado por otros factores&#44; como es el efecto protromb&#243;tico de la cirug&#237;a por s&#237; misma y el rebote en hipercoagulabilidad que supone la retirada de los dicumar&#237;nicos<span class="elsevierStyleSup">44</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"> Tradicionalmente&#44; el tratamiento est&#225;ndar para los pacientes que precisaban la anticoagulaci&#243;n continuada &#40;como es el caso de las pr&#243;tesis valvulares&#41; era la retirada de los dicumar&#237;nicos y el paso a heparina s&#243;dica intravenosa a dosis completas&#46; Unas horas antes del procedimiento&#44; se retira la heparina para conseguir normalizar la coagulaci&#243;n en el momento de la cirug&#237;a&#46; En los &#250;ltimos a&#241;os est&#225;n surgiendo trabajos con heparinas de bajo peso molecular &#40;HBPM&#41;&#44; con el fin de simplificar este proceso periquir&#250;rgico&#46; Johnson y Turpie<span class="elsevierStyleSup">46</span>&#44; en un estudio de cohortes con 112 pacientes anticoagulados por pr&#243;tesis valvulares&#44; fibrilaci&#243;n auricular o tromboembolismo venoso&#44; que van a ser sometidos a intervenciones quir&#250;rgicas&#44; retiraron la warfarina y aplicaron dalteparina&#44; y demostraron la ausencia de episodios tromboemb&#243;licos durante este proceso&#46; Spandofer et al<span class="elsevierStyleSup">47</span> tambi&#233;n demostraron la ausencia de complicaciones tromboemb&#243;licas en una serie de 20 pacientes anticoagulados con warfarina por sustituci&#243;n valvular&#44; fibrilaci&#243;n auricular o trombofilia que iban a ser sometidos a procedimientos invasivos&#59; la warfarina se retir&#243; 5-6 d&#237;as precirug&#237;a y se aplic&#243; enoxaparina 36 h tras la retirada del dicumar&#237;nico&#44; suspendi&#233;ndose 12-18 h antes del procedimiento&#46; Los resultados de estos estudios abren otras v&#237;as de procedimiento que son m&#225;s simples y podr&#237;an ser una alternativa a la anticoagulaci&#243;n completa con heparina no fraccionada&#44; pero faltan estudios aleatorizados y controlados que avalen estas afirmaciones&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Las extracciones y los procedimientos dentales suelen ocasionar poco sangrado&#44; de manera que no deben realizarse modificaciones en la pauta de anticoagulaci&#243;n del sujeto<span class="elsevierStyleSup">48</span>&#46; En los casos en los que se precisa controlar el sangrado local&#44; el uso de &#225;cido tranex&#225;mico o epsil&#243;n aminocaproico en lavado bucal han demostrado ser eficaces&#46;</p><p class="elsevierStylePara"> Aunque no son las &#250;nicas recomendaciones&#44; a continuaci&#243;n&#44; se resumen las gu&#237;as de la ACCP y su grado de evidencia en estos casos&#58;</p><p class="elsevierStylePara"> &#173; Los pacientes con alto riesgo de tromboembolismo&#44; como es el caso de las pr&#243;tesis valvulares mitrales o las antiguas de &#34;jaula&#34; o &#34;bola&#34;&#44; fibrilaci&#243;n auricular&#44; trombos en aur&#237;cula izquierda&#44; embolizaci&#243;n sist&#233;mica previa o disfunci&#243;n ventricular izquierda&#44; que se han de someter a cirug&#237;a o procedimientos invasivos&#44; se debe suspender la anticoagulaci&#243;n con dicumar&#237;nicos aproximadamente 4 d&#237;as antes de la cirug&#237;a&#44; permitiendo que el INR vuelva a valores normales&#59; adem&#225;s&#44; se debe comenzar un tratamiento con heparina s&#243;dica a dosis completas o con heparina de bajo peso molecular a dosis completas mientras desciende el INR &#40;aproximadamente 2 d&#237;as antes de la cirug&#237;a&#41;&#46; La heparina s&#243;dica intravenosa se debe suspender 5 h antes de la cirug&#237;a para que el efecto anticoagulante haya desaparecido en el momento de comenzar la cirug&#237;a&#46; En los casos en los que se utilice la heparina subcut&#225;nea o las de bajo peso&#44; deben suspenderse 12-24 h antes de la cirug&#237;a con el mismo fin &#40;bajo efecto o desaparici&#243;n de los efectos anticoagulantes&#41; &#40;recomendaci&#243;n grado 2 C&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara"> &#173; En los pacientes de riesgo de tromboembolismo intermedio&#44; se debe suspender la anticoagulaci&#243;n con dicumar&#237;nicos aproximadamente 4 d&#237;as antes de la cirug&#237;a&#59; para cubrir la ca&#237;da del INR&#44; aproximadamente 2 d&#237;as antes de la cirug&#237;a&#44; se debe administrar heparina subcut&#225;nea a dosis bajas &#40;5&#46;000 U&#41; o dosis profil&#225;cticas de heparina de bajo peso molecular&#46; Despu&#233;s de la cirug&#237;a&#44; se debe seguir con la heparina subcut&#225;nea a dosis bajas o la HBPM&#44; adem&#225;s de comenzar con los dicumar&#237;nicos &#40;recomendaci&#243;n grado 2C&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara"> &#173; Para los pacientes con bajo riesgo de sangrado&#44; se puede continuar con dicumar&#237;nicos a dosis para intensidad baja&#44; interviniendo con INR de 1&#44;3-1&#44;5&#44; que ha demostrado ser un tratamiento seguro en estudios aleatorizados con cirug&#237;as ginecol&#243;gicas y ortop&#233;dicas&#46; La dosis de dicumar&#237;nico se baja 4-5 d&#237;as antes de la cirug&#237;a&#59; las dosis habituales se reinstauran despu&#233;s de la cirug&#237;a y se suplementan&#44; si es necesario&#44; con dosis bajas de heparina subcut&#225;nea &#40;5&#46;000 U&#41; &#40;grado 2C&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara"> &#173; Para los pacientes que van a ser sometidos a procedimientos dentales que no se consideran como de alto riesgo de sangrado&#44; se recomienda no modificar el tratamiento dicumar&#237;nico&#46; En los pacientes con alto riesgo de sangrado&#44; s&#237; se recomienda la suspensi&#243;n del mismo &#40;grado 2C&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara"> &#173; En los pacientes sometidos a procedimientos dentales en los que se produce sangrado local que necesita ser controlado&#44; se puede administrar tranex&#225;mico o epsil&#243;n aminocaproico en lavados bucales&#44; sin interrumpir el tratamiento anticoagulante &#40;grado 2B&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara"> CONCLUSIONES</p><p class="elsevierStylePara">La implantaci&#243;n de pr&#243;tesis valvulares no est&#225; exenta de complicaciones&#44; adem&#225;s de precisar anticoagulaci&#243;n que&#44; a su vez&#44; puede generar problemas importantes&#46; Es posible la trombosis prot&#233;sica por la suspensi&#243;n transitoria de la anticoagulaci&#243;n&#44; as&#237; como las hemorragias graves secundarias a la misma&#44; incluso se pueden presentar sangrados con valores terap&#233;uticos de anticoagulaci&#243;n&#46;</p><p class="elsevierStylePara"> Llama la atenci&#243;n la gran cantidad de trabajos publicados sobre la anticoagulaci&#243;n incluso en pacientes con sustituciones valvulares prot&#233;sicas&#46; Sin embargo&#44; los trabajos son muy diferentes entre s&#237;&#44; con pocas definiciones estandarizadas que permitan la comparaci&#243;n entre ellos&#44; con diferencia de criterios y de conclusiones&#46; Asimismo&#44; no abundan los trabajos aleatorizados y de alta calidad&#44; con gran cantidad de pacientes incluidos&#44; que permitan generalizaciones en los tratamientos&#46; Por &#250;ltimo&#44; tambi&#233;n destaca la ausencia de trabajos con acenocumarol&#44; el f&#225;rmaco antitromb&#243;tico m&#225;s usado en nuestro medio&#59; la mayor parte de los trabajos se han realizado con warfarina&#46;</p><p class="elsevierStylePara"> Todo ello nos lleva a recomendar las gu&#237;as actualizadas de asociaciones cient&#237;ficas de prestigio y con experiencia&#44; como es la ACCP&#44; aun sabiendo que no son las &#250;nicas recomendaciones y con la duda de si son las mejores pautas posibles&#44; siendo &#233;ste un cap&#237;tulo abierto&#44; que ir&#225; cambiando seg&#250;n se consigan m&#225;s evidencias cient&#237;ficas en el futuro&#46; Se recomienda individualizar en lo posible el tratamiento&#44; teniendo en cuenta los factores propios del paciente &#40;valvulopat&#237;a&#44; tama&#241;o de la aur&#237;cula&#44; fibrilaci&#243;n auricular&#41;&#44; los propios de la pr&#243;tesis &#40;tipo&#44; localizaci&#243;n&#44; &#250;nica o m&#250;ltiple&#41; y las circunstancias &#40;factores favorecedores de trombosis&#44; hipercoagulabilidad&#44; factores favorecedores de sangrado&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara"> AGRADECIMIENTOS</p><p class="elsevierStylePara">Los autores del trabajo agradecen su colaboraci&#243;n&#44; en el aporte de documentaci&#243;n y apoyo en su desarrollo&#44; a los Dres&#46; P&#233;rez de la Sota&#44; del Servicio de Cirug&#237;a Card&#237;aca y al Dr&#46; G&#46; Sirgo del Servicio de Medicina Intensiva&#44; ambos del Hospital 12 de Octubre de Madrid&#46;</p>"
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Manejo de la anticoagulación en pacientes con prótesis valvulares. Controversias
Management of anticoagulation in patients with prosthetic valves
J L. Pérez Velaa, N. Perales y Rodríguez de Viguria
a Servicio de Medicina Intensiva. Hospital 12 de Octubre. Madrid. España.
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A pesar de su indiscutible utilidad en los pacientes con valvulopat&#237;a&#44; se sabe que pueden dar lugar a complicaciones graves e incluso mortales&#44; entre las que destacan&#58; trombosis de la pr&#243;tesis&#44; embolizaciones sist&#233;micas&#44; hemorragias por la necesidad de anticoagulaci&#243;n&#44; alteraciones estructurales de la pr&#243;tesis&#44; con disfunci&#243;n de las mismas e insuficiencia o estenosis valvular&#44; hem&#243;lisis&#44; <span class="elsevierStyleItalic">leak</span> paravalvulares y endocarditis&#46; En el presente trabajo&#44; nos centraremos en las complicaciones tromb&#243;ticas y hemorr&#225;gicas&#44; intentando destacar la dificultad de encontrar el equilibrio en algunos casos&#44; as&#237; como recomendar unas pautas basadas en las gu&#237;as actuales de manejo antitromb&#243;tico en pacientes con pr&#243;tesis valvulares&#46;</p><p class="elsevierStylePara"> Para se&#241;alar los grados de las diferentes recomendaciones&#44; se seguir&#225; el esquema propuesto por el American College of Chest Physicians<span class="elsevierStyleSup">3</span>&#44; que se incluye en la tabla 1&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><img src="64v27n04-13046230tab01.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara">COMPLICACIONES TROMB&#211;TICAS</p><p class="elsevierStylePara">Trombosis valvular</p><p class="elsevierStylePara">En las &#250;ltimas d&#233;cadas&#44; se han realizado importantes esfuerzos para conseguir pr&#243;tesis valvulares que generen flujos similares a los fisiol&#243;gicos y superficies biocompatibles que sean &#34;comparables&#34; al endocardio&#44; para que sean lo menos trombog&#233;nicas posible&#46; A pesar de ello&#44; se ha descrito una incidencia global de trombosis en pr&#243;tesis valvulares del 0&#44;1-5&#44;7&#37; por paciente&#47;a&#241;o<span class="elsevierStyleSup">4</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Se define como trombosis valvular prot&#233;sica cualquier obstrucci&#243;n de la pr&#243;tesis causada por material tromb&#243;tico no infectado<span class="elsevierStyleSup">5</span>&#59; el atrapamiento de los discos&#44; la obstrucci&#243;n por pannus&#44; por vegetaciones u otros motivos se consideran disfunciones no estructurales&#46; La formaci&#243;n del trombo depende de la interacci&#243;n de los elementos sangu&#237;neos con las superficies artificiales&#44; del flujo transprot&#233;sico y de los mecanismos facilitadores de la coagulaci&#243;n local y sist&#233;mica<span class="elsevierStyleSup">6</span>&#46; Entre estos &#250;ltimos&#44; destacan los defectos de la superficie prot&#233;sica&#44; la falta de endotelizaci&#243;n&#44; la anticoagulaci&#243;n inadecuada&#44; la p&#233;rdida de contracci&#243;n auricular &#40;fibrilaci&#243;n&#41;&#44; el consumo de f&#225;rmacos &#40;estr&#243;genos&#44; anticonceptivos&#41;&#44; las enfermedades sist&#233;micas y los tumores&#46; En las series descritas&#44; los factores que m&#225;s se han asociado a la trombosis incluyen la anticoagulaci&#243;n inadecuada y la implantaci&#243;n en posici&#243;n auriculoventricular de la pr&#243;tesis&#44; especialmente la tric&#250;spide&#46; La trombosis prot&#233;sica mitral es aproximadamente el doble de la a&#243;rtica&#46; Es m&#225;s frecuente en la parte auricular de las pr&#243;tesis&#46; Con respecto al tipo de v&#225;lvula&#44; las antiguas v&#225;lvulas de jaula son las m&#225;s trombog&#233;nicas y los homoinjertos y las bidisco las menos<span class="elsevierStyleSup">2</span>&#46; El riesgo tromb&#243;tico&#47;tromboemb&#243;lico m&#225;s elevado tras la sustituci&#243;n valvular lo encontramos durante los primeros meses postoperatorios<span class="elsevierStyleSup">7&#44;8</span>&#46; Esto parece deberse a la gran activaci&#243;n del sistema intr&#237;nseco de la coagulaci&#243;n por la exposici&#243;n a las superficies valvulares todav&#237;a no endotelizadas&#46;</p><p class="elsevierStylePara">De los pacientes que sufren una trombosis valvular&#44; el 15-33&#37; puede sufrir un nuevo episodio&#46; Esta observaci&#243;n de recurrencia del problema&#44; unido a la mayor frecuencia de situaciones de hipercoagulabilidad en los pacientes con trombosis prot&#233;sica&#44; ha hecho plantearse la necesidad o no de realizar un estudio de hipercoagulabilidad en estos enfermos&#59; e incluso la necesidad o no de utilizar biopr&#243;tesis en lugar de pr&#243;tesis mec&#225;nicas en los pacientes de alto riesgo para trombosis<span class="elsevierStyleSup">9-11</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La trombosis valvular puede manifestarse cl&#237;nicamente como una insuficiencia card&#237;aca con edema pulmonar&#44; hipoperfusi&#243;n&#44; shock o embolizaci&#243;n sist&#233;mica &#40;se observa hasta en un 25&#37; de los casos antes de establecerse el diagn&#243;stico&#41;&#46; Los s&#237;ntomas y los hallazgos cl&#237;nicos de la trombosis prot&#233;sica dependen de la rapidez en que se desarrolle la obstrucci&#243;n valvular&#46; Lo m&#225;s t&#237;pico es que la evoluci&#243;n sea r&#225;pida y que los pacientes precisen intervenci&#243;n m&#233;dica inmediata&#44; pero a veces&#44; el inicio de la cl&#237;nica es m&#225;s insidioso y los s&#237;ntomas van apareciendo en un per&#237;odo de semanas-meses<span class="elsevierStyleSup">12</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">El diagn&#243;stico precoz y el tratamiento adecuado son la base del &#233;xito en la evoluci&#243;n de estos pacientes&#46; En funci&#243;n de una sospecha cl&#237;nica &#40;que incluye&#44; adem&#225;s&#44; la disminuci&#243;n o desaparici&#243;n de los clics prot&#233;sicos en la auscultaci&#243;n&#41;&#44; el diagn&#243;stico se realiza mediante ecocardiograf&#237;a Doppler&#46; Se observa una disminuci&#243;n en la amplitud de los movimientos de los discos valvulares&#44; im&#225;genes de trombos&#44; un aumento del gradiente transvalvular y una disminuci&#243;n del &#225;rea valvular&#46; En la actualidad&#44; aunque la ecocardiograf&#237;a transtor&#225;cica es r&#225;pida y efectiva para diagnosticar la trombosis prot&#233;sica en la mayor parte de los pacientes&#44; el patr&#243;n de referencia sigue siendo la ecocardiograf&#237;a transesof&#225;gica en casos seleccionados<span class="elsevierStyleSup">13&#44;14</span>&#46; La obstrucci&#243;n prot&#233;sica debe sospecharse cuando se calculen gradientes de m&#225;s de dos veces los considerados normales&#44; dependiendo del tipo de pr&#243;tesis y el tama&#241;o de la misma&#46; Tambi&#233;n es de gran utilidad&#44; cuando se disponga de ella&#44; la fluoroscopia&#44; que permite observar la apertura inadecuada y&#47;o la falta de cierre de los discos valvulares&#46; El diagn&#243;stico diferencial que se presenta con mayor frecuencia cuando evaluamos una obstrucci&#243;n prot&#233;sica es el desarrollo de pannus&#44; que puede observarse hasta despu&#233;s de 10-15 a&#241;os de la implantaci&#243;n de la pr&#243;tesis y en muchas ocasiones no es posible hasta el acto quir&#250;rgico y&#47;o estudio anatomopatol&#243;gico&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En la mayor&#237;a de los casos&#44; el recambio de la pr&#243;tesis obstruida es el tratamiento de elecci&#243;n&#46; Dado que la intervenci&#243;n quir&#250;rgica conlleva una alta mortalidad<span class="elsevierStyleSup">12&#44;15</span>&#44; una alternativa es el tratamiento fibrinol&#237;tico&#59; este tratamiento contin&#250;a siendo controvertido por sus resultados y posibles complicaciones&#46; En una revisi&#243;n realizada por Birdi et al<span class="elsevierStyleSup">16</span> en 158 pacientes con trombosis valvular de cavidades izquierdas que fueron tratados con fibrin&#243;lisis&#44; se indican resultados aceptables en el 68&#44;4&#37; de los pacientes&#46; La mortalidad global durante el procedimiento fue del 7&#37;&#44; y en las embolias cerebrales del 9&#44;5&#37;&#46; La tasa de retrombosis fue del 17&#37; y la mortalidad tard&#237;a del 6&#44;3&#37;&#46; Los resultados fueron mejores en los pacientes con pr&#243;tesis a&#243;rticas que en los mitrales&#44; en las pr&#243;tesis de disco oscilante que en las bidisco&#44; las que mejor clase funcional presentaban&#44; as&#237; como los que presentaban cl&#237;nica aguda&#46; Lo recomiendan como alternativa en los casos de contraindicaci&#243;n o alto riesgo para cirug&#237;a&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Los dos factores que m&#225;s contribuyen al fracaso de la tromb&#243;lisis son el pannus subyacente en gran cantidad de casos y el trombo evolucionado&#59; ambos se asocian habitualmente a los procesos m&#225;s cronificados&#46; Una historia de s&#237;ntomas prolongada durante 2 o m&#225;s semanas suele predecir malos resultados con la tromb&#243;lisis&#44; por lo que la cirug&#237;a en estos casos es lo m&#225;s recomendado&#46; Cuando hay disfunci&#243;n de la pr&#243;tesis o la trombosis ocurre a pesar de anticoagulaci&#243;n en un rango adecuado para el tipo de pr&#243;tesis tambi&#233;n se recomienda el recambio valvular&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En general&#44; si el paciente est&#225; estable y con pocos s&#237;ntomas&#44; que no progresan&#44; y si el trombo no obstruye la v&#225;lvula y es menor de 5 mm de di&#225;metro&#44; el paciente debe anticoagularse en los rangos adecuados&#46; Si el trombo es mayor&#44; se debe realizar tromb&#243;lisis o sustituci&#243;n valvular&#46; Dado que el tratamiento fibrinol&#237;tico conlleva un riesgo de embolizaci&#243;n elevado&#44; se reserva s&#243;lo para los pacientes cr&#237;ticos con alto riesgo operatorio &#40;especialmente los que presentan disfunci&#243;n mioc&#225;rdica grave&#41;&#46; Este tratamiento es m&#225;s adecuado cuando la trombosis es reciente y cuando est&#225; relacionada con una anticoagulaci&#243;n inadecuada o con la presencia de factores que aumentan temporalmente la coagulabilidad<span class="elsevierStyleSup">17</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En definitiva&#44; la trombosis prot&#233;sica es poco frecuente&#44; encontrando escasas series publicadas&#44; pero los casos en los que se presenta&#44; la morbimortalidad es muy elevada &#40;con posibles secuelas permanentes&#41; y precisa un tratamiento de emergencia&#46; En nuestro centro&#44; en el per&#237;odo comprendido entre junio de 1990 y julio de 2002&#44; se han intervenido para sustituci&#243;n valvular por trombosis prot&#233;sica 18 pacientes&#46; En el estudio retrospectivo&#44; encontramos una edad media de 59&#44;8 a&#241;os &#40;rango&#44; 43-75&#41;&#44; 13 mujeres&#44; con un Parsonnet medio elevado&#44; 18&#44;5 &#40;rango&#44; 9-31&#41;&#46; Cabe destacar que 16 sustituciones fueron mitrales y s&#243;lo dos a&#243;rticas&#46; Fallecieron 4 pacientes&#46; El tiempo desde la sustituci&#243;n valvular hasta la trombosis fue variable&#44; con un rango entre horas y a&#241;os&#46; Aunque no se recogi&#243; de manera sistem&#225;tica un estudio para descartar hipercoagulabilidad&#44; en todos los casos analizados se sospech&#243; el d&#233;ficit transitorio de anticoagulaci&#243;n por diferentes motivos&#44; confirm&#225;ndose en el 50&#37; de los casos&#46; En un caso&#44; la simple retirada durante 6 h de la heparina para realizar un procedimiento invasivo &#40;coronariograf&#237;a&#41; fue suficiente para la formaci&#243;n de un trombo prot&#233;sico&#46;</p><p class="elsevierStylePara"> Embolizaci&#243;n</p><p class="elsevierStylePara">En los pacientes portadores de pr&#243;tesis mec&#225;nicas&#44; la incidencia de embolizaci&#243;n grave &#40;esto es&#44; la que da lugar a d&#233;ficit neurol&#243;gico persistente o muerte&#41; es de aproximadamente un 4&#37; por paciente&#47;a&#241;o en aquellos que no tienen tratamiento antitromb&#243;tico&#44; un 2&#37; paciente&#47;a&#241;o en los tratamientos realizados con antiplaquetarios y un 1&#37; en los pacientes que tienen cumar&#237;nicos<span class="elsevierStyleSup">18</span>&#46; En la mayor&#237;a de los casos se manifiestan por episodios cerebrovasculares&#46; Son m&#225;s elevados los riesgos de embolizaci&#243;n en los pacientes con pr&#243;tesis valvulares mitrales&#44; m&#225;s de una pr&#243;tesis&#44; v&#225;lvulas de jaula&#44; pacientes con fibrilaci&#243;n auricular&#44; aumento del tama&#241;o auricular&#44; pacientes ancianos y aquellos con disfunci&#243;n ventricular&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La posibilidad de desarrollar una de estas complicaciones es una de las justificaciones para la anticoagulaci&#243;n en los pacientes portadores de v&#225;lvulas card&#237;acas prot&#233;sicas&#46; Esta anticoagulaci&#243;n&#44; que se debe iniciar precozmente tras la implantaci&#243;n prot&#233;sica&#44; tambi&#233;n puede acarrear problemas&#44; fundamentalmente en forma de hemorragias&#44; que pueden ser graves e incluso comprometer la vida&#46; Por tanto&#44; se debe buscar el equilibrio entre una buena anticoagulaci&#243;n que evite&#44; en lo posible&#44; los riesgos tromb&#243;ticos y emb&#243;licos pero asumiendo el menor n&#250;mero y gravedad posible de episodios hemorr&#225;gicos&#46; La eficacia y ajuste de las dosis anticoagulantes con los dicumar&#237;nicos se realiza mediante el INR <span class="elsevierStyleItalic">&#40;international normalized ratio&#41;</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"> Aunque la incidencia global de efectos adversos&#44; tromboemb&#243;licos o hemorr&#225;gicos es m&#225;s baja cuando utilizamos los dicumar&#237;nicos para mantener un INR de 2&#44;5-3&#44;5&#44; algunos pacientes de alto riesgo de complicaciones tromboemb&#243;licas se benefician de una anticoagulaci&#243;n m&#225;s intensa&#44; mientras que aquellos cuyas necesidades antitromb&#243;ticas sean menores se beneficiar&#225;n de la mejor proximidad a las cifras m&#225;s bajas de INR&#44; y as&#237; disminuir la posibilidad de hemorragia&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Los pacientes con biopr&#243;tesis de tipo heteroinjertos tienen una mayor tendencia a embolizar durante los primeros 3 meses tras la sustituci&#243;n&#59; estos pacientes deben recibir tratamiento anticoagulante de &#34;baja intensidad&#34;&#44; para conseguir INR de 2&#44;0 a 3&#44;0 durante este tiempo&#44; y luego seguir con antiplaquetarios&#46; Solamente deber&#237;an seguir con anticoagulantes los pacientes con fibrilaci&#243;n auricular&#44; trombos en aur&#237;cula&#44; embolizaci&#243;n sist&#233;mica previa o disfunci&#243;n ventricular grave<span class="elsevierStyleSup">19</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En este sentido&#44; intentando optimizar la anticoagulaci&#243;n dependiendo del tipo de pacientes y de la v&#225;lvula prot&#233;sica&#44; se han realizado recomendaciones&#44; en funci&#243;n de los numerosos trabajos realizados en esta materia y la evidencia cient&#237;fica que los mismos aportan&#46; Por ello&#44; hoy se recomienda ajustar las dosis de anticoagulante de manera individualizada&#46; A continuaci&#243;n&#44; se presenta el resumen de las recomendaciones del American College of Chest Physicians &#40;ACCP&#41; para el manejo del tratamiento antitromb&#243;tico en pacientes con pr&#243;tesis valvulares card&#237;acas&#44; presentado recientemente en su sexta edici&#243;n en Chest el a&#241;o 2001<span class="elsevierStyleSup">20&#44;21</span>&#46; Estas recomendaciones son sensiblemente diferentes &#40;en general&#44; se recomiendan valores de INR inferiores&#41; a las de la European Society of Cardiology de 1995<span class="elsevierStyleSup">22</span> y las propuestas por las ACC&#47;AHA en 1998<span class="elsevierStyleSup">8</span>&#58;</p><p class="elsevierStylePara"> Anticoagulaci&#243;n en las v&#225;lvulas prot&#233;sicas mec&#225;nicas</p><p class="elsevierStylePara"> &#173; Recomiendan que todos los pacientes con v&#225;lvulas prot&#233;sicas mec&#225;nicas reciban anticoagulantes orales &#40;grado 1C&#41;&#46; Se recomienda el uso de heparina s&#243;dica o de bajo peso molecular hasta que se alcance un INR terap&#233;utico durante 2 d&#237;as consecutivos con anticoagulantes orales &#40;grado 2C&#41;&#46; Los f&#225;rmacos antiplaquetarios solos no han demostrado fehacientemente su seguridad en la protecci&#243;n tromb&#243;tica en los pacientes con pr&#243;tesis mec&#225;nicas&#44; incluso en los pacientes con St&#46; Jude Medical a&#243;rticas en ritmo sinusal&#46;</p><p class="elsevierStylePara"> &#173; Se recomienda conseguir con anticoagulantes orales un INR de 2&#44;5 &#40;rango establecido entre 2&#44;0 y 3&#44;0&#41; en las siguientes pr&#243;tesis valvulares&#58; St&#46; Jude Medical bidisco &#40;grado 1A&#41;&#46; Carbomedics bidisco &#40;grado 1C&#43;&#41; y la Medtronic-Hall monodisco basculante &#40;grado 1C&#43;&#41;<span class="elsevierStyleSup">23</span> en la posici&#243;n a&#243;rtica&#44; con aur&#237;cula izquierda de tama&#241;o normal y paciente en ritmo sinusal&#46;</p><p class="elsevierStylePara"> &#173; Se recomienda conseguir con anticoagulantes orales un INR de 3&#44;0 &#40;rango&#44; 2&#44;5-3&#44;5&#41; en las pr&#243;tesis mec&#225;nicas bidisco y disco basculante cuando se encuentran en la posici&#243;n mitral &#40;grado 1C&#43;&#41;&#46; Tambi&#233;n se recomienda este valor de INR en las pr&#243;tesis mec&#225;nicas bidisco a&#243;rticas&#44; que est&#225;n en fibrilaci&#243;n auricular &#40;grado 1C&#43;&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara"> &#173; Como alternativa a las recomendaciones previas&#44; podemos encontrar la siguiente&#58; anticoagulantes orales para INR de 2&#44;5 &#40;rango&#44; 2&#44;0-3&#44;0&#41; unido a aspirina a dosis de 80-100 mg&#47;d&#237;a<span class="elsevierStyleSup">24</span>&#44; en los pacientes con v&#225;lvulas mec&#225;nicas en posici&#243;n mitral de tipo bidisco o disco basculante o pacientes con bidisco a&#243;rticas&#44; en fibrilaci&#243;n auricular &#40;grado 2C&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara"> &#173; Se recomienda conseguir un INR de 3&#44;0 &#40;rango&#44; 2&#44;5-3&#44;5&#41; y unido a 80-100 mg&#47;d&#237;a de aspirina&#44; en los pacientes con v&#225;lvulas antiguas de tipo jaula &#40;bola o disco&#41; &#40;grado 2A&#41;&#46; Esta misma pauta se recomienda en aquellos pacientes con pr&#243;tesis mec&#225;nicas y factores de riesgo de trombosis asociados &#40;grado 1C&#43;&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara"> &#173; Las indicaciones de asociaci&#243;n de dipiridamol al tramiento anticoagulante&#44; en lugar de aspirina&#44; requieren m&#225;s evaluaci&#243;n&#44; y de momento no se recomienda su uso&#46;</p><p class="elsevierStylePara"> &#173; En aquellos pacientes con pr&#243;tesis valvulares mec&#225;nicas&#44; que sufren un embolismo sist&#233;mico a pesar de un adecuado tratamiento anticoagulante&#44; se recomienda a&#241;adir 80-100 mg&#47;d&#237;a de aspirina y el mantenimiento de un INR de 3&#44;0 &#40;rango&#44; 2&#44;5-3&#44;5&#41; &#40;grado 1C&#43;&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara"> Anticoagulaci&#243;n en biopr&#243;tesis</p><p class="elsevierStylePara"> &#173; Se recomienda que los pacientes con biopr&#243;tesis en posici&#243;n mitral sean tratados con anticoagulantes orales durante los primeros 3 meses tras la implantaci&#243;n de la pr&#243;tesis &#40;grado 1C&#43;&#41;&#46; Tambi&#233;n se recomienda igual anticoagulaci&#243;n en las biopr&#243;tesis a&#243;rticas&#44; aunque el grado de evidencia es inferior &#40;grado 2C&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara"> &#173; Dado el elevado riesgo de tromboembolismo durante los primeros 3 meses tras la implantaci&#243;n de la pr&#243;tesis&#44; podr&#237;a usarse heparina &#40;s&#243;dica o de bajo peso molecular&#41; hasta que se consiga un INR terap&#233;utico durante 2 d&#237;as consecutivos&#44; con anticoagulantes orales&#46; No obstante&#44; no hay evidencia para esta recomendaci&#243;n &#40;grado 2C&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara"> &#173; Se recomienda conseguir con anticoagulantes orales un INR de 2&#44;5 &#40;rango&#44; 2&#44;0-3&#44;0&#41; durante los primeros 3 meses de biopr&#243;tesis&#44; sea mitral o a&#243;rtica &#40;grado 1A&#41;&#46; Se recomienda el mismo rango de anticoagulaci&#243;n&#44; pero de manera indefinida&#44; en aquellos pacientes con biopr&#243;tesis pero que est&#225;n en fibrilaci&#243;n auricular &#40;grado 1C&#43;&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara"> &#173; Se recomienda la anticoagulaci&#243;n a largo plazo con anticoagulantes orales para conseguir INR de 2&#44;5 &#40;rango&#44; 2&#44;0-3&#44;0&#41; &#40;grado 1C&#41; en los pacientes con v&#225;lvulas bioprot&#233;sicas que presentan un trombo en la aur&#237;cula izquierda en el procedimiento quir&#250;rgico&#46; La duraci&#243;n no est&#225; definida y la recomendaci&#243;n no se basa en experiencias publicadas&#46;</p><p class="elsevierStylePara"> &#173; En los pacientes con biopr&#243;tesis con historia de embolismo sist&#233;mico&#44; se recomienda tratamiento con anticoagulantes a largo plazo&#46; El INR a conseguir y la duraci&#243;n del tratamiento no queda claro&#46; El consenso &#40;no basado en las experiencias publicadas&#41;&#44; es mantener la anticoagulaci&#243;n durante 3-12 meses&#44; y con el fin de conseguir un INR de 2&#44;5 &#40;grado 2C&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara"> &#173; En los pacientes con biopr&#243;tesis&#44; que est&#225;n en ritmo sinusal&#44; se recomienda el tratamiento con 80 mg&#47;d&#237;a de aspirina de manera indefinida &#40;grado 2C&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara"> HEMORRAGIA</p><p class="elsevierStylePara">En el otro lado de la balanza nos encontramos con las posibilidad de la hemorragia&#46; El manejo de la anticoagulaci&#243;n en los pacientes portadores de pr&#243;tesis valvulares en las situaciones en las que se presenta una hemorragia o han de ser intervenidos permanece controvertido&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Con respecto a los pacientes que presentan hemorragia&#44; Ananthasubramaniam et al<span class="elsevierStyleSup">25</span> publicaron su experiencia en la retirada del tratamiento anticoagulante con warfarina en pacientes con sustituci&#243;n valvular&#44; que precisaban ingreso hospitalario por hemorragia grave&#46; Analizan&#44; de manera retrospectiva&#44; 28 pacientes con sustituci&#243;n valvular &#40;12 mitrales&#44; 12 a&#243;rticas y 4 mitrales m&#225;s a&#243;rticas&#41; que ingresan por hemorragia grave&#58; 25 gastrointestinales o retroperitoneales&#44; 2 hemorragias intracraneales y un hematoma subdural&#46; Retiran la warfarina una media de 15 d&#237;as y estudian las consecuencias de esta suspensi&#243;n de la anticoagulaci&#243;n&#46; Ning&#250;n paciente estuvo recibiendo otro tratamiento anticoagulante&#46; En la evoluci&#243;n destaca que no hay ninguna complicaci&#243;n tromboemb&#243;lica&#44; de manera que los autores concluyen que el riesgo de tromboembolismo es bajo en pacientes con pr&#243;tesis valvulares a los que se les retira la anticoagulaci&#243;n tras un episodio de hemorragia grave y establecen como seguro un per&#237;odo de 2 semanas sin la anticoagulaci&#243;n&#46; Tambi&#233;n se debe mencionar que s&#243;lo 5 pacientes en el momento del ingreso presentaban valores considerados como supraterap&#233;uticos de INR o de actividad de protrombina&#44; 10 pacientes tuvieron una hemorragia recurrente&#46; En definitiva&#44; aunque hay que buscar el equilibrio entre las complicaciones hemorr&#225;gicas y las tromboemb&#243;licas&#44; los autores resaltan la necesidad de una evaluaci&#243;n intensiva de la hemorragia y conf&#237;an en la seguridad de la retirada de la anticoagulaci&#243;n durante un per&#237;odo &#34;controlado&#34;&#46; Cabe destacar que el estudio tiene importantes limitaciones&#44; muchas de ellas reconocidas por los mismos autores en el art&#237;culo&#46; Adem&#225;s de que la informaci&#243;n se recoge de manera retrospectiva&#44; pueden no estar incluidos en el an&#225;lisis todos los pacientes con trombosis valvular y se han podido escapar diagn&#243;sticos de episodios tromboemb&#243;licos&#44; los autores han podido infraestimar la posibilidad de riesgo tromboemb&#243;lico al retirar el dicumar&#237;nico&#44; debido a que el 85&#37; de las sustituciones fueron de una sola v&#225;lvula&#44; de las que el 50&#37; eran a&#243;rticas &#40;4 de ellas biol&#243;gicas&#41;&#44; y la mayor&#237;a de los recambios &#40;71&#44;4&#37;&#41; se realizaron con pr&#243;tesis de St&#46; Jude&#59; todo ello contribuye a disminuir la tasa de riesgo&#46; Por otra parte&#44; en el 25&#37; de los pacientes la anticoagulaci&#243;n se suspendi&#243; en menos de 7 d&#237;as&#44; sin encontrar especificados los tipos de v&#225;lvulas en estos casos&#46; En resumen&#44; el estudio no permite extraer conclusiones firmes&#44; pero ayuda a tranquilizar al cl&#237;nico en una situaci&#243;n&#44; en que es imprescindible suspender la anticoagulaci&#243;n por la gravedad de la hemorragia&#46;</p><p class="elsevierStylePara">No hay clasificaciones de hemorragia por anticoagulaci&#243;n reconocidas para poder ser utilizadas en los ensayos cl&#237;nicos y realizar comparaciones entre los resultados de los diferentes estudios&#46; Ser&#237;a importante clasificar los tipos de hemorragia&#44; debido a que &#233;sta puede presentarse tanto como un peque&#241;o sangrado&#44; poco importante en la cl&#237;nica &#40;epistaxis corta&#44; sin repercusi&#243;n&#41;&#44; como un acontecimiento grave&#44; que compromete la vida del individuo&#46; Fihn et al<span class="elsevierStyleSup">26</span> definieron tres grupos de categor&#237;as de hemorragia&#44; que podr&#237;an utilizarse para la estandarizaci&#243;n y la comparaci&#243;n de resultados&#58; <span class="elsevierStyleItalic"> a&#41;</span> hemorragia menor &#40;detectada&#44; pero no requiere pruebas complementarias ni asistencia&#41;&#59; <span class="elsevierStyleItalic">b&#41;</span> hemorragia mayor &#40;requiere tratamiento&#44; evaluaci&#243;n m&#233;dica o al menos la transfusi&#243;n de dos unidades de sangre&#41;&#44; y <span class="elsevierStyleItalic">c&#41;</span> hemorragia con compromiso vital &#40;precisa intervenci&#243;n quir&#250;rgica o angiogr&#225;fica&#44; conduce a secuelas irreversibles o a la parada card&#237;aca&#41;&#46; Sin embargo&#44; en general&#44; en la mayor parte de publicaciones seguimos encontrando la divisi&#243;n en dos categor&#237;as&#44; las hemorragias mayores y menores&#44; definidas con criterios similares&#44; pero no iguales&#44; en cada caso&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En los pacientes portadores de pr&#243;tesis valvulares&#44; se observa una tasa de sangrado mayor entre un 1&#44;2&#37; al a&#241;o y un 5&#44;6&#37; al a&#241;o y la adici&#243;n de salicilatos a los dicumar&#237;nicos aumenta las tasas de sangrado&#44; fundamentalmente las hemorragias menores<span class="elsevierStyleSup">27</span>&#46; En un trabajo doble ciego&#44; Turpie et al<span class="elsevierStyleSup">28</span> comparan las complicaciones hemorr&#225;gicas de los pacientes anticoagulados con warfarina para un INR de 3&#44;0-4&#44;5&#44; frente a los anticoagulados de forma similar pero que se les a&#241;aden 100 mg de aspirina&#46; La tasa de sangrado mayor fue del 10&#44;3&#37; en el primer grupo frente al 12&#44;9&#37; en el segundo&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En general&#44; se consideran factores de riesgo para el sangrado en los pacientes anticoagulados&#58;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic"> 1&#46; Intensidad de tratamiento&#46;</span> El factor que m&#225;s claramente influye el riesgo de sangrado es la intensidad de la anticoagulaci&#243;n&#46; Varios estudios aleatorizados han demostrado c&#243;mo el riesgo de sangrado cl&#237;nicamente importante disminuye cuando reducimos los rangos terap&#233;uticos seg&#250;n el control de INR desde 3&#44;0-4&#44;5 a 2&#44;0-3&#44;0<span class="elsevierStyleSup">29-32</span>&#46; En el trabajo de Saour et al&#44; se aleatorizan a los pacientes para recibir warfarina a dosis moderadas &#40;para INR de 2&#44;65&#41; frente a warfarina para conseguir anticoagulaci&#243;n en intensidad alta &#40;INR de 9&#41;&#59; en el primer grupo&#44; la tasa de sangrado mayor es del 3&#44;2&#37;&#44; mientras que en el grupo de alta intensidad la cifra se eleva hasta el 7&#44;2&#37;&#46; Acar et al<span class="elsevierStyleSup">33</span> aleatorizaron 380 pacientes a recibir acenocumarol a dos rangos diferentes de INR &#40;2&#44;0-3&#44;0 frente a 3&#44;0-4&#44;5&#41;&#44; y encontraron una tasa de sangrado mayor del 6&#44;9&#37; en los que anticoagularon con la tasa de INR m&#225;s baja&#44; frente al 10&#37; en los que anticoagularon con las tasas m&#225;s altas&#46; M&#225;s significativa fue la diferencia de los sangrados encontrada por Pengo et al<span class="elsevierStyleSup">34</span>&#58; en aquellos que anticoagularon con warfarina para INR de 2&#44;5-35&#44; la tasa de sangrado mayor fue del 3&#44;8&#37;&#44; mientras que los anticoagulados para INR de 3&#44;5 a 4&#44;5&#44; la tasa fue del 11&#37;&#46; Por otro lado&#44; tambi&#233;n hay estudios que demuestran que cuanto m&#225;s alto es el control de INR &#40;fundamentalmente por encima de 5&#41;&#44; m&#225;s episodios hemorr&#225;gicos se presentan<span class="elsevierStyleSup">35&#44;36</span>&#46; De los estudios previos&#44; se destaca tambi&#233;n que las tasas de hemorragia intracraneal &#40;0&#44;2-1&#44;4&#37; al a&#241;o&#41;&#44; aumentan con la mayor intensidad de tratamiento anticoagulante&#44; fundamentalmente en los pacientes m&#225;s a&#241;osos &#40;por encima de 75 a&#241;os&#41;<span class="elsevierStyleSup">27</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic"> 2&#46; Caracter&#237;sticas del paciente&#46;</span> En el caso de las hemorragias gastrointestinales&#44; una historia de hemorragia predice la posibilidad de nuevos episodios de sangrado<span class="elsevierStyleSup">37</span>&#46; Otros factores que se asocian a una mayor posibilidad de sangrado son&#58; historia de ictus&#44; insuficiencia renal&#44; hipertensi&#243;n y anemia<span class="elsevierStyleSup">26&#44;36&#44;38&#44;39</span>&#46; Aunque no est&#225; claro si el riesgo de sangrado aumenta con la edad&#44; se recomienda monitorizar cuidadosamente a los pacientes m&#225;s mayores y mantenerles en el rango terap&#233;utico de INR&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic"> 3&#46; Tiempo en rango terap&#233;utico&#46;</span> Se ha observado una importante relaci&#243;n entre el tiempo en rango terap&#233;utico y las complicaciones de la anticoagulaci&#243;n&#44; tanto el sangrado como las tromboemb&#243;licas&#59; esto se ha objetivado en diferentes tipos de pacientes&#44; varias intensidades de anticoagulaci&#243;n y en distintos modelos de dosificaci&#243;n<span class="elsevierStyleSup">40&#44;41</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"> Aunque la hemorragia se relaciona de forma directa con los factores previamente comentados&#44; al menos la mitad de los episodios hemorr&#225;gicos pueden suceder con INR dentro de los rangos terap&#233;uticos&#46; Por tanto&#44; la respuesta biol&#243;gica a los dicumar&#237;nicos debe presentar un comportamiento idiosincr&#225;sico&#44; que puede fluctuar de manera no predecible<span class="elsevierStyleSup">42</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">El tratamiento&#44; en el momento del sangrado activo&#44; en el paciente anticoagulado es claro&#58; precisa la retirada del anticoagulante y revertir sus efectos con plasma fresco si la situaci&#243;n es emergente&#44; o administrar vitamina K y efectuar controles de los INR de manera seriada en situaciones no graves<span class="elsevierStyleSup">8</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Sin embargo&#44; el manejo a largo plazo de los pacientes que han sangrado&#44; pero que precisan la prevenci&#243;n de complicaciones emb&#243;licas&#44; como es el caso de las pr&#243;tesis valvulares&#44; es m&#225;s controvertido y complejo&#46; Hay dos principios generales que se han de intentar llevar a cabo&#58; por una parte&#44; se debe identificar y corregir la causa del sangrado &#40;fundamentalmente de forma endosc&#243;pica en los sangrados gastrointestinales&#41; y&#44; por otra&#44; intentar disminuir la intensidad de la anticoagulaci&#243;n&#44; esto es&#44; recomendar y controlar al paciente en los l&#237;mites inferiores de INR&#44; mediante la monitorizaci&#243;n frecuente de dicho par&#225;metro&#46; Para los pacientes con pr&#243;tesis y persistencia del riesgo de sangrado&#44; podr&#237;a ser razonable conseguir un INR entre 2&#44;0 y 2&#44;5<span class="elsevierStyleSup">41</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">PROCEDIMIENTOS INVASIVOS</p><p class="elsevierStylePara"> Frecuentemente&#44; los cl&#237;nicos nos vemos obligados a valorar el riesgo de hemorragia si los pacientes siguen anticoagulados&#44; frente al de trombosis si se suspende la anticoagulaci&#243;n&#44; en los casos en los que el paciente ha de ser sometido a procedimientos invasivos o quir&#250;rgicos&#59; resulta controvertido y son de dif&#237;cil manejo&#46; En estos casos se intenta evitar las complicaciones hemorr&#225;gicas derivadas de los anticoagulantes y la agresi&#243;n realizada en el paciente&#44; pero buscando el equilibrio&#44; a su vez&#44; con el riesgo de trombosis y embolismo&#46; Tras la retirada de los dicumar&#237;nicos&#44; se precisan alrededor de 4 d&#237;as en disminuir el INR hasta 1&#44;5 en la mayor&#237;a de los pacientes<span class="elsevierStyleSup">43</span>&#46; Cuando se consiguen estas cifras de INR&#44; hay m&#250;ltiples estudios que confirman que el procedimiento puede realizarse de una manera segura<span class="elsevierStyleSup">44</span>&#46; Cuando se reinstaura la warfarina&#44; se tarda unos 3 d&#237;as en conseguir un INR de 2&#44;0<span class="elsevierStyleSup">45</span>&#46; En definitiva&#44; si los dicumar&#237;nicos se retiran 4 d&#237;as antes del procedimiento quir&#250;rgico y se reinstauran tan pronto como sea posible despu&#233;s de la cirug&#237;a&#44; cabe esperar INR subterap&#233;uticos&#44; aproximadamente 2 d&#237;as antes y otros 2 d&#237;as despu&#233;s de la intervenci&#243;n&#46; Asumiendo un riesgo del 10-20&#37; de tromboembolia&#47;a&#241;o &#40;muy alto para ejemplificar&#41;&#44; la ausencia de valores terap&#233;uticos durante 4 d&#237;as significar&#237;a un riesgo potencial tromboemb&#243;lico durante este tiempo del 0&#44;12 al 0&#44;24&#37;&#44; que es asumible en la mayor&#237;a de los casos&#46; Para disminuir a&#250;n m&#225;s estos riesgos&#44; se utiliza la heparina &#40;v&#233;ase recomendaciones espec&#237;ficas&#41;&#46; Independientemente de la intensidad de la anticoagulaci&#243;n&#44; el riesgo de tromboembolismo perioperatorio puede estar aumentado por otros factores&#44; como es el efecto protromb&#243;tico de la cirug&#237;a por s&#237; misma y el rebote en hipercoagulabilidad que supone la retirada de los dicumar&#237;nicos<span class="elsevierStyleSup">44</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"> Tradicionalmente&#44; el tratamiento est&#225;ndar para los pacientes que precisaban la anticoagulaci&#243;n continuada &#40;como es el caso de las pr&#243;tesis valvulares&#41; era la retirada de los dicumar&#237;nicos y el paso a heparina s&#243;dica intravenosa a dosis completas&#46; Unas horas antes del procedimiento&#44; se retira la heparina para conseguir normalizar la coagulaci&#243;n en el momento de la cirug&#237;a&#46; En los &#250;ltimos a&#241;os est&#225;n surgiendo trabajos con heparinas de bajo peso molecular &#40;HBPM&#41;&#44; con el fin de simplificar este proceso periquir&#250;rgico&#46; Johnson y Turpie<span class="elsevierStyleSup">46</span>&#44; en un estudio de cohortes con 112 pacientes anticoagulados por pr&#243;tesis valvulares&#44; fibrilaci&#243;n auricular o tromboembolismo venoso&#44; que van a ser sometidos a intervenciones quir&#250;rgicas&#44; retiraron la warfarina y aplicaron dalteparina&#44; y demostraron la ausencia de episodios tromboemb&#243;licos durante este proceso&#46; Spandofer et al<span class="elsevierStyleSup">47</span> tambi&#233;n demostraron la ausencia de complicaciones tromboemb&#243;licas en una serie de 20 pacientes anticoagulados con warfarina por sustituci&#243;n valvular&#44; fibrilaci&#243;n auricular o trombofilia que iban a ser sometidos a procedimientos invasivos&#59; la warfarina se retir&#243; 5-6 d&#237;as precirug&#237;a y se aplic&#243; enoxaparina 36 h tras la retirada del dicumar&#237;nico&#44; suspendi&#233;ndose 12-18 h antes del procedimiento&#46; Los resultados de estos estudios abren otras v&#237;as de procedimiento que son m&#225;s simples y podr&#237;an ser una alternativa a la anticoagulaci&#243;n completa con heparina no fraccionada&#44; pero faltan estudios aleatorizados y controlados que avalen estas afirmaciones&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Las extracciones y los procedimientos dentales suelen ocasionar poco sangrado&#44; de manera que no deben realizarse modificaciones en la pauta de anticoagulaci&#243;n del sujeto<span class="elsevierStyleSup">48</span>&#46; En los casos en los que se precisa controlar el sangrado local&#44; el uso de &#225;cido tranex&#225;mico o epsil&#243;n aminocaproico en lavado bucal han demostrado ser eficaces&#46;</p><p class="elsevierStylePara"> Aunque no son las &#250;nicas recomendaciones&#44; a continuaci&#243;n&#44; se resumen las gu&#237;as de la ACCP y su grado de evidencia en estos casos&#58;</p><p class="elsevierStylePara"> &#173; Los pacientes con alto riesgo de tromboembolismo&#44; como es el caso de las pr&#243;tesis valvulares mitrales o las antiguas de &#34;jaula&#34; o &#34;bola&#34;&#44; fibrilaci&#243;n auricular&#44; trombos en aur&#237;cula izquierda&#44; embolizaci&#243;n sist&#233;mica previa o disfunci&#243;n ventricular izquierda&#44; que se han de someter a cirug&#237;a o procedimientos invasivos&#44; se debe suspender la anticoagulaci&#243;n con dicumar&#237;nicos aproximadamente 4 d&#237;as antes de la cirug&#237;a&#44; permitiendo que el INR vuelva a valores normales&#59; adem&#225;s&#44; se debe comenzar un tratamiento con heparina s&#243;dica a dosis completas o con heparina de bajo peso molecular a dosis completas mientras desciende el INR &#40;aproximadamente 2 d&#237;as antes de la cirug&#237;a&#41;&#46; La heparina s&#243;dica intravenosa se debe suspender 5 h antes de la cirug&#237;a para que el efecto anticoagulante haya desaparecido en el momento de comenzar la cirug&#237;a&#46; En los casos en los que se utilice la heparina subcut&#225;nea o las de bajo peso&#44; deben suspenderse 12-24 h antes de la cirug&#237;a con el mismo fin &#40;bajo efecto o desaparici&#243;n de los efectos anticoagulantes&#41; &#40;recomendaci&#243;n grado 2 C&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara"> &#173; En los pacientes de riesgo de tromboembolismo intermedio&#44; se debe suspender la anticoagulaci&#243;n con dicumar&#237;nicos aproximadamente 4 d&#237;as antes de la cirug&#237;a&#59; para cubrir la ca&#237;da del INR&#44; aproximadamente 2 d&#237;as antes de la cirug&#237;a&#44; se debe administrar heparina subcut&#225;nea a dosis bajas &#40;5&#46;000 U&#41; o dosis profil&#225;cticas de heparina de bajo peso molecular&#46; Despu&#233;s de la cirug&#237;a&#44; se debe seguir con la heparina subcut&#225;nea a dosis bajas o la HBPM&#44; adem&#225;s de comenzar con los dicumar&#237;nicos &#40;recomendaci&#243;n grado 2C&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara"> &#173; Para los pacientes con bajo riesgo de sangrado&#44; se puede continuar con dicumar&#237;nicos a dosis para intensidad baja&#44; interviniendo con INR de 1&#44;3-1&#44;5&#44; que ha demostrado ser un tratamiento seguro en estudios aleatorizados con cirug&#237;as ginecol&#243;gicas y ortop&#233;dicas&#46; La dosis de dicumar&#237;nico se baja 4-5 d&#237;as antes de la cirug&#237;a&#59; las dosis habituales se reinstauran despu&#233;s de la cirug&#237;a y se suplementan&#44; si es necesario&#44; con dosis bajas de heparina subcut&#225;nea &#40;5&#46;000 U&#41; &#40;grado 2C&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara"> &#173; Para los pacientes que van a ser sometidos a procedimientos dentales que no se consideran como de alto riesgo de sangrado&#44; se recomienda no modificar el tratamiento dicumar&#237;nico&#46; En los pacientes con alto riesgo de sangrado&#44; s&#237; se recomienda la suspensi&#243;n del mismo &#40;grado 2C&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara"> &#173; En los pacientes sometidos a procedimientos dentales en los que se produce sangrado local que necesita ser controlado&#44; se puede administrar tranex&#225;mico o epsil&#243;n aminocaproico en lavados bucales&#44; sin interrumpir el tratamiento anticoagulante &#40;grado 2B&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara"> CONCLUSIONES</p><p class="elsevierStylePara">La implantaci&#243;n de pr&#243;tesis valvulares no est&#225; exenta de complicaciones&#44; adem&#225;s de precisar anticoagulaci&#243;n que&#44; a su vez&#44; puede generar problemas importantes&#46; Es posible la trombosis prot&#233;sica por la suspensi&#243;n transitoria de la anticoagulaci&#243;n&#44; as&#237; como las hemorragias graves secundarias a la misma&#44; incluso se pueden presentar sangrados con valores terap&#233;uticos de anticoagulaci&#243;n&#46;</p><p class="elsevierStylePara"> Llama la atenci&#243;n la gran cantidad de trabajos publicados sobre la anticoagulaci&#243;n incluso en pacientes con sustituciones valvulares prot&#233;sicas&#46; Sin embargo&#44; los trabajos son muy diferentes entre s&#237;&#44; con pocas definiciones estandarizadas que permitan la comparaci&#243;n entre ellos&#44; con diferencia de criterios y de conclusiones&#46; Asimismo&#44; no abundan los trabajos aleatorizados y de alta calidad&#44; con gran cantidad de pacientes incluidos&#44; que permitan generalizaciones en los tratamientos&#46; Por &#250;ltimo&#44; tambi&#233;n destaca la ausencia de trabajos con acenocumarol&#44; el f&#225;rmaco antitromb&#243;tico m&#225;s usado en nuestro medio&#59; la mayor parte de los trabajos se han realizado con warfarina&#46;</p><p class="elsevierStylePara"> Todo ello nos lleva a recomendar las gu&#237;as actualizadas de asociaciones cient&#237;ficas de prestigio y con experiencia&#44; como es la ACCP&#44; aun sabiendo que no son las &#250;nicas recomendaciones y con la duda de si son las mejores pautas posibles&#44; siendo &#233;ste un cap&#237;tulo abierto&#44; que ir&#225; cambiando seg&#250;n se consigan m&#225;s evidencias cient&#237;ficas en el futuro&#46; Se recomienda individualizar en lo posible el tratamiento&#44; teniendo en cuenta los factores propios del paciente &#40;valvulopat&#237;a&#44; tama&#241;o de la aur&#237;cula&#44; fibrilaci&#243;n auricular&#41;&#44; los propios de la pr&#243;tesis &#40;tipo&#44; localizaci&#243;n&#44; &#250;nica o m&#250;ltiple&#41; y las circunstancias &#40;factores favorecedores de trombosis&#44; hipercoagulabilidad&#44; factores favorecedores de sangrado&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara"> AGRADECIMIENTOS</p><p class="elsevierStylePara">Los autores del trabajo agradecen su colaboraci&#243;n&#44; en el aporte de documentaci&#243;n y apoyo en su desarrollo&#44; a los Dres&#46; P&#233;rez de la Sota&#44; del Servicio de Cirug&#237;a Card&#237;aca y al Dr&#46; G&#46; Sirgo del Servicio de Medicina Intensiva&#44; ambos del Hospital 12 de Octubre de Madrid&#46;</p>"
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Información del artículo
ISSN: 02105691
Idioma original: Español
Datos actualizados diariamente
año/Mes Html Pdf Total
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2024 Octubre 2891 176 3067
2024 Septiembre 3111 159 3270
2024 Agosto 2982 184 3166
2024 Julio 3206 187 3393
2024 Junio 2846 168 3014
2024 Mayo 3019 175 3194
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2023 Noviembre 3005 191 3196
2023 Octubre 3067 179 3246
2023 Septiembre 3647 138 3785
2023 Agosto 3264 145 3409
2023 Julio 2584 191 2775
2023 Junio 1487 108 1595
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