Coagulación y hemorragia en el paciente crítico: patrón, pruebas diagnósticas y etiología

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En los últimos años se ha centrado la atención en el papel de la hemostasia y, en particular, de los trastornos hemostáticos1.La hemostasia es el conjunto de procesos que tiene por misión dos funciones bien diferentes: por una parte, detectar las pérdidas de continuidad que aparezcan en el árbol vascular y detener las pérdidas de sangre que se pudieran producir, y por otra, mantener la permeabilidad de los vasos. La hemostasia fisiológica es el resultado de un fino balance entre los sistemas de las enzimas proteolíticas, los cofactores y los inhibidores que concurren en espacio y tiempo2,3. Comprende un elevado número de complejas interacciones entre los componentes de la sangre y las paredes de los vasos sanguíneos. En esquema las podríamos reunir en 5 grupos diferentes cuya activación presenta, en ocasiones, fases comunes. Éstas son: una vasoconstricción local, las reacciones de adhesión y liberación plaquetaria, la formación de fibrina y la subsiguiente estabilización del trombo plaquetario y, finalmente, la eliminación de este trombo por medio de los mecanismos fibrinolíticos4,5.El trombo plaquetario es capaz de detener las hemorragias que se producen en los capilares y las pequeñas vénulas; sin embargo, en caso de vasos de mayor calibre o con una presión intravascular alta, como en el árbol arterial, la firmeza de dicho trombo es insuficiente para detener la hemorragia. En estos casos, las plaquetas deben ser estabilizadas con una malla de fibrina.La trombina es la responsable de la transformación del fibrinógeno soluble en fibrina insoluble, que polimerizará y formará la malla necesaria para la estabilización del trombo plaquetario. La formación de trombina es el punto final de una serie de reacciones enzimáticas, en las cuales una proenzima es convertida en enzima activa que, a su vez, activará otra proenzima. Este modelo de activación se ha descrito como "en cascada" y constituye el eje central de la coagulación de la sangre.La principal función de la fibrina es contribuir al taponamiento de la lesión a través de la cual sangra un vaso. Sin embargo, tan pronto como el objetivo se consigue, deben existir mecanismos que limiten su formación. Si estos mecanismos no funcionan adecuadamente aparece el riesgo de trombosis (fig. 1).<img src="64v27n09-13055516tab01.gif"></img>Figura 1. Situación procoagulante en la trombólisis.El sistema fibrinolítico es el encargado de eliminar la fibrina del lecho vascular, además de intervenir en otros importantes fenómenos biológicos. La lisis de un trombo se inicia cuando el activador del plasminógeno tisular (t-PA) es liberado por el endotelio. Un factor que activa su liberación es la estasis proximal a la trombosis de los vasos. Para que el t-PA liberado sea activo es necesario que se fije a la fibrina del trombo. Posteriormente, el t-PA actuará sobre el plasminógeno, convirtiéndolo en plasmina que digerirá la fibrina. Este proceso localizado en el trombo está sujeto a una estrecha regulación. La potencia del sistema coagulativo y la existencia en el mismo de mecanismos de retroalimentación aseguran la eficacia hemostática, pero también conllevan el riesgo de activación más allá de las necesidades de ésta, dando lugar al fenómeno trombótico. Esto hace necesaria la existencia de mecanismos biológicos que limiten y modulen dicha activación, la ausencia de los cuales sería incompatible con la vida6. Por otra parte, el sistema fibrinolítico, que actúa como regulador del sistema coagulativo eliminando la fibrina innecesaria para la hemostasia, precisa, a su vez, de un sistema de control que evite su activación excesiva y, con ella, la hemorragia6.En síntesis, los recientes avances en el conocimiento de la coagulación sanguínea no han permitido establecer qué aspectos son incorrectos en el modelo clásico de la activación de la coagulación en "cascada", con 2 vías, extrínseca e intrínseca, que convergen en el factor X. Sin embargo, aunque esto en realidad nunca ha tenido una repercusión en la práctica clínica, hoy día parece demostrado el papel central del factor VII como iniciador de la coagulación in vivo al formar un complejo con el factor tisular (FT), con lo que se establece la activación, tanto del factor X como del factor IX7,8. Obviamente, la sospecha clínica es evidente cuando existe un sangrado activo (úlcera, gastrointestinal, traumatismo), pero a menudo el sangrado es mínimo o las modificaciones de la coagulación se evidencian por las alteraciones de las pruebas de laboratorio, y su relevancia clínica es cuestionable9.Por otra parte, la incidencia de sangrado grave e incontrolado con escasas o nulas alteraciones de la coagulación no es desdeñable en nuestros pacientes, tanto en el momento del ingreso como en el curso evolutivo, y se ha descrito una incidencia de hemorragia de hasta el 40% en los pacientes traumáticos que fallecen. Revisaremos el pro y el contra de la terapia prohemostática disponible y destacaremos los resultados con análogos de la lisina, de la desmopresina y del factor VII recombinante activado (rFVIIa).ALTERACIONES DE LA COAGULACIÓN Tras la agresión se desencadena una serie de respuestas orgánicas programadas que tienden a limitar el cuadro inflamatorio. La pérdida de control local induce una respuesta inflamatoria generalizada, rápida y ampliada, controlada humoral y celularmente (complemento, cininas, coagulación y cascada fibrinolítica) y desencadenada por activación conjunta de los fagocitos y las células endoteliales. Si esta respuesta inflamatoria no es adecuadamente modulada, se origina un síndrome de respuesta inflamatoria sistémica (SIRS)10. Básicamente, lo que ocurre y se ha demostrado de manera amplia en modelos animales con cuadros clínicos inducidos que caracterizan las diversas fases de la sepsis según las definiciones de la ACCP/SCCM, es que existe una rotura del equilibrio hemostático en sentido protrombótico. Esta rotura está mediada por una serie de alteraciones que se producen en la compleja red de citocinas, moléculas necesarias para garantizar la capacidad de respuesta del organismo ante las agresiones externas, pero que a las concentraciones no fisiológicas en las que aparecen en estos cuadros son capaces de generar una serie de mecanismos que contribuirán no sólo a la generación de fibrina, sino a una respuesta inflamatoria desmedida11. La consecuencia es la formación de fibrina (la situación clínica más extrema sería la coagulación intravascular diseminada [CID]), que se deposita en la microcirculación de diversos órganos y contribuye así a la presentación del síndrome de disfunción multiorgánica. La fibrinolisis, todavía eficaz en una fase precoz, se inhibe progresivamente, lo que agrava el desequilibrio y favorece la formación de microtrombos1. Incluso la anticoagulación endógena, constituida por la antitrombina III (AT-III) y por el sistema proteína C-proteína S (PC-PS), experimenta una inhibición progresiva debida al consumo excesivo. Además, hay una inhibición de la formación de glucosaminoglucanos endógenos y, por tanto, de la formación de complejos trombina-antitrombina (TAT) en cuanto que la noxa (endotoxina) inhibe la trombomodulina (activador de la PC) y estimula la C4bBP (proteína de fase aguda que se une a la PS y la inactiva)12. Además, hay que tener en cuenta el importante papel de las citocinas proinflamatorias (factor de necrosis tumoral [FNT], que es el principal responsable de la inhibición de la fibrinolisis13, e interleucinas (JL) 1 y 6, que median los trastornos de la coagulación) que, como veremos más adelante, intervienen en la activación de la coagulación. Asimismo, la trombocitopenia es una coagulopatía frecuente en los pacientes críticos cuyo mecanismo es la producción de hemofagocitosis por agregación sistémica y, en consecuencia, por consumo12. Aunque este mecanismo es extrapolable, en un grado más o menos intenso de activación de la coagulación, a los distintos síndromes que determinan el espectro de paciente crítico, la alteración hemostática mejor conocida es la CID secundaria a la sepsis, en la que la activación de la coagulación se produce a través de la vía extrínseca al unirse el factor tisular (FT) a su cofactor, el factor VII (a)14-16.EL FT está presente en la membrana plasmática de diversos tipos celulares, aunque en circunstancias normales no se expresa en los monocitos y en las células del endotelio. Sin embargo, su expresión en estas células puede ser inducida, durante el curso de una infección, por endotoxinas bacterianas y citocinas, como el FNT17-19. Una vez expuesto en la cara externa de la membrana plasmática, el FT inicia una actividad procoagulante localizada que puede dar lugar, en último término, a la formación de un coágulo20,21.El FT es una glucoproteína de membrana que activa el inicio de la cascada de las serinproteasas del proceso de la coagulación. Una vez expuesto en la superficie celular, el FT actúa como receptor de alta afinidad del factor VII del plasma. El complejo formado por el FT y el factor VII, bien en forma de cimógeno o en forma activada (FVIIa), o sea, FT-FVII o FT-FVIIa por la unión al receptor, activa al factor X, tanto directamente como mediante la activación del factor IX. El factor Xa es el componente activo del complejo de la protrombinasa (Xa-Va) que convierte la protrombina en trombina (IIa), que es la que participa en los procesos de activación plaquetaria. Éstos culminan en la formación de un trombo plaquetario y promueven la transformación del fibrinógeno en una malla de fibrina polimerizada que estabiliza dicho trombo14.El gen FT humano se localiza en la posición p21-22 del cromosoma 1, donde ocupa un total de 12,4 kb organizadas en 6 exones y 5 intrones22,23. La proteína originada está constituida por 3 dominios: una pequeña región intracitoplasmática, una zona hidrófoba de anclaje en la membrana celular y una región hidrófila de mayor tamaño orientada hacia el exterior de la célula19. El FT pertenece a la familia de los receptores de las citocinas y muestra una mayor semejanza con los receptores tipo II, como los del interferón alfa y gamma.En condiciones normales, el FT está presente en algunas células pero ausente en muchas otras. En general, en los tejidos humanos se distribuye a modo de envoltura del organismo frente al exterior24 y es más abundante en la epidermis que en la dermis. En el tracto digestivo, tanto en la mucosa como en la capa muscular, también existe una elevada expresión de FT, al igual que en el pulmón, el sistema nervioso central (SNC) y el miocardio24.El FT no se expresa normalmente en la pared vascular, a excepción de una expresión moderada en la adventicia (este patrón evita la activación espontánea de la coagulación en el espacio intravascular y previene hemorragias que puedan suceder tras una lesión vascular)14.Sin embargo, tanto en los monocitos como en las propias células endoteliales, la expresión del FT puede ser inducida por la exposición a endotoxinas bacterianas, ésteres de forbol, lectinas, factores de crecimiento y mediadores celulares de la respuesta inmunológica (linfocitos T)17-19.De todas maneras, la presencia de FT en la superficie celular no basta para que actúe como inductor de la coagulación, ya que es necesario que se produzca una remodelación de la bicapa lipídica de la membrana plasmática que propicia la unión de la región hidrófoba de la glucoproteína a residuos lipídicos de fosfatidilcolina y fosfatidilserina25,26; y es que el FT en presencia de fosfolípidos aumenta espectacularmente su afinidad por el FVII (a), dando lugar a la formación de complejos estables FT-FVII (a) sobre la superficie fosfolipídica20,24,26 que resultan mucho más eficaces que la forma libre de FVII en la activación de los factores IX y X de la coagulación27-29.Hoy día se cree que los depósitos de fibrina son consecuencia de la activación de la coagulación, mediada por la unión del FT al FVIIa, y de la disfunción del sistema anticoagulante, manifestada por la disminución de los valores de AT-III, proteína C y proteína S. Además, la deposición de fibrina puede verse favorecida por la inhibición, en primera instancia, del sistema fibrinolítico, que se manifiesta por un aumento de las concentraciones del inhibidor del activador tisular del plasminógeno (PAI), aunque en una segunda fase, el sistema fibrinolítico puede resultar activado y dar lugar también a complicaciones hemorrágicas16. Obviamente, también existe un mecanismo de control de esta activación de la coagulación, el inhibidor plasmático del FT (IPFT), que es producido por las células endoteliales y los megacariocitos y que, al unirse al complejo FT-FVIIa, inactiva su acción catalítica.La progresión de la activación de la coagulación tras la formación del complejo FT-FVIIa depende fundamentalmente de la capacidad de los inhibidores naturales de la coagulación, AT-III, PC y PS, cuyas concentraciones son bajas y el grado de reducción esta íntimamente relacionado con el pronóstico del síndrome30.En los procesos sépticos, el sistema de coagulación y las plaquetas están fuertemente activados, tanto en los cuadros complicados como en los no complicados, si bien en los segundos se objetiva un descenso del factor XII, mientras que en los primeros hay depleción de todos los factores de la coagulación, consumo de plaquetas y prolongación de los tests globales de la coagulación, lo que indica una coagulopatía de consumo31. Además del mecanismo fisiopatológico ampliamente documentado de activación de la vía extrínseca de la coagulación, debemos considerar que, en presencia de proliferación y activación de monocitos y macrófagos que destruyen las células hematopoyéticas, se produce hemofagocitosis. Ésta sería responsable de la trombopenia que observamos con frecuencia en los pacientes críticos, especialmente en los sépticos, que no está determinada por factores como CID, hemorragias y transfusiones, terapias (incluida la heparina) y/o enfermedades sanguíneas. En la génesis de esta hemofagocitosis desempeña un papel muy importante, junto con las citocinas inflamatorias, el factor estimulante de colonias de macrófagos (M-SCF)32.En resumen, en los pacientes críticos existe un desequilibrio o desregulación entre las actividades procoagulantes y las anticoagulantes. El endotelio vascular, en condiciones normales, regula la formación del coágulo y su lisis. Sus funciones pueden estar alteradas por la exposición a agentes infecciosos, a toxinas o a mediadores inflamatorios, como la endotoxina bacteriana, los componentes del complemento, la IL-1, el FNT o las proteasas granulocitarias17,24. El endotelio lesionado o estimulado manifiesta funciones procoagulantes: puede expresar FT33 (que se expresa constitutivamente en tejidos que no están expuestos a la sangre, como la adventicia de los vasos sanguíneos, la piel, el tejido nervioso, el glomérulo renal, el líquido amniótico, etc.), disminuir la trombomodulina, liberar el PAI, el factor activador de las plaquetas, la endotelina y el factor von Willebrand y disminuir la síntesis de óxido nítrico34. La exposición del subendotelio a la sangre produce adhesión y agregación plaquetaria, así como la puesta en marcha de los mecanismos de coagulación. La endotoxina incrementa la adhesión de granulocitos y monocitos al endotelio capilar y causa una lesión endotelial difusa, mediada por IL-1 y FNT17,24,35. Probablemente, la expresión del FT en los monocitos es decisiva para desencadenar una activación del sistema de la coagulación. La prevalencia de las actividades procoagulantes finalmente causará la conversión del fibrinógeno en monómeros de fibrina y la formación de fibrina soluble. Ésta puede eliminarse de la circulación o ser lisada por la acción del sistema fibrinolítico activado. Sin embargo, la fibrina soluble puede quedar confinada en determinadas áreas y su polimerización puede ser mediada por la lesión endotelial o por reacciones vasomotoras, aún poco clarificadas. La fibrina soluble y los trombos microvasculares pueden ser lisados por el sistema fibrinolítico si las actividades fibrinolíticas están suprarreguladas; sin embargo, si están inhibidas, los microtrombos ricos en fibrina pueden persistir, lo que resulta en una lesión endotelial, una lesión hística y, finalmente, en insuficiencia orgánica. Kauffman et al profundizaron en esta idea y llevaron a cabo autopsias muy detalladas a 16 pacientes fallecidos a causa de un traumatismo craneoencefálico grave y afectados de coagulación intravascular diseminada biológica y disfunción multiorgánica, con el objeto de hallar microtrombos diseminados36,37. A pesar de que la necroscopia sistemática no reveló la presencia de lesiones sugestivas de CID en estos pacientes, un minucioso examen posterior demostró la presencia de microtrombos en el 88% de los cadáveres (fundamentalmente localizados en el cerebro, el pulmón y el hígado) y petequias en la superficie cerebral en 10 de 16 pacientes. Con estos datos, los autores demostraron que la correlación anatomopatológica de CID respecto a los datos clínicos era muy superior a la que se suponía hasta ese momento, que la prevalencia de CID era mayor de la esperada en pacientes fallecidos por traumatismo craneoencefálico y que la microtrombosis diseminada con disfunción multiorgánica concomitante era la causa de estas muertes, superando a los fenómenos hemorrágicos. ¿QUÉ PRUEBAS DIAGNÓSTICAS EMPLEAMOS PARA DETECTAR ALTERACIONES DE LA COAGULACIÓN Y CUÁNDO LAS REALIZAMOS? Como ya hemos mencionado con anterioridad, un serio problema para interpretar la prevalencia de coagulopatía en los pacientes críticos se deriva de los diferentes criterios diagnósticos utilizados en los distintos trabajos que analizan este tema, sin que se cite claramente ninguna gradación (activación de la coagulación, CID y CID clínica) ni se definan los parámetros de la coagulación con un mayor poder predictivo ni el momento del cuadro en que deben ser analizados.La revisión de la bibliografía hace que podamos considerar como pruebas de laboratorio princeps los siguientes parámetros: Concentración de antígeno de FT, que realmente está midiendo la concentración de FT capaz de activar la vía extrínseca de la coagulación. Fragmento 1 + 2 de protrombina, que mide indirectamente el grado de formación de trombina. Complejo TAT, que indica la inhibición de la trombina por parte de la AT-III. Fibrinopéptido A, que es un péptido que se desprende del fibrinógeno durante su transformación en fibrina y que indica la formación de trombina. Dímeros d (DD), indicativos de fibrinolisis. AT-III, que es un anticoagulante endógeno inhibidor de la trombina. Algunos autores39,40 han considerado CID clínica cuando los pacientes presentaban cifras de fibrinógeno inferiores a 130 mg/dl y PDF superiores a 40 ng/ml, mientras que otros utilizan complicados algoritmos diagnósticos que incluyen hasta 6 parámetros41. Nossel et al42, en un estudio realizado tras la inducción de abortos en embarazadas y según la experiencia clínica del tratamiento de pacientes con CID, establecen varios estadios: estadio I, caracterizado por valores elevados de productos de degradación del fibrinógeno (PDF) o DD; estadio II, definido por la prolongación del TP o del TTPa, o por un descenso del 50% del valor de base del fibrinógeno. En la fase final, los pacientes presentan hipofibrinogenemia (< 100 mg/dl) y trombocitopenia. En estos pacientes también se observan concentraciones disminuidas de antitrombina III, plasminógeno y α2-antiplasmina. Los fenómenos hemorrágicos o de trombosis pueden ocurrir en cualquier estadio. El estadio III de la CID se acompaña de una mortalidad muy elevada.Los cambios más tempranos detectados en los controles analíticos sistemáticos de la coagulación son los valores elevados del complejo plasmina-PDF o DD. Un valor elevado de los DD es un marcador más sensible y específico de la degradación de la fibrina que la determinación de los PDF. Algunos investigadores han recomendado determinar ambos, los PDF y los DD, para realizar el diagnóstico de CID. Greenberg et al43 hallaron una buena correlación entre ambas determinaciones. En general, no está indicado determinar los PDF en los pacientes con sospecha de CID, lo que se reserva para los pacientes con una prueba negativa de DD.La medición del DD determina la degradación de fibrina, mientras que los PDF no permiten distinguir entre la degradación de fibrinógeno y la de fibrina. Además, la determinación de PDF requiere unos tubos especiales para recoger la muestra, y existen resultados falsos positivos producidos por la heparina y otros factores que inhiben la formación de la fibrina en el plasma del paciente. La determinación de los DD se puede realizar sin la necesidad de utilizar tubos especiales, gracias a una técnica de anticuerpos monoclonales. En contraste, la determinación de PDF actuales se basa en técnicas de anticuerpos policlonales, tanto tanto al fibrinógeno como a los fragmentos D.En el estudio de Greenberg et al43, los valores de DD superiores a 10 ng/ml con frecuencia están asociados a hipofibrinogenemia (< 100 mg/l) y trombocitopenia. La mayoría de los pacientes críticos tendrán valores de DD superiores a 1-2 μg/ml debido a que es un marcador sensible de la formación de fibrina intravascular. Sin embargo, hay que tener en cuenta las limitaciones de la determinación de DD, ya que tienen una vida media de tan sólo 3,5 h. Actualmente se dispone de técnicas de laboratorio para realizar determinaciones semicuantitativas de DD, útiles en el diagnóstico de la enfermedad tromboembólica44, que están facilitando su determinación en los pacientes críticos.La determinación del fragmento 1.2 nos indica la actividad del complejo protrombinasa, que puede ser un marcador fiable de la actividad de la coagulación. La observación del fragmento 1.2 en varios pacientes con sospecha de CID demostró que sus valores disminuían cuando la enfermedad de base mejoraba44. Los valores de DD a menudo permanecían elevados y disminuían más lentamente que los valores del fragmento 1.2, lo que demuestra que la fibrinolisis puede continuar después de que la formación de fibrina haya sido inhibida.Los pacientes afectados de CID presentan un aumento de los complejos trombina-factor Xa-antitrombina III, así como una disminución de los valores plasmáticos de antitrombina III por su consumo y degradación por la elastasa.En resumen, hoy día no existen pruebas de laboratorio fácilmente reproducibles para observar directamente la activación de la coagulación sanguínea28, hecho que dificulta enormente tanto su diagnóstico como su seguimiento; no obstante, parece claro que todos los parámetros "clásicos" (alargamiento del tiempo de protrombina [TP] y tiempo de tromboplastina parcial activado [TTPA], descenso en el recuento de plaquetas y fibrinógeno, y aumento de PDF y DD), que conducen al diagnóstico son normales o sólo están ligeramente alterados en las formas iniciales de activación de la coagulación; en el diagnóstico de las formas subclínicas está especialmente indicado evaluar la TAT, el fibrinopéptido A, el fragmento 1 + 2, el DD, el PDF y el complejo plasmina-antiplasmina (PAP)46. Así, para diagnosticar una activación de la coagulación mediante parámetros de laboratorio debemos encontrar datos que evidencien47,48: 1. Una actividad procoagulante: evaluada por elevación de fragmento 1 + 2 de la protrombina, del fibrinopéptido A, del fibrinopéptido B, del complejo TAT y del dímero D. 2. Una actividad fibrinolítica: evaluada por elevación del dímero D, de los PDF, de la plasmina y del complejo PAP. 3. El consumo de inhibidores: evaluado por el descenso de los valores de AT-III, de la α2-antiplasmina, del heparincofactor II, de los valores de PC y PS y elevación de los complejos TAT y PAP. 4. Fallo orgánico: evaluado por elevación de LDH y de la creatinina, y descenso del pH y de la PaO2. Para el diagnóstico de activación de la coagulación es necesario encontrar una anormalidad de cada grupo (I, II, III) y dos del grupo IV. Obviamente, debemos encontrar una manera de clasificar, de forma comparativa entre distintos centros, los diferentes grados de activación de la coagulación, y aunque no es fácil por falta de estudios, el sistema de puntuación establecido por Bick (1995), conjuga los 4 grupos de test de laboratorio con parámetros clínicos y hemodinámicos (tabla 1). Esto permite establecer una activación de la coagulación subclínica o inapreciable (score > 90 puntos), una activación discreta (score 75-89), una activación moderada (score 50-74) y grave (score < 49)48,49.<img src="64v27n09-13055516tab02.gif"></img> Aunque poco introducidos en nuestro entorno, también deberíamos considerar los criterios diagnósticos de CID propuestos por Aoki (1988) y aceptados por el Ministerio de Salud del Japón (tabla 2), que aportan sencillez respecto a los de Bick aunque no son aplicables en neonatos, embarazadas ni en la hepatitis fulminante. Según estos criterios, se consideraría la existencia de CID si la puntuación es ≥ 7, sospecha de CID si es igual a 6 y baja probabilidad de CID si es ≤ 5, con un score diferente si estamos ante pacientes con leucemia, anemia aplásica o postratamiento con antineoplásicos (se considera un score de 0 en el recuento de plaquetas y en los síntomas de hemorragia)50-52.<img src="64v27n09-13055516tab03.gif"></img>¿ES LA ALTERACIÓN DE LA COAGULACIÓN EN EL PACIENTE CRÍTICO UNA SITUACIÓN DEPENDIENTE?Síndrome de coagulación intravascular diseminadaNo debe entenderse como un diagnóstico clínico, sino como la expresión clínica máxima de la respuesta biológica a un estímulo patológico. La activación persistente del sistema de la coagulación como consecuencia de una enfermedad de base produce un menor o mayor grado de coagulación intravascular diseminada, que desaparecerá una vez cese el estímulo. Como ya hemos comentado anteriormente, la identificación de los factores que inducen una CID es esencial para plantear una estrategia terapéutica adecuada, y la lesión vascular que estimula la activación del sistema de complemento y de los factores de la coagulación, así como el contacto del TF con la sangre, es el factor desencadenante principal. La importancia de estos mecanismos no está bien definida debido a la dificultad para disponer de métodos para cuantificar su activación.La naturaleza dinámica de los cambios de las proteínas de la coagulación en una CID ha sido extensamente descrita en un trabajo clásico de Nossel et al42 tras la inducción de abortos en embarazadas. Cuando existe un estímulo que pone en marcha la formación de trombina, mientras éste no cese la formación continúa existiendo una activación y un consumo de las proteínas de la coagulación, y se forman depósitos microvasculares de fibrina que el organismo trata de lisar generando plasmina. Ésta causa una mayor degeneración de los factores V y VIII y de fibrinógeno. Las plaquetas se activan y su vida media se acorta por el proceso de coagulación. Existirá también una degradación del fibrinógeno y de la antitrombina III a causa de la elastasa liberada por los neutrófilos durante la coagulación sanguínea. En un intento por regular la formación de trombina tendrán lugar fenómenos como los complejos formados por la trombina y el factor Xa con la antitrombina III y la reducción de los valores circulantes de proteína C. El resultado final será una depleción de la mayoría de las proteínas de la coagulación y de sus inhibidores, así como una reducción del número de plaquetas. Con frecuencia, este hecho produce graves problemas hemorrágicos y trombóticos. El grado de activación y consumo de las plaquetas, las proteínas de la coagulación, los inhibidores de la coagulación y la fibrinolisis dependerá de la intensidad y la duración del estímulo procoagulante45. Existen 2 cuadros clínicos bien diferenciados como expresión de una CID53,54. El primero es una diátesis hemorrágica con petequias, equimosis, hematuria y hemorragia gingival, gastrointestinal y del sistema nervioso central. Es característica la presencia de hipofibrinogenemia y trombocitopenia. Sin embargo, algunos pacientes presentan una inhibición funcional plaquetaria más profunda debido a la liberación del contenido de sus gránulos y cuerpos densos. La segunda forma de presentación de una CID es la trombosis. En una CID aguda es frecuente observar complicaciones hemorrágicas y trombóticas simultáneamente55.Síndrome de distrés respiratorio agudo (SDRA)Es un cuadro de insuficiencia respiratoria aguda progresiva que puede aparecer en pacientes con sepsis, multitransfundidos, politraumatizados, con pancreatitis agudas postoperados, etc. La mortalidad global es superior al 50%, aunque depende de la etiología responsable56. En el SDRA existe un trastorno de la permeabilidad capilar pulmonar que ocasiona un paso de células y proteínas al espacio alveolar debido a un proceso inflamatorio local en el que intervienen diversos factores celulares y humorales. Los neutrófilos y monocitos liberan enzimas, citocinas y eicosanoides que lesionan el endotelio capilar pulmonar y aumentan la permeabilidad. En la etiopatogenia intervienen las citocinas proinflamatorias IL-1 y FNT58-60 que, como ya hemos mencionado, favorecen una situación clínica de shock, edema pulmonar, diátesis hemorrágica, isquemia intestinal, necrosis tubular renal, hemorragia adrenal y muerte. En este cuadro se produce una disregulación con activación del sistema de la coagulación; también se encuentra trombosis en la microcirculación y en ocasiones en vasos de mayor tamaño32,60, y en las determinaciones analíticas se observan cifras elevadas de FT60, del fragmento 1 + 2 de la protrombina y de dímero D, que se han relacionado con una mala evolución clínica63. Estos microtrombos podrían ocluir los pequeños vasos o causar agregación y adhesión plaquetarias, con la liberación concomitante de sustancias vasoconstrictoras, como el tromboxano A264. Todo ello se sustenta en una base experimental sólida, dado que se hallaron resultados similares en experimentos de microembolización en animales, fundamentalmente en perros65,66. Diversos estudios previos habrían demostrado una estrecha relación entre los valores de PDF en diversas situaciones clínicas y la aparición de SDRA67-69. En otros trabajos se ha descrito un incremento de la capacidad procoagulante del líquido alveolar70 y un déficit en la actividad fibrinolítica de este líquido72,73, con ausencia de urocinasa (habitual en esta localización) inhibida posiblemente por valores muy altos de su inhibidor fisiológico (PAI-1), así como un incremento en la expresión de FT sobre el endotelio y los monocitos74.En definitiva, la obstrucción generalizada de los capilares pulmonares debida a microtrombos de fibrina y plaquetas con la liberación de sustancias vasoconstrictoras parece ser uno de los sustratos etiopatogénicos del SDRA.Traumatismo craneoencefálicoLas alteraciones de la coagulación son relativamente comunes en los pacientes con traumatismo craneoencefálico (TCE) (10-18%) y más en los TCE graves (25-40%). Estas alteraciones, que se relacionan con un mal pronóstico41,75, son posiblemente debidas a la formación de microtrombos como consecuencia de la aparición en el torrente vascular de FT procedente del tejido encefálico, rico en FT, que es una proteína que se halla en concentraciones elevadas en el cerebro76 y que provoca un proceso de activación generalizada y descontrolada de la coagulación, con la formación de grandes cantidades de trombina, consumo de plaquetas, fibrinógeno y factores de la coagulación, trombosis microvascular, activación concomitante del sistema fibrinolítico y, en definitiva, CID. No es extraño que una acumulación tan notable de "poder procoagulante" sea capaz, en una situación patológica, de extralimitar la respuesta hemostática de manera anómala lejos del territorio lesionado77. Algunos autores han postulado que la masiva liberación de catecolaminas que experimentan los pacientes con TCE puede exacerbar la coagulopatía inherente a estos individuos, estimulando la activación plaquetaria y aumentando el daño endotelial78. A este respecto, Kearney et al79 iniciaron en 1989 un estudio prospectivo en 36 pacientes con TCE grave, con una puntuación < 10 en la Escala de Coma de Glasgow, a los que compararon con controles sometidos a neurocirugía electiva en cuanto a los valores seriados en orina de normetanefrina y ácido vanililmandélico, además de diversos parámetros de la coagulación79. Se comprobó que los valores de catecolaminas de los primeros eran significativante mayores. Para los autores, este dato es un factor determinante para comprender por qué los pacientes traumáticos suelen presentar CID, a diferencia de los pacientes sometidos a neurocirugía, a pesar de que es habitual en la práctica neuroquirúrgica la sección de importantes zonas de tejido cerebral y, por consiguiente, el tránsito inevitable de material tromboplastínico al torrente circulatorio. El importante incremento de catecolaminas del paciente traumático puede ser una de las vías etiopatogénicas de la CID en el TCE, al provocar una intensa activación plaquetaria80.Otros procesos Aunque hemos hecho referencia a los principales procesos en los que parece estar más claro el mecanismo patogénico de afección de la coagulación, es posible encontrarlo en los pacientes críticos con independencia del mecanismo desencadenante. Así, en los pacientes en los que el aporte de oxígeno tisular es insuficiente para mantener una adecuada reserva energética celular se genera una necrosis tisular y las células liberan factor tisular que, junto con la lesión del endotelio vascular debida a un aporte insuficiente de oxígeno, son responsables del inicio de la actividad procoagulante.En resumen, y en líneas generales, se puede esperar un bajo grado de activación de la coagulación en las enfermedades cardiovasculares y autoinmunes, en las alteraciones vasculorrenales, hematológicas e inflamatorias y un alto grado en los accidentes obstétricos (embolia de líquido amniótico, abrupción placentaria, síndrome de feto retenido, eclampsia, aborto), hemólisis intravascular (reacciones hemolíticas postransfusionales, transfusiones masivas, hemólisis menores), septicemia (gramnegativos-endotoxina) y positivos (mucopolisacáridos), viremias (virus de la inmunodeficiencia humana, hepatitis, varicela, citomegalovirus), leucemia (aguda promielocítica y mielocítica), quemaduras, traumatismos, necrosis masiva de tejidos, lesiones vasculares, lesiones por aplastamiento y enfermedades hepáticas agudas (fallo hepático fulminante, obstrucción biliar)52." 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Estadísticas

Coagulation and hemorrhage in the critically-ill. Pattern, diagnostic tests and etiology

M. Quintana Díaza, D. Cabestrero Alonsob, A. García de Lorenzo y Mateosc

a Unidad de Cuidados Intensivos. Hospital Nuestra Señora del Prado. Talavera de la Reina. Toledo.

b Unidad de Cuidados Intensivos. Hospital Provincial. Toledo. España.

c Servicio de Medicina Intensiva. Hospital Universitario La Paz. Madrid. Departamento de Cirugía. Universidad Autónoma. Madrid. España.

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    "textoCompleto" => "<p class="elsevierStylePara"> INTRODUCCI&#211;N</p><p class="elsevierStylePara">A pesar de los enormes avances en el reconocimiento&#44; el diagn&#243;stico y el tratamiento de los pacientes cr&#237;ticos&#44; la tasa de mortalidad en esta poblaci&#243;n sigue siendo muy elevada&#46; En los &#250;ltimos a&#241;os se ha centrado la atenci&#243;n en el papel de la hemostasia y&#44; en particular&#44; de los trastornos hemost&#225;ticos<span class="elsevierStyleSup">1</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La hemostasia es el conjunto de procesos que tiene por misi&#243;n dos funciones bien diferentes&#58; por una parte&#44; detectar las p&#233;rdidas de continuidad que aparezcan en el &#225;rbol vascular y detener las p&#233;rdidas de sangre que se pudieran producir&#44; y por otra&#44; mantener la permeabilidad de los vasos&#46; La hemostasia fisiol&#243;gica es el resultado de un fino balance entre los sistemas de las enzimas proteol&#237;ticas&#44; los cofactores y los inhibidores que concurren en espacio y tiempo<span class="elsevierStyleSup">2&#44;3</span>&#46; Comprende un elevado n&#250;mero de complejas interacciones entre los componentes de la sangre y las paredes de los vasos sangu&#237;neos&#46; En esquema las podr&#237;amos reunir en 5 grupos diferentes cuya activaci&#243;n presenta&#44; en ocasiones&#44; fases comunes&#46; &#201;stas son&#58; una vasoconstricci&#243;n local&#44; las reacciones de adhesi&#243;n y liberaci&#243;n plaquetaria&#44; la formaci&#243;n de fibrina y la subsiguiente estabilizaci&#243;n del trombo plaquetario y&#44; finalmente&#44; la eliminaci&#243;n de este trombo por medio de los mecanismos fibrinol&#237;ticos<span class="elsevierStyleSup">4&#44;5</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">El trombo plaquetario es capaz de detener las hemorragias que se producen en los capilares y las peque&#241;as v&#233;nulas&#59; sin embargo&#44; en caso de vasos de mayor calibre o con una presi&#243;n intravascular alta&#44; como en el &#225;rbol arterial&#44; la firmeza de dicho trombo es insuficiente para detener la hemorragia&#46; En estos casos&#44; las plaquetas deben ser estabilizadas con una malla de fibrina&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La trombina es la responsable de la transformaci&#243;n del fibrin&#243;geno soluble en fibrina insoluble&#44; que polimerizar&#225; y formar&#225; la malla necesaria para la estabilizaci&#243;n del trombo plaquetario&#46; La formaci&#243;n de trombina es el punto final de una serie de reacciones enzim&#225;ticas&#44; en las cuales una proenzima es convertida en enzima activa que&#44; a su vez&#44; activar&#225; otra proenzima&#46; Este modelo de activaci&#243;n se ha descrito como &#34;en cascada&#34; y constituye el eje central de la coagulaci&#243;n de la sangre&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La principal funci&#243;n de la fibrina es contribuir al taponamiento de la lesi&#243;n a trav&#233;s de la cual sangra un vaso&#46; Sin embargo&#44; tan pronto como el objetivo se consigue&#44; deben existir mecanismos que limiten su formaci&#243;n&#46; Si estos mecanismos no funcionan adecuadamente aparece el riesgo de trombosis &#40;fig&#46; 1&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><img src="64v27n09-13055516tab01.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara">Figura 1&#46; Situaci&#243;n procoagulante en la tromb&#243;lisis&#46;</p><p class="elsevierStylePara">El sistema fibrinol&#237;tico es el encargado de eliminar la fibrina del lecho vascular&#44; adem&#225;s de intervenir en otros importantes fen&#243;menos biol&#243;gicos&#46; La lisis de un trombo se inicia cuando el activador del plasmin&#243;geno tisular &#40;t-PA&#41; es liberado por el endotelio&#46; Un factor que activa su liberaci&#243;n es la estasis proximal a la trombosis de los vasos&#46; Para que el t-PA liberado sea activo es necesario que se fije a la fibrina del trombo&#46; Posteriormente&#44; el t-PA actuar&#225; sobre el plasmin&#243;geno&#44; convirti&#233;ndolo en plasmina que digerir&#225; la fibrina&#46;</p><p class="elsevierStylePara"> Este proceso localizado en el trombo est&#225; sujeto a una estrecha regulaci&#243;n&#46; La potencia del sistema coagulativo y la existencia en el mismo de mecanismos de retroalimentaci&#243;n aseguran la eficacia hemost&#225;tica&#44; pero tambi&#233;n conllevan el riesgo de activaci&#243;n m&#225;s all&#225; de las necesidades de &#233;sta&#44; dando lugar al fen&#243;meno tromb&#243;tico&#46; Esto hace necesaria la existencia de mecanismos biol&#243;gicos que limiten y modulen dicha activaci&#243;n&#44; la ausencia de los cuales ser&#237;a incompatible con la vida<span class="elsevierStyleSup">6</span>&#46; Por otra parte&#44; el sistema fibrinol&#237;tico&#44; que act&#250;a como regulador del sistema coagulativo eliminando la fibrina innecesaria para la hemostasia&#44; precisa&#44; a su vez&#44; de un sistema de control que evite su activaci&#243;n excesiva y&#44; con ella&#44; la hemorragia<span class="elsevierStyleSup">6</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En s&#237;ntesis&#44; los recientes avances en el conocimiento de la coagulaci&#243;n sangu&#237;nea no han permitido establecer qu&#233; aspectos son incorrectos en el modelo cl&#225;sico de la activaci&#243;n de la coagulaci&#243;n en &#34;cascada&#34;&#44; con 2 v&#237;as&#44; extr&#237;nseca e intr&#237;nseca&#44; que convergen en el factor X&#46; Sin embargo&#44; aunque esto en realidad nunca ha tenido una repercusi&#243;n en la pr&#225;ctica cl&#237;nica&#44; hoy d&#237;a parece demostrado el papel central del factor VII como iniciador de la coagulaci&#243;n <span class="elsevierStyleItalic">in vivo</span> al formar un complejo con el factor tisular &#40;FT&#41;&#44; con lo que se establece la activaci&#243;n&#44; tanto del factor X como del factor IX<span class="elsevierStyleSup">7&#44;8</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"> Obviamente&#44; la sospecha cl&#237;nica es evidente cuando existe un sangrado activo &#40;&#250;lcera&#44; gastrointestinal&#44; traumatismo&#41;&#44; pero a menudo el sangrado es m&#237;nimo o las modificaciones de la coagulaci&#243;n se evidencian por las alteraciones de las pruebas de laboratorio&#44; y su relevancia cl&#237;nica es cuestionable<span class="elsevierStyleSup">9</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Por otra parte&#44; la incidencia de sangrado grave e incontrolado con escasas o nulas alteraciones de la coagulaci&#243;n no es desde&#241;able en nuestros pacientes&#44; tanto en el momento del ingreso como en el curso evolutivo&#44; y se ha descrito una incidencia de hemorragia de hasta el 40&#37; en los pacientes traum&#225;ticos que fallecen&#46;</p><p class="elsevierStylePara"> Revisaremos el pro y el contra de la terapia prohemost&#225;tica disponible y destacaremos los resultados con an&#225;logos de la lisina&#44; de la desmopresina y del factor VII recombinante activado &#40;rFVIIa&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara">ALTERACIONES DE LA COAGULACI&#211;N</p><p class="elsevierStylePara"> Tras la agresi&#243;n se desencadena una serie de respuestas org&#225;nicas programadas que tienden a limitar el cuadro inflamatorio&#46; La p&#233;rdida de control local induce una respuesta inflamatoria generalizada&#44; r&#225;pida y ampliada&#44; controlada humoral y celularmente &#40;complemento&#44; cininas&#44; coagulaci&#243;n y cascada fibrinol&#237;tica&#41; y desencadenada por activaci&#243;n conjunta de los fagocitos y las c&#233;lulas endoteliales&#46; Si esta respuesta inflamatoria no es adecuadamente modulada&#44; se origina un s&#237;ndrome de respuesta inflamatoria sist&#233;mica &#40;SIRS&#41;<span class="elsevierStyleSup">10</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"> B&#225;sicamente&#44; lo que ocurre y se ha demostrado de manera amplia en modelos animales con cuadros cl&#237;nicos inducidos que caracterizan las diversas fases de la sepsis seg&#250;n las definiciones de la ACCP&#47;SCCM&#44; es que existe una rotura del equilibrio hemost&#225;tico en sentido protromb&#243;tico&#46; Esta rotura est&#225; mediada por una serie de alteraciones que se producen en la compleja red de citocinas&#44; mol&#233;culas necesarias para garantizar la capacidad de respuesta del organismo ante las agresiones externas&#44; pero que a las concentraciones no fisiol&#243;gicas en las que aparecen en estos cuadros son capaces de generar una serie de mecanismos que contribuir&#225;n no s&#243;lo a la generaci&#243;n de fibrina&#44; sino a una respuesta inflamatoria desmedida<span class="elsevierStyleSup">11</span>&#46; La consecuencia es la formaci&#243;n de fibrina &#40;la situaci&#243;n cl&#237;nica m&#225;s extrema ser&#237;a la coagulaci&#243;n intravascular diseminada &#91;CID&#93;&#41;&#44; que se deposita en la microcirculaci&#243;n de diversos &#243;rganos y contribuye as&#237; a la presentaci&#243;n del s&#237;ndrome de disfunci&#243;n multiorg&#225;nica&#46; La fibrinolisis&#44; todav&#237;a eficaz en una fase precoz&#44; se inhibe progresivamente&#44; lo que agrava el desequilibrio y favorece la formaci&#243;n de microtrombos<span class="elsevierStyleSup">1</span>&#46; Incluso la anticoagulaci&#243;n end&#243;gena&#44; constituida por la antitrombina III &#40;AT-III&#41; y por el sistema prote&#237;na C-prote&#237;na S &#40;PC-PS&#41;&#44; experimenta una inhibici&#243;n progresiva debida al consumo excesivo&#46; Adem&#225;s&#44; hay una inhibici&#243;n de la formaci&#243;n de glucosaminoglucanos end&#243;genos y&#44; por tanto&#44; de la formaci&#243;n de complejos trombina-antitrombina &#40;TAT&#41; en cuanto que la noxa &#40;endotoxina&#41; inhibe la trombomodulina &#40;activador de la PC&#41; y estimula la C4bBP &#40;prote&#237;na de fase aguda que se une a la PS y la inactiva&#41;<span class="elsevierStyleSup">12</span>&#46; Adem&#225;s&#44; hay que tener en cuenta el importante papel de las citocinas proinflamatorias &#40;factor de necrosis tumoral &#91;FNT&#93;&#44; que es el principal responsable de la inhibici&#243;n de la fibrinolisis<span class="elsevierStyleSup">13</span>&#44; e interleucinas &#40;JL&#41; 1 y 6&#44; que median los trastornos de la coagulaci&#243;n&#41; que&#44; como veremos m&#225;s adelante&#44; intervienen en la activaci&#243;n de la coagulaci&#243;n&#46;</p><p class="elsevierStylePara"> Asimismo&#44; la trombocitopenia es una coagulopat&#237;a frecuente en los pacientes cr&#237;ticos cuyo mecanismo es la producci&#243;n de hemofagocitosis por agregaci&#243;n sist&#233;mica y&#44; en consecuencia&#44; por consumo<span class="elsevierStyleSup">12</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"> Aunque este mecanismo es extrapolable&#44; en un grado m&#225;s o menos intenso de activaci&#243;n de la coagulaci&#243;n&#44; a los distintos s&#237;ndromes que determinan el espectro de paciente cr&#237;tico&#44; la alteraci&#243;n hemost&#225;tica mejor conocida es la CID secundaria a la sepsis&#44; en la que la activaci&#243;n de la coagulaci&#243;n se produce a trav&#233;s de la v&#237;a extr&#237;nseca al unirse el factor tisular &#40;FT&#41; a su cofactor&#44; el factor VII &#40;a&#41;<span class="elsevierStyleSup">14-16</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">EL FT est&#225; presente en la membrana plasm&#225;tica de diversos tipos celulares&#44; aunque en circunstancias normales no se expresa en los monocitos y en las c&#233;lulas del endotelio&#46; Sin embargo&#44; su expresi&#243;n en estas c&#233;lulas puede ser inducida&#44; durante el curso de una infecci&#243;n&#44; por endotoxinas bacterianas y citocinas&#44; como el FNT<span class="elsevierStyleSup">17-19</span>&#46; Una vez expuesto en la cara externa de la membrana plasm&#225;tica&#44; el FT inicia una actividad procoagulante localizada que puede dar lugar&#44; en &#250;ltimo t&#233;rmino&#44; a la formaci&#243;n de un co&#225;gulo<span class="elsevierStyleSup">20&#44;21</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">El FT es una glucoprote&#237;na de membrana que activa el inicio de la cascada de las serinproteasas del proceso de la coagulaci&#243;n&#46; Una vez expuesto en la superficie celular&#44; el FT act&#250;a como receptor de alta afinidad del factor VII del plasma&#46; El complejo formado por el FT y el factor VII&#44; bien en forma de cim&#243;geno o en forma activada &#40;FVIIa&#41;&#44; o sea&#44; FT-FVII o FT-FVIIa por la uni&#243;n al receptor&#44; activa al factor X&#44; tanto directamente como mediante la activaci&#243;n del factor IX&#46; El factor Xa es el componente activo del complejo de la protrombinasa &#40;Xa-Va&#41; que convierte la protrombina en trombina &#40;IIa&#41;&#44; que es la que participa en los procesos de activaci&#243;n plaquetaria&#46; &#201;stos culminan en la formaci&#243;n de un trombo plaquetario y promueven la transformaci&#243;n del fibrin&#243;geno en una malla de fibrina polimerizada que estabiliza dicho trombo<span class="elsevierStyleSup">14</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">El gen <span class="elsevierStyleItalic">FT</span> humano se localiza en la posici&#243;n p21-22 del cromosoma 1&#44; donde ocupa un total de 12&#44;4 kb organizadas en 6 exones y 5 intrones<span class="elsevierStyleSup">22&#44;23</span>&#46; La prote&#237;na originada est&#225; constituida por 3 dominios&#58; una peque&#241;a regi&#243;n intracitoplasm&#225;tica&#44; una zona hidr&#243;foba de anclaje en la membrana celular y una regi&#243;n hidr&#243;fila de mayor tama&#241;o orientada hacia el exterior de la c&#233;lula<span class="elsevierStyleSup">19</span>&#46; El FT pertenece a la familia de los receptores de las citocinas y muestra una mayor semejanza con los receptores tipo II&#44; como los del interfer&#243;n alfa y gamma&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En condiciones normales&#44; el FT est&#225; presente en algunas c&#233;lulas pero ausente en muchas otras&#46; En general&#44; en los tejidos humanos se distribuye a modo de envoltura del organismo frente al exterior<span class="elsevierStyleSup">24</span> y es m&#225;s abundante en la epidermis que en la dermis&#46; En el tracto digestivo&#44; tanto en la mucosa como en la capa muscular&#44; tambi&#233;n existe una elevada expresi&#243;n de FT&#44; al igual que en el pulm&#243;n&#44; el sistema nervioso central &#40;SNC&#41; y el miocardio<span class="elsevierStyleSup">24</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">El FT no se expresa normalmente en la pared vascular&#44; a excepci&#243;n de una expresi&#243;n moderada en la adventicia &#40;este patr&#243;n evita la activaci&#243;n espont&#225;nea de la coagulaci&#243;n en el espacio intravascular y previene hemorragias que puedan suceder tras una lesi&#243;n vascular&#41;<span class="elsevierStyleSup">14</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Sin embargo&#44; tanto en los monocitos como en las propias c&#233;lulas endoteliales&#44; la expresi&#243;n del FT puede ser inducida por la exposici&#243;n a endotoxinas bacterianas&#44; &#233;steres de forbol&#44; lectinas&#44; factores de crecimiento y mediadores celulares de la respuesta inmunol&#243;gica &#40;linfocitos T&#41;<span class="elsevierStyleSup">17-19</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">De todas maneras&#44; la presencia de FT en la superficie celular no basta para que act&#250;e como inductor de la coagulaci&#243;n&#44; ya que es necesario que se produzca una remodelaci&#243;n de la bicapa lip&#237;dica de la membrana plasm&#225;tica que propicia la uni&#243;n de la regi&#243;n hidr&#243;foba de la glucoprote&#237;na a residuos lip&#237;dicos de fosfatidilcolina y fosfatidilserina<span class="elsevierStyleSup">25&#44;26</span>&#59; y es que el FT en presencia de fosfol&#237;pidos aumenta espectacularmente su afinidad por el FVII &#40;a&#41;&#44; dando lugar a la formaci&#243;n de complejos estables FT-FVII &#40;a&#41; sobre la superficie fosfolip&#237;dica<span class="elsevierStyleSup">20&#44;24&#44;26</span> que resultan mucho m&#225;s eficaces que la forma libre de FVII en la activaci&#243;n de los factores IX y X de la coagulaci&#243;n<span class="elsevierStyleSup">27-29</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Hoy d&#237;a se cree que los dep&#243;sitos de fibrina son consecuencia de la activaci&#243;n de la coagulaci&#243;n&#44; mediada por la uni&#243;n del FT al FVIIa&#44; y de la disfunci&#243;n del sistema anticoagulante&#44; manifestada por la disminuci&#243;n de los valores de AT-III&#44; prote&#237;na C y prote&#237;na S&#46; Adem&#225;s&#44; la deposici&#243;n de fibrina puede verse favorecida por la inhibici&#243;n&#44; en primera instancia&#44; del sistema fibrinol&#237;tico&#44; que se manifiesta por un aumento de las concentraciones del inhibidor del activador tisular del plasmin&#243;geno &#40;PAI&#41;&#44; aunque en una segunda fase&#44; el sistema fibrinol&#237;tico puede resultar activado y dar lugar tambi&#233;n a complicaciones hemorr&#225;gicas<span class="elsevierStyleSup">16</span>&#46; Obviamente&#44; tambi&#233;n existe un mecanismo de control de esta activaci&#243;n de la coagulaci&#243;n&#44; el inhibidor plasm&#225;tico del FT &#40;IPFT&#41;&#44; que es producido por las c&#233;lulas endoteliales y los megacariocitos y que&#44; al unirse al complejo FT-FVIIa&#44; inactiva su acci&#243;n catal&#237;tica&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La progresi&#243;n de la activaci&#243;n de la coagulaci&#243;n tras la formaci&#243;n del complejo FT-FVIIa depende fundamentalmente de la capacidad de los inhibidores naturales de la coagulaci&#243;n&#44; AT-III&#44; PC y PS&#44; cuyas concentraciones son bajas y el grado de reducci&#243;n esta &#237;ntimamente relacionado con el pron&#243;stico del s&#237;ndrome<span class="elsevierStyleSup">30</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En los procesos s&#233;pticos&#44; el sistema de coagulaci&#243;n y las plaquetas est&#225;n fuertemente activados&#44; tanto en los cuadros complicados como en los no complicados&#44; si bien en los segundos se objetiva un descenso del factor XII&#44; mientras que en los primeros hay depleci&#243;n de todos los factores de la coagulaci&#243;n&#44; consumo de plaquetas y prolongaci&#243;n de los tests globales de la coagulaci&#243;n&#44; lo que indica una coagulopat&#237;a de consumo<span class="elsevierStyleSup">31</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"> Adem&#225;s del mecanismo fisiopatol&#243;gico ampliamente documentado de activaci&#243;n de la v&#237;a extr&#237;nseca de la coagulaci&#243;n&#44; debemos considerar que&#44; en presencia de proliferaci&#243;n y activaci&#243;n de monocitos y macr&#243;fagos que destruyen las c&#233;lulas hematopoy&#233;ticas&#44; se produce hemofagocitosis&#46; &#201;sta ser&#237;a responsable de la trombopenia que observamos con frecuencia en los pacientes cr&#237;ticos&#44; especialmente en los s&#233;pticos&#44; que no est&#225; determinada por factores como CID&#44; hemorragias y transfusiones&#44; terapias &#40;incluida la heparina&#41; y&#47;o enfermedades sangu&#237;neas&#46; En la g&#233;nesis de esta hemofagocitosis desempe&#241;a un papel muy importante&#44; junto con las citocinas inflamatorias&#44; el factor estimulante de colonias de macr&#243;fagos &#40;M-SCF&#41;<span class="elsevierStyleSup">32</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En resumen&#44; en los pacientes cr&#237;ticos existe un desequilibrio o desregulaci&#243;n entre las actividades procoagulantes y las anticoagulantes&#46; El endotelio vascular&#44; en condiciones normales&#44; regula la formaci&#243;n del co&#225;gulo y su lisis&#46; Sus funciones pueden estar alteradas por la exposici&#243;n a agentes infecciosos&#44; a toxinas o a mediadores inflamatorios&#44; como la endotoxina bacteriana&#44; los componentes del complemento&#44; la IL-1&#44; el FNT o las proteasas granulocitarias<span class="elsevierStyleSup">17&#44;24</span>&#46; El endotelio lesionado o estimulado manifiesta funciones procoagulantes&#58; puede expresar FT<span class="elsevierStyleSup">33</span> &#40;que se expresa constitutivamente en tejidos que no est&#225;n expuestos a la sangre&#44; como la adventicia de los vasos sangu&#237;neos&#44; la piel&#44; el tejido nervioso&#44; el glom&#233;rulo renal&#44; el l&#237;quido amni&#243;tico&#44; etc&#46;&#41;&#44; disminuir la trombomodulina&#44; liberar el PAI&#44; el factor activador de las plaquetas&#44; la endotelina y el factor von Willebrand y disminuir la s&#237;ntesis de &#243;xido n&#237;trico<span class="elsevierStyleSup">34</span>&#46; La exposici&#243;n del subendotelio a la sangre produce adhesi&#243;n y agregaci&#243;n plaquetaria&#44; as&#237; como la puesta en marcha de los mecanismos de coagulaci&#243;n&#46; La endotoxina incrementa la adhesi&#243;n de granulocitos y monocitos al endotelio capilar y causa una lesi&#243;n endotelial difusa&#44; mediada por IL-1 y FNT<span class="elsevierStyleSup">17&#44;24&#44;35</span>&#46; Probablemente&#44; la expresi&#243;n del FT en los monocitos es decisiva para desencadenar una activaci&#243;n del sistema de la coagulaci&#243;n&#46; La prevalencia de las actividades procoagulantes finalmente causar&#225; la conversi&#243;n del fibrin&#243;geno en mon&#243;meros de fibrina y la formaci&#243;n de fibrina soluble&#46; &#201;sta puede eliminarse de la circulaci&#243;n o ser lisada por la acci&#243;n del sistema fibrinol&#237;tico activado&#46; Sin embargo&#44; la fibrina soluble puede quedar confinada en determinadas &#225;reas y su polimerizaci&#243;n puede ser mediada por la lesi&#243;n endotelial o por reacciones vasomotoras&#44; a&#250;n poco clarificadas&#46; La fibrina soluble y los trombos microvasculares pueden ser lisados por el sistema fibrinol&#237;tico si las actividades fibrinol&#237;ticas est&#225;n suprarreguladas&#59; sin embargo&#44; si est&#225;n inhibidas&#44; los microtrombos ricos en fibrina pueden persistir&#44; lo que resulta en una lesi&#243;n endotelial&#44; una lesi&#243;n h&#237;stica y&#44; finalmente&#44; en insuficiencia org&#225;nica&#46;</p><p class="elsevierStylePara"> Kauffman et al profundizaron en esta idea y llevaron a cabo autopsias muy detalladas a 16 pacientes fallecidos a causa de un traumatismo craneoencef&#225;lico grave y afectados de coagulaci&#243;n intravascular diseminada biol&#243;gica y disfunci&#243;n multiorg&#225;nica&#44; con el objeto de hallar microtrombos diseminados<span class="elsevierStyleSup">36&#44;37</span>&#46; A pesar de que la necroscopia sistem&#225;tica no revel&#243; la presencia de lesiones sugestivas de CID en estos pacientes&#44; un minucioso examen posterior demostr&#243; la presencia de microtrombos en el 88&#37; de los cad&#225;veres &#40;fundamentalmente localizados en el cerebro&#44; el pulm&#243;n y el h&#237;gado&#41; y petequias en la superficie cerebral en 10 de 16 pacientes&#46; Con estos datos&#44; los autores demostraron que la correlaci&#243;n anatomopatol&#243;gica de CID respecto a los datos cl&#237;nicos era muy superior a la que se supon&#237;a hasta ese momento&#44; que la prevalencia de CID era mayor de la esperada en pacientes fallecidos por traumatismo craneoencef&#225;lico y que la microtrombosis diseminada con disfunci&#243;n multiorg&#225;nica concomitante era la causa de estas muertes&#44; superando a los fen&#243;menos hemorr&#225;gicos&#46;</p><p class="elsevierStylePara"> &#191;QU&#201; PRUEBAS DIAGN&#211;STICAS EMPLEAMOS PARA DETECTAR ALTERACIONES DE LA COAGULACI&#211;N Y CU&#193;NDO LAS REALIZAMOS&#63;</p><p class="elsevierStylePara"> Como ya hemos mencionado con anterioridad&#44; un serio problema para interpretar la prevalencia de coagulopat&#237;a en los pacientes cr&#237;ticos se deriva de los diferentes criterios diagn&#243;sticos utilizados en los distintos trabajos que analizan este tema&#44; sin que se cite claramente ninguna gradaci&#243;n &#40;activaci&#243;n de la coagulaci&#243;n&#44; CID y CID cl&#237;nica&#41; ni se definan los par&#225;metros de la coagulaci&#243;n con un mayor poder predictivo ni el momento del cuadro en que deben ser analizados&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La revisi&#243;n de la bibliograf&#237;a hace que podamos considerar como pruebas de laboratorio <span class="elsevierStyleItalic">princeps</span> los siguientes par&#225;metros&#58;</p><p class="elsevierStylePara"> &#173; Concentraci&#243;n de ant&#237;geno de FT&#44; que realmente est&#225; midiendo la concentraci&#243;n de FT capaz de activar la v&#237;a extr&#237;nseca de la coagulaci&#243;n&#46;</p><p class="elsevierStylePara"> &#173; Fragmento 1 &#43; 2 de protrombina&#44; que mide indirectamente el grado de formaci&#243;n de trombina&#46;</p><p class="elsevierStylePara"> &#173; Complejo TAT&#44; que indica la inhibici&#243;n de la trombina por parte de la AT-III&#46;</p><p class="elsevierStylePara"> &#173; Fibrinop&#233;ptido A&#44; que es un p&#233;ptido que se desprende del fibrin&#243;geno durante su transformaci&#243;n en fibrina y que indica la formaci&#243;n de trombina&#46;</p><p class="elsevierStylePara"> &#173; D&#237;meros d &#40;DD&#41;&#44; indicativos de fibrinolisis&#46;</p><p class="elsevierStylePara"> &#173; AT-III&#44; que es un anticoagulante end&#243;geno inhibidor de la trombina&#46;</p><p class="elsevierStylePara"> Algunos autores<span class="elsevierStyleSup">39&#44;40</span> han considerado CID cl&#237;nica cuando los pacientes presentaban cifras de fibrin&#243;geno inferiores a 130 mg&#47;dl y PDF superiores a 40 ng&#47;ml&#44; mientras que otros utilizan complicados algoritmos diagn&#243;sticos que incluyen hasta 6 par&#225;metros<span class="elsevierStyleSup">41</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"> Nossel et al<span class="elsevierStyleSup">42</span>&#44; en un estudio realizado tras la inducci&#243;n de abortos en embarazadas y seg&#250;n la experiencia cl&#237;nica del tratamiento de pacientes con CID&#44; establecen varios estadios&#58; estadio I&#44; caracterizado por valores elevados de productos de degradaci&#243;n del fibrin&#243;geno &#40;PDF&#41; o DD&#59; estadio II&#44; definido por la prolongaci&#243;n del TP o del TTPa&#44; o por un descenso del 50&#37; del valor de base del fibrin&#243;geno&#46; En la fase final&#44; los pacientes presentan hipofibrinogenemia &#40;&#60; 100 mg&#47;dl&#41; y trombocitopenia&#46; En estos pacientes tambi&#233;n se observan concentraciones disminuidas de antitrombina III&#44; plasmin&#243;geno y &#945;2-antiplasmina&#46; Los fen&#243;menos hemorr&#225;gicos o de trombosis pueden ocurrir en cualquier estadio&#46; El estadio III de la CID se acompa&#241;a de una mortalidad muy elevada&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Los cambios m&#225;s tempranos detectados en los controles anal&#237;ticos sistem&#225;ticos de la coagulaci&#243;n son los valores elevados del complejo plasmina-PDF o DD&#46; Un valor elevado de los DD es un marcador m&#225;s sensible y espec&#237;fico de la degradaci&#243;n de la fibrina que la determinaci&#243;n de los PDF&#46; Algunos investigadores han recomendado determinar ambos&#44; los PDF y los DD&#44; para realizar el diagn&#243;stico de CID&#46; Greenberg et al<span class="elsevierStyleSup">43</span> hallaron una buena correlaci&#243;n entre ambas determinaciones&#46; En general&#44; no est&#225; indicado determinar los PDF en los pacientes con sospecha de CID&#44; lo que se reserva para los pacientes con una prueba negativa de DD&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La medici&#243;n del DD determina la degradaci&#243;n de fibrina&#44; mientras que los PDF no permiten distinguir entre la degradaci&#243;n de fibrin&#243;geno y la de fibrina&#46; Adem&#225;s&#44; la determinaci&#243;n de PDF requiere unos tubos especiales para recoger la muestra&#44; y existen resultados falsos positivos producidos por la heparina y otros factores que inhiben la formaci&#243;n de la fibrina en el plasma del paciente&#46; La determinaci&#243;n de los DD se puede realizar sin la necesidad de utilizar tubos especiales&#44; gracias a una t&#233;cnica de anticuerpos monoclonales&#46; En contraste&#44; la determinaci&#243;n de PDF actuales se basa en t&#233;cnicas de anticuerpos policlonales&#44; tanto tanto al fibrin&#243;geno como a los fragmentos D&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En el estudio de Greenberg et al<span class="elsevierStyleSup">43</span>&#44; los valores de DD superiores a 10 ng&#47;ml con frecuencia est&#225;n asociados a hipofibrinogenemia &#40;&#60; 100 mg&#47;l&#41; y trombocitopenia&#46; La mayor&#237;a de los pacientes cr&#237;ticos tendr&#225;n valores de DD superiores a 1-2 &#956;g&#47;ml debido a que es un marcador sensible de la formaci&#243;n de fibrina intravascular&#46; Sin embargo&#44; hay que tener en cuenta las limitaciones de la determinaci&#243;n de DD&#44; ya que tienen una vida media de tan s&#243;lo 3&#44;5 h&#46; Actualmente se dispone de t&#233;cnicas de laboratorio para realizar determinaciones semicuantitativas de DD&#44; &#250;tiles en el diagn&#243;stico de la enfermedad tromboemb&#243;lica<span class="elsevierStyleSup">44</span>&#44; que est&#225;n facilitando su determinaci&#243;n en los pacientes cr&#237;ticos&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La determinaci&#243;n del fragmento 1&#46;2 nos indica la actividad del complejo protrombinasa&#44; que puede ser un marcador fiable de la actividad de la coagulaci&#243;n&#46; La observaci&#243;n del fragmento 1&#46;2 en varios pacientes con sospecha de CID demostr&#243; que sus valores disminu&#237;an cuando la enfermedad de base mejoraba<span class="elsevierStyleSup">44</span>&#46; Los valores de DD a menudo permanec&#237;an elevados y disminu&#237;an m&#225;s lentamente que los valores del fragmento 1&#46;2&#44; lo que demuestra que la fibrinolisis puede continuar despu&#233;s de que la formaci&#243;n de fibrina haya sido inhibida&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Los pacientes afectados de CID presentan un aumento de los complejos trombina-factor Xa-antitrombina III&#44; as&#237; como una disminuci&#243;n de los valores plasm&#225;ticos de antitrombina III por su consumo y degradaci&#243;n por la elastasa&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En resumen&#44; hoy d&#237;a no existen pruebas de laboratorio f&#225;cilmente reproducibles para observar directamente la activaci&#243;n de la coagulaci&#243;n sangu&#237;nea<span class="elsevierStyleSup">28</span>&#44; hecho que dificulta enormente tanto su diagn&#243;stico como su seguimiento&#59; no obstante&#44; parece claro que todos los par&#225;metros &#34;cl&#225;sicos&#34; &#40;alargamiento del tiempo de protrombina &#91;TP&#93; y tiempo de tromboplastina parcial activado &#91;TTPA&#93;&#44; descenso en el recuento de plaquetas y fibrin&#243;geno&#44; y aumento de PDF y DD&#41;&#44; que conducen al diagn&#243;stico son normales o s&#243;lo est&#225;n ligeramente alterados en las formas iniciales de activaci&#243;n de la coagulaci&#243;n&#59; en el diagn&#243;stico de las formas subcl&#237;nicas est&#225; especialmente indicado evaluar la TAT&#44; el fibrinop&#233;ptido A&#44; el fragmento 1 &#43; 2&#44; el DD&#44; el PDF y el complejo plasmina-antiplasmina &#40;PAP&#41;<span class="elsevierStyleSup">46</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"> As&#237;&#44; para diagnosticar una activaci&#243;n de la coagulaci&#243;n mediante par&#225;metros de laboratorio debemos encontrar datos que evidencien<span class="elsevierStyleSup">47&#44;48</span>&#58;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic"> 1&#46;</span> Una actividad procoagulante&#58; evaluada por elevaci&#243;n de fragmento 1 &#43; 2 de la protrombina&#44; del fibrinop&#233;ptido A&#44; del fibrinop&#233;ptido B&#44; del complejo TAT y del d&#237;mero D&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic"> 2&#46;</span> Una actividad fibrinol&#237;tica&#58; evaluada por elevaci&#243;n del d&#237;mero D&#44; de los PDF&#44; de la plasmina y del complejo PAP&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic"> 3&#46;</span> El consumo de inhibidores&#58; evaluado por el descenso de los valores de AT-III&#44; de la &#945;2-antiplasmina&#44; del heparincofactor II&#44; de los valores de PC y PS y elevaci&#243;n de los complejos TAT y PAP&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic"> 4&#46;</span> Fallo org&#225;nico&#58; evaluado por elevaci&#243;n de LDH y de la creatinina&#44; y descenso del pH y de la PaO<span class="elsevierStyleInf">2</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"> Para el diagn&#243;stico de activaci&#243;n de la coagulaci&#243;n es necesario encontrar una anormalidad de cada grupo &#40;I&#44; II&#44; III&#41; y dos del grupo IV&#46;</p><p class="elsevierStylePara"> Obviamente&#44; debemos encontrar una manera de clasificar&#44; de forma comparativa entre distintos centros&#44; los diferentes grados de activaci&#243;n de la coagulaci&#243;n&#44; y aunque no es f&#225;cil por falta de estudios&#44; el sistema de puntuaci&#243;n establecido por Bick &#40;1995&#41;&#44; conjuga los 4 grupos de test de laboratorio con par&#225;metros cl&#237;nicos y hemodin&#225;micos &#40;tabla 1&#41;&#46; Esto permite establecer una activaci&#243;n de la coagulaci&#243;n subcl&#237;nica o inapreciable &#40;<span class="elsevierStyleItalic">score</span> &#62; 90 puntos&#41;&#44; una activaci&#243;n discreta &#40;<span class="elsevierStyleItalic">score</span> 75-89&#41;&#44; una activaci&#243;n moderada &#40;<span class="elsevierStyleItalic">score</span> 50-74&#41; y grave &#40;<span class="elsevierStyleItalic">score</span> &#60; 49&#41;<span class="elsevierStyleSup">48&#44;49</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><img src="64v27n09-13055516tab02.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara"> Aunque poco introducidos en nuestro entorno&#44; tambi&#233;n deber&#237;amos considerar los criterios diagn&#243;sticos de CID propuestos por Aoki &#40;1988&#41; y aceptados por el Ministerio de Salud del Jap&#243;n &#40;tabla 2&#41;&#44; que aportan sencillez respecto a los de Bick aunque no son aplicables en neonatos&#44; embarazadas ni en la hepatitis fulminante&#46; Seg&#250;n estos criterios&#44; se considerar&#237;a la existencia de CID si la puntuaci&#243;n es &#8805; 7&#44; sospecha de CID si es igual a 6 y baja probabilidad de CID si es &#8804; 5&#44; con un <span class="elsevierStyleItalic">score</span> diferente si estamos ante pacientes con leucemia&#44; anemia apl&#225;sica o postratamiento con antineopl&#225;sicos &#40;se considera un <span class="elsevierStyleItalic">score</span> de 0 en el recuento de plaquetas y en los s&#237;ntomas de hemorragia&#41;<span class="elsevierStyleSup">50-52</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><img src="64v27n09-13055516tab03.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara">&#191;ES LA ALTERACI&#211;N DE LA COAGULACI&#211;N EN EL PACIENTE CR&#205;TICO UNA SITUACI&#211;N DEPENDIENTE&#63;</p><p class="elsevierStylePara">S&#237;ndrome de coagulaci&#243;n intravascular diseminada</p><p class="elsevierStylePara">No debe entenderse como un diagn&#243;stico cl&#237;nico&#44; sino como la expresi&#243;n cl&#237;nica m&#225;xima de la respuesta biol&#243;gica a un est&#237;mulo patol&#243;gico&#46; La activaci&#243;n persistente del sistema de la coagulaci&#243;n como consecuencia de una enfermedad de base produce un menor o mayor grado de coagulaci&#243;n intravascular diseminada&#44; que desaparecer&#225; una vez cese el est&#237;mulo&#46;</p><p class="elsevierStylePara"> Como ya hemos comentado anteriormente&#44; la identificaci&#243;n de los factores que inducen una CID es esencial para plantear una estrategia terap&#233;utica adecuada&#44; y la lesi&#243;n vascular que estimula la activaci&#243;n del sistema de complemento y de los factores de la coagulaci&#243;n&#44; as&#237; como el contacto del TF con la sangre&#44; es el factor desencadenante principal&#46; La importancia de estos mecanismos no est&#225; bien definida debido a la dificultad para disponer de m&#233;todos para cuantificar su activaci&#243;n&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La naturaleza din&#225;mica de los cambios de las prote&#237;nas de la coagulaci&#243;n en una CID ha sido extensamente descrita en un trabajo cl&#225;sico de Nossel et al<span class="elsevierStyleSup">42</span> tras la inducci&#243;n de abortos en embarazadas&#46; Cuando existe un est&#237;mulo que pone en marcha la formaci&#243;n de trombina&#44; mientras &#233;ste no cese la formaci&#243;n contin&#250;a existiendo una activaci&#243;n y un consumo de las prote&#237;nas de la coagulaci&#243;n&#44; y se forman dep&#243;sitos microvasculares de fibrina que el organismo trata de lisar generando plasmina&#46; &#201;sta causa una mayor degeneraci&#243;n de los factores V y VIII y de fibrin&#243;geno&#46; Las plaquetas se activan y su vida media se acorta por el proceso de coagulaci&#243;n&#46; Existir&#225; tambi&#233;n una degradaci&#243;n del fibrin&#243;geno y de la antitrombina III a causa de la elastasa liberada por los neutr&#243;filos durante la coagulaci&#243;n sangu&#237;nea&#46; En un intento por regular la formaci&#243;n de trombina tendr&#225;n lugar fen&#243;menos como los complejos formados por la trombina y el factor Xa con la antitrombina III y la reducci&#243;n de los valores circulantes de prote&#237;na C&#46; El resultado final ser&#225; una depleci&#243;n de la mayor&#237;a de las prote&#237;nas de la coagulaci&#243;n y de sus inhibidores&#44; as&#237; como una reducci&#243;n del n&#250;mero de plaquetas&#46; Con frecuencia&#44; este hecho produce graves problemas hemorr&#225;gicos y tromb&#243;ticos&#46; El grado de activaci&#243;n y consumo de las plaquetas&#44; las prote&#237;nas de la coagulaci&#243;n&#44; los inhibidores de la coagulaci&#243;n y la fibrinolisis depender&#225; de la intensidad y la duraci&#243;n del est&#237;mulo procoagulante<span class="elsevierStyleSup">45</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"> Existen 2 cuadros cl&#237;nicos bien diferenciados como expresi&#243;n de una CID<span class="elsevierStyleSup">53&#44;54</span>&#46; El primero es una di&#225;tesis hemorr&#225;gica con petequias&#44; equimosis&#44; hematuria y hemorragia gingival&#44; gastrointestinal y del sistema nervioso central&#46; Es caracter&#237;stica la presencia de hipofibrinogenemia y trombocitopenia&#46; Sin embargo&#44; algunos pacientes presentan una inhibici&#243;n funcional plaquetaria m&#225;s profunda debido a la liberaci&#243;n del contenido de sus gr&#225;nulos y cuerpos densos&#46; La segunda forma de presentaci&#243;n de una CID es la trombosis&#46; En una CID aguda es frecuente observar complicaciones hemorr&#225;gicas y tromb&#243;ticas simult&#225;neamente<span class="elsevierStyleSup">55</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">S&#237;ndrome de distr&#233;s respiratorio agudo &#40;SDRA&#41;</p><p class="elsevierStylePara">Es un cuadro de insuficiencia respiratoria aguda progresiva que puede aparecer en pacientes con sepsis&#44; multitransfundidos&#44; politraumatizados&#44; con pancreatitis agudas postoperados&#44; etc&#46; La mortalidad global es superior al 50&#37;&#44; aunque depende de la etiolog&#237;a responsable<span class="elsevierStyleSup">56</span>&#46; En el SDRA existe un trastorno de la permeabilidad capilar pulmonar que ocasiona un paso de c&#233;lulas y prote&#237;nas al espacio alveolar debido a un proceso inflamatorio local en el que intervienen diversos factores celulares y humorales&#46; Los neutr&#243;filos y monocitos liberan enzimas&#44; citocinas y eicosanoides que lesionan el endotelio capilar pulmonar y aumentan la permeabilidad&#46; En la etiopatogenia intervienen las citocinas proinflamatorias IL-1 y FNT<span class="elsevierStyleSup">58-60</span> que&#44; como ya hemos mencionado&#44; favorecen una situaci&#243;n cl&#237;nica de shock&#44; edema pulmonar&#44; di&#225;tesis hemorr&#225;gica&#44; isquemia intestinal&#44; necrosis tubular renal&#44; hemorragia adrenal y muerte&#46; En este cuadro se produce una disregulaci&#243;n con activaci&#243;n del sistema de la coagulaci&#243;n&#59; tambi&#233;n se encuentra trombosis en la microcirculaci&#243;n y en ocasiones en vasos de mayor tama&#241;o<span class="elsevierStyleSup">32&#44;60</span>&#44; y en las determinaciones anal&#237;ticas se observan cifras elevadas de FT<span class="elsevierStyleSup">60</span>&#44; del fragmento 1 &#43; 2 de la protrombina y de d&#237;mero D&#44; que se han relacionado con una mala evoluci&#243;n cl&#237;nica<span class="elsevierStyleSup">63</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"> Estos microtrombos podr&#237;an ocluir los peque&#241;os vasos o causar agregaci&#243;n y adhesi&#243;n plaquetarias&#44; con la liberaci&#243;n concomitante de sustancias vasoconstrictoras&#44; como el tromboxano A<span class="elsevierStyleInf">2</span><span class="elsevierStyleSup">64</span>&#46; Todo ello se sustenta en una base experimental s&#243;lida&#44; dado que se hallaron resultados similares en experimentos de microembolizaci&#243;n en animales&#44; fundamentalmente en perros<span class="elsevierStyleSup">65&#44;66</span>&#46; Diversos estudios previos habr&#237;an demostrado una estrecha relaci&#243;n entre los valores de PDF en diversas situaciones cl&#237;nicas y la aparici&#243;n de SDRA<span class="elsevierStyleSup">67-69</span>&#46; En otros trabajos se ha descrito un incremento de la capacidad procoagulante del l&#237;quido alveolar<span class="elsevierStyleSup">70</span> y un d&#233;ficit en la actividad fibrinol&#237;tica de este l&#237;quido<span class="elsevierStyleSup">72&#44;73</span>&#44; con ausencia de urocinasa &#40;habitual en esta localizaci&#243;n&#41; inhibida posiblemente por valores muy altos de su inhibidor fisiol&#243;gico &#40;PAI-1&#41;&#44; as&#237; como un incremento en la expresi&#243;n de FT sobre el endotelio y los monocitos<span class="elsevierStyleSup">74</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En definitiva&#44; la obstrucci&#243;n generalizada de los capilares pulmonares debida a microtrombos de fibrina y plaquetas con la liberaci&#243;n de sustancias vasoconstrictoras parece ser uno de los sustratos etiopatog&#233;nicos del SDRA&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Traumatismo craneoencef&#225;lico</p><p class="elsevierStylePara">Las alteraciones de la coagulaci&#243;n son relativamente comunes en los pacientes con traumatismo craneoencef&#225;lico &#40;TCE&#41; &#40;10-18&#37;&#41; y m&#225;s en los TCE graves &#40;25-40&#37;&#41;&#46; Estas alteraciones&#44; que se relacionan con un mal pron&#243;stico<span class="elsevierStyleSup">41&#44;75</span>&#44; son posiblemente debidas a la formaci&#243;n de microtrombos como consecuencia de la aparici&#243;n en el torrente vascular de FT procedente del tejido encef&#225;lico&#44; rico en FT&#44; que es una prote&#237;na que se halla en concentraciones elevadas en el cerebro<span class="elsevierStyleSup">76</span> y que provoca un proceso de activaci&#243;n generalizada y descontrolada de la coagulaci&#243;n&#44; con la formaci&#243;n de grandes cantidades de trombina&#44; consumo de plaquetas&#44; fibrin&#243;geno y factores de la coagulaci&#243;n&#44; trombosis microvascular&#44; activaci&#243;n concomitante del sistema fibrinol&#237;tico y&#44; en definitiva&#44; CID&#46; No es extra&#241;o que una acumulaci&#243;n tan notable de &#34;poder procoagulante&#34; sea capaz&#44; en una situaci&#243;n patol&#243;gica&#44; de extralimitar la respuesta hemost&#225;tica de manera an&#243;mala lejos del territorio lesionado<span class="elsevierStyleSup">77</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"> Algunos autores han postulado que la masiva liberaci&#243;n de catecolaminas que experimentan los pacientes con TCE puede exacerbar la coagulopat&#237;a inherente a estos individuos&#44; estimulando la activaci&#243;n plaquetaria y aumentando el da&#241;o endotelial<span class="elsevierStyleSup">78</span>&#46; A este respecto&#44; Kearney et al<span class="elsevierStyleSup">79</span> iniciaron en 1989 un estudio prospectivo en 36 pacientes con TCE grave&#44; con una puntuaci&#243;n &#60; 10 en la Escala de Coma de Glasgow&#44; a los que compararon con controles sometidos a neurocirug&#237;a electiva en cuanto a los valores seriados en orina de normetanefrina y &#225;cido vanililmand&#233;lico&#44; adem&#225;s de diversos par&#225;metros de la coagulaci&#243;n<span class="elsevierStyleSup">79</span>&#46; Se comprob&#243; que los valores de catecolaminas de los primeros eran significativante mayores&#46; Para los autores&#44; este dato es un factor determinante para comprender por qu&#233; los pacientes traum&#225;ticos suelen presentar CID&#44; a diferencia de los pacientes sometidos a neurocirug&#237;a&#44; a pesar de que es habitual en la pr&#225;ctica neuroquir&#250;rgica la secci&#243;n de importantes zonas de tejido cerebral y&#44; por consiguiente&#44; el tr&#225;nsito inevitable de material tromboplast&#237;nico al torrente circulatorio&#46; El importante incremento de catecolaminas del paciente traum&#225;tico puede ser una de las v&#237;as etiopatog&#233;nicas de la CID en el TCE&#44; al provocar una intensa activaci&#243;n plaquetaria<span class="elsevierStyleSup">80</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Otros procesos</p><p class="elsevierStylePara"> Aunque hemos hecho referencia a los principales procesos en los que parece estar m&#225;s claro el mecanismo patog&#233;nico de afecci&#243;n de la coagulaci&#243;n&#44; es posible encontrarlo en los pacientes cr&#237;ticos con independencia del mecanismo desencadenante&#46; As&#237;&#44; en los pacientes en los que el aporte de ox&#237;geno tisular es insuficiente para mantener una adecuada reserva energ&#233;tica celular se genera una necrosis tisular y las c&#233;lulas liberan factor tisular que&#44; junto con la lesi&#243;n del endotelio vascular debida a un aporte insuficiente de ox&#237;geno&#44; son responsables del inicio de la actividad procoagulante&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En resumen&#44; y en l&#237;neas generales&#44; se puede esperar un bajo grado de activaci&#243;n de la coagulaci&#243;n en las enfermedades cardiovasculares y autoinmunes&#44; en las alteraciones vasculorrenales&#44; hematol&#243;gicas e inflamatorias y un alto grado en los accidentes obst&#233;tricos &#40;embolia de l&#237;quido amni&#243;tico&#44; abrupci&#243;n placentaria&#44; s&#237;ndrome de feto retenido&#44; eclampsia&#44; aborto&#41;&#44; hem&#243;lisis intravascular &#40;reacciones hemol&#237;ticas postransfusionales&#44; transfusiones masivas&#44; hem&#243;lisis menores&#41;&#44; septicemia &#40;gramnegativos-endotoxina&#41; y positivos &#40;mucopolisac&#225;ridos&#41;&#44; viremias &#40;virus de la inmunodeficiencia humana&#44; hepatitis&#44; varicela&#44; citomegalovirus&#41;&#44; leucemia &#40;aguda promieloc&#237;tica y mieloc&#237;tica&#41;&#44; quemaduras&#44; traumatismos&#44; necrosis masiva de tejidos&#44; lesiones vasculares&#44; lesiones por aplastamiento y enfermedades hep&#225;ticas agudas &#40;fallo hep&#225;tico fulminante&#44; obstrucci&#243;n biliar&#41;<span class="elsevierStyleSup">52</span>&#46;</p>"
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Información del artículo

ISSN: 02105691
Idioma original: Español

Datos actualizados diariamente

año/Mes	Html	Pdf	Total

2024 Noviembre	20	6	26
2024 Octubre	752	129	881
2024 Septiembre	700	102	802
2024 Agosto	556	148	704
2024 Julio	614	97	711
2024 Junio	565	160	725
2024 Mayo	686	152	838
2024 Abril	712	89	801
2024 Marzo	634	117	751
2024 Febrero	623	118	741
2024 Enero	733	137	870
2023 Diciembre	765	129	894
2023 Noviembre	1107	127	1234
2023 Octubre	1026	131	1157
2023 Septiembre	826	111	937
2023 Agosto	501	58	559
2023 Julio	524	83	607
2023 Junio	477	90	567
2023 Mayo	15	8	23

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