Apoptosis: implicaciones en Medicina Intensiva

array:19 ["pii" => "13065473" "issn" => "02105691" "estado" => "S300" "fechaPublicacion" => "2004-08-01" "documento" => "article" "crossmark" => 0 "subdocumento" => "fla" "cita" => "Med Intensiva. 2004;28:319-28" "abierto" => array:3 [ "ES" => true "ES2" => true "LATM" => true ] "gratuito" => true "lecturas" => array:2 [ "total" => 12314 "formatos" => array:3 [ "EPUB" => 175 "HTML" => 10942 "PDF" => 1197 ] ] "itemSiguiente" => array:15 [ "pii" => "13065474" "issn" => "02105691" "estado" => "S300" "fechaPublicacion" => "2004-08-01" "documento" => "article" "crossmark" => 0 "subdocumento" => "fla" "cita" => "Med Intensiva. 2004;28:329-31" "abierto" => array:3 [ "ES" => true "ES2" => true "LATM" => true ] "gratuito" => true "lecturas" => array:2 [ "total" => 6070 "formatos" => array:3 [ "EPUB" => 142 "HTML" => 4985 "PDF" => 943 ] ] "es" => array:11 [ "idiomaDefecto" => true "titulo" => "Pileflebitis secundaria a diverticulitis" "tienePdf" => "es" "tieneTextoCompleto" => "es" "tieneResumen" => array:2 [ 0 => "es" 1 => "en" ] "paginas" => array:1 [ 0 => array:2 [ "paginaInicial" => "329" "paginaFinal" => "331" ] ] "titulosAlternativos" => array:1 [ "en" => array:1 [ "titulo" => "Pylephlebitis secondary to diverticulitis" ] ] "contieneResumen" => array:2 [ "es" => true "en" => true ] "contieneTextoCompleto" => array:1 [ "es" => true ] "contienePdf" => array:1 [ "es" => true ] "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "autoresLista" => "I Azkárate, I Ruiz, A Befuiristain, M Zabarte, R Sebastián, I San Martín" "autores" => array:6 [ 0 => array:2 [ "Iniciales" => "I" "apellidos" => "Azkárate" ] 1 => array:2 [ "Iniciales" => "I" "apellidos" => "Ruiz" ] 2 => array:2 [ "Iniciales" => "A" "apellidos" => "Befuiristain" ] 3 => array:2 [ "Iniciales" => "M" "apellidos" => "Zabarte" ] 4 => array:2 [ "Iniciales" => "R" "apellidos" => "Sebastián" ] 5 => array:2 [ "Iniciales" => "I" "apellidos" => "San Martín" ] ] ] ] ] "idiomaDefecto" => "es" "EPUB" => "https://multimedia.elsevier.es/PublicationsMultimediaV1/item/epub/13065474?idApp=WMIE" "url" => "/02105691/0000002800000006/v0_201212111550/13065474/v0_201212111552/es/main.assets" ] "itemAnterior" => array:15 [ "pii" => "13065472" "issn" => "02105691" "estado" => "S300" "fechaPublicacion" => "2004-08-01" "documento" => "article" "crossmark" => 0 "subdocumento" => "fla" "cita" => "Med Intensiva. 2004;28:316-8" "abierto" => array:3 [ "ES" => true "ES2" => true "LATM" => true ] "gratuito" => true "lecturas" => array:2 [ "total" => 2783 "formatos" => array:3 [ "EPUB" => 125 "HTML" => 1986 "PDF" => 672 ] ] "es" => array:9 [ "idiomaDefecto" => true "titulo" => "Contrapulsación intraaórtica en el shock cardiogénico postinfarto. ¿Un recurso infrautilizado?" "tienePdf" => "es" "tieneTextoCompleto" => "es" "paginas" => array:1 [ 0 => array:2 [ "paginaInicial" => "316" "paginaFinal" => "318" ] ] "titulosAlternativos" => array:1 [ "en" => array:1 [ "titulo" => "Intra-aortic counterpulsation in postinfarction cardiogenic shock: an underutilized resource?" ] ] "contieneTextoCompleto" => array:1 [ "es" => true ] "contienePdf" => array:1 [ "es" => true ] "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "autoresLista" => "JM San José-Garagarza, J Gutiérrez-Morlote" "autores" => array:2 [ 0 => array:2 [ "Iniciales" => "JM" "apellidos" => "San José-Garagarza" ] 1 => array:2 [ "Iniciales" => "J" "apellidos" => "Gutiérrez-Morlote" ] ] ] ] ] "idiomaDefecto" => "es" "EPUB" => "https://multimedia.elsevier.es/PublicationsMultimediaV1/item/epub/13065472?idApp=WMIE" "url" => "/02105691/0000002800000006/v0_201212111550/13065472/v0_201212111551/es/main.assets" ] "es" => array:14 [ "idiomaDefecto" => true "titulo" => "Apoptosis: implicaciones en Medicina Intensiva" "tieneTextoCompleto" => true "paginas" => array:1 [ 0 => array:2 [ "paginaInicial" => "319" "paginaFinal" => "328" ] ] "autores" => array:1 [ 0 => array:3 [ "autoresLista" => "E Miñambres García, M López Hoyos" "autores" => array:2 [ 0 => array:3 [ "Iniciales" => "E" "apellidos" => "Miñambres García" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etiqueta" => "a" "identificador" => "affa" ] ] ] 1 => array:3 [ "Iniciales" => "M" "apellidos" => "López Hoyos" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etiqueta" => "b" "identificador" => "affb" ] ] ] ] "afiliaciones" => array:2 [ 0 => array:3 [ "entidad" => "Servicio de Medicina Intensiva. Hospital Universitario Marqués de Valdecilla. Santander. España." "etiqueta" => "a" "identificador" => "affa" ] 1 => array:3 [ "entidad" => "Servicio de Inmunología. Hospital Universitario Marqués de Valdecilla. Santander. España." "etiqueta" => "b" "identificador" => "affb" ] ] ] ] "titulosAlternativos" => array:1 [ "en" => array:1 [ "titulo" => "Apoptosis: Implications in Intensive Medicine" ] ] "textoCompleto" => " INTRODUCCIÓNLos términos "muerte celular programada" y "apoptosis" suelen utilizarse indistintamente para definir un tipo de muerte celular, diferente de la necrosis, que regula de forma fisiológica la homeostasis de un organismo. La apoptosis celular es la base de muchos procesos fisiológicos y su conocimiento ha progresado rápidamente en la última década. Los que inicialmente fueron únicamente hallazgos de laboratorio están adquiriendo, cada vez más, una relevancia clínica. Esta revisión pretende el acercamiento del médico intensivista a los conceptos básicos y a los hallazgos más relevantes descritos hasta ahora sobre la apoptosis en el campo de la Medicina Intensiva. Para facilitar su lectura se ha considerado la apoptosis por órganos y tipos de patologías, asumiendo que esta compartimentalización puede ser artificiosa en muchas ocasiones.La necrosis celular siempre se ha considerado perjudicial para el organismo. En la muerte por necrosis la célula se hincha, pierde la integridad de su membrana y libera el contenido celular. Este hecho da lugar a una respuesta inflamatoria, iniciada fundamentalmente por las enzimas proteolíticas y los radicales libres que la célula muerta albergaba en su interior1. Por el contrario, la célula apoptótica presenta una balonización de su membrana plasmática, la cromatina nuclear se condensa y disminuye su volumen. Además, diferentes mecanismos activan endonucleasas que degradan el ADN a nivel de los nucleosomas originando el típico patrón en escalera al migrar en un gel de electroforesis2, 3. Así, la célula apoptótica es rápidamente fagocitada y digerida por células fagocíticas vecinas, con lo cual no se libera su contenido y no se originan fenómenos inflamatorios4. Kerr et al, al observar estos cambios morfológicos en estudios con embriones, fueron los primeros en utilizar el término apoptosis (del griego appo-toe-sis, indicativo de la caída de las hojas de un árbol o de los pétalos de una flor)2. A los hallazgos morfológicos le siguieron los estudios moleculares en el gusano Caenorhabditis elegans, donde por primera vez se evidenció la existencia de un control genético en la apoptosis celular. Estos trabajos fueron motivo de la concesión del Premio Nóbel de Medicina en 2002. Actualmente los cambios morfológicos de la apoptosis celular se estudian mediante microscopía electrónica y es posible cuantificar la apoptosis por técnicas enzimáticas, inmunohistoquímicas, citométricas y moleculares.MECANISMOS MOLECULARES DE LA APOPTOSISLa muerte celular por apoptosis es un proceso regulado genéticamente, en el cual intervienen moléculas efectoras y moléculas reguladoras de la apoptosis. Muchas de las señales de muerte y supervivencia celular proceden del exterior de la célula a través de receptores de superficie (vías de muerte extrínsecas). Otro mecanismo de inducción de apoptosis es el intrínseco, ante la falta de factores de crecimiento o inducidos por alteración intrínseca de mecanismos reguladores de apoptosis5.Vía de muerte celular extrínsecaLa muerte celular por apoptosis puede iniciarse mediante la unión de un ligando de muerte a un receptor especializado (receptores de muerte) en la membrana plasmática de la célula. Los receptores de muerte pertenecen a la superfamilia de genes del receptor del factor de necrosis tumoral (TNFR). De ellos, el mejor conocido en cuanto a inducción de apoptosis es Fas, el cual se activa al unirse a su ligando (FasL). Estos receptores son proteínas, que se expresan en muchas células del organismo, y presentan a nivel intracelular una secuencia citoplasmática denominada dominio de muerte6, 7. Cuando el receptor de membrana se activa al unirse a su ligando se produce una serie de alteraciones en el dominio de muerte que conlleva un reclutamiento de moléculas adaptadoras que permiten la activación de las caspasas iniciadoras. Esas moléculas adaptadoras son TRADD (dominio de muerte asociado al TNFR) y FADD (dominio de muerte asociado a Fas). Los dominios de muerte asociados a Fas o a TNFR normalmente están inactivos en forma de monómeros. Cuando los ligandos se unen a esos receptores, los dominios de muerte son trimerizados y ya pueden activar a las caspasas iniciadoras y ejecutar el programa de muerte8-10 (fig. 1).<img src="64v28n06-13065473tab01.gif"></img>Figura 1. Vías de muerte celular programada. Se representan las principales vías de apoptosis. FasL: ligando de Fas; FADD: dominio de muerte asociado a Fas; cit C: citocromo C; IAP: proteína inhibidora de apoptosis; AIF: factor inductor de apoptosis; Smac/Diablo: Second mitochondria-derived activator of caspases/ Direct IAP-binding protein with low pI.Las caspasas son una familia de cisteín proteasas fielmente conservadas a lo largo de la evolución. Estas proteasas se denominan así por la presencia de un residuo de cisteína en su centro catalítico y por hidrolizar las proteínas detrás del aminoácido aspartato. Las caspasas se sintetizan como precursores inactivos compuestos por diferentes dominios o regiones peptídicas: un dominio amino terminal de tamaño variable, una subunidad larga, una subunidad corta y una región de unión entre ambas subunidades. La activación de las caspasas supone la fase efectora de la apoptosis y se puede producir por numerosos estímulos. Uno de ellos es la activación de la caspasa 8 por la unión de factores solubles (FasL y TNF) a sus receptores de membrana (fig.1). Otro mecanismo regulador de las caspasas es la familia de Bcl-211.La activación de cada caspasa se induce por digestión proteolítica entre dominios y por el posterior ensamblaje de las subunidades larga y corta para formar la enzima activa. Las caspasas se clasifican en iniciadoras (caspasas 1, 2, 4, 5, 8, 9 y 10) que tienen prodominios largos, de 15-25 kd, y en efectoras (caspasas 3, 6 y 7) que tienen prodominios de menos de 5 kd.El desmantelamiento estructural característico de una célula por apoptosis es un proceso complejo, que implica el procesamiento de un gran número de sustratos celulares por las caspasas efectoras. Uno de los sustratos fundamentales de estas proteasas es la nucleasa responsable de la degradación del ADN. Esta nucleasa corta el ADN genómico entre nucleosomas generando fragmentos de tamaño múltiplo de 180 pares de bases, originándose un patrón en escalera en un gel de agarosa característico de la apoptosis. Esta nucleasa de ADN se denomina Cad (Caspase-Activated DNase) y su activación se produce a través de la proteólisis de Icad mediada por la caspasa 3, que permite la liberación y activación de la subunidad catalítica (fig. 1).Vía de muerte celular intrínseca. Familia de Bcl-2El otro mecanismo principal de inducción del programa de apoptosis es el intrínseco, a partir de señales intracelulares (fig. 1). Esta vía participa fundamentalmente en aquella muerte celular inducida por deprivación de factores de crecimiento, radiaciones, corticoides, etc. De la vía intrínseca depende la apoptosis de células durante el desarrollo embrionario y la homeostasis celular en condiciones fisiológicas. Existe una familia de proteínas esencial en la regulación de la vía intrínseca de apoptosis, conocida como familia de Bcl-2, por ser éste el primer miembro descrito. El gen Bcl-2 fue identificado por primera vez en un linfoma de células B-2, motivo de su denominación. La familia se compone al menos de 16 miembros12 (fig. 2). Consta de una variedad de genes agrupados en función de sus características estructurales y funcionales. Entre ellos existen algunos que inhiben la apoptosis y otros que la inducen. Los diferentes miembros de la familia de Bcl-2 se encuentran principalmente en la mitocondria o en el citosol de la célula y forman dímeros entre sí. Los niveles relativos de miembros inductores e inhibidores de la apoptosis funcionan como un reostato regulando el umbral apoptótico de la célula. Así, por ejemplo, las proteínas antiapoptóticas Bcl-2 y Bcl-XL forman heterodímeros con la proteína proapoptótica Bax, de tal suerte que un exceso de Bax facilitará la muerte celular por apoptosis al incrementar los homodímeros Bax/Bax proapoptóticos, y un exceso de Bcl-2 o Bcl-XL darán lugar al efecto contrario al generar homodímeros Bcl-2/Bcl-2 o Bcl-XL/Bcl-XL y la célula sobrevivirá.<img src="64v28n06-13065473tab02.gif"></img>Figura 2. Miembros de la familia de Bcl-2. Los miembros de la familia de Bcl-2 poseen hasta 4 dominios de estructura en hélice de homología (denominados desde BH1 hasta BH4) que se representan por rectángulos. Parte de los miembros se anclan a membranas a través de un dominio transmembranal (TM). Se observa cómo los miembros antiapoptóticos se caracterizan por conservar los 4 dominios BH. Por el contrario, los proapoptóticos se dividen en los que conservan la mayoría de los dominios BH (multidominio) y los que sólo conservan el dominio BH3, junto con la región TM o no. Además, se muestran los homólogos en el nematodo Caenorhabditis elegans (C. elegans) de los miembros de la familia de Bcl-2. Estudios de mutagénesis han demostrado que los dominios BH1, BH2 y BH3 están implicados en los procesos de homo y heterodimerización. La capacidad de inducir apoptosis por parte de los miembros proapoptóticos puede realizarse mediante la inhibición de miembros antiapoptóticos, a través del dominio BH3, o mediante la capacidad de estas proteínas de insertarse en la membrana mitocondrial y formar poros en dicha membrana. De esta forma, la permeabilización de la membrana exterior de la mitocondria, como parte de la disfunción mitocondrial, se acompaña de la liberación del citocromo C, Smac/Diablo y del factor inductor de la apoptosis (AIF). El citocromo C es un componente de la cadena transportadora de electrones necesaria para la respiración mitocondrial. Cuando se libera dentro del citoplasma, el citocromo C induce la oligomerización de Apaf1, y como resultado se activa la caspasa 9 y seguidamente la caspasa 3 (fig. 1). Existen otras vías de apoptosis como la vía de la perforina-granzima B, utilizada por los linfocitos citotóxicos; la vía de la esfingomielasa, etc. No se va a profundizar en ellas por escaparse de los objetivos de esta revisión.PRINCIPALES DISFUNCIONES ORGÁNICAS Y APOPTOSISSon innumerables las patologías en las que se ha demostrado una alteración de la apoptosis, bien por exceso bien por defecto4. No obstante, en muchas ocasiones no puede asegurarse que el hallazgo de apoptosis en un proceso patológico sea importante en la patogenia o en la evolución del mismo. A continuación se comentan agrupadas por sistemas algunas de las patologías críticas en las que se han hallado resultados de interés.Sistema inmunitario Hasta épocas muy recientes se concebía la sepsis como una respuesta inflamatoria sistémica e incontrolada del organismo a la infección13. Sin embargo, a partir del fracaso de la gran mayoría de los ensayos clínicos realizados con medicamentos que bloqueaban la cascada inflamatoria, se ha observado que la respuesta a la infección no es lineal y que existe un perfil inflamatorio variable de unos individuos a otros y también dentro del mismo individuo14. Ante el estímulo de un patógeno, el organismo reacciona activando el sistema inmune, incluyendo a los macrófagos, células dendríticas y linfocitos T CD4. Los macrófagos y las células dendríticas se activan por la ingestión del patógeno y por la estimulación de las citocinas proinflamatorias secretadas por los CD4. Sin embargo, estos CD4 también pueden liberar citocinas antiinflamatorias que suprimen la activación de los macrófagos, y pueden ser, así mismo, activados por los macrófagos y las células dendríticas. Dependiendo de diversos factores como el patógeno causante de la infección, el sitio de infección, etc., los macrófagos y las células dendríticas responderán favoreciendo la producción de citocinas pro o antiinflamatorias, o favoreciendo una reducción global de la función del sistema inmunitario14. La apoptosis celular puede favorecer esta depresión inmunitaria producida por la sepsis15. Diversos estudios experimentales han demostrado que durante la sepsis los linfocitos y las células del epitelio gastrointestinal mueren por apoptosis16, 17. Estos hallazgos fueron refrendados en un estudio autópsico que demostró que los pacientes fallecidos por sepsis tenían una tasa de apoptosis muy superior a los que lo hicieron por otra causa en las células linfocíticas y del epitelio gastrointestinal18. Los linfocitos y el epitelio gastrointestinal tienen una elevada tasa de recambio celular mediada por apoptosis y, probablemente la sepsis, acelera ese proceso natural15. Actualmente existe evidencia de que la inhibición de la apoptosis podría estar desempeñando un importante papel en la reducción de la mortalidad que algunos tratamientos han demostrado recientemente en pacientes con sepsis grave. El efecto beneficioso de la proteína C activada en la sepsis grave19 podría no deberse únicamente a su efecto antitrombótico, ya que otros medicamentos anticoagulantes fracasaron previamente. Joyce et al20 han demostrado recientemente que la proteína C previene la apoptosis en diversas líneas celulares humanas, incluyendo las células endoteliales, favoreciendo la expresión de genes antiapoptóticos y disminuyendo la expresión de genes proapoptóticos. Además, estimula la actividad de la óxido nítrico sintetasa endotelial21.El estudio de los mecanismos intrínsecos antiinflamatorios de los corticoides ha revelado que estos fármacos retrasan la apoptosis de los granulocitos e incrementan la fagocitosis de las células apoptóticas por los macrófagos, procesos que pueden ser esenciales para el control y resolución de la inflamación22, 23. Finalmente, también se han descrito efectos antiapoptóticos para la insulina24, que podrían explicar en parte, su efecto protector en el paciente séptico25.La inhibición de la apoptosis celular durante la sepsis es una posibilidad terapéutica interesante. En modelos experimentales de sepsis Hotchkiss et al demostraron que la prevención de la apoptosis linfocitaria mejoraba la supervivencia26. También evidenciaron que la sobreexpresión de Bcl-2 en células T de ratones transgénicos disminuía la apoptosis linfocitaria e incrementaba la supervivencia27. Otros estudios experimentales han sugerido que la inhibición de apoptosis intestinal que se produce en la sepsis, mediante la sobreexpresión de Bcl-2 mejora la supervivencia en diferentes modelos de sepsis28, 29.Los estudios con pacientes son muy escasos hasta la fecha, intentando sobre todo confirmar aspectos fisiopatológicos observados en estudios experimentales. Martins et al observaron en pacientes sépticos un incremento de la capacidad fagocítica de los neutrófilos y una posterior pérdida de neutrófilos por apoptosis que justificaron como un mecanismo regulador de la respuesta inflamatoria30. Aún así, estos resultados deben ser evaluados con cautela porque existen trabajos contradictorios31. Los mecanismos responsables de estos hallazgos no son plenamente conocidos. El tratamiento de los pacientes sépticos con inhibidores de la apoptosis es muy controvertido y plantea diversos problemas, entre ellos el control de la inhibición sobre un único grupo celular. Recientemente, Cauwels et al demostraron que el bloqueo indiscriminado de caspasas puede empeorar el pronóstico en modelos experimentales de sepsis. La inhibición general de caspasas incrementó la toxicidad in vivo inducida por el TNF produciendo un incremento en el estrés oxidativo, dañando la mitocondria e incrementando la mortalidad32. Actualmente existen diversos estudios en fase experimental y preclínica con inhibidores de las caspasas, en particular la caspasa 333.El tratamiento de la sepsis mediante bloqueo o inducción de la apoptosis es un aspecto novedoso de la terapéutica de la principal causa de mortalidad en las Unidades de Cuidados Intensivos (UCI). Es necesario profundizar en el conocimiento de la respuesta inflamatoria y del papel que tiene la apoptosis.Sistema nervioso centralEl estudio de los mecanismos de apoptosis durante la embriogénesis y la homeostasis celular del sistema nervioso central (SNC) en la vida adulta ha sido facilitado, en gran medida, por el conocimiento de la muerte celular programada en otros sistemas celulares y tisulares34. Pero este tipo de muerte celular no participa sólo en la fisiología del SNC. En los últimos años han aparecido trabajos que muestran cómo la muerte neuronal apoptótica contribuye al desarrollo de alteraciones neurodegenerativas del SNC, como el Parkinson35, 36, enfermedad de Hungtinton, epilepsia, enfermedad de Alzheimer35, 37 y en trabajos experimentales de isquemia cerebral38, 39. A raíz de estos trabajos, en la última década se comenzó a estudiar la posible implicación de la muerte por apoptosis en el daño cerebral agudo (DCA), tanto por traumatismo craneoencefálico (TCE), como por hemorragia cerebral (HC) o ictus isquémico. Rink et al, en 1995, describieron por primera vez la presencia de neuronas apoptóticas en modelos experimentales de cerebros de ratas sometidos a un TCE40. Estos hallazgos se han observado recientemente en cerebros humanos sometidos a un DCA41,42.Los trabajos mencionados han impulsado los estudios encaminados a determinar la importancia que puede tener la apoptosis neuronal en el pronóstico de los pacientes con un TCE. Así, ha aumentado la evidencia acerca del papel decisivo que tiene la familia de Bcl-2 en la regulación de la apoptosis en pacientes que sufren dicho tipo de traumatismo. Raghupathi et al demostraron que la sobreexpresión de Bcl-2 humano en ratones transgénicos disminuía el daño a nivel neuronal y se reducían las secuelas motoras tras inducirse un TCE43. Estos resultados fueron refrendados por nuevos estudios experimentales que confirmaron el papel neuroprotector de la sobreexpresión de la proteína Bcl-2 en modelos experimentales de TCE44. En un estudio con 11 pacientes a los que se practicó una craniectomía para extirpar las áreas de contusión cerebral debidas a un TCE, se demostró que la expresión del gen Bcl-2 en las áreas pericontusionales se asociaba con una mayor supervivencia de los pacientes45. Otros trabajos han demostrado, tanto en cerebros de ratas46-49 como de seres humanos42 sometidos a un TCE, que existe una regulación alterada de la familia Bcl-2 y de las caspasas tras una lesión cerebral.El cerebro humano es capaz de sintetizar factores solubles tras un TCE50-52. De hecho, se ha observado cómo la acumulación de componentes séricos extravasados en la zona de edema cerebral se acompaña de muerte celular por apoptosis en las células circundantes53. Por ello, nuestro grupo se ha centrado en el estudio de factores solubles obtenidos a partir del suero drenado del bulbo de la vena yugular interna en pacientes que sufrieron un TCE, analizando, de esta forma, los posibles factores solubles sintetizados a nivel cerebral tras un TCE grave. Así, hemos demostrado que el suero obtenido del bulbo de la vena yugular interna (regional) de pacientes que han sufrido un TCE es capaz de inducir apoptosis in vitro de células linfoides54, 55. La apoptosis observada podría estar inducida por la expresión aumentada de una proteína proapoptótica (Bax) y la disminución de la expresión de una proteína antiapoptótica (Bcl-XL). Asimismo, la tasa de apoptosis observada se ha correlacionado con la mortalidad y la situación funcional de los pacientes a los 6 meses del TCE54 (manuscrito enviado para publicación).Se han realizado experimentos con diversos medicamentos inhibidores de la apoptosis en modelos experimentales de TCE. Siren et al demostraron que la administración de eritropoyetina en ratas sometidas a una oclusión de la arteria cerebral media disminuyó el número de neuronas que presentaron apoptosis y, paralelamente, la extensión del infarto cerebral56. Este mismo grupo de trabajo demostró que el pretratamiento con eritropoyetina disminuía la apoptosis en cultivos neuronales a los que se retiraron los nutrientes56. Nuevos estudios han refrendado estos resultados57. Otros autores han mostrado que el tratamiento con inhibidores de la caspasa 3 mejora el pronóstico en modelos experimentales de TCE58 y de infarto isquémico cerebral59.La lesión cerebral traumática es uno de los campos de la Medicina Intensiva donde mayores avances se han producido en relación con el papel de la muerte celular programada. Sin embargo, a pesar de los buenos resultados obtenidos a nivel experimental, son necesarios más estudios que permitan confirmar en seres humanos la posibilidad de utilizar, en un futuro, bloqueadores de la apoptosis como terapia en pacientes con un TCE.Sistema respiratorioLa lesión pulmonar aguda (LPA) se asocia a una rotura del epitelio alveolar, de la membrana basal y del endotelio, lo que produce un incremento de la permeabilidad del epitelio pulmonar60. Existe un gran interés en conocer el papel de los mediadores inflamatorios en la patogénesis del daño epitelial y endotelial de la LPA. En los últimos tiempos se ha comenzado a estudiar el papel que desempeña la apoptosis en los pacientes con LPA61.La LPA y el síndrome de distrés respiratorio agudo (SDRA) pueden agravarse por los neutrófilos que liberan proteasas y radicales libres. La neutrofilia característica del SDRA puede deberse a una alteración en la migración, a un exceso de activación o a un descenso en la apoptosis de los neutrófilos. Los mediadores inflamatorios como citocinas, la hipoxia y la acidosis activan a los neutrófilos y retrasan su apoptosis. No se conocen completamente los mecanismos que producen la inflamación alveolar en la LPA o en el SDRA, pero la apoptosis de los neutrófilos podría ser un importante mecanismo regulador, permitiendo la eliminación de los neutrófilos del área afectada con un mínimo daño pulmonar62, 63. Los neutrófilos se eliminan del pulmón por macrófagos y otras células fagocíticas. El receptor del macrófago CD44 parece tener un papel fundamental en el aclaramiento de los neutrófilos apoptóticos in vivo e in vitro64, 65. En modelos experimentales de LPA con ratones transgénicos carentes de CD44, se ha observado que el aclaramiento de neutrófilos disminuía de forma muy importante, aumentando la inflamación pulmonar y la tasa de mortalidad de los ratones65. Sin embargo, existen muchas lagunas en el conocimiento de estos procesos. La apoptosis de los neutrófilos puede retrasarse por factores como los factores estimulantes de colonias monocito-macrófago (GM-FSC). En un estudio realizado por Matute-Bello et al se observó que el líquido broncoalveolar (LBA) de pacientes con SDRA tenía concentraciones elevadas de GM-FSC. Se vio que los pacientes con SDRA que sobrevivieron tenían una mayor tasa de GM-FSC que los fallecidos66. Estos autores concluyeron que en ciertos casos (como el SDRA asociado a infecciones bacterianas) la inhibición de la apoptosis de los neutrófilos podía ser beneficiosa. Estos hallazgos aumentan la discrepancia entre los autores acerca del efecto beneficioso o nocivo de la apoptosis en la LPA y en el SDRA. Otra de las características del SDRA es la destrucción del epitelio alveolar y la afectación del endotelio en los capilares alveolares. Diversos estudios han demostrado que en pacientes con SDRA el mantenimiento de la función epitelial se asocia con un mejor pronóstico67, 68. Bachofen et al mostraron en pacientes fallecidos en el curso inicial del SDRA que los neumocitos tipo I morían por apoptosis69. Estudios posteriores evidenciaron un incremento de Bax (gen proapoptótico) en las células del epitelio alveolar70. Otros autores han demostrado que la expresión de Fas está incrementada en pacientes fallecidos por SDRA. Asimismo, FasL puede cuantificarse en el líquido del edema pulmonar de pacientes con LPA71.Se desconocen muchos aspectos de la apoptosis en la LPA y el SDRA; de hecho, muchos estudios son contradictorios en cuanto al beneficio o perjuicio en este tipo de pacientes. Existen muchas evidencias, sobre todo experimentales, sobre el importante papel que tienen los neutrófilos en la patogenia de la LPA y el SDRA. Es posible que el hipotético beneficio de la manipulación de la apoptosis en la patología pulmonar grave dependa del tipo de células afectadas y del momento de la evolución del daño pulmonar. Son necesarios más estudios que permitan conocer los aspectos fisiopatológicos de la apoptosis en la LPA y en el SDRA para, en un futuro, plantearse aplicar terapias específicas a estas patologías.Sistema cardiovascularSe ha demostrado, tanto en estudios in vitro como en modelos animales in vivo, que se produce apoptosis en los miocitos tras un infarto agudo de miocardio (IAM), especialmente en la periferia de un IAM donde la isquemia ha sido menor72. El manejo precoz del IAM con trombolíticos o angioplastia restaura el flujo sanguíneo y minimiza la necrosis miocárdica. Sin embargo, en la reperfusión miocárdica se libera una gran cantidad de radicales libres que producen muerte celular por apoptosis. De hecho, diversos trabajos experimentales han demostrado que el uso de bloqueadores de la apoptosis mejora el pronóstico en el IAM. Así, Parsa et al mostraron que el uso de eritropoyetina en cultivos in vitro de cardiomiocitos y administrado en conejos in vivo disminuía la apoptosis de los cardiomiocitos y con ello la extensión del IAM, con lo que se mejoraba la función ventricular73. Nuevos estudios experimentales han confirmado dichos resultados74. Es posible que en un futuro el mejor conocimiento de los mecanismos apoptóticos permita disminuir el daño producido tras la reperfusión miocárdica.En los vasos sanguíneos, además de la importancia que la apoptosis pueda tener en el remodelamiento vascular, se han realizado estudios en la aterosclerosis. Las células inflamatorias y los miofibroblastos que se observan en la placa de ateroma pueden eliminarse mediante apoptosis. Es posible que una apoptosis mal regulada en la zona de ateroma contribuya a la progresión de la enfermedad75.Sistema gastrointestinalEl intestino es, en teoría, susceptible a cambios apoptóticos dada su elevada tasa de recambio celular. De forma tradicional se ha considerado que la integridad del epitelio intestinal tiene un papel muy importante en la sepsis evitando la translocación bacteriana76. Estudios experimentales con ratas han demostrado la existencia de apoptosis en el epitelio intestinal. Mas aún, en modelos de sepsis la tasa de apoptosis se incrementa observándose un pico de apoptosis máximo en las primeras 24 horas tras el inicio de la infección. El aumento en la apoptosis se produce mediante la activación de la vía mitocondrial, dado que se ha observado que en ratones transgénicos la sobreexpresión de Bcl-2 disminuye la apoptosis intestinal77 y mejora la supervivencia28. Asimismo, en estudios con ratas sometidas a neumonía por Pseudomonas aeruginosa la sobreexpresión de Bcl-2 a nivel intestinal incrementa la supervivencia asociándose a un descenso de la apoptosis intestinal29. Hotchkiss et al demostraron en una serie de pacientes fallecidos en una UCI que la tasa de apoptosis intestinal era muy superior en los pacientes fallecidos por sepsis respecto a los fallecidos por otras causas18. No obstante, los estudios realizados, sobre todo en seres humanos, son todavía muy limitados.Sistema renal Aunque la necrosis es el principal mecanismo de muerte celular en el fracaso renal agudo (FRA), la muerte por apoptosis también desempeña un papel importante78. Estudios experimentales han demostrado la existencia de apoptosis en el túbulo renal, tanto en la fase de hipoxia como en la de reperfusión renal79. Además, se ha evidenciado apoptosis en los túbulos renales en biopsias de pacientes fallecidos con FRA80. El número de células apoptóticas debido a la fase de reperfusión renal se correlacionaba con la duración de la isquemia renal81. En injertos renales, obtenidos de cadáver, se ha observado que tras la lesión por isquemia y reperfusión se produce apoptosis en los túbulos renales mediante la activación de la vía mitocondrial (se observó un incremento en la expresión de Bax en el 100% de las muestras estudiadas). La tasa de apoptosis se correlacionó con el tiempo de isquemia fría82. Otros autores han demostrado que la tasa de apoptosis en las células del túbulo renal de los injertos renales de cadáver son un factor predictivo para la función precoz del riñón postransplante83. Asimismo, la disminución en la expresión de Bcl-2 en la biopsia del túbulo proximal del donante se asocia con peor función del injerto en el paciente trasplantado84. En enfermos críticos se ha demostrado apoptosis del túbulo renal asociada a sepsis mediante la activación del receptor de membrana del TNF y la posterior activación de la ruta de las caspasas85. En modelos experimentales se ha demostrado que fármacos nefrotóxicos como la gentamicina o quimioterápicos pueden producir apoptosis tanto en el túbulo proximal como en el distal86.POSIBILIDADES TERAPÉUTICAS BASADAS EN LA REGULACIÓN DE LA APOPTOSISEn la base de la patogénesis de cualquier enfermedad humana es frecuente que aparezca un componente apoptótico que contribuya a la progresión de la enfermedad. Por tanto, la modulación de la apoptosis como tratamiento tiene un gran potencial terapéutico. Modular la expresión de los componentes moleculares claves de la maquinaria apoptótica es una estrategia obvia mediante terapia génica. De hecho, se está estudiando la inhibición de la expresión génica con oligonucleótidos antisentido y el uso de moléculas biológicas recombinantes, sobre todo en el área de la Oncología. Sin embargo, tienen un gran número de limitaciones prácticas, especialmente en el campo de la Medicina Intensiva. El papel de la apoptosis está aún pendiente de establecerse con claridad y los procedimientos terapéuticos están en sus inicios.En patología crítica se están utilizando diferentes fármacos que suelen tener a las caspasas como dianas terapéuticas. Se han realizado numerosos estudios experimentales con inhibidores de caspasas. En distintos modelos de isquemia (hepática, cardíaca, renal, intestinal y cerebral) la inhibición de caspasas ha resultado positiva, ya que además de disminuir la apoptosis ha mejorado la supervivencia y la función del órgano. Sin embargo, existen resultados contradictorios que demuestran que el bloqueo indiscriminado de caspasas puede empeorar el pronóstico32. Son muy prometedores los estudios en daño cerebral traumático, hemorrágico o isquémico, donde se ha evidenciado el papel decisivo que tiene la familia de Bcl-2 en el pronóstico del DCA, tanto en animales como en seres humanos. Sin embargo, todavía no se han demostrado en estos últimos los excelentes resultados obtenidos mediante la inhibición neuronal de apoptosis en diferentes modelos experimentales.La modulación de la apoptosis ofrece unas enormes posibilidades terapéuticas en el campo de la Medicina Intensiva. Aun así, actualmente existen muchas limitaciones prácticas que dificultan su desarrollo. El conocimiento del papel que desempeña la apoptosis en la patología crítica es incompleto. Se comienzan a conocer las consecuencias que se producen al incrementar o disminuir la apoptosis en diferentes órganos; sin embargo, no está aclarado si dicho incremento o disminución son beneficiosos o perjudiciales. La modulación de la apoptosis debe ser adecuada en cada momento según las necesidades del órgano afectado. Además, para poder conseguir un efecto terapéutico beneficioso, la modulación apoptótica debe ser organoespecífica. Una activación indiscriminada de la apoptosis puede resultar perjudicial para varios órganos e incluso inducir la aparición de tumores. Por otra parte, la supervivencia de una célula por la inhibición de apoptosis no significa el mantenimiento de la función celular. Es posible que la inhibición de la apoptosis celular produzca una célula no funcional.Sin duda alguna, nos encontramos en los inicios de una nueva posibilidad terapéutica en el campo de la Medicina Intensiva. En los años sucesivos se desarrollarán nuevos estudios que permitirán dilucidar el papel que puede tener la apoptosis en el paciente crítico. AGRADECIMIENTOSAl Dr Álvaro Castellanos (Servicio de Medicina Intensiva. Hospital Universitario Marqués de Valdecilla) por su ayuda en la revisión de este manuscrito. Este trabajo ha sido financiado, en parte, por una beca FIS (n.o PI020417) y por una beca de la Fundación Marqués de Valdecilla." "pdfFichero" => "64v28n06a13065473pdf001.pdf" "tienePdf" => true "PalabrasClave" => array:2 [ "es" => array:1 [ 0 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Palabras clave" "identificador" => "xpalclavsec11975" "palabras" => array:1 [ 0 => "apoptosis, muerte celular programada, Medicina Intensiva" ] ] ] "en" => array:1 [ 0 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Keywords" "identificador" => "xpalclavsec11976" "palabras" => array:1 [ 0 => "apoptosis, programmed cell death, Intensive Medicine" ] ] ] ] "tieneResumen" => true "resumen" => array:2 [ "es" => array:2 [ "titulo" => "Resumen" "resumen" => "El conocimiento de la muerte celular programada o apoptosis ha experimentado un enorme desarrollo en los últimos tiempos. Los hallazgos realizados implican cada vez más a este tipo de muerte celular con numerosas patologías, incluida la patología crítica. El objetivo de este trabajo es revisar el concepto de apoptosis y su importancia en la fisiopatología del paciente crítico. Los resultados obtenidos hasta la fecha demuestran que la apoptosis interviene en mayor o menor grado en la patogenia de innumerables enfermedades. El uso de bloqueadores de la apoptosis ha mostrado resultados satisfactorios en algunos modelos experimentales, mientras que en otros han sido contradictorios. Es posible que, en un futuro, el uso de medicamentos que permitan modular la apoptosis sea una alternativa terapéutica válida en este tipo de pacientes. Por ello es necesario profundizar en los mecanismos fisiopatológicos de la apoptosis en el paciente crítico." ] "en" => array:2 [ "titulo" => "Abstract" "resumen" => "Knowledge regarding programmed cell death (apoptosis) has been greatly advanced in recent years. It has increasingly been found that this type of cell death is involved numerous diseases, included critical disease. The aim of this work was to review the concept of apoptosis and its importance in the physiopathology of critical patients. Results obtained up to now have demonstrated that apoptosis intervenes to a greater or lesser extent in the pathogeny of innumerable diseases. The use of "apoptosis blockers" has shown satisfactory results in some experimental models, whereas in others it has been contradictory. In the future, the use of apoptosis-modifying drugs could be a valid therapeutic alternative in these types of patients . As such, it is necessary to explore the physiopathological mechanisms of apoptosis in critical patients." ] ] "multimedia" => array:2 [ 0 => array:8 [ "identificador" => "tbl1" "etiqueta" => "Figura 1" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "copyright" => "Elsevier España" "tabla" => array:1 [ "tablatextoimagen" => array:1 [ 0 => array:1 [ "tablaImagen" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagenFichero" => "64v28n06-13065473tab01.gif" "imagenAlto" => 975 "imagenAncho" => 716 "imagenTamanyo" => 22450 ] ] ] ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "Vías de muerte celular programada. Se representan las principales vías de apoptosis. FasL: ligando de Fas; FADD: dominio de muerte asociado a Fas; cit C: citocromo C; IAP: proteína inhibidora de apoptosis; AIF: factor inductor de apoptosis; Smac/Diablo: Second mitochondria-derived activator of caspases/ Direct IAP-binding protein with low pI." ] ] 1 => array:8 [ "identificador" => "tbl2" "etiqueta" => "Figura 2" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "copyright" => "Elsevier España" "tabla" => array:1 [ "tablatextoimagen" => array:1 [ 0 => array:1 [ "tablaImagen" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagenFichero" => "64v28n06-13065473tab02.gif" "imagenAlto" => 481 "imagenAncho" => 594 "imagenTamanyo" => 14142 ] ] ] ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "Miembros de la familia de Bcl-2. Los miembros de la familia de Bcl-2 poseen hasta 4 dominios de estructura en hélice de homología (denominados desde BH1 hasta BH4) que se representan por rectángulos. Parte de los miembros se anclan a membranas a través de un dominio transmembranal (TM). Se observa cómo los miembros antiapoptóticos se caracterizan por conservar los 4 dominios BH. Por el contrario, los proapoptóticos se dividen en los que conservan la mayoría de los dominios BH (multidominio) y los que sólo conservan el dominio BH3, junto con la región TM o no. Además, se muestran los homólogos en el nematodo Caenorhabditis elegans (C. elegans) de los miembros de la familia de Bcl-2." ] ] ] "bibliografia" => array:2 [ "titulo" => "Bibliografía" "seccion" => array:1 [ 0 => array:1 [ "bibliografiaReferencia" => array:86 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "bib1" "etiqueta" => "1" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Apoptosis, oncosis, and necrosis. An overview of cell death." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:2 [ 0 => "Magno G" 1 => "Joris I." ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Am J Pathol" "fecha" => "1995" "volumen" => "146" "paginaInicial" => "3" "paginaFinal" => "15" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/7856735" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 1 => array:3 [ "identificador" => "bib2" "etiqueta" => "2" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Apoptosis: a basic biological phenomenon with wide ranging implications in tissue kinetics." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:3 [ 0 => "Kerr JF" 1 => "Wyllie AH" 2 => "Currie AR." ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Br J Cancer" "fecha" => "1972" "volumen" => "26" "paginaInicial" => "239" "paginaFinal" => "57" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/4561027" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 2 => array:3 [ "identificador" => "bib3" "etiqueta" => "3" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "HIV-1 infection of human CD4+ T cells in vitro. Differential induction of apoptosis in these cells." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:3 [ 0 => "Martin SJ" 1 => "Matear PM" 2 => "Vyakarnam A." ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "J Immunol" "fecha" => "1994" "volumen" => "152" "paginaInicial" => "330" "paginaFinal" => "42" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/7902858" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 3 => array:3 [ "identificador" => "bib4" "etiqueta" => "4" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "To die or not to die. An overview of apoptosis and its role in disease." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:1 [ 0 => "Hetts SW." ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:7 [ "tituloSerie" => "JAMA" "fecha" => "1998" "volumen" => "279" "paginaInicial" => "300" "paginaFinal" => "7" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9450715" "web" => "Medline" ] ] "itemHostRev" => array:3 [ "pii" => "S0140673601069641" "estado" => "S300" "issn" => "01406736" ] ] ] ] ] ] ] 4 => array:3 [ "identificador" => "bib5" "etiqueta" => "5" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Signal transduction pathways that regulate cell survival and cell death." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:3 [ 0 => "Dragovich T" 1 => "Rudin CM" 2 => "Thompson CB." ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1038/sj.onc.1202587" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Oncogene" "fecha" => "1998" "volumen" => "17" "paginaInicial" => "3207" "paginaFinal" => "13" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9916983" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 5 => array:3 [ "identificador" => "bib6" "etiqueta" => "6" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "A novel domain within the 55 kd TNF receptor signals cell death." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:4 [ 0 => "Tartaglia LA" 1 => "Ayres TM" 2 => "Wong GH" 3 => "Goeddel D." ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Cell" "fecha" => "1993" "volumen" => "74" "paginaInicial" => "845" "paginaFinal" => "53" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8397073" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 6 => array:3 [ "identificador" => "bib7" "etiqueta" => "7" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "The death effector domain protein family: regulators of cellular homeostasis." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:3 [ 0 => "Tibbetts MD" 1 => "Zheng L" 2 => "Lenardo MJ." ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1038/ni0503-404" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Nat Immunol" "fecha" => "2003" "volumen" => "4" "paginaInicial" => "404" "paginaFinal" => "9" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12719729" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 7 => array:3 [ "identificador" => "bib8" "etiqueta" => "8" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Cytochrome c and dATP-dependent formation of Apaf-1/caspase-9 complex initiates and apoptotic protease cascade." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:7 [ 0 => "Li P" 1 => "Nijhawan D" 2 => "Budihardjo I" 3 => "Srinivasula SM" 4 => "Ahmad M" 5 => "Alnemri ES" 6 => "et al." ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Cell" "fecha" => "1997" "volumen" => "91" "paginaInicial" => "479" "paginaFinal" => "89" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9390557" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 8 => array:3 [ "identificador" => "bib9" "etiqueta" => "9" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "An induced proximity model of caspase-8 activation." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:5 [ 0 => "Muzio M" 1 => "Stockwell BR" 2 => "Stennicke HR" 3 => "Salvesen GS" 4 => "Dixit VM." ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "J Biol Chem" "fecha" => "1998" "volumen" => "273" "paginaInicial" => "2926" "paginaFinal" => "30" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9446604" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 9 => array:3 [ "identificador" => "bib10" "etiqueta" => "10" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Membrane oligomerization and cleavage activates the caspase-8 (FLICE/MACHalpha1) death signal." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:4 [ 0 => "Martin DA" 1 => "Siegel RM" 2 => "Zheng L" 3 => "Lenardo MJ." ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "J Biol Chem" "fecha" => "1998" "volumen" => "273" "paginaInicial" => "4345" "paginaFinal" => "9" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9468483" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 10 => array:3 [ "identificador" => "bib11" "etiqueta" => "11" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Caspases: the proteases of the apoptotic pathway." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:4 [ 0 => "Nuñez G" 1 => "Benedict MA" 2 => "Hu Y" 3 => "Inohara N." ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1038/sj.onc.1202581" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Oncogene" "fecha" => "1998" "volumen" => "17" "paginaInicial" => "3237" "paginaFinal" => "45" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9916986" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 11 => array:3 [ "identificador" => "bib12" "etiqueta" => "12" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Bcl-2 family proteins." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:1 [ 0 => "Reed JC." ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1038/sj.onc.1202591" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Oncogene" "fecha" => "1998" "volumen" => "17" "paginaInicial" => "3225" "paginaFinal" => "36" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9916985" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 12 => array:3 [ "identificador" => "bib13" "etiqueta" => "13" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Epidemiology of severe sepsis in the United States: analysis of incidence, outcome, and associated costs of care." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:6 [ 0 => "Angus DC" 1 => "Linde-Zwirble WT" 2 => "Lidicker J" 3 => "Clermont G" 4 => "Carcillo J" 5 => "Pinsky MR." ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Crit Care Med" "fecha" => "2001" "volumen" => "29" "paginaInicial" => "1303" "paginaFinal" => "10" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11445675" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 13 => array:3 [ "identificador" => "bib14" "etiqueta" => "14" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Definitions for sepsis and organ failure and guidelines for the use of innovative therapies in sepsis." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:7 [ 0 => "Bone RC" 1 => "Balk RA" 2 => "Cerra FB" 3 => "Dellinger RP" 4 => "Fein AM" 5 => "Knaus WA" 6 => "et al." ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Chest" "fecha" => "1992" "volumen" => "101" "paginaInicial" => "1644" "paginaFinal" => "55" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/1303622" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 14 => array:3 [ "identificador" => "bib15" "etiqueta" => "15" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "The pathophysiology and treatment of sepsis." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:2 [ 0 => "Hotchkiss RS" 1 => "Karl IE." ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1056/NEJMra021333" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "N Engl J Med" "fecha" => "2003" "volumen" => "348" "paginaInicial" => "138" "paginaFinal" => "50" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12519925" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 15 => array:3 [ "identificador" => "bib16" "etiqueta" => "16" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Depletion of dendritic cells, but not macrophages, in patients with sepsis." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:7 [ 0 => "Hotchkiss RS" 1 => "Tinsley KW" 2 => "Swanson PE" 3 => "Grayson MH" 4 => "Osborne DF" 5 => "Wagner TH" 6 => "et al." ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "J Immunol" "fecha" => "2002" "volumen" => "168" "paginaInicial" => "2493" "paginaFinal" => "500" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11859143" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 16 => array:3 [ "identificador" => "bib17" "etiqueta" => "17" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Sepsis syndromes: understanding the role of innate and acquired immunity." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:3 [ 0 => "Oberholzer A" 1 => "Oberholzer C" 2 => "Moldawer LL." ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Shock" "fecha" => "2001" "volumen" => "16" "paginaInicial" => "83" "paginaFinal" => "96" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11508871" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 17 => array:3 [ "identificador" => "bib18" "etiqueta" => "18" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Apoptotic cell death in patients with sepsis, shock and multiple organ dysfunction." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:7 [ 0 => "Hotchkiss RS" 1 => "Swanson PE" 2 => "Freeman BD" 3 => "Tinsley KW" 4 => "Cobb JP" 5 => "Matuschak GM" 6 => "et al." ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Crit Care Med" "fecha" => "1999" "volumen" => "27" "paginaInicial" => "1230" "paginaFinal" => "51" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10446814" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 18 => array:3 [ "identificador" => "bib19" "etiqueta" => "19" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Efficacy and safety of recombinant human activated protein C for severe sepsis." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:7 [ 0 => "Bernard GR" 1 => "Vincent JL" 2 => "Laterre PF" 3 => "LaRosa SP" 4 => "Dhainaut JF" 5 => "López-Rodríguez A" 6 => "et al." ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1056/NEJM200103083441001" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "N Engl J Med" "fecha" => "2001" "volumen" => "344" "paginaInicial" => "699" "paginaFinal" => "709" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11236773" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 19 => array:3 [ "identificador" => "bib20" "etiqueta" => "20" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Gene expression profile of antithrombotic protein C defines new mechanisms modulating inflammation and apoptosis." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:5 [ 0 => "Joyce DE" 1 => "Gelbert L" 2 => "Ciaccia A" 3 => "DeHoff B" 4 => "Grinnell BW." ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1074/jbc.C100017200" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "J Biol Chem" "fecha" => "2001" "volumen" => "276" "paginaInicial" => "11199" "paginaFinal" => "203" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11278252" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 20 => array:3 [ "identificador" => "bib21" "etiqueta" => "21" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Endothelial cell apoptosis in sepsis." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:4 [ 0 => "Hotchkiss RS" 1 => "Tinsley KW" 2 => "Swanson PE" 3 => "Karl IE." ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:5 [ "tituloSerie" => "Crit Care Med" "fecha" => "2002" "volumen" => "30" "paginaInicial" => "225" "paginaFinal" => "8" ] ] ] ] ] ] 21 => array:3 [ "identificador" => "bib22" "etiqueta" => "22" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Recent insights into the mechanism of glucocorticosteroid-induced apoptosis." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:1 [ 0 => "Distelhorst CW." ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1038/sj.cdd.4400969" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Cell Death Differ" "fecha" => "2002" "volumen" => "9" "paginaInicial" => "6" "paginaFinal" => "19" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11803370" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 22 => array:3 [ "identificador" => "bib23" "etiqueta" => "23" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Glucocorticoid-mediated regulation of granulocyte apoptosis and macrophage phagocytosis of apoptotic cells: implications for the resolution of inflammation." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:6 [ 0 => "Heasman SJ" 1 => "Giles KM" 2 => "Ward C" 3 => "Rossi AG" 4 => "Haslett C" 5 => "Dransfield I." ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "J Endocrinol" "fecha" => "2003" "volumen" => "178" "paginaInicial" => "29" "paginaFinal" => "36" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12844333" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 23 => array:3 [ "identificador" => "bib24" "etiqueta" => "24" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Nitric oxide mediates the antiapoptotic effect of insulin in myocardial ischemia-reperfusion: the roles of PI3-kinase, Akt, and endothelial nitric oxide synthase phosphorylation." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:7 [ 0 => "Gao F" 1 => "Gao E" 2 => "Yue TL" 3 => "Ohlstein EH" 4 => "López BL" 5 => "Christopher TA" 6 => "et al." ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Circulation" "fecha" => "2002" "volumen" => "105" "paginaInicial" => "1497" "paginaFinal" => "502" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11914261" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 24 => array:3 [ "identificador" => "bib25" "etiqueta" => "25" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Intensive insulin therapy in the critically ill patients." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:7 [ 0 => "van den Berghe G" 1 => "Wouters P" 2 => "Weekers F" 3 => "Verwaest C" 4 => "Bruyninckx F" 5 => "Schetz M" 6 => "et al." ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1056/NEJMoa011300" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "N Engl J Med" "fecha" => "200" "volumen" => "345" "paginaInicial" => "1359" "paginaFinal" => "67" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11794168" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 25 => array:3 [ "identificador" => "bib26" "etiqueta" => "26" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Prevention of lymphocite cell death in sepsis improves survival in mice." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:7 [ 0 => "Hotchkiss RS" 1 => "Tinsley KW" 2 => "Swanson PE" 3 => "Chang KC" 4 => "Cobb JP" 5 => "Buchman TG" 6 => "et al." ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Proc Natl Acad Sci USA" "fecha" => "1999" "volumen" => "96" "paginaInicial" => "14541" "paginaFinal" => "6" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10588741" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 26 => array:3 [ "identificador" => "bib27" "etiqueta" => "27" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Overexpression of Bcl-2 in transgenic mice decreases apoptosis and improves survival in sepsis." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:7 [ 0 => "Hotchkiss RS" 1 => "Swanson PE" 2 => "Knudson CM" 3 => "Chang KC" 4 => "Cobb JP" 5 => "Osborne DF" 6 => "et al." ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "J Immunol" "fecha" => "1999" "volumen" => "162" "paginaInicial" => "4148" "paginaFinal" => "56" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10201940" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 27 => array:3 [ "identificador" => "bib28" "etiqueta" => "28" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Overexpression of Bcl-2 in the intestinal epithelium improves survival in septic mice." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:7 [ 0 => "Coopersmith CM" 1 => "Chang KC" 2 => "Swanson PE" 3 => "Tinsley KW" 4 => "Stromberg PE" 5 => "Buchman TG" 6 => "et al." ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Crit Care Med" "fecha" => "2002" "volumen" => "30" "paginaInicial" => "195" "paginaFinal" => "201" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11902262" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 28 => array:3 [ "identificador" => "bib29" "etiqueta" => "29" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Inhibition of intestinal epithelium apoptosis and survival in a murine model of pneumonia-induced sepsis." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:7 [ 0 => "Coopersmith CM" 1 => "Stromberg PE" 2 => "Dunne WM" 3 => "Davis CG" 4 => "Amiot DM" 5 => "Buchman TG" 6 => "et al." ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "JAMA" "fecha" => "2002" "volumen" => "287" "paginaInicial" => "1716" "paginaFinal" => "21" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11926897" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 29 => array:3 [ "identificador" => "bib30" "etiqueta" => "30" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Upregulation of reactive oxygen species generation and phagocytosis and increased apoptosis in human neutrophils during severe sepsis and septic shock." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:6 [ 0 => "Martins PS" 1 => "Kallas EG" 2 => "Neto MC" 3 => "Dalboni MA" 4 => "Blecher S" 5 => "Salomao R." ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1097/01.shk.0000079425.52617.db" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Shock" "fecha" => "2003" "volumen" => "20" "paginaInicial" => "208" "paginaFinal" => "12" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12923490" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 30 => array:3 [ "identificador" => "bib31" "etiqueta" => "31" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Interleukin-10 counter-regulates proinflammatory cytokine-induced inhibition of neutrophil apoptosis during severe sepsis." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:7 [ 0 => "Keel M" 1 => "Ungethum U" 2 => "Steckholzer U" 3 => "Niederer E" 4 => "Hartung T" 5 => "Trentz O" 6 => "et al." ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Blood" "fecha" => "1997" "volumen" => "90" "paginaInicial" => "3356" "paginaFinal" => "63" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9345017" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 31 => array:3 [ "identificador" => "bib32" "etiqueta" => "32" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Caspasa inhibition causes hyperacute tumor necrosis factro induced shock via oxidative stress and phospholipase A2." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:5 [ 0 => "Cauwels A" 1 => "Janssen B" 2 => "Waeytens A" 3 => "Cuvelier C" 4 => "Brouckaert P." ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1038/ni914" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Nat Immunol" "fecha" => "2003" "volumen" => "4" "paginaInicial" => "387" "paginaFinal" => "93" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12652297" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 32 => array:3 [ "identificador" => "bib33" "etiqueta" => "33" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Targeting inflammatory diseases via apoptotic mechanisms." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:3 [ 0 => "Murphy FJ" 1 => "Hayes I" 2 => "Cotter TG." ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Curr Opin Pharmacol" "fecha" => "2003" "volumen" => "3" "paginaInicial" => "412" "paginaFinal" => "9" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12901951" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 33 => array:3 [ "identificador" => "bib34" "etiqueta" => "34" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Cell death during development of the nervous system." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:1 [ 0 => "Oppenheim RW." ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1146/annurev.ne.14.030191.002321" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Annu Rev Neurosci" "fecha" => "1991" "volumen" => "14" "paginaInicial" => "453" "paginaFinal" => "501" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/2031577" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 34 => array:3 [ "identificador" => "bib35" "etiqueta" => "35" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Mechanisms of programmed cell death and their implications for the brain." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:2 [ 0 => "Rose CD" 1 => "Henneberry RC." ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:5 [ "tituloSerie" => "Neurodegeneration" "fecha" => "1993" "volumen" => "2" "paginaInicial" => "287" "paginaFinal" => "98" ] ] ] ] ] ] 35 => array:3 [ "identificador" => "bib36" "etiqueta" => "36" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Histochemical demonstration of apoptosis in Parkinson`s disease." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:4 [ 0 => "Mochizuki H" 1 => "Goto K" 2 => "Mori H" 3 => "Mizuno Y." ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:5 [ "tituloSerie" => "J Neurol Sci" "fecha" => "1996" "volumen" => "137" "paginaInicial" => "1337" "paginaFinal" => "45" ] ] ] ] ] ] 36 => array:3 [ "identificador" => "bib37" "etiqueta" => "37" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Evidence of apoptotic cell death in Alzheimer`s disease." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:5 [ 0 => "Smale G" 1 => "Nichols NC" 2 => "Brady DR" 3 => "Finch CE" 4 => "Horton WE." ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1006/exnr.1995.1025" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Exp Neurol" "fecha" => "1995" "volumen" => "133" "paginaInicial" => "225" "paginaFinal" => "30" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/7544290" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 37 => array:3 [ "identificador" => "bib38" "etiqueta" => "38" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Programmed cell death and control of cell survival: lesions from the nervous systems." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:6 [ 0 => "Raff MC" 1 => "Barres BA" 2 => "Burne JF" 3 => "Coles HS" 4 => "Ishizaki Y" 5 => "Jacobson MD." ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Science" "fecha" => "1993" "volumen" => "262" "paginaInicial" => "695" "paginaFinal" => "700" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8235590" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 38 => array:3 [ "identificador" => "bib39" "etiqueta" => "39" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => ". Cold Spring Harbor Laboratory Press" "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:1 [ 0 => "Bredesen DE." ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Libro" => array:4 [ "titulo" => ". Cold Spring Harbor Laboratory Press" "fecha" => "1994" "paginaInicial" => "397" "paginaFinal" => "421" ] ] ] ] ] ] 39 => array:3 [ "identificador" => "bib40" "etiqueta" => "40" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Evidence of apoptotic cell death after experimental traumatic brain injury in the rat." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:6 [ 0 => "Rink A" 1 => "Fung KR" 2 => "Trojanowski JQ" 3 => "Lee VM" 4 => "Neugebauer E" 5 => "McIntosh TK." ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:7 [ "tituloSerie" => "Am J Pathol" "fecha" => "1995" "volumen" => "147" "paginaInicial" => "1575" "paginaFinal" => "83" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/7495282" "web" => "Medline" ] ] "itemHostRev" => array:3 [ "pii" => "S0268960X0300081X" "estado" => "S300" "issn" => "0268960X" ] ] ] ] ] ] ] 40 => array:3 [ "identificador" => "bib41" "etiqueta" => "41" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "TUNEL-positive staining of surface contusions after fatal head injury in man." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:7 [ 0 => "Smith FM" 1 => "Raghupathi R" 2 => "Mackinnon MA" 3 => "McIntosh TK" 4 => "Saatman KE" 5 => "Meaney DF" 6 => "et al." ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Acta Neuropathol" "fecha" => "2000" "volumen" => "100" "paginaInicial" => "537" "paginaFinal" => "45" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11045676" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 41 => array:3 [ "identificador" => "bib42" "etiqueta" => "42" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Increases in Bcl-2 and cleavage of caspase-1 and caspase-3 in human brain after head injury." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:7 [ 0 => "Clark RS" 1 => "Kochanek PM" 2 => "Chen M" 3 => "Watkins SC" …3 ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "FASEB J" "fecha" => "1999" "volumen" => "13" "paginaInicial" => "813" "paginaFinal" => "21" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] ] ] ] ] 42 => array:3 [ "identificador" => "bib43" "etiqueta" => "43" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Bcl-2 overexpression attenuates cortical cell loss following traumatic brain injury in transgenic mice." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:7 [ …7] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:5 [ "tituloSerie" => "J Cerebral Blood Flow Metabol" "fecha" => "1998" "volumen" => "18" "paginaInicial" => "1259" "paginaFinal" => "69" ] ] ] ] ] ] 43 => array:3 [ "identificador" => "bib44" "etiqueta" => "44" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Overexpresssion of Bcl-2 is neuroprotective after experimental brain injury in transgenic mice." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:6 [ …6] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "J Comp Neurol" "fecha" => "1999" "volumen" => "412" "paginaInicial" => "681" "paginaFinal" => "92" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] ] ] ] ] 44 => array:3 [ "identificador" => "bib45" "etiqueta" => "45" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Apoptosis occurs after cerebral contusions in humans." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:6 [ …6] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Neurosurgery" "fecha" => "2000" "volumen" => "46" "paginaInicial" => "949" "paginaFinal" => "56" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] ] ] ] ] 45 => array:3 [ "identificador" => "bib46" "etiqueta" => "46" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Pathways leading to apoptotic neurodegeneration following trauma to the developing rat brain." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:7 [ …7] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Neurobiol Dis" "fecha" => "2002" "volumen" => "11" "paginaInicial" => "231" "paginaFinal" => "45" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] ] ] ] ] 46 => array:3 [ "identificador" => "bib47" "etiqueta" => "47" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Mild traumatic brain injury induces apoptotic cell death in the cortex that is preceded by decreases in cellular Bcl-2 immunoreactivity." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:7 [ …7] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Neuroscience" "fecha" => "2002" "volumen" => "110" "paginaInicial" => "605" "paginaFinal" => "16" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] ] ] ] ] 47 => array:3 [ "identificador" => "bib48" "etiqueta" => "48" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Temporal alterations in cellular Bax:Bcl-2 ratio following traumatic brain injury in the rat." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:6 [ …6] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1089/089771503765355504" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "J Neurotrauma" "fecha" => "2003" "volumen" => "20" "paginaInicial" => "421" "paginaFinal" => "35" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] ] ] ] ] 48 => array:3 [ "identificador" => "bib49" "etiqueta" => "49" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Characterization of Bax and Bcl-2 in apoptosis after experimental traumatic brain injury in the rat." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:3 [ …3] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Acta Neuropathol (Berl)" "fecha" => "2003" "volumen" => "105" "paginaInicial" => "281" "paginaFinal" => "8" "itemHostRev" => array:3 [ "pii" => "S0140673603122684" "estado" => "S300" "issn" => "01406736" ] ] ] ] ] ] ] 49 => array:3 [ "identificador" => "bib50" "etiqueta" => "50" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Transcranial cytokine gradients in patients requiring intensive care after acute brain injury." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:4 [ …4] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Br J Anaesth" "fecha" => "1997" "volumen" => "78" "paginaInicial" => "520" "paginaFinal" => "3" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] ] ] ] ] 50 => array:3 [ "identificador" => "bib51" "etiqueta" => "51" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Systemic and internal jugular serum levels of interleukin-6 after acute brain injury." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:7 [ …7] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:4 [ "tituloSerie" => "Intensive Care Med" "fecha" => "2000" "volumen" => "26" "paginaInicial" => "S282" ] ] ] ] ] ] 51 => array:3 [ "identificador" => "bib52" "etiqueta" => "52" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Correlation between transcranial interleukin-6 (IL-6) gradient and outcome in patients with acute brain injury." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:7 [ …7] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1097/01.CCM.0000055370.66389.59" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Crit Care Med" "fecha" => "2003" "volumen" => "31" "paginaInicial" => "933" "paginaFinal" => "8" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] ] ] ] ] 52 => array:3 [ "identificador" => "bib53" "etiqueta" => "53" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Cellular accumulation of extravaed serum protein and DNA fragmentation following vasogenic edema." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:4 [ …4] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1089/neu.1998.15.825" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "J Neurotrauma" "fecha" => "1998" "volumen" => "15" "paginaInicial" => "825" "paginaFinal" => "35" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] ] ] ] ] 53 => array:3 [ "identificador" => "bib54" "etiqueta" => "54" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "referenciaCompleta" => "Inducción de apoptosis celular en pacientes con daño cerebral agudo como mecanismo de producción de fenómenos autoinmunes. Tesis Doctoral. Santander, Junio 2002." "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Inducción de apoptosis celular en pacientes con daño cerebral agudo como mecanismo de producción de fenómenos autoinmunes. Tesis Doctoral. Santander, Junio 2002." "idioma" => "es" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:1 [ …1] ] ] ] ] ] ] ] 54 => array:3 [ "identificador" => "bib55" "etiqueta" => "55" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Induction of cell death by sera from patients with acute brain injury as a mechanism of production of autoantibodies." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:5 [ …5] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.3390/ijms16035922" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Arthritis & Rheumatism" "fecha" => "2002" "volumen" => "46" "paginaInicial" => "3290" "paginaFinal" => "300" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] ] ] ] ] 55 => array:3 [ "identificador" => "bib56" "etiqueta" => "56" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Erythropoietin prevents neuronal apoptosis after cerebral ischemia and metabolic stress." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:7 [ …7] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1073/pnas.051606598" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Proc Natl Acad Sci USA" "fecha" => "2001" "volumen" => "98" "paginaInicial" => "4044" "paginaFinal" => "9" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] ] ] ] ] 56 => array:3 [ "identificador" => "bib57" "etiqueta" => "57" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Erythropoietin selectively attenuates cytokine production and inflammation in cerebral ischemia by targeting neuronal apoptosis." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:7 [ …7] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1084/jem.20021067" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "J Exp Med" "fecha" => "2003" "volumen" => "198" "paginaInicial" => "971" "paginaFinal" => "5" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] ] ] ] ] 57 => array:3 [ "identificador" => "bib58" "etiqueta" => "58" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Activation of caspase 3 and 9 after traumatic brain injury in the rat: treatment with a pan-caspase inhibitor improves outcome." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:3 [ …3] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:4 [ "tituloSerie" => "Society for Neuroscience" "fecha" => "2000" "volumen" => "26" "paginaInicial" => "2300" ] ] ] ] ] ] 58 => array:3 [ "identificador" => "bib59" "etiqueta" => "59" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Prolonged therapeutic window for ischemic brain damage caused by delayed caspase activation." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:7 [ …7] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1097/00004647-199810000-00003" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "J Cereb Blood Flow Metab" "fecha" => "1998" "volumen" => "18" "paginaInicial" => "1071" "paginaFinal" => "6" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] ] ] ] ] 59 => array:3 [ "identificador" => "bib60" "etiqueta" => "60" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Acute respiratory disstress syndrome." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:2 [ …2] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1056/NEJM200005043421806" "Revista" => array:7 [ "tituloSerie" => "N Engl J Med" "fecha" => "2000" "volumen" => "342" "paginaInicial" => "1334" "paginaFinal" => "49" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] "itemHostRev" => array:3 [ "pii" => "S0016508502000719" "estado" => "S300" "issn" => "00165085" ] ] ] ] ] ] ] 60 => array:3 [ "identificador" => "bib61" "etiqueta" => "61" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "The role of apoptosis in acute lung injury." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:3 [ …3] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1097/01.CCM.0000057841.33876.B1" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Crit Care Med" "fecha" => "2003" "volumen" => "31" "paginaInicial" => "S184" "paginaFinal" => "8" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] ] ] ] ] 61 => array:3 [ "identificador" => "bib62" "etiqueta" => "62" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "What role does neutrophil apoptosis play in acute respiratory distress syndrome?" "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:1 [ …1] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Crit Care Med" "fecha" => "2000" "volumen" => "28" "paginaInicial" => "253" "paginaFinal" => "4" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] ] ] ] ] 62 => array:3 [ "identificador" => "bib63" "etiqueta" => "63" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Neutrophils and acute lung injury." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:1 [ …1] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1097/01.CCM.0000057843.47705.E8" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Crit Care Med" "fecha" => "2003" "volumen" => "31" "paginaInicial" => "S195" "paginaFinal" => "9" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] ] ] ] ] 63 => array:3 [ "identificador" => "bib64" "etiqueta" => "64" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "CD44 regulates phagocytosis of apoptotic neutrophil granulocytes, but not apoptotic lymphocytes, by human macrophages." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:4 [ …4] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "J Immunol" "fecha" => "1997" "volumen" => "159" "paginaInicial" => "919" "paginaFinal" => "25" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] ] ] ] ] 64 => array:3 [ "identificador" => "bib65" "etiqueta" => "65" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Resolution of lung inflammation by CD44." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:7 [ …7] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1126/science.1069659" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Science" "fecha" => "2002" "volumen" => "296" "paginaInicial" => "155" "paginaFinal" => "8" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] ] ] ] ] 65 => array:3 [ "identificador" => "bib66" "etiqueta" => "66" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Modulation of neutrophil apoptosis by granulocyte colony-stimulating factor and granulocyte/macrophage colony-stimulating factor during the course of acute respiratory distress syndrome." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:7 [ …7] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Crit Care Med" "fecha" => "2000" "volumen" => "28" "paginaInicial" => "1" "paginaFinal" => "7" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] ] ] ] ] 66 => array:3 [ "identificador" => "bib67" "etiqueta" => "67" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Intact epithelial barrier function is critical for the resolution of alveolar edema in humans." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:2 [ …2] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1164/ajrccm/142.6_Pt_1.1250" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Am Rev Respir Dis" "fecha" => "1990" "volumen" => "142" "paginaInicial" => "1250" "paginaFinal" => "7" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] ] ] ] ] 67 => array:3 [ "identificador" => "bib68" "etiqueta" => "68" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Alveolar fluid clearance is impaired in the majority of patients with acute lung injury and the acute respiratory distress syndrome." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:2 [ …2] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1164/ajrccm.163.6.2004035" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Am J Respir Crit Care Med" "fecha" => "2001" "volumen" => "163" "paginaInicial" => "1376" "paginaFinal" => "83" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] ] ] ] ] 68 => array:3 [ "identificador" => "bib69" "etiqueta" => "69" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Structural alterations of lung parenchyma in the adult respiratory distress syndrome." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:2 [ …2] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Clin Chest Med" "fecha" => "1982" "volumen" => "3" "paginaInicial" => "35" "paginaFinal" => "56" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] ] ] ] ] 69 => array:3 [ "identificador" => "bib70" "etiqueta" => "70" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "The potential role of BAX and BCL-2 expression in diffuse alveolar damage." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:7 [ …7] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "AM J Pathol" "fecha" => "1997" "volumen" => "151" "paginaInicial" => "999" "paginaFinal" => "1007" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] ] ] ] ] 70 => array:3 [ "identificador" => "bib71" "etiqueta" => "71" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Fas and fas ligand are up-regulated in pulmonary edema fluid and lung tissue of patients with acute lung injury and the acute respiratory distress syndrome." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:7 [ …7] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1016/S0002-9440(10)64455-0" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Am J Pathol" "fecha" => "2002" "volumen" => "161" "paginaInicial" => "1783" "paginaFinal" => "96" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] ] ] ] ] 71 => array:3 [ "identificador" => "bib72" "etiqueta" => "72" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Apoptosis in the failing human heart." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:7 [ …7] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1056/NEJM199704173361603" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "N Engl J Med" "fecha" => "1997" "volumen" => "336" "paginaInicial" => "1131" "paginaFinal" => "41" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] ] ] ] ] 72 => array:3 [ "identificador" => "bib73" "etiqueta" => "73" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "A novel protective effect of erythropoietin in the infarcted heart." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:7 [ …7] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1172/JCI18200" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "J Clin Invest" "fecha" => "2003" "volumen" => "112" "paginaInicial" => "999" "paginaFinal" => "1007" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] ] ] ] ] 73 => array:3 [ "identificador" => "bib74" "etiqueta" => "74" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Erythropoietin reduces myocardial infarction and left ventricular functional decline after coronary artery ligation in rats." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:7 [ …7] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1073/pnas.1930406100" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Proc Natl Acad Sci USA" "fecha" => "2003" "volumen" => "100" "paginaInicial" => "11612" "paginaFinal" => "7" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] ] ] ] ] 74 => array:3 [ "identificador" => "bib75" "etiqueta" => "75" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Evidence for apoptosis in human atherogenesis and in a rat vascular injury model." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:6 [ …6] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Am J Pathol" "fecha" => "1995" "volumen" => "147" "paginaInicial" => "267" "paginaFinal" => "77" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] ] ] ] ] 75 => array:3 [ "identificador" => "bib76" "etiqueta" => "76" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Role of intestinal epithelial apoptosis in survival." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:2 [ …2] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Curr Opin Crit Care" "fecha" => "2003" "volumen" => "9" "paginaInicial" => "159" "paginaFinal" => "63" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] ] ] ] ] 76 => array:3 [ "identificador" => "bib77" "etiqueta" => "77" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Sepsis from Pseudomona aeruginosa pneumonia decreases intestinal proliferation and induces gut epithelial cell cycle arrest." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:7 [ …7] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1097/01.CCM.0000055385.29232.11" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Crit Care Med" "fecha" => "2003" "volumen" => "31" "paginaInicial" => "1630" "paginaFinal" => "7" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] ] ] ] ] 77 => array:3 [ "identificador" => "bib78" "etiqueta" => "78" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Apoptotic mechanisms in acute renal failure." "idioma" => "ro" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:3 [ …3] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Am J Med" "fecha" => "2000" "volumen" => "108" "paginaInicial" => "403" "paginaFinal" => "15" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] ] ] ] ] 78 => array:3 [ "identificador" => "bib79" "etiqueta" => "79" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Differential gene expression following early renal ischemia/reperfusion." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:6 [ …6] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1046/j.1523-1755.2003.00928.x" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Kidney Int" "fecha" => "2003" "volumen" => "63" "paginaInicial" => "1714" "paginaFinal" => "24" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] ] ] ] ] 79 => array:3 [ "identificador" => "bib80" "etiqueta" => "80" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Role of apoptosis in the pathogenesis of acute renal failure." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:2 [ …2] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Curr Opin Nephrol Hypertens" "fecha" => "2002" "volumen" => "11" "paginaInicial" => "301" "paginaFinal" => "8" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] ] ] ] ] 80 => array:3 [ "identificador" => "bib81" "etiqueta" => "81" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Apoptosis in ischemia/reperfusion injury of human renal allografts." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:6 [ …6] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Transplantation" "fecha" => "1998" "volumen" => "66" "paginaInicial" => "872" "paginaFinal" => "6" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] ] ] ] ] 81 => array:3 [ "identificador" => "bib82" "etiqueta" => "82" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Activation of mitochondrial apoptotic pathways in human renal allografts after ischemia-reperfusion injury." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:7 [ …7] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1097/01.TP.0000069835.95442.9F" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Transplantation" "fecha" => "2003" "volumen" => "76" "paginaInicial" => "50" "paginaFinal" => "4" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] ] ] ] ] 82 => array:3 [ "identificador" => "bib83" "etiqueta" => "83" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Apoptosis of tubular epithelial cells in donor kidney biopsies predicts early renal allograft function." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:5 [ …5] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "J Am Soc Nephrol" "fecha" => "1999" "volumen" => "10" "paginaInicial" => "2006" "paginaFinal" => "13" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] ] ] ] ] 83 => array:3 [ "identificador" => "bib84" "etiqueta" => "84" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Failure of BCL-2 up-regulation in proximal tubular epithelial cells of donor kidney biopsy specimens is associated with apoptosis and delayed graft function." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:7 [ …7] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Lab Invest" "fecha" => "2002" "volumen" => "82" "paginaInicial" => "941" "paginaFinal" => "8" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] ] ] ] ] 84 => array:3 [ "identificador" => "bib85" "etiqueta" => "85" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Induction of apoptosis in normal human renal tubular epithelial cells by Escherichia coli Shiga toxins 1 and 2." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:7 [ …7] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "J Infect Dis" "fecha" => "1998" "volumen" => "178" "paginaInicial" => "178" "paginaFinal" => "84" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] ] ] ] ] 85 => array:3 [ "identificador" => "bib86" "etiqueta" => "86" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Apoptosis in critical illness." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:2 [ …2] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Int Anesthesiol Clin" "fecha" => "2003" "volumen" => "41" "paginaInicial" => "65" "paginaFinal" => "77" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] ] ] ] ] ] ] ] ] ] "idiomaDefecto" => "es" "url" => "/02105691/0000002800000006/v0_201212111550/13065473/v0_201212111552/es/main.assets" "Apartado" => array:4 [ "identificador" => "436" "tipo" => "SECCION" "es" => array:2 [ "titulo" => "Revisiones" "idiomaDefecto" => true ] "idiomaDefecto" => "es" ] "PDF" => "https://static.elsevier.es/multimedia/02105691/0000002800000006/v0_201212111550/13065473/v0_201212111552/es/64v28n06a13065473pdf001.pdf?idApp=WMIE&text.app=https://medintensiva.org/" "EPUB" => "https://multimedia.elsevier.es/PublicationsMultimediaV1/item/epub/13065473?idApp=WMIE"]

Estadísticas

Apoptosis: Implications in Intensive Medicine

E. Miñambres Garcíaa, M. López Hoyosb

a Servicio de Medicina Intensiva. Hospital Universitario Marqués de Valdecilla. Santander. España.

b Servicio de Inmunología. Hospital Universitario Marqués de Valdecilla. Santander. España.

Leído

22698

Veces
se ha leído el artículo

1238

Total PDF

21460

Total HTML

Compartir estadísticas

 array:19 [
  "pii" => "13065473"
  "issn" => "02105691"
  "estado" => "S300"
  "fechaPublicacion" => "2004-08-01"
  "documento" => "article"
  "crossmark" => 0
  "subdocumento" => "fla"
  "cita" => "Med Intensiva. 2004;28:319-28"
  "abierto" => array:3 [
    "ES" => true
    "ES2" => true
    "LATM" => true
  ]
  "gratuito" => true
  "lecturas" => array:2 [
    "total" => 12314
    "formatos" => array:3 [
      "EPUB" => 175
      "HTML" => 10942
      "PDF" => 1197
    ]
  ]
  "itemSiguiente" => array:15 [
    "pii" => "13065474"
    "issn" => "02105691"
    "estado" => "S300"
    "fechaPublicacion" => "2004-08-01"
    "documento" => "article"
    "crossmark" => 0
    "subdocumento" => "fla"
    "cita" => "Med Intensiva. 2004;28:329-31"
    "abierto" => array:3 [
      "ES" => true
      "ES2" => true
      "LATM" => true
    ]
    "gratuito" => true
    "lecturas" => array:2 [
      "total" => 6070
      "formatos" => array:3 [
        "EPUB" => 142
        "HTML" => 4985
        "PDF" => 943
      ]
    ]
    "es" => array:11 [
      "idiomaDefecto" => true
      "titulo" => "Pileflebitis secundaria a diverticulitis"
      "tienePdf" => "es"
      "tieneTextoCompleto" => "es"
      "tieneResumen" => array:2 [
        0 => "es"
        1 => "en"
      ]
      "paginas" => array:1 [
        0 => array:2 [
          "paginaInicial" => "329"
          "paginaFinal" => "331"
        ]
      ]
      "titulosAlternativos" => array:1 [
        "en" => array:1 [
          "titulo" => "Pylephlebitis secondary to diverticulitis"
        ]
      ]
      "contieneResumen" => array:2 [
        "es" => true
        "en" => true
      ]
      "contieneTextoCompleto" => array:1 [
        "es" => true
      ]
      "contienePdf" => array:1 [
        "es" => true
      ]
      "autores" => array:1 [
        0 => array:2 [
          "autoresLista" => "I Azk&#225;rate, I Ruiz, A Befuiristain, M Zabarte, R Sebasti&#225;n, I San Mart&#237;n"
          "autores" => array:6 [
            0 => array:2 [
              "Iniciales" => "I"
              "apellidos" => "Azk&#225;rate"
            ]
            1 => array:2 [
              "Iniciales" => "I"
              "apellidos" => "Ruiz"
            ]
            2 => array:2 [
              "Iniciales" => "A"
              "apellidos" => "Befuiristain"
            ]
            3 => array:2 [
              "Iniciales" => "M"
              "apellidos" => "Zabarte"
            ]
            4 => array:2 [
              "Iniciales" => "R"
              "apellidos" => "Sebasti&#225;n"
            ]
            5 => array:2 [
              "Iniciales" => "I"
              "apellidos" => "San Mart&#237;n"
            ]
          ]
        ]
      ]
    ]
    "idiomaDefecto" => "es"
    "EPUB" => "https://multimedia.elsevier.es/PublicationsMultimediaV1/item/epub/13065474?idApp=WMIE"
    "url" => "/02105691/0000002800000006/v0_201212111550/13065474/v0_201212111552/es/main.assets"
  ]
  "itemAnterior" => array:15 [
    "pii" => "13065472"
    "issn" => "02105691"
    "estado" => "S300"
    "fechaPublicacion" => "2004-08-01"
    "documento" => "article"
    "crossmark" => 0
    "subdocumento" => "fla"
    "cita" => "Med Intensiva. 2004;28:316-8"
    "abierto" => array:3 [
      "ES" => true
      "ES2" => true
      "LATM" => true
    ]
    "gratuito" => true
    "lecturas" => array:2 [
      "total" => 2783
      "formatos" => array:3 [
        "EPUB" => 125
        "HTML" => 1986
        "PDF" => 672
      ]
    ]
    "es" => array:9 [
      "idiomaDefecto" => true
      "titulo" => "Contrapulsaci&#243;n intraa&#243;rtica en el shock cardiog&#233;nico postinfarto&#46; &#191;Un recurso infrautilizado&#63;"
      "tienePdf" => "es"
      "tieneTextoCompleto" => "es"
      "paginas" => array:1 [
        0 => array:2 [
          "paginaInicial" => "316"
          "paginaFinal" => "318"
        ]
      ]
      "titulosAlternativos" => array:1 [
        "en" => array:1 [
          "titulo" => "Intra-aortic counterpulsation in postinfarction cardiogenic shock&#58; an underutilized resource&#63;"
        ]
      ]
      "contieneTextoCompleto" => array:1 [
        "es" => true
      ]
      "contienePdf" => array:1 [
        "es" => true
      ]
      "autores" => array:1 [
        0 => array:2 [
          "autoresLista" => "JM San Jos&#233;-Garagarza, J Guti&#233;rrez-Morlote"
          "autores" => array:2 [
            0 => array:2 [
              "Iniciales" => "JM"
              "apellidos" => "San Jos&#233;-Garagarza"
            ]
            1 => array:2 [
              "Iniciales" => "J"
              "apellidos" => "Guti&#233;rrez-Morlote"
            ]
          ]
        ]
      ]
    ]
    "idiomaDefecto" => "es"
    "EPUB" => "https://multimedia.elsevier.es/PublicationsMultimediaV1/item/epub/13065472?idApp=WMIE"
    "url" => "/02105691/0000002800000006/v0_201212111550/13065472/v0_201212111551/es/main.assets"
  ]
  "es" => array:14 [
    "idiomaDefecto" => true
    "titulo" => "Apoptosis&#58; implicaciones en Medicina Intensiva"
    "tieneTextoCompleto" => true
    "paginas" => array:1 [
      0 => array:2 [
        "paginaInicial" => "319"
        "paginaFinal" => "328"
      ]
    ]
    "autores" => array:1 [
      0 => array:3 [
        "autoresLista" => "E Mi&#241;ambres Garc&#237;a, M L&#243;pez Hoyos"
        "autores" => array:2 [
          0 => array:3 [
            "Iniciales" => "E"
            "apellidos" => "Mi&#241;ambres Garc&#237;a"
            "referencia" => array:1 [
              0 => array:2 [
                "etiqueta" => "<span class="elsevierStyleSup">a</span>"
                "identificador" => "affa"
              ]
            ]
          ]
          1 => array:3 [
            "Iniciales" => "M"
            "apellidos" => "L&#243;pez Hoyos"
            "referencia" => array:1 [
              0 => array:2 [
                "etiqueta" => "<span class="elsevierStyleSup">b</span>"
                "identificador" => "affb"
              ]
            ]
          ]
        ]
        "afiliaciones" => array:2 [
          0 => array:3 [
            "entidad" => "Servicio de Medicina Intensiva. Hospital Universitario Marqués de Valdecilla. Santander. España."
            "etiqueta" => "<span class="elsevierStyleSup">a</span>"
            "identificador" => "affa"
          ]
          1 => array:3 [
            "entidad" => "Servicio de Inmunología. Hospital Universitario Marqués de Valdecilla. Santander. España."
            "etiqueta" => "<span class="elsevierStyleSup">b</span>"
            "identificador" => "affb"
          ]
        ]
      ]
    ]
    "titulosAlternativos" => array:1 [
      "en" => array:1 [
        "titulo" => "Apoptosis&#58; Implications in Intensive Medicine"
      ]
    ]
    "textoCompleto" => "<p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"> INTRODUCCI&#211;N</span></p><p class="elsevierStylePara">Los t&#233;rminos &#34;muerte celular programada&#34; y &#34;apoptosis&#34; suelen utilizarse indistintamente para definir un tipo de muerte celular&#44; diferente de la necrosis&#44; que regula de forma fisiol&#243;gica la homeostasis de un organismo&#46; La apoptosis celular es la base de muchos procesos fisiol&#243;gicos y su conocimiento ha progresado r&#225;pidamente en la &#250;ltima d&#233;cada&#46; Los que inicialmente fueron &#250;nicamente hallazgos de laboratorio est&#225;n adquiriendo&#44; cada vez m&#225;s&#44; una relevancia cl&#237;nica&#46; Esta revisi&#243;n pretende el acercamiento del m&#233;dico intensivista a los conceptos b&#225;sicos y a los hallazgos m&#225;s relevantes descritos hasta ahora sobre la apoptosis en el campo de la Medicina Intensiva&#46; Para facilitar su lectura se ha considerado la apoptosis por &#243;rganos y tipos de patolog&#237;as&#44; asumiendo que esta compartimentalizaci&#243;n puede ser artificiosa en muchas ocasiones&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La necrosis celular siempre se ha considerado perjudicial para el organismo&#46; En la muerte por necrosis la c&#233;lula se hincha&#44; pierde la integridad de su membrana y libera el contenido celular&#46; Este hecho da lugar a una respuesta inflamatoria&#44; iniciada fundamentalmente por las enzimas proteol&#237;ticas y los radicales libres que la c&#233;lula muerta albergaba en su interior<span class="elsevierStyleSup">1</span>&#46; Por el contrario&#44; la c&#233;lula apopt&#243;tica presenta una balonizaci&#243;n de su membrana plasm&#225;tica&#44; la cromatina nuclear se condensa y disminuye su volumen&#46; Adem&#225;s&#44; diferentes mecanismos activan endonucleasas que degradan el ADN a nivel de los nucleosomas originando el t&#237;pico patr&#243;n en escalera al migrar en un gel de electroforesis<span class="elsevierStyleSup">2&#44; 3</span>&#46; As&#237;&#44; la c&#233;lula apopt&#243;tica es r&#225;pidamente fagocitada y digerida por c&#233;lulas fagoc&#237;ticas vecinas&#44; con lo cual no se libera su contenido y no se originan fen&#243;menos inflamatorios<span class="elsevierStyleSup">4</span>&#46; Kerr et al&#44; al observar estos cambios morfol&#243;gicos en estudios con embriones&#44; fueron los primeros en utilizar el t&#233;rmino apoptosis &#40;del griego <span class="elsevierStyleItalic"> appo-toe-sis</span>&#44; indicativo de la ca&#237;da de las hojas de un &#225;rbol o de los p&#233;talos de una flor&#41;<span class="elsevierStyleSup">2</span>&#46; A los hallazgos morfol&#243;gicos le siguieron los estudios moleculares en el gusano <span class="elsevierStyleItalic">Caenorhabditis elegans</span>&#44; donde por primera vez se evidenci&#243; la existencia de un control gen&#233;tico en la apoptosis celular&#46; Estos trabajos fueron motivo de la concesi&#243;n del Premio N&#243;bel de Medicina en 2002&#46; Actualmente los cambios morfol&#243;gicos de la apoptosis celular se estudian mediante microscop&#237;a electr&#243;nica y es posible cuantificar la apoptosis por t&#233;cnicas enzim&#225;ticas&#44; inmunohistoqu&#237;micas&#44; citom&#233;tricas y moleculares&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">MECANISMOS MOLECULARES DE LA APOPTOSIS</span></p><p class="elsevierStylePara">La muerte celular por apoptosis es un proceso regulado gen&#233;ticamente&#44; en el cual intervienen mol&#233;culas efectoras y mol&#233;culas reguladoras de la apoptosis&#46; Muchas de las se&#241;ales de muerte y supervivencia celular proceden del exterior de la c&#233;lula a trav&#233;s de receptores de superficie &#40;v&#237;as de muerte extr&#237;nsecas&#41;&#46; Otro mecanismo de inducci&#243;n de apoptosis es el intr&#237;nseco&#44; ante la falta de factores de crecimiento o inducidos por alteraci&#243;n intr&#237;nseca de mecanismos reguladores de apoptosis<span class="elsevierStyleSup">5</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">V&#237;a de muerte celular extr&#237;nseca</span></p><p class="elsevierStylePara">La muerte celular por apoptosis puede iniciarse mediante la uni&#243;n de un ligando de muerte a un receptor especializado &#40;receptores de muerte&#41; en la membrana plasm&#225;tica de la c&#233;lula&#46; Los receptores de muerte pertenecen a la superfamilia de genes del receptor del factor de necrosis tumoral &#40;TNFR&#41;&#46; De ellos&#44; el mejor conocido en cuanto a inducci&#243;n de apoptosis es Fas&#44; el cual se activa al unirse a su ligando &#40;FasL&#41;&#46; Estos receptores son prote&#237;nas&#44; que se expresan en muchas c&#233;lulas del organismo&#44; y presentan a nivel intracelular una secuencia citoplasm&#225;tica denominada dominio de muerte<span class="elsevierStyleSup">6&#44; 7</span>&#46; Cuando el receptor de membrana se activa al unirse a su ligando se produce una serie de alteraciones en el dominio de muerte que conlleva un reclutamiento de mol&#233;culas adaptadoras que permiten la activaci&#243;n de las caspasas iniciadoras&#46; Esas mol&#233;culas adaptadoras son TRADD &#40;dominio de muerte asociado al TNFR&#41; y FADD &#40;dominio de muerte asociado a Fas&#41;&#46; Los dominios de muerte asociados a Fas o a TNFR normalmente est&#225;n inactivos en forma de mon&#243;meros&#46; Cuando los ligandos se unen a esos receptores&#44; los dominios de muerte son trimerizados y ya pueden activar a las caspasas iniciadoras y ejecutar el programa de muerte<span class="elsevierStyleSup">8-10</span> &#40;fig&#46; 1&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><img src="64v28n06-13065473tab01.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">Figura 1&#46; V&#237;as de muerte celular programada&#46; Se representan las principales v&#237;as de apoptosis&#46; FasL&#58; ligando de Fas&#59; FADD&#58; dominio de muerte asociado a Fas&#59; cit C&#58; citocromo C&#59; IAP&#58; prote&#237;na inhibidora de apoptosis&#59; AIF&#58; factor inductor de apoptosis&#59; Smac&#47;Diablo&#58;</span> Se<span class="elsevierStyleItalic">cond mitochondria-derived activator of caspases&#47; Direct IAP-binding protein with low pI&#46;</span></p><p class="elsevierStylePara">Las caspasas son una familia de ciste&#237;n proteasas fielmente conservadas a lo largo de la evoluci&#243;n&#46; Estas proteasas se denominan as&#237; por la presencia de un residuo de ciste&#237;na en su centro catal&#237;tico y por hidrolizar las prote&#237;nas detr&#225;s del amino&#225;cido aspartato&#46; Las caspasas se sintetizan como precursores inactivos compuestos por diferentes dominios o regiones pept&#237;dicas&#58; un dominio amino terminal de tama&#241;o variable&#44; una subunidad larga&#44; una subunidad corta y una regi&#243;n de uni&#243;n entre ambas subunidades&#46; La activaci&#243;n de las caspasas supone la fase efectora de la apoptosis y se puede producir por numerosos est&#237;mulos&#46; Uno de ellos es la activaci&#243;n de la caspasa 8 por la uni&#243;n de factores solubles &#40;FasL y TNF&#41; a sus receptores de membrana &#40;fig&#46;1&#41;&#46; Otro mecanismo regulador de las caspasas es la familia de Bcl-2<span class="elsevierStyleSup">11</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La activaci&#243;n de cada caspasa se induce por digesti&#243;n proteol&#237;tica entre dominios y por el posterior ensamblaje de las subunidades larga y corta para formar la enzima activa&#46; Las caspasas se clasifican en iniciadoras &#40;caspasas 1&#44; 2&#44; 4&#44; 5&#44; 8&#44; 9 y 10&#41; que tienen prodominios largos&#44; de 15-25 kd&#44; y en efectoras &#40;caspasas 3&#44; 6 y 7&#41; que tienen prodominios de menos de 5 kd&#46;</p><p class="elsevierStylePara">El desmantelamiento estructural caracter&#237;stico de una c&#233;lula por apoptosis es un proceso complejo&#44; que implica el procesamiento de un gran n&#250;mero de sustratos celulares por las caspasas efectoras&#46; Uno de los sustratos fundamentales de estas proteasas es la nucleasa responsable de la degradaci&#243;n del ADN&#46; Esta nucleasa corta el ADN gen&#243;mico entre nucleosomas generando fragmentos de tama&#241;o m&#250;ltiplo de 180 pares de bases&#44; origin&#225;ndose un patr&#243;n en escalera en un gel de agarosa caracter&#237;stico de la apoptosis&#46; Esta nucleasa de ADN se denomina Cad &#40;<span class="elsevierStyleItalic">Caspase-Activated DNase</span>&#41; y su activaci&#243;n se produce a trav&#233;s de la prote&#243;lisis de Icad mediada por la caspasa 3&#44; que permite la liberaci&#243;n y activaci&#243;n de la subunidad catal&#237;tica &#40;fig&#46; 1&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">V&#237;a de muerte celular intr&#237;nseca&#46; Familia de Bcl-2</span></p><p class="elsevierStylePara">El otro mecanismo principal de inducci&#243;n del programa de apoptosis es el intr&#237;nseco&#44; a partir de se&#241;ales intracelulares &#40;fig&#46; 1&#41;&#46; Esta v&#237;a participa fundamentalmente en aquella muerte celular inducida por deprivaci&#243;n de factores de crecimiento&#44; radiaciones&#44; corticoides&#44; etc&#46; De la v&#237;a intr&#237;nseca depende la apoptosis de c&#233;lulas durante el desarrollo embrionario y la homeostasis celular en condiciones fisiol&#243;gicas&#46; Existe una familia de prote&#237;nas esencial en la regulaci&#243;n de la v&#237;a intr&#237;nseca de apoptosis&#44; conocida como familia de Bcl-2&#44; por ser &#233;ste el primer miembro descrito&#46; El gen <span class="elsevierStyleItalic">Bcl-2</span> fue identificado por primera vez en un linfoma de c&#233;lulas B-2&#44; motivo de su denominaci&#243;n&#46; La familia se compone al menos de 16 miembros<span class="elsevierStyleSup">12</span> &#40;fig&#46; 2&#41;&#46; Consta de una variedad de genes agrupados en funci&#243;n de sus caracter&#237;sticas estructurales y funcionales&#46; Entre ellos existen algunos que inhiben la apoptosis y otros que la inducen&#46; Los diferentes miembros de la familia de Bcl-2 se encuentran principalmente en la mitocondria o en el citosol de la c&#233;lula y forman d&#237;meros entre s&#237;&#46; Los niveles relativos de miembros inductores e inhibidores de la apoptosis funcionan como un reostato regulando el umbral apopt&#243;tico de la c&#233;lula&#46; As&#237;&#44; por ejemplo&#44; las prote&#237;nas antiapopt&#243;ticas Bcl-2 y Bcl-XL forman heterod&#237;meros con la prote&#237;na proapopt&#243;tica Bax&#44; de tal suerte que un exceso de Bax facilitar&#225; la muerte celular por apoptosis al incrementar los homod&#237;meros Bax&#47;Bax proapopt&#243;ticos&#44; y un exceso de Bcl-2 o Bcl-XL dar&#225;n lugar al efecto contrario al generar homod&#237;meros Bcl-2&#47;Bcl-2 o Bcl-XL&#47;Bcl-XL y la c&#233;lula sobrevivir&#225;&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><img src="64v28n06-13065473tab02.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">Figura 2&#46; Miembros de la familia de Bcl-2&#46; Los miembros de la familia de Bcl-2 poseen hasta 4 dominios de estructura en h&#233;lice de homolog&#237;a &#40;denominados desde BH1 hasta BH4&#41; que se representan por rect&#225;ngulos&#46; Parte de los miembros se anclan a membranas a trav&#233;s de un dominio transmembranal &#40;TM&#41;&#46; Se observa c&#243;mo los miembros antiapopt&#243;ticos se caracterizan por conservar los 4 dominios BH&#46; Por el contrario&#44; los proapopt&#243;ticos se dividen en los que conservan la mayor&#237;a de los dominios BH &#40;multidominio&#41; y los que s&#243;lo conservan el dominio BH3&#44; junto con la regi&#243;n TM o no&#46; Adem&#225;s&#44; se muestran los hom&#243;logos en el nematodo</span>  Caenorhabditis elegans &#40;C&#46; elegans&#41; <span class="elsevierStyleItalic">de los miembros de la familia de Bcl-2&#46;</span></p><p class="elsevierStylePara"> Estudios de mutag&#233;nesis han demostrado que los dominios BH1&#44; BH2 y BH3 est&#225;n implicados en los procesos de homo y heterodimerizaci&#243;n&#46; La capacidad de inducir apoptosis por parte de los miembros proapopt&#243;ticos puede realizarse mediante la inhibici&#243;n de miembros antiapopt&#243;ticos&#44; a trav&#233;s del dominio BH3&#44; o mediante la capacidad de estas prote&#237;nas de insertarse en la membrana mitocondrial y formar poros en dicha membrana&#46; De esta forma&#44; la permeabilizaci&#243;n de la membrana exterior de la mitocondria&#44; como parte de la disfunci&#243;n mitocondrial&#44; se acompa&#241;a de la liberaci&#243;n del citocromo C&#44; Smac&#47;Diablo y del factor inductor de la apoptosis &#40;AIF&#41;&#46; El citocromo C es un componente de la cadena transportadora de electrones necesaria para la respiraci&#243;n mitocondrial&#46; Cuando se libera dentro del citoplasma&#44; el citocromo C induce la oligomerizaci&#243;n de <span class="elsevierStyleItalic"> Apaf1</span>&#44; y como resultado se activa la caspasa 9 y seguidamente la caspasa 3 &#40;fig&#46; 1&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara"> Existen otras v&#237;as de apoptosis como la v&#237;a de la perforina-granzima B&#44; utilizada por los linfocitos citot&#243;xicos&#59; la v&#237;a de la esfingomielasa&#44; etc&#46; No se va a profundizar en ellas por escaparse de los objetivos de esta revisi&#243;n&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">PRINCIPALES DISFUNCIONES ORG&#193;NICAS Y APOPTOSIS</span></p><p class="elsevierStylePara">Son innumerables las patolog&#237;as en las que se ha demostrado una alteraci&#243;n de la apoptosis&#44; bien por exceso bien por defecto<span class="elsevierStyleSup">4</span>&#46; No obstante&#44; en muchas ocasiones no puede asegurarse que el hallazgo de apoptosis en un proceso patol&#243;gico sea importante en la patogenia o en la evoluci&#243;n del mismo&#46; A continuaci&#243;n se comentan agrupadas por sistemas algunas de las patolog&#237;as cr&#237;ticas en las que se han hallado resultados de inter&#233;s&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Sistema inmunitario</span></p><p class="elsevierStylePara"> Hasta &#233;pocas muy recientes se conceb&#237;a la sepsis como una respuesta inflamatoria sist&#233;mica e incontrolada del organismo a la infecci&#243;n<span class="elsevierStyleSup">13</span>&#46; Sin embargo&#44; a partir del fracaso de la gran mayor&#237;a de los ensayos cl&#237;nicos realizados con medicamentos que bloqueaban la cascada inflamatoria&#44; se ha observado que la respuesta a la infecci&#243;n no es lineal y que existe un perfil inflamatorio variable de unos individuos a otros y tambi&#233;n dentro del mismo individuo<span class="elsevierStyleSup">14</span>&#46; Ante el est&#237;mulo de un pat&#243;geno&#44; el organismo reacciona activando el sistema inmune&#44; incluyendo a los macr&#243;fagos&#44; c&#233;lulas dendr&#237;ticas y linfocitos T CD4&#46; Los macr&#243;fagos y las c&#233;lulas dendr&#237;ticas se activan por la ingesti&#243;n del pat&#243;geno y por la estimulaci&#243;n de las citocinas proinflamatorias secretadas por los CD4&#46; Sin embargo&#44; estos CD4 tambi&#233;n pueden liberar citocinas antiinflamatorias que suprimen la activaci&#243;n de los macr&#243;fagos&#44; y pueden ser&#44; as&#237; mismo&#44; activados por los macr&#243;fagos y las c&#233;lulas dendr&#237;ticas&#46; Dependiendo de diversos factores como el pat&#243;geno causante de la infecci&#243;n&#44; el sitio de infecci&#243;n&#44; etc&#46;&#44; los macr&#243;fagos y las c&#233;lulas dendr&#237;ticas responder&#225;n favoreciendo la producci&#243;n de citocinas pro o antiinflamatorias&#44; o favoreciendo una reducci&#243;n global de la funci&#243;n del sistema inmunitario<span class="elsevierStyleSup">14</span>&#46; La apoptosis celular puede favorecer esta depresi&#243;n inmunitaria producida por la sepsis<span class="elsevierStyleSup">15</span>&#46; Diversos estudios experimentales han demostrado que durante la sepsis los linfocitos y las c&#233;lulas del epitelio gastrointestinal mueren por apoptosis<span class="elsevierStyleSup">16&#44; 17</span>&#46; Estos hallazgos fueron refrendados en un estudio aut&#243;psico que demostr&#243; que los pacientes fallecidos por sepsis ten&#237;an una tasa de apoptosis muy superior a los que lo hicieron por otra causa en las c&#233;lulas linfoc&#237;ticas y del epitelio gastrointestinal<span class="elsevierStyleSup">18</span>&#46; Los linfocitos y el epitelio gastrointestinal tienen una elevada tasa de recambio celular mediada por apoptosis y&#44; probablemente la sepsis&#44; acelera ese proceso natural<span class="elsevierStyleSup">15</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"> Actualmente existe evidencia de que la inhibici&#243;n de la apoptosis podr&#237;a estar desempe&#241;ando un importante papel en la reducci&#243;n de la mortalidad que algunos tratamientos han demostrado recientemente en pacientes con sepsis grave&#46; El efecto beneficioso de la prote&#237;na C activada en la sepsis grave<span class="elsevierStyleSup">19</span> podr&#237;a no deberse &#250;nicamente a su efecto antitromb&#243;tico&#44; ya que otros medicamentos anticoagulantes fracasaron previamente&#46; Joyce et al<span class="elsevierStyleSup">20</span> han demostrado recientemente que la prote&#237;na C previene la apoptosis en diversas l&#237;neas celulares humanas&#44; incluyendo las c&#233;lulas endoteliales&#44; favoreciendo la expresi&#243;n de genes antiapopt&#243;ticos y disminuyendo la expresi&#243;n de genes proapopt&#243;ticos&#46; Adem&#225;s&#44; estimula la actividad de la &#243;xido n&#237;trico sintetasa endotelial<span class="elsevierStyleSup">21</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">El estudio de los mecanismos intr&#237;nsecos antiinflamatorios de los corticoides ha revelado que estos f&#225;rmacos retrasan la apoptosis de los granulocitos e incrementan la fagocitosis de las c&#233;lulas apopt&#243;ticas por los macr&#243;fagos&#44; procesos que pueden ser esenciales para el control y resoluci&#243;n de la inflamaci&#243;n<span class="elsevierStyleSup">22&#44; 23</span>&#46; Finalmente&#44; tambi&#233;n se han descrito efectos antiapopt&#243;ticos para la insulina<span class="elsevierStyleSup">24</span>&#44; que podr&#237;an explicar en parte&#44; su efecto protector en el paciente s&#233;ptico<span class="elsevierStyleSup">25</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La inhibici&#243;n de la apoptosis celular durante la sepsis es una posibilidad terap&#233;utica interesante&#46; En modelos experimentales de sepsis Hotchkiss et al demostraron que la prevenci&#243;n de la apoptosis linfocitaria mejoraba la supervivencia<span class="elsevierStyleSup">26</span>&#46; Tambi&#233;n evidenciaron que la sobreexpresi&#243;n de Bcl-2 en c&#233;lulas T de ratones transg&#233;nicos disminu&#237;a la apoptosis linfocitaria e incrementaba la supervivencia<span class="elsevierStyleSup">27</span>&#46; Otros estudios experimentales han sugerido que la inhibici&#243;n de apoptosis intestinal que se produce en la sepsis&#44; mediante la sobreexpresi&#243;n de Bcl-2 mejora la supervivencia en diferentes modelos de sepsis<span class="elsevierStyleSup">28&#44; 29</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Los estudios con pacientes son muy escasos hasta la fecha&#44; intentando sobre todo confirmar aspectos fisiopatol&#243;gicos observados en estudios experimentales&#46; Martins et al observaron en pacientes s&#233;pticos un incremento de la capacidad fagoc&#237;tica de los neutr&#243;filos y una posterior p&#233;rdida de neutr&#243;filos por apoptosis que justificaron como un mecanismo regulador de la respuesta inflamatoria<span class="elsevierStyleSup">30</span>&#46; A&#250;n as&#237;&#44; estos resultados deben ser evaluados con cautela porque existen trabajos contradictorios<span class="elsevierStyleSup">31</span>&#46; Los mecanismos responsables de estos hallazgos no son plenamente conocidos&#46; El tratamiento de los pacientes s&#233;pticos con inhibidores de la apoptosis es muy controvertido y plantea diversos problemas&#44; entre ellos el control de la inhibici&#243;n sobre un &#250;nico grupo celular&#46; Recientemente&#44; Cauwels et al demostraron que el bloqueo indiscriminado de caspasas puede empeorar el pron&#243;stico en modelos experimentales de sepsis&#46; La inhibici&#243;n general de caspasas increment&#243; la toxicidad <span class="elsevierStyleItalic">in vivo</span> inducida por el TNF produciendo un incremento en el estr&#233;s oxidativo&#44; da&#241;ando la mitocondria e incrementando la mortalidad<span class="elsevierStyleSup">32</span>&#46; Actualmente existen diversos estudios en fase experimental y precl&#237;nica con inhibidores de las caspasas&#44; en particular la caspasa 3<span class="elsevierStyleSup">33</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">El tratamiento de la sepsis mediante bloqueo o inducci&#243;n de la apoptosis es un aspecto novedoso de la terap&#233;utica de la principal causa de mortalidad en las Unidades de Cuidados Intensivos &#40;UCI&#41;&#46; Es necesario profundizar en el conocimiento de la respuesta inflamatoria y del papel que tiene la apoptosis&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Sistema nervioso central</span></p><p class="elsevierStylePara">El estudio de los mecanismos de apoptosis durante la embriog&#233;nesis y la homeostasis celular del sistema nervioso central &#40;SNC&#41; en la vida adulta ha sido facilitado&#44; en gran medida&#44; por el conocimiento de la muerte celular programada en otros sistemas celulares y tisulares<span class="elsevierStyleSup">34</span>&#46; Pero este tipo de muerte celular no participa s&#243;lo en la fisiolog&#237;a del SNC&#46; En los &#250;ltimos a&#241;os han aparecido trabajos que muestran c&#243;mo la muerte neuronal apopt&#243;tica contribuye al desarrollo de alteraciones neurodegenerativas del SNC&#44; como el Parkinson<span class="elsevierStyleSup">35&#44; 36</span>&#44; enfermedad de Hungtinton&#44; epilepsia&#44; enfermedad de Alzheimer<span class="elsevierStyleSup">35&#44; 37</span> y en trabajos experimentales de isquemia cerebral<span class="elsevierStyleSup">38&#44; 39</span>&#46; A ra&#237;z de estos trabajos&#44; en la &#250;ltima d&#233;cada se comenz&#243; a estudiar la posible implicaci&#243;n de la muerte por apoptosis en el da&#241;o cerebral agudo &#40;DCA&#41;&#44; tanto por traumatismo craneoencef&#225;lico &#40;TCE&#41;&#44; como por hemorragia cerebral &#40;HC&#41; o ictus isqu&#233;mico&#46; Rink et al&#44; en 1995&#44; describieron por primera vez la presencia de neuronas apopt&#243;ticas en modelos experimentales de cerebros de ratas sometidos a un TCE<span class="elsevierStyleSup">40</span>&#46; Estos hallazgos se han observado recientemente en cerebros humanos sometidos a un DCA<span class="elsevierStyleSup">41&#44;42</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Los trabajos mencionados han impulsado los estudios encaminados a determinar la importancia que puede tener la apoptosis neuronal en el pron&#243;stico de los pacientes con un TCE&#46; As&#237;&#44; ha aumentado la evidencia acerca del papel decisivo que tiene la familia de Bcl-2 en la regulaci&#243;n de la apoptosis en pacientes que sufren dicho tipo de traumatismo&#46; Raghupathi et al demostraron que la sobreexpresi&#243;n de Bcl-2 humano en ratones transg&#233;nicos disminu&#237;a el da&#241;o a nivel neuronal y se reduc&#237;an las secuelas motoras tras inducirse un TCE<span class="elsevierStyleSup">43</span>&#46; Estos resultados fueron refrendados por nuevos estudios experimentales que confirmaron el papel neuroprotector de la sobreexpresi&#243;n de la prote&#237;na Bcl-2 en modelos experimentales de TCE<span class="elsevierStyleSup">44</span>&#46; En un estudio con 11 pacientes a los que se practic&#243; una craniectom&#237;a para extirpar las &#225;reas de contusi&#243;n cerebral debidas a un TCE&#44; se demostr&#243; que la expresi&#243;n del gen Bcl-2 en las &#225;reas pericontusionales se asociaba con una mayor supervivencia de los pacientes<span class="elsevierStyleSup">45</span>&#46; Otros trabajos han demostrado&#44; tanto en cerebros de ratas<span class="elsevierStyleSup">46-49</span> como de seres humanos<span class="elsevierStyleSup">42</span> sometidos a un TCE&#44; que existe una regulaci&#243;n alterada de la familia Bcl-2 y de las caspasas tras una lesi&#243;n cerebral&#46;</p><p class="elsevierStylePara">El cerebro humano es capaz de sintetizar factores solubles tras un TCE<span class="elsevierStyleSup">50-52</span>&#46; De hecho&#44; se ha observado c&#243;mo la acumulaci&#243;n de componentes s&#233;ricos extravasados en la zona de edema cerebral se acompa&#241;a de muerte celular por apoptosis en las c&#233;lulas circundantes<span class="elsevierStyleSup">53</span>&#46; Por ello&#44; nuestro grupo se ha centrado en el estudio de factores solubles obtenidos a partir del suero drenado del bulbo de la vena yugular interna en pacientes que sufrieron un TCE&#44; analizando&#44; de esta forma&#44; los posibles factores solubles sintetizados a nivel cerebral tras un TCE grave&#46; As&#237;&#44; hemos demostrado que el suero obtenido del bulbo de la vena yugular interna &#40;regional&#41; de pacientes que han sufrido un TCE es capaz de inducir apoptosis <span class="elsevierStyleItalic"> in vitro</span> de c&#233;lulas linfoides<span class="elsevierStyleSup">54&#44; 55</span>&#46; La apoptosis observada podr&#237;a estar inducida por la expresi&#243;n aumentada de una prote&#237;na proapopt&#243;tica &#40;Bax&#41; y la disminuci&#243;n de la expresi&#243;n de una prote&#237;na antiapopt&#243;tica &#40;Bcl-XL&#41;&#46; Asimismo&#44; la tasa de apoptosis observada se ha correlacionado con la mortalidad y la situaci&#243;n funcional de los pacientes a los 6 meses del TCE<span class="elsevierStyleSup">54</span> &#40;manuscrito enviado para publicaci&#243;n&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Se han realizado experimentos con diversos medicamentos inhibidores de la apoptosis en modelos experimentales de TCE&#46; Siren et al demostraron que la administraci&#243;n de eritropoyetina en ratas sometidas a una oclusi&#243;n de la arteria cerebral media disminuy&#243; el n&#250;mero de neuronas que presentaron apoptosis y&#44; paralelamente&#44; la extensi&#243;n del infarto cerebral<span class="elsevierStyleSup">56</span>&#46; Este mismo grupo de trabajo demostr&#243; que el pretratamiento con eritropoyetina disminu&#237;a la apoptosis en cultivos neuronales a los que se retiraron los nutrientes<span class="elsevierStyleSup">56</span>&#46; Nuevos estudios han refrendado estos resultados<span class="elsevierStyleSup">57</span>&#46; Otros autores han mostrado que el tratamiento con inhibidores de la caspasa 3 mejora el pron&#243;stico en modelos experimentales de TCE<span class="elsevierStyleSup">58</span> y de infarto isqu&#233;mico cerebral<span class="elsevierStyleSup">59</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La lesi&#243;n cerebral traum&#225;tica es uno de los campos de la Medicina Intensiva donde mayores avances se han producido en relaci&#243;n con el papel de la muerte celular programada&#46; Sin embargo&#44; a pesar de los buenos resultados obtenidos a nivel experimental&#44; son necesarios m&#225;s estudios que permitan confirmar en seres humanos la posibilidad de utilizar&#44; en un futuro&#44; bloqueadores de la apoptosis como terapia en pacientes con un TCE&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Sistema respiratorio</span></p><p class="elsevierStylePara">La lesi&#243;n pulmonar aguda &#40;LPA&#41; se asocia a una rotura del epitelio alveolar&#44; de la membrana basal y del endotelio&#44; lo que produce un incremento de la permeabilidad del epitelio pulmonar<span class="elsevierStyleSup">60</span>&#46; Existe un gran inter&#233;s en conocer el papel de los mediadores inflamatorios en la patog&#233;nesis del da&#241;o epitelial y endotelial de la LPA&#46; En los &#250;ltimos tiempos se ha comenzado a estudiar el papel que desempe&#241;a la apoptosis en los pacientes con LPA<span class="elsevierStyleSup">61</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La LPA y el s&#237;ndrome de distr&#233;s respiratorio agudo &#40;SDRA&#41; pueden agravarse por los neutr&#243;filos que liberan proteasas y radicales libres&#46; La neutrofilia caracter&#237;stica del SDRA puede deberse a una alteraci&#243;n en la migraci&#243;n&#44; a un exceso de activaci&#243;n o a un descenso en la apoptosis de los neutr&#243;filos&#46; Los mediadores inflamatorios como citocinas&#44; la hipoxia y la acidosis activan a los neutr&#243;filos y retrasan su apoptosis&#46; No se conocen completamente los mecanismos que producen la inflamaci&#243;n alveolar en la LPA o en el SDRA&#44; pero la apoptosis de los neutr&#243;filos podr&#237;a ser un importante mecanismo regulador&#44; permitiendo la eliminaci&#243;n de los neutr&#243;filos del &#225;rea afectada con un m&#237;nimo da&#241;o pulmonar<span class="elsevierStyleSup">62&#44; 63</span>&#46; Los neutr&#243;filos se eliminan del pulm&#243;n por macr&#243;fagos y otras c&#233;lulas fagoc&#237;ticas&#46; El receptor del macr&#243;fago CD44 parece tener un papel fundamental en el aclaramiento de los neutr&#243;filos apopt&#243;ticos <span class="elsevierStyleItalic">in vivo</span> e <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span><span class="elsevierStyleSup">64&#44; 65</span>&#46; En modelos experimentales de LPA con ratones transg&#233;nicos carentes de CD44&#44; se ha observado que el aclaramiento de neutr&#243;filos disminu&#237;a de forma muy importante&#44; aumentando la inflamaci&#243;n pulmonar y la tasa de mortalidad de los ratones<span class="elsevierStyleSup">65</span>&#46; Sin embargo&#44; existen muchas lagunas en el conocimiento de estos procesos&#46; La apoptosis de los neutr&#243;filos puede retrasarse por factores como los factores estimulantes de colonias monocito-macr&#243;fago &#40;GM-FSC&#41;&#46; En un estudio realizado por Matute-Bello et al se observ&#243; que el l&#237;quido broncoalveolar &#40;LBA&#41; de pacientes con SDRA ten&#237;a concentraciones elevadas de GM-FSC&#46; Se vio que los pacientes con SDRA que sobrevivieron ten&#237;an una mayor tasa de GM-FSC que los fallecidos<span class="elsevierStyleSup">66</span>&#46; Estos autores concluyeron que en ciertos casos &#40;como el SDRA asociado a infecciones bacterianas&#41; la inhibici&#243;n de la apoptosis de los neutr&#243;filos pod&#237;a ser beneficiosa&#46; Estos hallazgos aumentan la discrepancia entre los autores acerca del efecto beneficioso o nocivo de la apoptosis en la LPA y en el SDRA&#46;</p><p class="elsevierStylePara"> Otra de las caracter&#237;sticas del SDRA es la destrucci&#243;n del epitelio alveolar y la afectaci&#243;n del endotelio en los capilares alveolares&#46; Diversos estudios han demostrado que en pacientes con SDRA el mantenimiento de la funci&#243;n epitelial se asocia con un mejor pron&#243;stico<span class="elsevierStyleSup">67&#44; 68</span>&#46; Bachofen et al mostraron en pacientes fallecidos en el curso inicial del SDRA que los neumocitos tipo I mor&#237;an por apoptosis<span class="elsevierStyleSup">69</span>&#46; Estudios posteriores evidenciaron un incremento de <span class="elsevierStyleItalic">Bax</span> &#40;gen proapopt&#243;tico&#41; en las c&#233;lulas del epitelio alveolar<span class="elsevierStyleSup">70</span>&#46; Otros autores han demostrado que la expresi&#243;n de Fas est&#225; incrementada en pacientes fallecidos por SDRA&#46; Asimismo&#44; FasL puede cuantificarse en el l&#237;quido del edema pulmonar de pacientes con LPA<span class="elsevierStyleSup">71</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Se desconocen muchos aspectos de la apoptosis en la LPA y el SDRA&#59; de hecho&#44; muchos estudios son contradictorios en cuanto al beneficio o perjuicio en este tipo de pacientes&#46; Existen muchas evidencias&#44; sobre todo experimentales&#44; sobre el importante papel que tienen los neutr&#243;filos en la patogenia de la LPA y el SDRA&#46; Es posible que el hipot&#233;tico beneficio de la manipulaci&#243;n de la apoptosis en la patolog&#237;a pulmonar grave dependa del tipo de c&#233;lulas afectadas y del momento de la evoluci&#243;n del da&#241;o pulmonar&#46; Son necesarios m&#225;s estudios que permitan conocer los aspectos fisiopatol&#243;gicos de la apoptosis en la LPA y en el SDRA para&#44; en un futuro&#44; plantearse aplicar terapias espec&#237;ficas a estas patolog&#237;as&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Sistema cardiovascular</span></p><p class="elsevierStylePara">Se ha demostrado&#44; tanto en estudios <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span> como en modelos animales <span class="elsevierStyleItalic">in vivo</span>&#44; que se produce apoptosis en los miocitos tras un infarto agudo de miocardio &#40;IAM&#41;&#44; especialmente en la periferia de un IAM donde la isquemia ha sido menor<span class="elsevierStyleSup">72</span>&#46; El manejo precoz del IAM con trombol&#237;ticos o angioplastia restaura el flujo sangu&#237;neo y minimiza la necrosis mioc&#225;rdica&#46; Sin embargo&#44; en la reperfusi&#243;n mioc&#225;rdica se libera una gran cantidad de radicales libres que producen muerte celular por apoptosis&#46; De hecho&#44; diversos trabajos experimentales han demostrado que el uso de bloqueadores de la apoptosis mejora el pron&#243;stico en el IAM&#46; As&#237;&#44; Parsa et al mostraron que el uso de eritropoyetina en cultivos <span class="elsevierStyleItalic"> in vitro</span> de cardiomiocitos y administrado en conejos <span class="elsevierStyleItalic">in vivo</span> disminu&#237;a la apoptosis de los cardiomiocitos y con ello la extensi&#243;n del IAM&#44; con lo que se mejoraba la funci&#243;n ventricular<span class="elsevierStyleSup">73</span>&#46; Nuevos estudios experimentales han confirmado dichos resultados<span class="elsevierStyleSup">74</span>&#46; Es posible que en un futuro el mejor conocimiento de los mecanismos apopt&#243;ticos permita disminuir el da&#241;o producido tras la reperfusi&#243;n mioc&#225;rdica&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En los vasos sangu&#237;neos&#44; adem&#225;s de la importancia que la apoptosis pueda tener en el remodelamiento vascular&#44; se han realizado estudios en la aterosclerosis&#46; Las c&#233;lulas inflamatorias y los miofibroblastos que se observan en la placa de ateroma pueden eliminarse mediante apoptosis&#46; Es posible que una apoptosis mal regulada en la zona de ateroma contribuya a la progresi&#243;n de la enfermedad<span class="elsevierStyleSup">75</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Sistema gastrointestinal</span></p><p class="elsevierStylePara">El intestino es&#44; en teor&#237;a&#44; susceptible a cambios apopt&#243;ticos dada su elevada tasa de recambio celular&#46; De forma tradicional se ha considerado que la integridad del epitelio intestinal tiene un papel muy importante en la sepsis evitando la translocaci&#243;n bacteriana<span class="elsevierStyleSup">76</span>&#46; Estudios experimentales con ratas han demostrado la existencia de apoptosis en el epitelio intestinal&#46; Mas a&#250;n&#44; en modelos de sepsis la tasa de apoptosis se incrementa observ&#225;ndose un pico de apoptosis m&#225;ximo en las primeras 24 horas tras el inicio de la infecci&#243;n&#46; El aumento en la apoptosis se produce mediante la activaci&#243;n de la v&#237;a mitocondrial&#44; dado que se ha observado que en ratones transg&#233;nicos la sobreexpresi&#243;n de Bcl-2 disminuye la apoptosis intestinal<span class="elsevierStyleSup">77</span> y mejora la supervivencia<span class="elsevierStyleSup">28</span>&#46; Asimismo&#44; en estudios con ratas sometidas a neumon&#237;a por <span class="elsevierStyleItalic"> Pseudomonas aeruginosa</span> la sobreexpresi&#243;n de Bcl-2 a nivel intestinal incrementa la supervivencia asoci&#225;ndose a un descenso de la apoptosis intestinal<span class="elsevierStyleSup">29</span>&#46; Hotchkiss et al demostraron en una serie de pacientes fallecidos en una UCI que la tasa de apoptosis intestinal era muy superior en los pacientes fallecidos por sepsis respecto a los fallecidos por otras causas<span class="elsevierStyleSup">18</span>&#46; No obstante&#44; los estudios realizados&#44; sobre todo en seres humanos&#44; son todav&#237;a muy limitados&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Sistema renal</span></p><p class="elsevierStylePara"> Aunque la necrosis es el principal mecanismo de muerte celular en el fracaso renal agudo &#40;FRA&#41;&#44; la muerte por apoptosis tambi&#233;n desempe&#241;a un papel importante<span class="elsevierStyleSup">78</span>&#46; Estudios experimentales han demostrado la existencia de apoptosis en el t&#250;bulo renal&#44; tanto en la fase de hipoxia como en la de reperfusi&#243;n renal<span class="elsevierStyleSup">79</span>&#46; Adem&#225;s&#44; se ha evidenciado apoptosis en los t&#250;bulos renales en biopsias de pacientes fallecidos con FRA<span class="elsevierStyleSup">80</span>&#46; El n&#250;mero de c&#233;lulas apopt&#243;ticas debido a la fase de reperfusi&#243;n renal se correlacionaba con la duraci&#243;n de la isquemia renal<span class="elsevierStyleSup">81</span>&#46; En injertos renales&#44; obtenidos de cad&#225;ver&#44; se ha observado que tras la lesi&#243;n por isquemia y reperfusi&#243;n se produce apoptosis en los t&#250;bulos renales mediante la activaci&#243;n de la v&#237;a mitocondrial &#40;se observ&#243; un incremento en la expresi&#243;n de Bax en el 100&#37; de las muestras estudiadas&#41;&#46; La tasa de apoptosis se correlacion&#243; con el tiempo de isquemia fr&#237;a<span class="elsevierStyleSup">82</span>&#46; Otros autores han demostrado que la tasa de apoptosis en las c&#233;lulas del t&#250;bulo renal de los injertos renales de cad&#225;ver son un factor predictivo para la funci&#243;n precoz del ri&#241;&#243;n postransplante<span class="elsevierStyleSup">83</span>&#46; Asimismo&#44; la disminuci&#243;n en la expresi&#243;n de Bcl-2 en la biopsia del t&#250;bulo proximal del donante se asocia con peor funci&#243;n del injerto en el paciente trasplantado<span class="elsevierStyleSup">84</span>&#46; En enfermos cr&#237;ticos se ha demostrado apoptosis del t&#250;bulo renal asociada a sepsis mediante la activaci&#243;n del receptor de membrana del TNF y la posterior activaci&#243;n de la ruta de las caspasas<span class="elsevierStyleSup">85</span>&#46; En modelos experimentales se ha demostrado que f&#225;rmacos nefrot&#243;xicos como la gentamicina o quimioter&#225;picos pueden producir apoptosis tanto en el t&#250;bulo proximal como en el distal<span class="elsevierStyleSup">86</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">POSIBILIDADES TERAP&#201;UTICAS BASADAS EN LA REGULACI&#211;N DE LA APOPTOSIS</span></p><p class="elsevierStylePara">En la base de la patog&#233;nesis de cualquier enfermedad humana es frecuente que aparezca un componente apopt&#243;tico que contribuya a la progresi&#243;n de la enfermedad&#46; Por tanto&#44; la modulaci&#243;n de la apoptosis como tratamiento tiene un gran potencial terap&#233;utico&#46; Modular la expresi&#243;n de los componentes moleculares claves de la maquinaria apopt&#243;tica es una estrategia obvia mediante terapia g&#233;nica&#46; De hecho&#44; se est&#225; estudiando la inhibici&#243;n de la expresi&#243;n g&#233;nica con oligonucle&#243;tidos antisentido y el uso de mol&#233;culas biol&#243;gicas recombinantes&#44; sobre todo en el &#225;rea de la Oncolog&#237;a&#46; Sin embargo&#44; tienen un gran n&#250;mero de limitaciones pr&#225;cticas&#44; especialmente en el campo de la Medicina Intensiva&#46; El papel de la apoptosis est&#225; a&#250;n pendiente de establecerse con claridad y los procedimientos terap&#233;uticos est&#225;n en sus inicios&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En patolog&#237;a cr&#237;tica se est&#225;n utilizando diferentes f&#225;rmacos que suelen tener a las caspasas como dianas terap&#233;uticas&#46; Se han realizado numerosos estudios experimentales con inhibidores de caspasas&#46; En distintos modelos de isquemia &#40;hep&#225;tica&#44; card&#237;aca&#44; renal&#44; intestinal y cerebral&#41; la inhibici&#243;n de caspasas ha resultado positiva&#44; ya que adem&#225;s de disminuir la apoptosis ha mejorado la supervivencia y la funci&#243;n del &#243;rgano&#46; Sin embargo&#44; existen resultados contradictorios que demuestran que el bloqueo indiscriminado de caspasas puede empeorar el pron&#243;stico<span class="elsevierStyleSup">32</span>&#46; Son muy prometedores los estudios en da&#241;o cerebral traum&#225;tico&#44; hemorr&#225;gico o isqu&#233;mico&#44; donde se ha evidenciado el papel decisivo que tiene la familia de Bcl-2 en el pron&#243;stico del DCA&#44; tanto en animales como en seres humanos&#46; Sin embargo&#44; todav&#237;a no se han demostrado en estos &#250;ltimos los excelentes resultados obtenidos mediante la inhibici&#243;n neuronal de apoptosis en diferentes modelos experimentales&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La modulaci&#243;n de la apoptosis ofrece unas enormes posibilidades terap&#233;uticas en el campo de la Medicina Intensiva&#46; Aun as&#237;&#44; actualmente existen muchas limitaciones pr&#225;cticas que dificultan su desarrollo&#46; El conocimiento del papel que desempe&#241;a la apoptosis en la patolog&#237;a cr&#237;tica es incompleto&#46; Se comienzan a conocer las consecuencias que se producen al incrementar o disminuir la apoptosis en diferentes &#243;rganos&#59; sin embargo&#44; no est&#225; aclarado si dicho incremento o disminuci&#243;n son beneficiosos o perjudiciales&#46; La modulaci&#243;n de la apoptosis debe ser adecuada en cada momento seg&#250;n las necesidades del &#243;rgano afectado&#46; Adem&#225;s&#44; para poder conseguir un efecto terap&#233;utico beneficioso&#44; la modulaci&#243;n apopt&#243;tica debe ser organoespec&#237;fica&#46; Una activaci&#243;n indiscriminada de la apoptosis puede resultar perjudicial para varios &#243;rganos e incluso inducir la aparici&#243;n de tumores&#46; Por otra parte&#44; la supervivencia de una c&#233;lula por la inhibici&#243;n de apoptosis no significa el mantenimiento de la funci&#243;n celular&#46; Es posible que la inhibici&#243;n de la apoptosis celular produzca una c&#233;lula no funcional&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Sin duda alguna&#44; nos encontramos en los inicios de una nueva posibilidad terap&#233;utica en el campo de la Medicina Intensiva&#46; En los a&#241;os sucesivos se desarrollar&#225;n nuevos estudios que permitir&#225;n dilucidar el papel que puede tener la apoptosis en el paciente cr&#237;tico&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"> AGRADECIMIENTOS</span></p><p class="elsevierStylePara">Al Dr &#193;lvaro Castellanos &#40;Servicio de Medicina Intensiva&#46; Hospital Universitario Marqu&#233;s de Valdecilla&#41; por su ayuda en la revisi&#243;n de este manuscrito&#46;</p><p class="elsevierStylePara"> Este trabajo ha sido financiado&#44; en parte&#44; por una beca FIS &#40;n&#46;<span class="elsevierStyleSup">o</span> PI020417&#41; y por una beca de la Fundaci&#243;n Marqu&#233;s de Valdecilla&#46;</p>"
    "pdfFichero" => "64v28n06a13065473pdf001.pdf"
    "tienePdf" => true
    "PalabrasClave" => array:2 [
      "es" => array:1 [
        0 => array:4 [
          "clase" => "keyword"
          "titulo" => "Palabras clave"
          "identificador" => "xpalclavsec11975"
          "palabras" => array:1 [
            0 => "apoptosis&#44; muerte celular programada&#44; Medicina Intensiva"
          ]
        ]
      ]
      "en" => array:1 [
        0 => array:4 [
          "clase" => "keyword"
          "titulo" => "Keywords"
          "identificador" => "xpalclavsec11976"
          "palabras" => array:1 [
            0 => "apoptosis&#44; programmed cell death&#44; Intensive Medicine"
          ]
        ]
      ]
    ]
    "tieneResumen" => true
    "resumen" => array:2 [
      "es" => array:2 [
        "titulo" => "Resumen"
        "resumen" => "El conocimiento de la muerte celular programada o apoptosis ha experimentado un enorme desarrollo en los &#250;ltimos tiempos&#46; Los hallazgos realizados implican cada vez m&#225;s a este tipo de muerte celular con numerosas patolog&#237;as&#44; incluida la patolog&#237;a cr&#237;tica&#46; El objetivo de este trabajo es revisar el concepto de apoptosis y su importancia en la fisiopatolog&#237;a del paciente cr&#237;tico&#46; Los resultados obtenidos hasta la fecha demuestran que la apoptosis interviene en mayor o menor grado en la patogenia de innumerables enfermedades&#46; El uso de bloqueadores de la apoptosis ha mostrado resultados satisfactorios en algunos modelos experimentales&#44; mientras que en otros han sido contradictorios&#46; Es posible que&#44; en un futuro&#44; el uso de medicamentos que permitan modular la apoptosis sea una alternativa terap&#233;utica v&#225;lida en este tipo de pacientes&#46; Por ello es necesario profundizar en los mecanismos fisiopatol&#243;gicos de la apoptosis en el paciente cr&#237;tico&#46;"
      ]
      "en" => array:2 [
        "titulo" => "Abstract"
        "resumen" => "Knowledge regarding programmed cell death &#40;apoptosis&#41; has been greatly advanced in recent years&#46; It has increasingly been found that this type of cell death is involved numerous diseases&#44; included critical disease&#46; The aim of this work was to review the concept of apoptosis and its importance in the physiopathology of critical patients&#46; Results obtained up to now have demonstrated that apoptosis intervenes to a greater or lesser extent in the pathogeny of innumerable diseases&#46; The use of &#34;apoptosis blockers&#34; has shown satisfactory results in some experimental models&#44; whereas in others it has been contradictory&#46; In the future&#44; the use of apoptosis-modifying drugs could be a valid therapeutic alternative in these types of patients &#46; As such&#44; it is necessary to explore the physiopathological mechanisms of apoptosis in critical patients&#46;"
      ]
    ]
    "multimedia" => array:2 [
      0 => array:8 [
        "identificador" => "tbl1"
        "etiqueta" => "Figura 1"
        "tipo" => "MULTIMEDIATABLA"
        "mostrarFloat" => true
        "mostrarDisplay" => false
        "copyright" => "Elsevier Espa&#241;a"
        "tabla" => array:1 [
          "tablatextoimagen" => array:1 [
            0 => array:1 [
              "tablaImagen" => array:1 [
                0 => array:4 [
                  "imagenFichero" => "64v28n06-13065473tab01.gif"
                  "imagenAlto" => 975
                  "imagenAncho" => 716
                  "imagenTamanyo" => 22450
                ]
              ]
            ]
          ]
        ]
        "descripcion" => array:1 [
          "es" => "V&#237;as de muerte celular programada&#46; Se representan las principales v&#237;as de apoptosis&#46; FasL&#58; ligando de Fas&#59; FADD&#58; dominio de muerte asociado a Fas&#59; cit C&#58; citocromo C&#59; IAP&#58; prote&#237;na inhibidora de apoptosis&#59; AIF&#58; factor inductor de apoptosis&#59; Smac&#47;Diablo&#58; Second mitochondria-derived activator of caspases&#47; Direct IAP-binding protein with low pI&#46;"
        ]
      ]
      1 => array:8 [
        "identificador" => "tbl2"
        "etiqueta" => "Figura 2"
        "tipo" => "MULTIMEDIATABLA"
        "mostrarFloat" => true
        "mostrarDisplay" => false
        "copyright" => "Elsevier Espa&#241;a"
        "tabla" => array:1 [
          "tablatextoimagen" => array:1 [
            0 => array:1 [
              "tablaImagen" => array:1 [
                0 => array:4 [
                  "imagenFichero" => "64v28n06-13065473tab02.gif"
                  "imagenAlto" => 481
                  "imagenAncho" => 594
                  "imagenTamanyo" => 14142
                ]
              ]
            ]
          ]
        ]
        "descripcion" => array:1 [
          "es" => "Miembros de la familia de Bcl-2&#46; Los miembros de la familia de Bcl-2 poseen hasta 4 dominios de estructura en h&#233;lice de homolog&#237;a &#40;denominados desde BH1 hasta BH4&#41; que se representan por rect&#225;ngulos&#46; Parte de los miembros se anclan a membranas a trav&#233;s de un dominio transmembranal &#40;TM&#41;&#46; Se observa c&#243;mo los miembros antiapopt&#243;ticos se caracterizan por conservar los 4 dominios BH&#46; Por el contrario&#44; los proapopt&#243;ticos se dividen en los que conservan la mayor&#237;a de los dominios BH &#40;multidominio&#41; y los que s&#243;lo conservan el dominio BH3&#44; junto con la regi&#243;n TM o no&#46; Adem&#225;s&#44; se muestran los hom&#243;logos en el nematodo Caenorhabditis elegans &#40;C&#46; elegans&#41; de los miembros de la familia de Bcl-2&#46;"
        ]
      ]
    ]
    "bibliografia" => array:2 [
      "titulo" => "Bibliograf&#237;a"
      "seccion" => array:1 [
        0 => array:1 [
          "bibliografiaReferencia" => array:86 [
            0 => array:3 [
              "identificador" => "bib1"
              "etiqueta" => "1"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Apoptosis&#44; oncosis&#44; and necrosis&#46; An overview of cell death&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:2 [
                            0 => "Magno G"
                            1 => "Joris I&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Am J Pathol"
                        "fecha" => "1995"
                        "volumen" => "146"
                        "paginaInicial" => "3"
                        "paginaFinal" => "15"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/7856735"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            1 => array:3 [
              "identificador" => "bib2"
              "etiqueta" => "2"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Apoptosis&#58; a basic biological phenomenon with wide ranging implications in tissue kinetics&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:3 [
                            0 => "Kerr JF"
                            1 => "Wyllie AH"
                            2 => "Currie AR&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Br J Cancer"
                        "fecha" => "1972"
                        "volumen" => "26"
                        "paginaInicial" => "239"
                        "paginaFinal" => "57"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/4561027"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            2 => array:3 [
              "identificador" => "bib3"
              "etiqueta" => "3"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "HIV-1 infection of human CD4&#43; T cells in vitro&#46; Differential induction of apoptosis in these cells&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:3 [
                            0 => "Martin SJ"
                            1 => "Matear PM"
                            2 => "Vyakarnam A&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "J Immunol"
                        "fecha" => "1994"
                        "volumen" => "152"
                        "paginaInicial" => "330"
                        "paginaFinal" => "42"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/7902858"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            3 => array:3 [
              "identificador" => "bib4"
              "etiqueta" => "4"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "To die or not to die&#46; An overview of apoptosis and its role in disease&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:1 [
                            0 => "Hetts SW&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:7 [
                        "tituloSerie" => "JAMA"
                        "fecha" => "1998"
                        "volumen" => "279"
                        "paginaInicial" => "300"
                        "paginaFinal" => "7"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9450715"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                        "itemHostRev" => array:3 [
                          "pii" => "S0140673601069641"
                          "estado" => "S300"
                          "issn" => "01406736"
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            4 => array:3 [
              "identificador" => "bib5"
              "etiqueta" => "5"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Signal transduction pathways that regulate cell survival and cell death&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:3 [
                            0 => "Dragovich T"
                            1 => "Rudin CM"
                            2 => "Thompson CB&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1038/sj.onc.1202587"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Oncogene"
                        "fecha" => "1998"
                        "volumen" => "17"
                        "paginaInicial" => "3207"
                        "paginaFinal" => "13"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9916983"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            5 => array:3 [
              "identificador" => "bib6"
              "etiqueta" => "6"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "A novel domain within the 55 kd TNF receptor signals cell death&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:4 [
                            0 => "Tartaglia LA"
                            1 => "Ayres TM"
                            2 => "Wong GH"
                            3 => "Goeddel D&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Cell"
                        "fecha" => "1993"
                        "volumen" => "74"
                        "paginaInicial" => "845"
                        "paginaFinal" => "53"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8397073"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            6 => array:3 [
              "identificador" => "bib7"
              "etiqueta" => "7"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "The death effector domain protein family&#58; regulators of cellular homeostasis&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:3 [
                            0 => "Tibbetts MD"
                            1 => "Zheng L"
                            2 => "Lenardo MJ&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1038/ni0503-404"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Nat Immunol"
                        "fecha" => "2003"
                        "volumen" => "4"
                        "paginaInicial" => "404"
                        "paginaFinal" => "9"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12719729"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            7 => array:3 [
              "identificador" => "bib8"
              "etiqueta" => "8"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Cytochrome c and dATP-dependent formation of Apaf-1&#47;caspase-9 complex initiates and apoptotic protease cascade&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:7 [
                            0 => "Li P"
                            1 => "Nijhawan D"
                            2 => "Budihardjo I"
                            3 => "Srinivasula SM"
                            4 => "Ahmad M"
                            5 => "Alnemri ES"
                            6 => "et al&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Cell"
                        "fecha" => "1997"
                        "volumen" => "91"
                        "paginaInicial" => "479"
                        "paginaFinal" => "89"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9390557"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            8 => array:3 [
              "identificador" => "bib9"
              "etiqueta" => "9"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "An induced proximity model of caspase-8 activation&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:5 [
                            0 => "Muzio M"
                            1 => "Stockwell BR"
                            2 => "Stennicke HR"
                            3 => "Salvesen GS"
                            4 => "Dixit VM&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "J Biol Chem"
                        "fecha" => "1998"
                        "volumen" => "273"
                        "paginaInicial" => "2926"
                        "paginaFinal" => "30"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9446604"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            9 => array:3 [
              "identificador" => "bib10"
              "etiqueta" => "10"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Membrane oligomerization and cleavage activates the caspase-8 &#40;FLICE&#47;MACHalpha1&#41; death signal&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:4 [
                            0 => "Martin DA"
                            1 => "Siegel RM"
                            2 => "Zheng L"
                            3 => "Lenardo MJ&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "J Biol Chem"
                        "fecha" => "1998"
                        "volumen" => "273"
                        "paginaInicial" => "4345"
                        "paginaFinal" => "9"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9468483"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            10 => array:3 [
              "identificador" => "bib11"
              "etiqueta" => "11"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Caspases&#58; the proteases of the apoptotic pathway&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:4 [
                            0 => "Nu&#241;ez G"
                            1 => "Benedict MA"
                            2 => "Hu Y"
                            3 => "Inohara N&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1038/sj.onc.1202581"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Oncogene"
                        "fecha" => "1998"
                        "volumen" => "17"
                        "paginaInicial" => "3237"
                        "paginaFinal" => "45"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9916986"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            11 => array:3 [
              "identificador" => "bib12"
              "etiqueta" => "12"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Bcl-2 family proteins&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:1 [
                            0 => "Reed JC&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1038/sj.onc.1202591"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Oncogene"
                        "fecha" => "1998"
                        "volumen" => "17"
                        "paginaInicial" => "3225"
                        "paginaFinal" => "36"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9916985"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            12 => array:3 [
              "identificador" => "bib13"
              "etiqueta" => "13"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Epidemiology of severe sepsis in the United States&#58; analysis of incidence&#44; outcome&#44; and associated costs of care&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:6 [
                            0 => "Angus DC"
                            1 => "Linde-Zwirble WT"
                            2 => "Lidicker J"
                            3 => "Clermont G"
                            4 => "Carcillo J"
                            5 => "Pinsky MR&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Crit Care Med"
                        "fecha" => "2001"
                        "volumen" => "29"
                        "paginaInicial" => "1303"
                        "paginaFinal" => "10"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11445675"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            13 => array:3 [
              "identificador" => "bib14"
              "etiqueta" => "14"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Definitions for sepsis and organ failure and guidelines for the use of innovative therapies in sepsis&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:7 [
                            0 => "Bone RC"
                            1 => "Balk RA"
                            2 => "Cerra FB"
                            3 => "Dellinger RP"
                            4 => "Fein AM"
                            5 => "Knaus WA"
                            6 => "et al&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Chest"
                        "fecha" => "1992"
                        "volumen" => "101"
                        "paginaInicial" => "1644"
                        "paginaFinal" => "55"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/1303622"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            14 => array:3 [
              "identificador" => "bib15"
              "etiqueta" => "15"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "The pathophysiology and treatment of sepsis&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:2 [
                            0 => "Hotchkiss RS"
                            1 => "Karl IE&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1056/NEJMra021333"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "N Engl J Med"
                        "fecha" => "2003"
                        "volumen" => "348"
                        "paginaInicial" => "138"
                        "paginaFinal" => "50"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12519925"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            15 => array:3 [
              "identificador" => "bib16"
              "etiqueta" => "16"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Depletion of dendritic cells&#44; but not macrophages&#44; in patients with sepsis&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:7 [
                            0 => "Hotchkiss RS"
                            1 => "Tinsley KW"
                            2 => "Swanson PE"
                            3 => "Grayson MH"
                            4 => "Osborne DF"
                            5 => "Wagner TH"
                            6 => "et al&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "J Immunol"
                        "fecha" => "2002"
                        "volumen" => "168"
                        "paginaInicial" => "2493"
                        "paginaFinal" => "500"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11859143"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            16 => array:3 [
              "identificador" => "bib17"
              "etiqueta" => "17"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Sepsis syndromes&#58; understanding the role of innate and acquired immunity&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:3 [
                            0 => "Oberholzer A"
                            1 => "Oberholzer C"
                            2 => "Moldawer LL&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Shock"
                        "fecha" => "2001"
                        "volumen" => "16"
                        "paginaInicial" => "83"
                        "paginaFinal" => "96"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11508871"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            17 => array:3 [
              "identificador" => "bib18"
              "etiqueta" => "18"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Apoptotic cell death in patients with sepsis&#44; shock and multiple organ dysfunction&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:7 [
                            0 => "Hotchkiss RS"
                            1 => "Swanson PE"
                            2 => "Freeman BD"
                            3 => "Tinsley KW"
                            4 => "Cobb JP"
                            5 => "Matuschak GM"
                            6 => "et al&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Crit Care Med"
                        "fecha" => "1999"
                        "volumen" => "27"
                        "paginaInicial" => "1230"
                        "paginaFinal" => "51"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10446814"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            18 => array:3 [
              "identificador" => "bib19"
              "etiqueta" => "19"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Efficacy and safety of recombinant human activated protein C for severe sepsis&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:7 [
                            0 => "Bernard GR"
                            1 => "Vincent JL"
                            2 => "Laterre PF"
                            3 => "LaRosa SP"
                            4 => "Dhainaut JF"
                            5 => "L&#243;pez-Rodr&#237;guez A"
                            6 => "et al&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1056/NEJM200103083441001"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "N Engl J Med"
                        "fecha" => "2001"
                        "volumen" => "344"
                        "paginaInicial" => "699"
                        "paginaFinal" => "709"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11236773"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            19 => array:3 [
              "identificador" => "bib20"
              "etiqueta" => "20"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Gene expression profile of antithrombotic protein C defines new mechanisms modulating inflammation and apoptosis&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:5 [
                            0 => "Joyce DE"
                            1 => "Gelbert L"
                            2 => "Ciaccia A"
                            3 => "DeHoff B"
                            4 => "Grinnell BW&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1074/jbc.C100017200"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "J Biol Chem"
                        "fecha" => "2001"
                        "volumen" => "276"
                        "paginaInicial" => "11199"
                        "paginaFinal" => "203"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11278252"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            20 => array:3 [
              "identificador" => "bib21"
              "etiqueta" => "21"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Endothelial cell apoptosis in sepsis&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:4 [
                            0 => "Hotchkiss RS"
                            1 => "Tinsley KW"
                            2 => "Swanson PE"
                            3 => "Karl IE&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:5 [
                        "tituloSerie" => "Crit Care Med"
                        "fecha" => "2002"
                        "volumen" => "30"
                        "paginaInicial" => "225"
                        "paginaFinal" => "8"
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            21 => array:3 [
              "identificador" => "bib22"
              "etiqueta" => "22"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Recent insights into the mechanism of glucocorticosteroid-induced apoptosis&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:1 [
                            0 => "Distelhorst CW&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1038/sj.cdd.4400969"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Cell Death Differ"
                        "fecha" => "2002"
                        "volumen" => "9"
                        "paginaInicial" => "6"
                        "paginaFinal" => "19"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11803370"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            22 => array:3 [
              "identificador" => "bib23"
              "etiqueta" => "23"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Glucocorticoid-mediated regulation of granulocyte apoptosis and macrophage phagocytosis of apoptotic cells&#58; implications for the resolution of inflammation&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:6 [
                            0 => "Heasman SJ"
                            1 => "Giles KM"
                            2 => "Ward C"
                            3 => "Rossi AG"
                            4 => "Haslett C"
                            5 => "Dransfield I&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "J Endocrinol"
                        "fecha" => "2003"
                        "volumen" => "178"
                        "paginaInicial" => "29"
                        "paginaFinal" => "36"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12844333"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            23 => array:3 [
              "identificador" => "bib24"
              "etiqueta" => "24"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Nitric oxide mediates the antiapoptotic effect of insulin in myocardial ischemia-reperfusion&#58; the roles of PI3-kinase&#44; Akt&#44; and endothelial nitric oxide synthase phosphorylation&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:7 [
                            0 => "Gao F"
                            1 => "Gao E"
                            2 => "Yue TL"
                            3 => "Ohlstein EH"
                            4 => "L&#243;pez BL"
                            5 => "Christopher TA"
                            6 => "et al&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Circulation"
                        "fecha" => "2002"
                        "volumen" => "105"
                        "paginaInicial" => "1497"
                        "paginaFinal" => "502"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11914261"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            24 => array:3 [
              "identificador" => "bib25"
              "etiqueta" => "25"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Intensive insulin therapy in the critically ill patients&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:7 [
                            0 => "van den Berghe G"
                            1 => "Wouters P"
                            2 => "Weekers F"
                            3 => "Verwaest C"
                            4 => "Bruyninckx F"
                            5 => "Schetz M"
                            6 => "et al&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1056/NEJMoa011300"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "N Engl J Med"
                        "fecha" => "200"
                        "volumen" => "345"
                        "paginaInicial" => "1359"
                        "paginaFinal" => "67"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11794168"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            25 => array:3 [
              "identificador" => "bib26"
              "etiqueta" => "26"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Prevention of lymphocite cell death in sepsis improves survival in mice&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:7 [
                            0 => "Hotchkiss RS"
                            1 => "Tinsley KW"
                            2 => "Swanson PE"
                            3 => "Chang KC"
                            4 => "Cobb JP"
                            5 => "Buchman TG"
                            6 => "et al&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Proc Natl Acad Sci USA"
                        "fecha" => "1999"
                        "volumen" => "96"
                        "paginaInicial" => "14541"
                        "paginaFinal" => "6"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10588741"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            26 => array:3 [
              "identificador" => "bib27"
              "etiqueta" => "27"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Overexpression of Bcl-2 in transgenic mice decreases apoptosis and improves survival in sepsis&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:7 [
                            0 => "Hotchkiss RS"
                            1 => "Swanson PE"
                            2 => "Knudson CM"
                            3 => "Chang KC"
                            4 => "Cobb JP"
                            5 => "Osborne DF"
                            6 => "et al&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "J Immunol"
                        "fecha" => "1999"
                        "volumen" => "162"
                        "paginaInicial" => "4148"
                        "paginaFinal" => "56"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10201940"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            27 => array:3 [
              "identificador" => "bib28"
              "etiqueta" => "28"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Overexpression of Bcl-2 in the intestinal epithelium improves survival in septic mice&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:7 [
                            0 => "Coopersmith CM"
                            1 => "Chang KC"
                            2 => "Swanson PE"
                            3 => "Tinsley KW"
                            4 => "Stromberg PE"
                            5 => "Buchman TG"
                            6 => "et al&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Crit Care Med"
                        "fecha" => "2002"
                        "volumen" => "30"
                        "paginaInicial" => "195"
                        "paginaFinal" => "201"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11902262"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            28 => array:3 [
              "identificador" => "bib29"
              "etiqueta" => "29"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Inhibition of intestinal epithelium apoptosis and survival in a murine model of pneumonia-induced sepsis&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:7 [
                            0 => "Coopersmith CM"
                            1 => "Stromberg PE"
                            2 => "Dunne WM"
                            3 => "Davis CG"
                            4 => "Amiot DM"
                            5 => "Buchman TG"
                            6 => "et al&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "JAMA"
                        "fecha" => "2002"
                        "volumen" => "287"
                        "paginaInicial" => "1716"
                        "paginaFinal" => "21"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11926897"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            29 => array:3 [
              "identificador" => "bib30"
              "etiqueta" => "30"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Upregulation of reactive oxygen species generation and phagocytosis and increased apoptosis in human neutrophils during severe sepsis and septic shock&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:6 [
                            0 => "Martins PS"
                            1 => "Kallas EG"
                            2 => "Neto MC"
                            3 => "Dalboni MA"
                            4 => "Blecher S"
                            5 => "Salomao R&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1097/01.shk.0000079425.52617.db"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Shock"
                        "fecha" => "2003"
                        "volumen" => "20"
                        "paginaInicial" => "208"
                        "paginaFinal" => "12"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12923490"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            30 => array:3 [
              "identificador" => "bib31"
              "etiqueta" => "31"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Interleukin-10 counter-regulates proinflammatory cytokine-induced inhibition of neutrophil apoptosis during severe sepsis&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:7 [
                            0 => "Keel M"
                            1 => "Ungethum U"
                            2 => "Steckholzer U"
                            3 => "Niederer E"
                            4 => "Hartung T"
                            5 => "Trentz O"
                            6 => "et al&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Blood"
                        "fecha" => "1997"
                        "volumen" => "90"
                        "paginaInicial" => "3356"
                        "paginaFinal" => "63"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9345017"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            31 => array:3 [
              "identificador" => "bib32"
              "etiqueta" => "32"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Caspasa inhibition causes hyperacute tumor necrosis factro induced shock via oxidative stress and phospholipase A2&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:5 [
                            0 => "Cauwels A"
                            1 => "Janssen B"
                            2 => "Waeytens A"
                            3 => "Cuvelier C"
                            4 => "Brouckaert P&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1038/ni914"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Nat Immunol"
                        "fecha" => "2003"
                        "volumen" => "4"
                        "paginaInicial" => "387"
                        "paginaFinal" => "93"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12652297"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            32 => array:3 [
              "identificador" => "bib33"
              "etiqueta" => "33"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Targeting inflammatory diseases via apoptotic mechanisms&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:3 [
                            0 => "Murphy FJ"
                            1 => "Hayes I"
                            2 => "Cotter TG&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Curr Opin Pharmacol"
                        "fecha" => "2003"
                        "volumen" => "3"
                        "paginaInicial" => "412"
                        "paginaFinal" => "9"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12901951"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            33 => array:3 [
              "identificador" => "bib34"
              "etiqueta" => "34"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Cell death during development of the nervous system&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:1 [
                            0 => "Oppenheim RW&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1146/annurev.ne.14.030191.002321"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Annu Rev Neurosci"
                        "fecha" => "1991"
                        "volumen" => "14"
                        "paginaInicial" => "453"
                        "paginaFinal" => "501"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/2031577"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            34 => array:3 [
              "identificador" => "bib35"
              "etiqueta" => "35"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Mechanisms of programmed cell death and their implications for the brain&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:2 [
                            0 => "Rose CD"
                            1 => "Henneberry RC&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:5 [
                        "tituloSerie" => "Neurodegeneration"
                        "fecha" => "1993"
                        "volumen" => "2"
                        "paginaInicial" => "287"
                        "paginaFinal" => "98"
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            35 => array:3 [
              "identificador" => "bib36"
              "etiqueta" => "36"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Histochemical demonstration of apoptosis in Parkinson&#96;s disease&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:4 [
                            0 => "Mochizuki H"
                            1 => "Goto K"
                            2 => "Mori H"
                            3 => "Mizuno Y&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:5 [
                        "tituloSerie" => "J Neurol Sci"
                        "fecha" => "1996"
                        "volumen" => "137"
                        "paginaInicial" => "1337"
                        "paginaFinal" => "45"
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            36 => array:3 [
              "identificador" => "bib37"
              "etiqueta" => "37"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Evidence of apoptotic cell death in Alzheimer&#96;s disease&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:5 [
                            0 => "Smale G"
                            1 => "Nichols NC"
                            2 => "Brady DR"
                            3 => "Finch CE"
                            4 => "Horton WE&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1006/exnr.1995.1025"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Exp Neurol"
                        "fecha" => "1995"
                        "volumen" => "133"
                        "paginaInicial" => "225"
                        "paginaFinal" => "30"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/7544290"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            37 => array:3 [
              "identificador" => "bib38"
              "etiqueta" => "38"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Programmed cell death and control of cell survival&#58; lesions from the nervous systems&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:6 [
                            0 => "Raff MC"
                            1 => "Barres BA"
                            2 => "Burne JF"
                            3 => "Coles HS"
                            4 => "Ishizaki Y"
                            5 => "Jacobson MD&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Science"
                        "fecha" => "1993"
                        "volumen" => "262"
                        "paginaInicial" => "695"
                        "paginaFinal" => "700"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8235590"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            38 => array:3 [
              "identificador" => "bib39"
              "etiqueta" => "39"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "&#46; Cold Spring Harbor Laboratory Press"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:1 [
                            0 => "Bredesen DE&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Libro" => array:4 [
                        "titulo" => "&#46; Cold Spring Harbor Laboratory Press"
                        "fecha" => "1994"
                        "paginaInicial" => "397"
                        "paginaFinal" => "421"
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            39 => array:3 [
              "identificador" => "bib40"
              "etiqueta" => "40"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Evidence of apoptotic cell death after experimental traumatic brain injury in the rat&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:6 [
                            0 => "Rink A"
                            1 => "Fung KR"
                            2 => "Trojanowski JQ"
                            3 => "Lee VM"
                            4 => "Neugebauer E"
                            5 => "McIntosh TK&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:7 [
                        "tituloSerie" => "Am J Pathol"
                        "fecha" => "1995"
                        "volumen" => "147"
                        "paginaInicial" => "1575"
                        "paginaFinal" => "83"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/7495282"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                        "itemHostRev" => array:3 [
                          "pii" => "S0268960X0300081X"
                          "estado" => "S300"
                          "issn" => "0268960X"
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            40 => array:3 [
              "identificador" => "bib41"
              "etiqueta" => "41"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "TUNEL-positive staining of surface contusions after fatal head injury in man&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:7 [
                            0 => "Smith FM"
                            1 => "Raghupathi R"
                            2 => "Mackinnon MA"
                            3 => "McIntosh TK"
                            4 => "Saatman KE"
                            5 => "Meaney DF"
                            6 => "et al&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Acta Neuropathol"
                        "fecha" => "2000"
                        "volumen" => "100"
                        "paginaInicial" => "537"
                        "paginaFinal" => "45"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11045676"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            41 => array:3 [
              "identificador" => "bib42"
              "etiqueta" => "42"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Increases in Bcl-2 and cleavage of caspase-1 and caspase-3 in human brain after head injury&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:7 [
                            0 => "Clark RS"
                            1 => "Kochanek PM"
                            2 => "Chen M"
                            3 => "Watkins SC"
                             …3
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "FASEB J"
                        "fecha" => "1999"
                        "volumen" => "13"
                        "paginaInicial" => "813"
                        "paginaFinal" => "21"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [ …2]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            42 => array:3 [
              "identificador" => "bib43"
              "etiqueta" => "43"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Bcl-2 overexpression attenuates cortical cell loss following traumatic brain injury in transgenic mice&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:7 [ …7]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:5 [
                        "tituloSerie" => "J Cerebral Blood Flow Metabol"
                        "fecha" => "1998"
                        "volumen" => "18"
                        "paginaInicial" => "1259"
                        "paginaFinal" => "69"
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            43 => array:3 [
              "identificador" => "bib44"
              "etiqueta" => "44"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Overexpresssion of Bcl-2 is neuroprotective after experimental brain injury in transgenic mice&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:6 [ …6]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "J Comp Neurol"
                        "fecha" => "1999"
                        "volumen" => "412"
                        "paginaInicial" => "681"
                        "paginaFinal" => "92"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [ …2]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            44 => array:3 [
              "identificador" => "bib45"
              "etiqueta" => "45"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Apoptosis occurs after cerebral contusions in humans&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:6 [ …6]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Neurosurgery"
                        "fecha" => "2000"
                        "volumen" => "46"
                        "paginaInicial" => "949"
                        "paginaFinal" => "56"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [ …2]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            45 => array:3 [
              "identificador" => "bib46"
              "etiqueta" => "46"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Pathways leading to apoptotic neurodegeneration following trauma to the developing rat brain&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:7 [ …7]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Neurobiol Dis"
                        "fecha" => "2002"
                        "volumen" => "11"
                        "paginaInicial" => "231"
                        "paginaFinal" => "45"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [ …2]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            46 => array:3 [
              "identificador" => "bib47"
              "etiqueta" => "47"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Mild traumatic brain injury induces apoptotic cell death in the cortex that is preceded by decreases in cellular Bcl-2 immunoreactivity&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:7 [ …7]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Neuroscience"
                        "fecha" => "2002"
                        "volumen" => "110"
                        "paginaInicial" => "605"
                        "paginaFinal" => "16"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [ …2]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            47 => array:3 [
              "identificador" => "bib48"
              "etiqueta" => "48"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Temporal alterations in cellular Bax&#58;Bcl-2 ratio following traumatic brain injury in the rat&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:6 [ …6]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1089/089771503765355504"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "J Neurotrauma"
                        "fecha" => "2003"
                        "volumen" => "20"
                        "paginaInicial" => "421"
                        "paginaFinal" => "35"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [ …2]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            48 => array:3 [
              "identificador" => "bib49"
              "etiqueta" => "49"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Characterization of Bax and Bcl-2 in apoptosis after experimental traumatic brain injury in the rat&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:3 [ …3]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Acta Neuropathol (Berl)"
                        "fecha" => "2003"
                        "volumen" => "105"
                        "paginaInicial" => "281"
                        "paginaFinal" => "8"
                        "itemHostRev" => array:3 [
                          "pii" => "S0140673603122684"
                          "estado" => "S300"
                          "issn" => "01406736"
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            49 => array:3 [
              "identificador" => "bib50"
              "etiqueta" => "50"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Transcranial cytokine gradients in patients requiring intensive care after acute brain injury&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:4 [ …4]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Br J Anaesth"
                        "fecha" => "1997"
                        "volumen" => "78"
                        "paginaInicial" => "520"
                        "paginaFinal" => "3"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [ …2]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            50 => array:3 [
              "identificador" => "bib51"
              "etiqueta" => "51"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Systemic and internal jugular serum levels of interleukin-6 after acute brain injury&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:7 [ …7]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:4 [
                        "tituloSerie" => "Intensive Care Med"
                        "fecha" => "2000"
                        "volumen" => "26"
                        "paginaInicial" => "S282"
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            51 => array:3 [
              "identificador" => "bib52"
              "etiqueta" => "52"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Correlation between transcranial interleukin-6 &#40;IL-6&#41; gradient and outcome in patients with acute brain injury&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:7 [ …7]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1097/01.CCM.0000055370.66389.59"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Crit Care Med"
                        "fecha" => "2003"
                        "volumen" => "31"
                        "paginaInicial" => "933"
                        "paginaFinal" => "8"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [ …2]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            52 => array:3 [
              "identificador" => "bib53"
              "etiqueta" => "53"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Cellular accumulation of extravaed serum protein and DNA fragmentation following vasogenic edema&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:4 [ …4]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1089/neu.1998.15.825"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "J Neurotrauma"
                        "fecha" => "1998"
                        "volumen" => "15"
                        "paginaInicial" => "825"
                        "paginaFinal" => "35"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [ …2]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            53 => array:3 [
              "identificador" => "bib54"
              "etiqueta" => "54"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "referenciaCompleta" => "Inducción de apoptosis celular en pacientes con daño cerebral agudo como mecanismo de producción de fenómenos autoinmunes. Tesis Doctoral. Santander, Junio 2002."
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Inducci&#243;n de apoptosis celular en pacientes con da&#241;o cerebral agudo como mecanismo de producci&#243;n de fen&#243;menos autoinmunes&#46; Tesis Doctoral&#46; Santander&#44; Junio 2002&#46;"
                      "idioma" => "es"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:1 [ …1]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            54 => array:3 [
              "identificador" => "bib55"
              "etiqueta" => "55"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Induction of cell death by sera from patients with acute brain injury as a mechanism of production of autoantibodies&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:5 [ …5]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.3390/ijms16035922"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Arthritis &#38; Rheumatism"
                        "fecha" => "2002"
                        "volumen" => "46"
                        "paginaInicial" => "3290"
                        "paginaFinal" => "300"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [ …2]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            55 => array:3 [
              "identificador" => "bib56"
              "etiqueta" => "56"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Erythropoietin prevents neuronal apoptosis after cerebral ischemia and metabolic stress&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:7 [ …7]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1073/pnas.051606598"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Proc Natl Acad Sci USA"
                        "fecha" => "2001"
                        "volumen" => "98"
                        "paginaInicial" => "4044"
                        "paginaFinal" => "9"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [ …2]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            56 => array:3 [
              "identificador" => "bib57"
              "etiqueta" => "57"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Erythropoietin selectively attenuates cytokine production and inflammation in cerebral ischemia by targeting neuronal apoptosis&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:7 [ …7]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1084/jem.20021067"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "J Exp Med"
                        "fecha" => "2003"
                        "volumen" => "198"
                        "paginaInicial" => "971"
                        "paginaFinal" => "5"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [ …2]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            57 => array:3 [
              "identificador" => "bib58"
              "etiqueta" => "58"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Activation of caspase 3 and 9 after traumatic brain injury in the rat&#58; treatment with a pan-caspase inhibitor improves outcome&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:3 [ …3]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:4 [
                        "tituloSerie" => "Society for Neuroscience"
                        "fecha" => "2000"
                        "volumen" => "26"
                        "paginaInicial" => "2300"
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            58 => array:3 [
              "identificador" => "bib59"
              "etiqueta" => "59"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Prolonged therapeutic window for ischemic brain damage caused by delayed caspase activation&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:7 [ …7]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1097/00004647-199810000-00003"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "J Cereb Blood Flow Metab"
                        "fecha" => "1998"
                        "volumen" => "18"
                        "paginaInicial" => "1071"
                        "paginaFinal" => "6"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [ …2]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            59 => array:3 [
              "identificador" => "bib60"
              "etiqueta" => "60"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Acute respiratory disstress syndrome&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:2 [ …2]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1056/NEJM200005043421806"
                      "Revista" => array:7 [
                        "tituloSerie" => "N Engl J Med"
                        "fecha" => "2000"
                        "volumen" => "342"
                        "paginaInicial" => "1334"
                        "paginaFinal" => "49"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [ …2]
                        ]
                        "itemHostRev" => array:3 [
                          "pii" => "S0016508502000719"
                          "estado" => "S300"
                          "issn" => "00165085"
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            60 => array:3 [
              "identificador" => "bib61"
              "etiqueta" => "61"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "The role of apoptosis in acute lung injury&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:3 [ …3]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1097/01.CCM.0000057841.33876.B1"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Crit Care Med"
                        "fecha" => "2003"
                        "volumen" => "31"
                        "paginaInicial" => "S184"
                        "paginaFinal" => "8"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [ …2]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            61 => array:3 [
              "identificador" => "bib62"
              "etiqueta" => "62"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "What role does neutrophil apoptosis play in acute respiratory distress syndrome&#63;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:1 [ …1]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Crit Care Med"
                        "fecha" => "2000"
                        "volumen" => "28"
                        "paginaInicial" => "253"
                        "paginaFinal" => "4"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [ …2]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            62 => array:3 [
              "identificador" => "bib63"
              "etiqueta" => "63"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Neutrophils and acute lung injury&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:1 [ …1]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1097/01.CCM.0000057843.47705.E8"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Crit Care Med"
                        "fecha" => "2003"
                        "volumen" => "31"
                        "paginaInicial" => "S195"
                        "paginaFinal" => "9"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [ …2]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            63 => array:3 [
              "identificador" => "bib64"
              "etiqueta" => "64"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "CD44 regulates phagocytosis of apoptotic neutrophil granulocytes&#44; but not apoptotic lymphocytes&#44; by human macrophages&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:4 [ …4]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "J Immunol"
                        "fecha" => "1997"
                        "volumen" => "159"
                        "paginaInicial" => "919"
                        "paginaFinal" => "25"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [ …2]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            64 => array:3 [
              "identificador" => "bib65"
              "etiqueta" => "65"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Resolution of lung inflammation by CD44&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:7 [ …7]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1126/science.1069659"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Science"
                        "fecha" => "2002"
                        "volumen" => "296"
                        "paginaInicial" => "155"
                        "paginaFinal" => "8"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [ …2]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            65 => array:3 [
              "identificador" => "bib66"
              "etiqueta" => "66"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Modulation of neutrophil apoptosis by granulocyte colony-stimulating factor and granulocyte&#47;macrophage colony-stimulating factor during the course of acute respiratory distress syndrome&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:7 [ …7]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Crit Care Med"
                        "fecha" => "2000"
                        "volumen" => "28"
                        "paginaInicial" => "1"
                        "paginaFinal" => "7"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [ …2]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            66 => array:3 [
              "identificador" => "bib67"
              "etiqueta" => "67"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Intact epithelial barrier function is critical for the resolution of alveolar edema in humans&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:2 [ …2]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1164/ajrccm/142.6_Pt_1.1250"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Am Rev Respir Dis"
                        "fecha" => "1990"
                        "volumen" => "142"
                        "paginaInicial" => "1250"
                        "paginaFinal" => "7"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [ …2]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            67 => array:3 [
              "identificador" => "bib68"
              "etiqueta" => "68"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Alveolar fluid clearance is impaired in the majority of patients with acute lung injury and the acute respiratory distress syndrome&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:2 [ …2]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1164/ajrccm.163.6.2004035"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Am J Respir Crit Care Med"
                        "fecha" => "2001"
                        "volumen" => "163"
                        "paginaInicial" => "1376"
                        "paginaFinal" => "83"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [ …2]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            68 => array:3 [
              "identificador" => "bib69"
              "etiqueta" => "69"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Structural alterations of lung parenchyma in the adult respiratory distress syndrome&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:2 [ …2]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Clin Chest Med"
                        "fecha" => "1982"
                        "volumen" => "3"
                        "paginaInicial" => "35"
                        "paginaFinal" => "56"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [ …2]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            69 => array:3 [
              "identificador" => "bib70"
              "etiqueta" => "70"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "The potential role of BAX and BCL-2 expression in diffuse alveolar damage&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:7 [ …7]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "AM J Pathol"
                        "fecha" => "1997"
                        "volumen" => "151"
                        "paginaInicial" => "999"
                        "paginaFinal" => "1007"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [ …2]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            70 => array:3 [
              "identificador" => "bib71"
              "etiqueta" => "71"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Fas and fas ligand are up-regulated in pulmonary edema fluid and lung tissue of patients with acute lung injury and the acute respiratory distress syndrome&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:7 [ …7]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1016/S0002-9440(10)64455-0"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Am J Pathol"
                        "fecha" => "2002"
                        "volumen" => "161"
                        "paginaInicial" => "1783"
                        "paginaFinal" => "96"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [ …2]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            71 => array:3 [
              "identificador" => "bib72"
              "etiqueta" => "72"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Apoptosis in the failing human heart&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:7 [ …7]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1056/NEJM199704173361603"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "N Engl J Med"
                        "fecha" => "1997"
                        "volumen" => "336"
                        "paginaInicial" => "1131"
                        "paginaFinal" => "41"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [ …2]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            72 => array:3 [
              "identificador" => "bib73"
              "etiqueta" => "73"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "A novel protective effect of erythropoietin in the infarcted heart&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:7 [ …7]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1172/JCI18200"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "J Clin Invest"
                        "fecha" => "2003"
                        "volumen" => "112"
                        "paginaInicial" => "999"
                        "paginaFinal" => "1007"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [ …2]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            73 => array:3 [
              "identificador" => "bib74"
              "etiqueta" => "74"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Erythropoietin reduces myocardial infarction and left ventricular functional decline after coronary artery ligation in rats&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:7 [ …7]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1073/pnas.1930406100"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Proc Natl Acad Sci USA"
                        "fecha" => "2003"
                        "volumen" => "100"
                        "paginaInicial" => "11612"
                        "paginaFinal" => "7"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [ …2]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            74 => array:3 [
              "identificador" => "bib75"
              "etiqueta" => "75"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Evidence for apoptosis in human atherogenesis and in a rat vascular injury model&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:6 [ …6]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Am J Pathol"
                        "fecha" => "1995"
                        "volumen" => "147"
                        "paginaInicial" => "267"
                        "paginaFinal" => "77"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [ …2]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            75 => array:3 [
              "identificador" => "bib76"
              "etiqueta" => "76"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Role of intestinal epithelial apoptosis in survival&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:2 [ …2]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Curr Opin Crit Care"
                        "fecha" => "2003"
                        "volumen" => "9"
                        "paginaInicial" => "159"
                        "paginaFinal" => "63"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [ …2]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            76 => array:3 [
              "identificador" => "bib77"
              "etiqueta" => "77"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Sepsis from Pseudomona aeruginosa pneumonia decreases intestinal proliferation and induces gut epithelial cell cycle arrest&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:7 [ …7]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1097/01.CCM.0000055385.29232.11"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Crit Care Med"
                        "fecha" => "2003"
                        "volumen" => "31"
                        "paginaInicial" => "1630"
                        "paginaFinal" => "7"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [ …2]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            77 => array:3 [
              "identificador" => "bib78"
              "etiqueta" => "78"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Apoptotic mechanisms in acute renal failure&#46;"
                      "idioma" => "ro"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:3 [ …3]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Am J Med"
                        "fecha" => "2000"
                        "volumen" => "108"
                        "paginaInicial" => "403"
                        "paginaFinal" => "15"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [ …2]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            78 => array:3 [
              "identificador" => "bib79"
              "etiqueta" => "79"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Differential gene expression following early renal ischemia&#47;reperfusion&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:6 [ …6]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1046/j.1523-1755.2003.00928.x"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Kidney Int"
                        "fecha" => "2003"
                        "volumen" => "63"
                        "paginaInicial" => "1714"
                        "paginaFinal" => "24"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [ …2]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            79 => array:3 [
              "identificador" => "bib80"
              "etiqueta" => "80"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Role of apoptosis in the pathogenesis of acute renal failure&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:2 [ …2]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Curr Opin Nephrol Hypertens"
                        "fecha" => "2002"
                        "volumen" => "11"
                        "paginaInicial" => "301"
                        "paginaFinal" => "8"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [ …2]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            80 => array:3 [
              "identificador" => "bib81"
              "etiqueta" => "81"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Apoptosis in ischemia&#47;reperfusion injury of human renal allografts&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:6 [ …6]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Transplantation"
                        "fecha" => "1998"
                        "volumen" => "66"
                        "paginaInicial" => "872"
                        "paginaFinal" => "6"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [ …2]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            81 => array:3 [
              "identificador" => "bib82"
              "etiqueta" => "82"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Activation of mitochondrial apoptotic pathways in human renal allografts after ischemia-reperfusion injury&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:7 [ …7]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1097/01.TP.0000069835.95442.9F"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Transplantation"
                        "fecha" => "2003"
                        "volumen" => "76"
                        "paginaInicial" => "50"
                        "paginaFinal" => "4"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [ …2]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            82 => array:3 [
              "identificador" => "bib83"
              "etiqueta" => "83"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Apoptosis of tubular epithelial cells in donor kidney biopsies predicts early renal allograft function&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:5 [ …5]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "J Am Soc Nephrol"
                        "fecha" => "1999"
                        "volumen" => "10"
                        "paginaInicial" => "2006"
                        "paginaFinal" => "13"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [ …2]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            83 => array:3 [
              "identificador" => "bib84"
              "etiqueta" => "84"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Failure of BCL-2 up-regulation in proximal tubular epithelial cells of donor kidney biopsy specimens is associated with apoptosis and delayed graft function&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:7 [ …7]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Lab Invest"
                        "fecha" => "2002"
                        "volumen" => "82"
                        "paginaInicial" => "941"
                        "paginaFinal" => "8"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [ …2]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            84 => array:3 [
              "identificador" => "bib85"
              "etiqueta" => "85"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Induction of apoptosis in normal human renal tubular epithelial cells by Escherichia coli Shiga toxins 1 and 2&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:7 [ …7]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "J Infect Dis"
                        "fecha" => "1998"
                        "volumen" => "178"
                        "paginaInicial" => "178"
                        "paginaFinal" => "84"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [ …2]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            85 => array:3 [
              "identificador" => "bib86"
              "etiqueta" => "86"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Apoptosis in critical illness&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:2 [ …2]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Int Anesthesiol Clin"
                        "fecha" => "2003"
                        "volumen" => "41"
                        "paginaInicial" => "65"
                        "paginaFinal" => "77"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [ …2]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
          ]
        ]
      ]
    ]
  ]
  "idiomaDefecto" => "es"
  "url" => "/02105691/0000002800000006/v0_201212111550/13065473/v0_201212111552/es/main.assets"
  "Apartado" => array:4 [
    "identificador" => "436"
    "tipo" => "SECCION"
    "es" => array:2 [
      "titulo" => "Revisiones"
      "idiomaDefecto" => true
    ]
    "idiomaDefecto" => "es"
  ]
  "PDF" => "https://static.elsevier.es/multimedia/02105691/0000002800000006/v0_201212111550/13065473/v0_201212111552/es/64v28n06a13065473pdf001.pdf?idApp=WMIE&text.app=https://medintensiva.org/"
  "EPUB" => "https://multimedia.elsevier.es/PublicationsMultimediaV1/item/epub/13065473?idApp=WMIE"
]

Información del artículo

ISSN: 02105691
Idioma original: Español

Datos actualizados diariamente

año/Mes	Html	Pdf	Total

2024 Noviembre	123	12	135
2024 Octubre	1408	78	1486
2024 Septiembre	1891	66	1957
2024 Agosto	1131	80	1211
2024 Julio	915	87	1002
2024 Junio	946	114	1060
2024 Mayo	1205	85	1290
2024 Abril	1264	72	1336
2024 Marzo	1197	72	1269
2024 Febrero	952	54	1006
2024 Enero	917	49	966
2023 Diciembre	952	59	1011
2023 Noviembre	1568	60	1628
2023 Octubre	1557	127	1684
2023 Septiembre	1958	70	2028
2023 Agosto	1296	49	1345
2023 Julio	843	40	883
2023 Junio	1204	49	1253
2023 Mayo	133	15	148

Mostrar todo

Indexada en:

Síguenos:

Suscribirse:

Estadísticas

Indexada en:

Síguenos:

Suscribirse:

Estadísticas

Suscríbase a la newsletter