array:20 [
  "pii" => "13074185"
  "issn" => "02105691"
  "doi" => "10.1016/S0210-5691(05)74220-0"
  "estado" => "S300"
  "fechaPublicacion" => "2005-04-01"
  "documento" => "article"
  "crossmark" => 0
  "subdocumento" => "fla"
  "cita" => "Med Intensiva. 2005;29:135-41"
  "abierto" => array:3 [
    "ES" => true
    "ES2" => true
    "LATM" => true
  ]
  "gratuito" => true
  "lecturas" => array:2 [
    "total" => 48291
    "formatos" => array:3 [
      "EPUB" => 322
      "HTML" => 28420
      "PDF" => 19549
    ]
  ]
  "itemSiguiente" => array:16 [
    "pii" => "13074186"
    "issn" => "02105691"
    "doi" => "10.1016/S0210-5691(05)74221-2"
    "estado" => "S300"
    "fechaPublicacion" => "2005-04-01"
    "documento" => "article"
    "crossmark" => 0
    "subdocumento" => "fla"
    "cita" => "Med Intensiva. 2005;29:142-50"
    "abierto" => array:3 [
      "ES" => true
      "ES2" => true
      "LATM" => true
    ]
    "gratuito" => true
    "lecturas" => array:2 [
      "total" => 25076
      "formatos" => array:3 [
        "EPUB" => 221
        "HTML" => 21276
        "PDF" => 3579
      ]
    ]
    "es" => array:12 [
      "idiomaDefecto" => true
      "titulo" => "Endotelio y sepsis"
      "tienePdf" => "es"
      "tieneTextoCompleto" => "es"
      "tieneResumen" => array:2 [
        0 => "es"
        1 => "en"
      ]
      "paginas" => array:1 [
        0 => array:2 [
          "paginaInicial" => "142"
          "paginaFinal" => "150"
        ]
      ]
      "titulosAlternativos" => array:1 [
        "en" => array:1 [
          "titulo" => "Endothelium and sepsis"
        ]
      ]
      "contieneResumen" => array:2 [
        "es" => true
        "en" => true
      ]
      "contieneTextoCompleto" => array:1 [
        "es" => true
      ]
      "contienePdf" => array:1 [
        "es" => true
      ]
      "resumenGrafico" => array:2 [
        "original" => 0
        "multimedia" => array:8 [
          "identificador" => "fig1"
          "etiqueta" => "Figura 1"
          "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA"
          "mostrarFloat" => true
          "mostrarDisplay" => false
          "copyright" => "Elsevier España"
          "figura" => array:1 [
            0 => array:4 [
              "imagen" => "64v29n03-13074186fig01.jpg"
              "Alto" => 1276
              "Ancho" => 2362
              "Tamanyo" => 389655
            ]
          ]
          "descripcion" => array:1 [
            "es" => "Mediadores intracelulares y activación del factor nuclear kappa-B (NF-κB). TNF: factor de necrosis tumoral&#59; TRADD: receptor de TNF1 asociado al dominio proteico de muerte."
          ]
        ]
      ]
      "autores" => array:1 [
        0 => array:2 [
          "autoresLista" => "V Tomicic Flores, J Guerrero Peralta"
          "autores" => array:2 [
            0 => array:2 [
              "Iniciales" => "V"
              "apellidos" => "Tomicic Flores"
            ]
            1 => array:2 [
              "Iniciales" => "J"
              "apellidos" => "Guerrero Peralta"
            ]
          ]
        ]
      ]
    ]
    "idiomaDefecto" => "es"
    "EPUB" => "https://multimedia.elsevier.es/PublicationsMultimediaV1/item/epub/13074186?idApp=WMIE"
    "url" => "/02105691/0000002900000003/v0_201212111525/13074186/v0_201212111526/es/main.assets"
  ]
  "itemAnterior" => array:16 [
    "pii" => "13074184"
    "issn" => "02105691"
    "doi" => "10.1016/S0210-5691(05)74219-4"
    "estado" => "S300"
    "fechaPublicacion" => "2005-04-01"
    "documento" => "article"
    "crossmark" => 0
    "subdocumento" => "fla"
    "cita" => "Med Intensiva. 2005;29:133-4"
    "abierto" => array:3 [
      "ES" => true
      "ES2" => true
      "LATM" => true
    ]
    "gratuito" => true
    "lecturas" => array:2 [
      "total" => 2690
      "formatos" => array:3 [
        "EPUB" => 141
        "HTML" => 1788
        "PDF" => 761
      ]
    ]
    "en" => array:10 [
      "idiomaDefecto" => true
      "cabecera" => "<span class="elsevierStyleTextfn">Introducci&#243;n</span>"
      "titulo" => "Introducci&#243;n"
      "tienePdf" => "en"
      "tieneTextoCompleto" => "en"
      "paginas" => array:1 [
        0 => array:2 [
          "paginaInicial" => "133"
          "paginaFinal" => "134"
        ]
      ]
      "titulosAlternativos" => array:1 [
        "en" => array:1 [
          "titulo" => "Introduction"
        ]
      ]
      "contieneTextoCompleto" => array:1 [
        "en" => true
      ]
      "contienePdf" => array:1 [
        "en" => true
      ]
      "autores" => array:1 [
        0 => array:2 [
          "autoresLista" => "F Baigorri-Gonz&#225;lez, JA Lorente Balanza"
          "autores" => array:2 [
            0 => array:2 [
              "Iniciales" => "F"
              "apellidos" => "Baigorri-Gonz&#225;lez"
            ]
            1 => array:2 [
              "Iniciales" => "JA"
              "apellidos" => "Lorente Balanza"
            ]
          ]
        ]
      ]
    ]
    "idiomaDefecto" => "en"
    "EPUB" => "https://multimedia.elsevier.es/PublicationsMultimediaV1/item/epub/13074184?idApp=WMIE"
    "url" => "/02105691/0000002900000003/v0_201212111525/13074184/v0_201212111525/en/main.assets"
  ]
  "es" => array:15 [
    "idiomaDefecto" => true
    "titulo" => "Conocimientos actuales en la fisiopatolog&#237;a de la sepsis"
    "tieneTextoCompleto" => true
    "paginas" => array:1 [
      0 => array:2 [
        "paginaInicial" => "135"
        "paginaFinal" => "141"
      ]
    ]
    "autores" => array:1 [
      0 => array:3 [
        "autoresLista" => "C Ortiz Leyba, J Garnacho Montero"
        "autores" => array:2 [
          0 => array:3 [
            "Iniciales" => "C"
            "apellidos" => "Ortiz Leyba"
            "referencia" => array:1 [
              0 => array:2 [
                "etiqueta" => "<span class="elsevierStyleSup">a</span>"
                "identificador" => "affa"
              ]
            ]
          ]
          1 => array:3 [
            "Iniciales" => "J"
            "apellidos" => "Garnacho Montero"
            "referencia" => array:1 [
              0 => array:2 [
                "etiqueta" => "<span class="elsevierStyleSup">a</span>"
                "identificador" => "affa"
              ]
            ]
          ]
        ]
        "afiliaciones" => array:1 [
          0 => array:3 [
            "entidad" => "Servicio de Cuidados Críticos y Urgencias. Hospital Universitario Virgen del Rocío. Sevilla. España."
            "etiqueta" => "<span class="elsevierStyleSup">a</span>"
            "identificador" => "affa"
          ]
        ]
      ]
    ]
    "titulosAlternativos" => array:1 [
      "en" => array:1 [
        "titulo" => "Current knowledge in sepsis physiopathology"
      ]
    ]
    "resumenGrafico" => array:2 [
      "original" => 0
      "multimedia" => array:8 [
        "identificador" => "fig1"
        "etiqueta" => "Figura 1"
        "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA"
        "mostrarFloat" => true
        "mostrarDisplay" => false
        "copyright" => "Elsevier Espa&#241;a"
        "figura" => array:1 [
          0 => array:4 [
            "imagen" => "64v29n03-13074185fig01.jpg"
            "Alto" => 1698
            "Ancho" => 2047
            "Tamanyo" => 350467
          ]
        ]
        "descripcion" => array:1 [
          "es" => "Actuaci&#243;n de la LPS sobre la membrana celular y se&#241;ales celulares conocidas y probables desencadenadas por la misma&#46; Las abreviaturas se encuentran en el texto&#46;"
        ]
      ]
    ]
    "textoCompleto" => "<p class="elsevierStylePara"> B&#225;sicamente la sepsis se pone en marcha cuando unos activadores procedentes de los microorganismos pat&#243;genos o de sus productos desencadenan est&#237;mulos celulares y humorales que&#44; bien directamente o bien a trav&#233;s de citocinas y otros mediadores producen unos efectos biol&#243;gicos que se traducen en efectos cl&#237;nicos&#46;</p><p class="elsevierStylePara"> Estos activadores son globalmente llamados en la actualidad comportamientos moleculares asociados a pat&#243;geno o PAMP &#40;pathogen-associated molecular patterns&#41; y los mecanismos que ponen en marcha pueden diferir dependiendo del germen causal&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"> SEPSIS POR GRAMNEGATIVOS</span></p><p class="elsevierStylePara">La sepsis iniciada por gramnegativos se desencadena por el lipopolisac&#225;rido conocido como endotoxina &#40;LPS&#41;&#46; La LPS es vertida a la circulaci&#243;n donde se enfrenta a una primera l&#237;nea de sustancias naturales que intentan bloquear la infecci&#243;n&#58; anticuerpos&#44; alb&#250;mina&#44; lipoprote&#237;nas de alta intensidad &#40;HDL&#41; y BPI &#40;<span class="elsevierStyleItalic">bactericidal permeability increasing protein</span>&#41; expresada por polimorfonucleares &#40;PMN&#41;&#44; monocitos&#47;macr&#243;fagos &#40;M&#47;M&#41; y eosin&#243;filos y&#44; sobre todo&#44; a trav&#233;s de los receptores de la respuesta del sistema inmune innato expresados por dichas c&#233;lulas&#46; Funcionalmente estas prote&#237;nas pueden ser divididas en tres clases&#58; segregadas&#44; como las opsoninas&#44; endoc&#237;ticas y de se&#241;al&#46; La mejor estudiada es la lectina unida a manano que&#44; al unirse a los carbohidratos microbianos&#44; inicia la v&#237;a de la lectina para la activaci&#243;n del complemento&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La LPS que contin&#250;a circulante se une a la LBP &#40;<span class="elsevierStyleItalic">lipopolysaccharide binding protein</span>&#41; que es una prote&#237;na producida por el h&#237;gado&#46; Este complejo va a unirse a los receptores de la pared celular CD14 &#40;fundamentalmente de los macr&#243;fagos&#41; inici&#225;ndose la secuencia de la se&#241;al intracelular a trav&#233;s del complejo TLR4&#44; del que posteriormente hablaremos&#44; y la prote&#237;na MD-2&#46; En las c&#233;lulas donde no existen receptores CD14 &#40;como en las c&#233;lulas endoteliales&#44; c&#233;lulas dendr&#237;ticas&#44; fibroblastos&#44; c&#233;lulas del m&#250;sculo liso&#41;&#44; esta cascada se inicia uni&#233;ndose el complejo LPS-LBP a CD14 soluble circulante en el plasma&#46; Existen otros receptores de la pared celular que reconocen a la LPS como el MSR &#40;<span class="elsevierStyleItalic">macrophage scavenger receptor</span>&#41;&#44; canales de K&#43;&#44; y los receptores CD11&#47;CD18&#46; El CD14 est&#225; unido a la membrana por un anclaje glicosil-fosfatidil-inositol que carece de dominio transmembrana&#44; ello se obvia por prote&#237;nas identificadas como receptores tipo portazgo <span class="elsevierStyleItalic">toll-like receptors</span> &#40;TLR&#41; que inician la v&#237;a de se&#241;ales que implica al factor nuclear kappa-B &#40;NF-&#954;B&#41; y a la subsiguiente transcripci&#243;n gen&#233;tica&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La se&#241;al intracelular se inicia con la uni&#243;n del dominio intracelular TLR llamado TIR &#40;<span class="elsevierStyleItalic">Toll&#47;IL-1 receptor homology domain</span>&#41; a una kinasa asociada&#44; IRAK &#40;<span class="elsevierStyleItalic">IL-1 receptor-associated kinase</span>&#41;&#46; Este proceso requiere dos prote&#237;nas de adaptaci&#243;n&#44; las llamadas MyD88 &#40;<span class="elsevierStyleItalic">myeloid differentiation protein 88</span>&#41; y TIRAP &#40;<span class="elsevierStyleItalic">TIR domain containing adapter protein</span>&#41;&#44; llamada tambi&#233;n Mal &#40;<span class="elsevierStyleItalic">MyD88-adapter-like protein</span>&#41;&#46; Y a su vez puede inhibirse por una tercera prote&#237;na llamada Tollip &#40;<span class="elsevierStyleItalic">Toll-intercating protein</span>&#41;&#46; Se produce un proceso de fosforilizaci&#243;n y se asocia a otra prote&#237;na&#44; TRAF6 &#40;<span class="elsevierStyleItalic">Tumor necrosis factor receptor-associated factor-6</span>&#41; que activa a otra kinasa&#44; la MAP3K &#40;<span class="elsevierStyleItalic">mitogen-activated protein kinase kinase kinase</span>&#41; para actuar sobre el complejo IKK &#40;<span class="elsevierStyleItalic">inhibitor KB kinase</span>&#41; que precisa la prote&#243;lisis a trav&#233;s del sistema ubiquitina del inhibidor I&#954;B para que se liberen los d&#237;meros del NF-&#954;B &#40;RelA &#91;p65&#93;&#44; c-Rel&#44; RelB&#44; p50&#44; y p52&#41; en el n&#250;cleo donde se hacen activos&#44; traslocan al n&#250;cleo y permiten la traslaci&#243;n&#44; transcripci&#243;n y producci&#243;n de un ARNm mensajero que induzca la producci&#243;n de citocinas y otras mol&#233;culas efectoras<span class="elsevierStyleSup">1</span>&#46; Te&#243;ricamente una sepsis debe persistir mientras contin&#250;e la translocaci&#243;n nuclear de NF-&#954;B &#40;fig&#46; 1&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><img src="64v29n03-13074185fig01.jpg"></img></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">Figura 1&#46; Actuaci&#243;n de la LPS sobre la membrana celular y se&#241;ales celulares conocidas y probables desencadenadas por la misma&#46; Las abreviaturas se encuentran en el texto&#46;</span></p><p class="elsevierStylePara">Las c&#233;lulas pueden tambi&#233;n responder a la LPS por otra v&#237;a distinta a trav&#233;s de receptores intracelulares llamados prote&#237;nas NOD &#40;<span class="elsevierStyleItalic">nucleotide-binding oligomerization domain</span>&#41; que tambi&#233;n presentan dominios ricos en leucina por los que interact&#250;a con su ligando&#44; el muramil dip&#233;ptido &#40;NOD2&#41; o el muramil trip&#233;ptido &#40;NOD1&#41;&#44; la unidad menor de peptidoglicano com&#250;n a grampositivos y a gramnegativos&#46; La expresi&#243;n tanto de NOD1 como de NOD2 genera una respuesta de la LPS pero no del &#225;cido lipoteicoico&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"> SEPSIS POR GRAMPOSITIVOS</span></p><p class="elsevierStylePara">La sepsis debida a grampositivos puede desencadenarse por dos mecanismos al menos&#44; por producci&#243;n de exotoxinas que act&#250;an como superant&#237;genos&#44; o tambi&#233;n a partir de componentes de la membrana celular que act&#250;an como desencadenantes &#40;peptidoglicanos&#44; &#225;cido lipoteicoico&#44; lipoprote&#237;nas&#44; modulina soluble en fenol&#41;&#46; Estos mediadores interact&#250;an en la membrana celular con el TLR2 y son menos activos que la LPS consider&#225;ndolos a igual peso&#46; No obstante&#44; no existen a&#250;n trabajos cl&#237;nicos convincentes que demuestren su presencia a concentraciones similares a las que se encuentran en los estudios experimentales&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Por lo que respecta a los superant&#237;genos &#40;fig&#46; 2&#41;&#44; &#233;stos son mol&#233;culas que se unen a las c&#233;lulas presentadoras de ant&#237;geno que participan en el MHC-II &#40;complejo mayor de histocompatibilidad clase II&#41;&#44; y tambi&#233;n a las cadenas V&#946; de los receptores de c&#233;lulas T&#44; desencadenando una producci&#243;n masiva de citocinas proinflamatorias&#46; Ejemplos reconocidos son las exotoxinas del <span class="elsevierStyleItalic">Staphylococcus</span> y del <span class="elsevierStyleItalic"> Streptococcus</span> que producen el s&#237;ndrome de shock t&#243;xico&#46; Adem&#225;s muestran&#44; dependiendo de la secuencia del terminal amino de su dominio&#44; afinidades para diferentes alelos HLA&#44; de esa manera el superant&#237;geno SPEA &#40;<span class="elsevierStyleItalic">streptococal pyrogenic exotoxin A</span>&#41; muestra mayor afinidad por el HLA-DQ que por el HLA-DR&#44; lo que explicar&#237;a para algunos la selectividad tan marcada de los s&#237;ndromes de shock t&#243;xico&#46; Otro hecho interesante es la hipersensibilidad que se produce a la LPS tras una agresi&#243;n por superant&#237;genos que justificar&#237;a el proceder de plantear estrategias frente al LPS aunque la sepsis sea producida por grampositivos&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><img src="64v29n03-13074185fig02.jpg"></img></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">Figura 2&#46; Esquema de la actuaci&#243;n de un superant&#237;geno en una sepsis por grampositivos&#46; Las abreviaturas se explican en el texto&#46;</span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"><span class="elsevierStyleItalic">TOLL-LIKE RECEPTORS</span></span></p><p class="elsevierStylePara">Son prote&#237;nas transmembrana tipo I con un dominio extracelular rico en leucina y un dominio intracelular hom&#243;logo al receptor de interleucina 1 &#40;IL-1&#41;&#46; En el genoma humano se han clonado hasta ahora 10 mol&#233;culas que interact&#250;an con part&#237;culas o componentes bacterianos conocidos como PAMP que comparten muchos pat&#243;genos&#46; Los m&#225;s conocidos son el TLR4 que es un ligando para la endotoxina&#44; TLR2 ya citado para componentes de la membrana celular de los grampositivos&#44; TLR5 cuyo ligando es la flagelina de las bacterias flageladas&#44; TLR3 cuyo ligando es el ARN de doble cadena de los virus&#44; TLR9 que recibe al ADN bacteriano con secuencias no metiladas CpG para la estimulaci&#243;n celular&#44; y TLR1 que comparte con el TLR2 el ligarse a factores solubles procedentes de la <span class="elsevierStyleItalic">Neisseria meningiditis</span>&#46; Por tanto&#44; hasta el momento se considera que existe una se&#241;al com&#250;n mediada por TLR9&#44; TLR5 y TLR6&#59; y se&#241;ales espec&#237;ficas &#40;TLR4 para LPS y TLR2 para &#225;cido lipoteicoico&#41;<span class="elsevierStyleSup">2</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"> TREM &#40;<span class="elsevierStyleItalic">TRIGGERING RECEPTOR EXPRESSED ON MYELOID CELLS</span>&#41;</span></p><p class="elsevierStylePara">Es una prote&#237;na de membrana que se ha identificado recientemente y que tambi&#233;n est&#225; implicada en el reconocimiento bacteriano y de sus productos&#46; Su ligando es desconocido&#46; Su bloqueo en estudios experimentales hace que los monocitos estimulados con LPS expresen m&#225;s citocinas proinflamatorias&#44; y a la inversa&#44; la adici&#243;n de una prote&#237;na de fusi&#243;n con TREM1 disminuye dicha producci&#243;n&#44; por lo que te&#243;ricamente puede convertirse en un futuro objetivo terap&#233;utico&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"> MIF &#40;<span class="elsevierStyleItalic">MACROPHAGE MIGRATION INHIBITORY FACTOR</span>&#41;</span></p><p class="elsevierStylePara">Es una citocina que es expresada de una forma constitutiva por c&#233;lulas epiteliales del pulm&#243;n y ri&#241;&#243;n&#44; inmunes &#40;macr&#243;fagos&#44; eosin&#243;filos&#41; y endocrinas &#40;pituitarias&#41; en grandes cantidades y liberada tras exposici&#243;n a otras citocinas proinflamatorias o a productos bacterianos&#46; Se le atribuye funciones de modulaci&#243;n de la respuesta inmune a trav&#233;s del TLR4 permitiendo la respuesta r&#225;pida de macr&#243;fagos&#46; En situaciones de sepsis grave y shock s&#233;ptico se han detectado altos niveles de MIF&#46; Tras estudios experimentales se ha llegado a la conclusi&#243;n de que si se libera en exceso durante una sepsis&#44; tiene la capacidad potencial de poner en peligro la supervivencia&#46; Estas caracter&#237;sticas se han evaluado por si tratamientos anti-MIF pudieran tener lugar en la sepsis&#46; La interacci&#243;n MIF-corticoides es singular pues aunque la acci&#243;n de estos &#250;ltimos se ha considerado siempre como antiinflamatoria&#44; niveles bajos de los mismos inducen expresi&#243;n de MIF por los macr&#243;fagos&#59; y una vez liberado&#44; el MIF act&#250;a como un agente proinflamatorio capaz de inducir shock&#46; Esta interacci&#243;n no acaba de explicarse en el contexto cl&#237;nico donde el aporte de dosis bajas de corticoides protege en la sepsis grave y en el shock s&#233;ptico&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"> HMGP 1 &#40;<span class="elsevierStyleItalic">HIGH MOBILITY GROUP<br></br> PROTEIN 1</span>&#41;</span></p><p class="elsevierStylePara">Es una prote&#237;na cromosomal no histona que existe bajo distintas formas&#58; unida a membrana&#44; citopl&#225;smica y nuclear&#44; y que participa estabilizando los nucleosomas&#44; facilitando la transcripci&#243;n de genes y modulando la actividad de los receptores hormonales esteroideos&#46; Se considera un mediador tard&#237;o de la sepsis donde se elevan sus niveles y esas altas concentraciones se han asociado a la evoluci&#243;n negativa del paciente&#46; Experimentalmente&#44; su bloqueo con anticuerpos policlonales lleva a la protecci&#243;n de endotoxinemias letales y a protecci&#243;n de la lesi&#243;n pulmonar aguda&#46; Esto hace considerar la posibilidad de que se convierta en diana terap&#233;utica&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"> CASCADA DE LA INFLAMACION</span></p><p class="elsevierStylePara">La actuaci&#243;n de los factores de transcripci&#243;n hacen que se liberen citocinas proinflamatorias que actuar&#225;n sobre otras c&#233;lulas sangu&#237;neas &#40;linfocitos T y B&#44; c&#233;lulas <span class="elsevierStyleItalic">natural killer</span> &#91;NK&#93; y en un fen&#243;meno de autorregulaci&#243;n sobre el propio monocito&#47;macr&#243;fago&#41;&#44; sobre m&#233;dula &#243;sea y sobre &#243;rganos diana &#40;sistema nervioso central&#44; h&#237;gado&#44; gl&#225;ndulas suprarrenales&#44; sistema adiposo&#44; m&#250;sculos estriados y probablemente sobre el sistema nervioso perif&#233;rico entre otros&#41;&#46; El episodio final tiene lugar en el territorio de la microcirculaci&#243;n donde las c&#233;lulas endoteliales son a su vez estimuladas por la uni&#243;n LPS-LBP-CD14 y se expresan mol&#233;culas de adhesi&#243;n &#40;ICAM&#44; ELAM&#41; que atraen a los polimorfonucleares que inician el rodamiento para posteriormente fijarse a la pared e iniciar la diap&#233;desis hacia el foco infeccioso&#44; mientras que por otro lado se produce una mayor cantidad de &#243;xido n&#237;trico &#40;NO&#41; no s&#243;lo de forma constitutiva sino fundamentalmente a partir de la NO-sintetasa inducible de los monocitos y otras c&#233;lulas y alteraciones en la v&#237;a intr&#237;nseca y extr&#237;nseca de la coagulaci&#243;n y de la fibrinolisis &#40;antitrombina III &#91;AT-III&#93;&#44; factor tisular&#44; trombomodulina&#44; prote&#237;na C&#41; que conducen al atrapamiento de plaquetas y bloqueo de capilares&#44; junto a la liberaci&#243;n de sustratos lip&#237;dicos como son la sobreproducci&#243;n de prostaglandinas&#44; especialmente de la serie 2 y leucotrienos de la serie 4&#44; adem&#225;s de producci&#243;n del PAF &#40;<span class="elsevierStyleItalic">platelet activating factor</span>&#41;&#46; Este mecanismo inflamatorio desencadena los efectos cl&#237;nicos conocidos de fiebre&#44; escalofr&#237;os&#44; trastornos de la conciencia entre otros&#44; y el s&#237;ndrome de respuesta inflamatoria sist&#233;mica &#40;SIRS&#41; que es modulado por el propio organismo por diferentes l&#237;neas de regulaci&#243;n&#58;</p><p class="elsevierStylePara">-Bloqueo de la LPS por la prote&#237;na incrementadora de la permeabilidad &#40;BPI&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara">-Inhibici&#243;n de la tirosinquinasa y de la proteinquinasa C&#46;</p><p class="elsevierStylePara">-Producci&#243;n de receptores solubles al factor de necrosis tumoral &#40;TNF&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara">-Producci&#243;n de IL-1 ra&#46;</p><p class="elsevierStylePara">-Producci&#243;n de citocinas antiinflamatorias como son la IL-4&#44; IL-10 y factor transformador de crecimiento beta &#40;TGF-&#946;&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara">El bloqueo del TNF-&#945;&#44; aun cuando sobre el esquema general de la sepsis parece una diana terap&#233;utica clara&#44; no se ha mostrado muy satisfactorio en diferentes estudios&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"> PAPEL DE LAS CITOCINAS EN LA SEPSIS</span></p><p class="elsevierStylePara">Las citocinas conforman un sistema de modulaci&#243;n de respuestas proinflamatorias y antiinflamatorias de tal forma que regulan la respuesta del hu&#233;sped a la sepsis&#46; Algunas de ellas pueden ser detectadas &#250;nicamente en situaciones de shock s&#233;ptico&#44; mientras que otras presentan concentraciones plasm&#225;ticas elevadas en sepsis o sepsis grave&#46; Esto podr&#237;a explicarse por el hecho de que&#44; por ejemplo&#44; el TNF&#44; y la IL-1 &#945; y &#946; se piensa que son producidas por un mecanismo paracrino&#44; por lo que sus niveles plasm&#225;ticos no se correlacionan de forma estrecha con su acci&#243;n mientras que otras como la IL-6 tienen una actividad de mayor &#225;mbito sist&#233;mico adem&#225;s de su ambivalencia al comportarse bien como mediador proinflamatorio o bien como antiinflamatorio dependiendo de cada situaci&#243;n&#46;</p><p class="elsevierStylePara"> Muchas de las citocinas tienen sus propios receptores individuales que est&#225;n localizados en las membranas celulares y se unen al dominio extracelular de su receptor activando las tirosinquinasas intracelulares&#46; Una vez que la se&#241;al se ha iniciado&#44; la citocina con su componente extracelular del receptor se disocia y forma un complejo soluble que puede ser detectado en el plasma&#46; La regulaci&#243;n de las citocinas puede hacerse bien por la modulaci&#243;n de su actividad a trav&#233;s de sus antagonistas plasm&#225;ticos o por un sistema de retroalimentaci&#243;n por los miembros distales de la v&#237;a de las citocinas sobre los miembros m&#225;s proximales&#44; tanto de forma directa como indirectamente a partir de hormonas&#46;</p><p class="elsevierStylePara"> Dado el desarrollo en el estudio de las citocinas actualmente se pueden detectar m&#225;s de 50 de ellas en el plasma&#46; No obstante&#44; queda por determinar la funci&#243;n o funciones de buena parte de ellas as&#237; como la ambivalencia dependiendo de las condiciones del medio donde se est&#225; desarrollando el proceso inflamatorio&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"> RESPUESTA INFLAMATORIA</span></p><p class="elsevierStylePara"> Constituye un mecanismo complejo y fundamental para el mantenimiento de la vida donde participan numerosas subcascadas y se implican diversos sistemas arriba citados y cuyos protagonistas m&#225;s conocidos son fundamentalmente el TNF-&#945;&#44; IL-1&#44; IL-6&#44; interfer&#243;n &#947; &#40;IFN-&#947;&#41;&#44; IL-18&#44; adem&#225;s de las quimiocinas IL-8 y la familia MCP &#40;<span class="elsevierStyleItalic">monocyte chemotactic protein</span>&#41; que atraen a los polimorfonucleares y activan a los macr&#243;fagos&#46;</p><p class="elsevierStylePara">El factor de necrosis tumoral&#44; TNF como es universalmente reconocido en la extensa bibliograf&#237;a al respecto&#44; fue la primera citocina implicada en la patog&#233;nesis de la sepsis&#46; Los niveles s&#233;ricos de TNF se encuentran elevados en pacientes con sepsis aunque dicha elevaci&#243;n depende tanto de la gravedad como del tipo de proceso s&#233;ptico&#46; Mientras que en la meningococemia este paralelismo es evidente&#44; no sucede lo mismo en las situaciones de sepsis abdominal donde no se puede establecer de forma clara una relaci&#243;n con la supervivencia&#46; En esta discordancia se implican la presencia de receptores solubles circulantes y el momento de la determinaci&#243;n plasm&#225;tica de TNF&#44; dada su relativamente corta vida media&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Las diversas actuaciones intentando bloquear esta citocina no han dado resultados satisfactorios&#46; En el estudio INTERSEPT<span class="elsevierStyleSup">3</span> donde se emple&#243; un anticuerpo monoclonal &#40;AcM&#41; murino dise&#241;ado contra TNF-&#945; recombinante sobre un total de 564 enfermos&#44; de los que la gran mayor&#237;a &#40;420&#41; se encontraban en shock s&#233;ptico&#44; no se encontr&#243; ning&#250;n beneficio sobre la supervivencia a los 28 d&#237;as frente al grupo control&#44; aun cuando en la supervivencia m&#225;s tard&#237;a se apreciaba en el grupo de tratamiento un retraso en la aparici&#243;n del primer fallo de &#243;rganos y una recuperaci&#243;n m&#225;s r&#225;pida de la situaci&#243;n de shock&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En el primero de los estudios del <span class="elsevierStyleItalic">North American Sepsis Trial</span> &#40;NORASEPT I&#41;<span class="elsevierStyleSup">4</span>&#44; sobre un total de 994 enfermos&#44; de los que 478 estaban en situaci&#243;n de shock s&#233;ptico&#44; se emple&#243; un AcM frente a TNF-&#945; en un ensayo cl&#237;nico aleatorizado&#44; controlado&#44; doble ciego&#44; prospectivo y multic&#233;ntrico&#46; Se establecieron tres grupos&#44; dos recibieron diferentes infusiones del AcM y el tercero recibi&#243; un placebo&#44; sin que se encontraran diferencias con respecto a la mortalidad entre los grupos de tratamiento y el grupo placebo&#46; En el subgrupo de pacientes con shock se encontr&#243; una tendencia hacia la disminuci&#243;n de la mortalidad global en el grupo de tratamiento frente al grupo control&#44; que se pon&#237;a m&#225;s de manifiesto tres d&#237;as tras la infusi&#243;n pero sin diferencias entre las distintas dosis administradas de AcM&#44; donde incluso la reducci&#243;n de la mortalidad era m&#225;s acentuada entre los pacientes tratados con dosis m&#225;s bajas&#46; Esta tendencia no se manten&#237;a al estudiar la mortalidad en estos enfermos con shock a los 28 d&#237;as&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Un nuevo estudio&#44; el NORASEPT II&#44; se realiz&#243; empleando el mismo AcM del INTERSEPT en 1&#46;879 enfermos en shock s&#233;ptico<span class="elsevierStyleSup">5</span> a las dosis bajas que mostraron mejor comportamiento en el NORASEPT I &#40;7&#44;5 mg&#47;kg&#41;&#44; pero no se encontr&#243; mejor&#237;a en la reversi&#243;n del shock ni en la prevenci&#243;n del mismo en ninguno de los subgrupos establecidos de acuerdo a las mayores concentraciones de IL-6 o TNF plasm&#225;ticos&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En las estrategias dirigidas al empleo del bloqueo del TNF a partir de los receptores solubles p55 y p75 los resultados son dispares&#46; En un estudio empleando un combinado IgG-1 humano y p75 &#40;porci&#243;n extramembrana del receptor soluble tipo II del TNF&#41; se suger&#237;a que a dosis m&#225;s elevadas se incrementaba la mortalidad&#44; invocando un posible mecanismo de liberaci&#243;n del TNF en un segundo tiempo tras un bloqueo inicial<span class="elsevierStyleSup">6&#44;7</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Con respecto al receptor p55&#44; en un trabajo sobre pacientes con sepsis con y sin shock&#44; y a diferentes dosis frente a placebo&#44; no se encontr&#243; un descenso significativo de la mortalidad&#44; aunque en el subgrupo de pacientes m&#225;s graves&#44; aquellos que recib&#237;an la dosis m&#225;s elevada mostraban una tendencia hacia una reducci&#243;n de la mortalidad al d&#237;a 28<span class="elsevierStyleSup">8</span>&#46; Un nuevo estudio multic&#233;ntrico muy amplio no pudo probar posteriormente esta hip&#243;tesis<span class="elsevierStyleSup">9</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La IL-1 es otra citocina proinflamatoria de notable actividad en la sepsis&#46; Engloba a una familia de mediadores que comprende por un lado a dos formas con distinto peso molecular&#44; IL-1 alfa e IL-1 beta&#44; siendo la segunda la m&#225;s estudiada&#46; Asimismo ambas presentan dos tipos de receptores &#40;I y II&#41; de cuya uni&#243;n se induce una se&#241;al de transducci&#243;n que induce la activaci&#243;n de factores de transcripci&#243;n tales como el NF-&#954;B y la prote&#237;na 1 de activaci&#243;n &#40;AP-1&#41;&#46; Pero adem&#225;s la familia cuenta con antagonistas a receptores de IL-1 &#40;IL-1ra&#41; que son inhibidores solubles circulantes que se unen a los receptores y que se liberan siempre tras la elevaci&#243;n plasm&#225;tica de IL-1&#44; por lo que como en el caso del TNF constituir&#237;an un mecanismo de autocontrol en la respuesta inflamatoria&#46; La elevaci&#243;n encontrada en la sepsis se correlaciona de forma positiva con la evoluci&#243;n pero el hecho de que la administraci&#243;n ex&#243;gena fracasa en su objetivo de mejorar la evoluci&#243;n hace que se haga dudar de su verdadera capacidad para constituir mediadores de resoluci&#243;n de la sepsis&#46; En un estudio prospectivo&#44; aleatorizado&#44; doble ciego&#44; controlado por placebo y multic&#233;ntrico&#44; sobre 696 pacientes con sepsis grave y shock s&#233;ptico realizado en 91 hospitales de Europa y Norteam&#233;rica&#44; la administraci&#243;n de 100 mg de IL-1ra recombinante humana en bolo seguida de una perfusi&#243;n de 2 mg&#47;kg&#47;h durante 72 horas frente a tratamiento con placebo&#44; no se pudo demostrar una reducci&#243;n estad&#237;sticamente significativa de la mortalidad<span class="elsevierStyleSup">10</span>&#46; La IL-1 es de muy dif&#237;cil detecci&#243;n en los pacientes con sepsis pero cuando se detecta&#44; presenta una relaci&#243;n clara con la mortalidad<span class="elsevierStyleSup">11</span> y su papel de mediador es muy similar al del TNF actuando en ocasiones de forma coordinada compartiendo &#243;rganos diana mientras que en otras act&#250;a de manera independiente&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La IL-6 es un mediador con actividad ambivalente&#44; considerado por unos durante mucho tiempo como citocina proinflamatoria&#44; y clasificado por otros como antiinflamatoria&#44; aunque probablemente comparta ambas actividades o bien&#44; como piensan otros<span class="elsevierStyleSup">12</span>&#44; no sea un mediador directo sino un marcador de inflamaci&#243;n sist&#233;mica y que refleje solamente los efectos netos de la producci&#243;n previa de TNF e IL-1&#44; o bien que la IL-6 sea pro-inflamatoria s&#243;lo en presencia de otras citocinas&#46; La infusi&#243;n de IL-6 provoca fiebre pero no produce los efectos hemodin&#225;micos de las otras citocinas referidas&#46; La IL-6 es la citocina cuyos niveles s&#233;ricos al ingreso est&#225;n m&#225;s estrechamente relacionados con la muerte&#44; aunque dichos niveles descienden r&#225;pidamente a pesar de que persista la sepsis y el fallo de &#243;rganos&#46; Sin embargo&#44; en diferentes estudios con actuaci&#243;n terap&#233;utica sobre la sepsis&#44; este descenso fue m&#225;s r&#225;pido que en los distintos grupos controles&#44; aunque eso no signific&#243; siempre mejor evoluci&#243;n pues en el tercero de ellos no hubo mejor&#237;a evolutiva<span class="elsevierStyleSup">13</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Y aunque se sugiere la posibilidad de que el descenso de la IL-6 se asocie con la resoluci&#243;n de la sepsis&#44; esto no queda claro porque el descenso antes citado tras las primeras 24-48 horas se encuentra tanto en pacientes que sobreviven como en los que fallecen&#44; aunque en un estudio se notific&#243; que la IL-6 permanec&#237;a elevada en los pacientes que no sobreviven al d&#233;cimo y d&#233;cimotercer d&#237;as<span class="elsevierStyleSup">14</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La IL-8 es un p&#233;ptido que junto con una superfamilia de 10 &#243; m&#225;s citocinas proinflamatorias se ha designado como quimiocinas&#46; La IL-8 produce la estimulaci&#243;n de la quimiotaxis&#44; aumento de la liberaci&#243;n de enzimas lisosomales y sobrerregulaci&#243;n de receptores del complemento&#46; La infusi&#243;n de IL-8 induce granulocitopenia inicial seguida de granulocitosis&#46; Asimismo&#44; cuenta con dos receptores de alta afinidad &#40;I y II&#41; siendo el II compartido por otros mediadores&#44; la se&#241;al de transducci&#243;n se efect&#250;a a partir de la movilizaci&#243;n del calcio intracelular y activaci&#243;n de la proteinquinasa C&#46; La IL-8 se detecta en el suero de pacientes con sepsis aunque solamente y por ahora en pocos trabajos se ha correlacionado con la mortalidad&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"> RESPUESTA ANTIINFLAMATORIA</span></p><p class="elsevierStylePara"> Frente a la cascada proinflamatoria&#44; se produce un efecto de contrarregulaci&#243;n para modular dicha cascada que se basa en la producci&#243;n de antagonistas de los receptores solubles para el TNF e IL-1&#44; en receptores-se&#241;uelo de la IL-1&#44; en inactivadores del complemento y en producci&#243;n de citocinas claramente antiinflamatorias cuyo paradigma es la IL-10&#44; el TGF-&#223; o la IL-4&#46; Esta respuesta antiinflamatoria vendr&#225; mediada por la supremac&#237;a que se establezca en la diferenciaci&#243;n de los linfocitos Th0 en Th1 &#40;proinflamatorios&#41; o Th2 &#40;antiinflamatorios&#41;&#44; esta diferenciaci&#243;n est&#225; mediada por diversos factores tales como el tipo de pat&#243;geno&#44; el tama&#241;o del in&#243;culo y el lugar de la infecci&#243;n&#44; pero entre ellos la presencia de citocinas dominantes puede determinar el proceso &#40;IL-2 para Th1 y IL-4 para Th2&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La IL-10 es una citocina antiinflamatoria&#46; Entre sus actividades se encuentra la supresi&#243;n de IFN-&#947; por parte de los linfocitos T cooperadores y las c&#233;lulas NK&#44; la supresi&#243;n de citocinas proinflamatorias &#40;TNF&#44; IL-1&#44; IL-6 e IL-8&#41; por los monocitos&#44; al mismo tiempo que sobrerregula la producci&#243;n de IL-1 ra&#46; De forma inversa&#44; la inhibici&#243;n de IL-10 produce incremento de los niveles circulantes de TNF e IL-6&#46; Los enfermos con shock s&#233;ptico presentan niveles elevados de IL-10 que son independientes de la presencia o no de infecci&#243;n documentada microbiol&#243;gicamente pero s&#237; est&#225;n relacionados con la presencia de bacteriemia y con la gravedad del shock s&#233;ptico medida por la escala APACHE II&#46;</p><p class="elsevierStylePara"> Aunque tanto la IL-10 como el TGF-&#223; actuar&#237;an como factores que resuelven una situaci&#243;n de sepsis&#44; esta actuaci&#243;n puede desembocar en un estado de relativa inmunoparesia que puede predisponer a los pacientes a infecciones nosocomiales&#46; En pacientes con sepsis se han encontrado niveles circulatorios elevados de IL-10&#44; aunque no en todos los pacientes &#40;al contrario del TGF-&#223; cuyas concentraciones s&#233;ricas suelen estar bajas o normales en la sepsis&#41;&#46; Estos niveles se hacen m&#225;ximos a las 48 h y permanecen durante 3-5 d&#237;as&#44; y est&#225;n en relaci&#243;n con la evoluci&#243;n y con las concentraciones de citocinas proinflamatorias&#46; A partir de estudios animales se considera que aunque la IL-10 pueda desempe&#241;ar un papel importante en la resoluci&#243;n de la sepsis&#44; el tiempo de administraci&#243;n es cr&#237;tico&#46;</p><p class="elsevierStylePara"> Dentro de la respuesta antiinflamatoria se alinean mediadores como los IL-1ra &#40;antagonistas de receptores de IL-1&#41; antes referidos&#44; y receptores como el tipo A &#40;SR-A&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"> APOPTOSIS EN LA SEPSIS</span></p><p class="elsevierStylePara"> Dentro de los mecanismos contrarreguladores se halla la apoptosis&#46; Esta apoptosis que se produce en la sepsis en los linfocitos B&#44; c&#233;lulas T CD4&#44; c&#233;lulas dendr&#237;ticas y c&#233;lulas epiteliales gastrointestinales<span class="elsevierStyleSup">15</span> lleva a una inducci&#243;n de anergia o de producci&#243;n de citocinas antiinflamatorias que dificultan o disminuyen la respuesta al pat&#243;geno&#44; ya que se produce&#44; por lo que respecta a linfocitos y c&#233;lulas dendr&#237;ticas&#44; cuando cabr&#237;a esperar la expansi&#243;n clonal de los mismos y ello lleva a un descenso en la producci&#243;n de anticuerpos &#40;linfocitos B&#41;&#44; en la activaci&#243;n de los macr&#243;fagos &#40;CD4&#41; y en la presentaci&#243;n de ant&#237;genos &#40;c&#233;lulas dendr&#237;ticas&#41;&#46; Inversamente&#44; la necrosis celular estimula la respuesta inmune y aumenta las defensas frente a los g&#233;rmenes&#46; Por lo que respecta a los mecanismos de producci&#243;n de apoptosis&#44; &#233;sta puede ser inducida por falta de estimulaci&#243;n antiapopt&#243;tica que lleva a una p&#233;rdida de la estructura de la mitocondria y liberaci&#243;n de citocromo C y estimulaci&#243;n del factor APAF-1 &#40;<span class="elsevierStyleItalic">apoptotic protease-activating factor</span>&#41;&#44; o por ligandos que se unen a los receptores de la familia TNF tales como el TRAIL &#40;<span class="elsevierStyleItalic">TNF-Related Apoptosis- Inducing Ligand</span>&#41; y el FAS-L&#46; Ambos mecanismos desencadenan la cascada de las caspasas que conlleva la degradaci&#243;n de los materiales gen&#233;ticos y las prote&#237;nas celulares estructurales&#44; form&#225;ndose cuerpos apopt&#243;ticos que son destruidos por los fagocitos circundantes&#46; Probablemente&#44; la apoptosis de linfocitos se deba a la liberaci&#243;n end&#243;gena de corticoides inducidos por la agresi&#243;n&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"> CASCADA DEL COMPLEMENTO</span></p><p class="elsevierStylePara">En la sepsis&#44; tanto la LPS como inmunocomplejos circulantes&#44; reactantes de fase aguda o receptores como el ya referido lectina unida a manano&#44; inducen activaci&#243;n de ambos sistemas del complemento&#46; El objetivo es el ataque a las membranas del complejo C5b-9 formando poros y propiciando su destrucci&#243;n&#46; El C5a tiene distintas acciones con trascendencia proinflamatoria&#46; En la sepsis&#44; el C5a se encuentra m&#225;s elevado cuanto m&#225;s grave es el cuadro s&#233;ptico y esa elevaci&#243;n se relaciona de forma directa con la supervivencia y el fallo de &#243;rganos&#46; La producci&#243;n de C5a en la sepsis en seres humanos se asocia a un efecto procoagulante y a una alteraci&#243;n de la g&#233;nesis de citocinas y de la actividad sobre la producci&#243;n de aniones super&#243;xidos por los neutr&#243;filos&#44; liberaci&#243;n de enzimas granulares por los fagocitos y efectos de vasodilataci&#243;n y aumento de la permeabilidad por lo que se ha planteado una l&#237;nea de tratamiento bloque&#225;ndolo&#46; En estudios animales estos trabajos han mostrado una mejor&#237;a de la supervivencia&#46; Queda pues constatar estos resultados en la cl&#237;nica&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Los conocimientos actuales sobre la fisiopatolog&#237;a de la sepsis hacen que&#44; ante el abrumador aporte de datos provenientes de la investigaci&#243;n b&#225;sica y experimental&#44; la aplicabilidad de los mismos a la cl&#237;nica requieran una meditaci&#243;n prudente dada la dificultad en la identificaci&#243;n de cu&#225;l o cu&#225;les puedan ser los mecanismos o los sustratos principales que produzcan una modificaci&#243;n sostenida y reproducible en la respuesta inflamatoria y lo que es m&#225;s importante en su trascendencia sobre la supervivencia de la sepsis&#46; La experiencia previa bloqueando diferentes mediadores no ha llevado m&#225;s que a la insatisfacci&#243;n y a la decepci&#243;n&#46; El descubrimiento de posibles nuevos objetivos terap&#233;uticos tales como la HMGP-1&#44; el MIF&#44; el C5a&#44; alienta&#44; no obstante&#44; expectativas diferentes para su introducci&#243;n en la cl&#237;nica en un futuro pr&#243;ximo&#46;</p>"
    "pdfFichero" => "64v29n03a13074185pdf001.pdf"
    "tienePdf" => true
    "PalabrasClave" => array:2 [
      "es" => array:1 [
        0 => array:4 [
          "clase" => "keyword"
          "titulo" => "Palabras clave"
          "identificador" => "xpalclavsec11913"
          "palabras" => array:1 [
            0 => "sepsis&#44; inmunopatog&#233;nesis&#44; citocinas&#44; antagonistas de citocinas"
          ]
        ]
      ]
      "en" => array:1 [
        0 => array:4 [
          "clase" => "keyword"
          "titulo" => "Keywords"
          "identificador" => "xpalclavsec11914"
          "palabras" => array:1 [
            0 => "sepsis&#44; immunopathogenesis&#44; cytokines&#44; cytokine antagonists"
          ]
        ]
      ]
    ]
    "tieneResumen" => true
    "resumen" => array:2 [
      "es" => array:2 [
        "titulo" => "Resumen"
        "resumen" => "Avances recientes en la biolog&#237;a molecular han permitido identificar los mecanismos &#237;ntimos por los cuales los componentes bacterianos interact&#250;an con el sistema inmune innato para activar la respuesta inflamatoria&#46; La reciente identificaci&#243;n de la familia de los toll-like receptors &#40;TLR&#41;&#44; receptores de membrana que interaccionan con agentes tan diversos como endotoxina&#44; peptidoglicanos&#44; detritus celulares y ADN v&#237;rico&#44; explican la capacidad del hu&#233;sped de responder ante cualquier est&#237;mulo identificado como no propio&#46; Los intentos para mejorar el pron&#243;stico de la sepsis bloqueando estos mecanismos mediante intervenciones antiinflamatorias han demostrado en general un peque&#241;o pero no significativo efecto beneficioso&#46;"
      ]
      "en" => array:2 [
        "titulo" => "Abstract"
        "resumen" => "Recent progress in molecular biology has made possible to identify the basic mechanisms by which bacterial components interact with the innate immune system to activate the inflammatory response&#46; The recent identification of Toll-like receptors &#40;TLRs&#41; family &#40;membrane receptors that interact with various agents as endotoxin&#44; peptidoglycans&#44; cellular detritus&#44; and viral DNA&#41; has explained the capacity of the host to respond to any challenge identified as extrinsic&#46; The attempts to improve the prognosis of sepsis by blocking these mechanisms through antiinflammatory interventions have demonstrated in general a small and insignificant benefit&#46;"
      ]
    ]
    "multimedia" => array:2 [
      0 => array:8 [
        "identificador" => "fig1"
        "etiqueta" => "Figura 1"
        "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA"
        "mostrarFloat" => true
        "mostrarDisplay" => false
        "copyright" => "Elsevier Espa&#241;a"
        "figura" => array:1 [
          0 => array:4 [
            "imagen" => "64v29n03-13074185fig01.jpg"
            "Alto" => 1698
            "Ancho" => 2047
            "Tamanyo" => 350467
          ]
        ]
        "descripcion" => array:1 [
          "es" => "Actuaci&#243;n de la LPS sobre la membrana celular y se&#241;ales celulares conocidas y probables desencadenadas por la misma&#46; Las abreviaturas se encuentran en el texto&#46;"
        ]
      ]
      1 => array:8 [
        "identificador" => "fig2"
        "etiqueta" => "Figura 2"
        "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA"
        "mostrarFloat" => true
        "mostrarDisplay" => false
        "copyright" => "Elsevier Espa&#241;a"
        "figura" => array:1 [
          0 => array:4 [
            "imagen" => "64v29n03-13074185fig02.jpg"
            "Alto" => 1544
            "Ancho" => 1575
            "Tamanyo" => 182449
          ]
        ]
        "descripcion" => array:1 [
          "es" => "Esquema de la actuaci&#243;n de un superant&#237;geno en una sepsis por grampositivos&#46; Las abreviaturas se explican en el texto&#46;"
        ]
      ]
    ]
    "bibliografia" => array:2 [
      "titulo" => "Bibliograf&#237;a"
      "seccion" => array:1 [
        0 => array:1 [
          "bibliografiaReferencia" => array:15 [
            0 => array:3 [
              "identificador" => "bib1"
              "etiqueta" => "1"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "The immunopathogenesis of sepsis&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:1 [
                            0 => "Cohen J&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1038/nature01326"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Nature"
                        "fecha" => "2002"
                        "volumen" => "420"
                        "paginaInicial" => "885"
                        "paginaFinal" => "91"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12490963"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            1 => array:3 [
              "identificador" => "bib2"
              "etiqueta" => "2"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Pathogenesis of sepsis&#58; new concepts and implications for future treatment&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:2 [
                            0 => "Bochud PY"
                            1 => "Calandra T&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "BMJ"
                        "fecha" => "2003"
                        "volumen" => "326"
                        "paginaInicial" => "262"
                        "paginaFinal" => "6"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12560281"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            2 => array:3 [
              "identificador" => "bib3"
              "etiqueta" => "3"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "INTERSEPT&#58; an international&#44; multicenter&#44; placebo-controlled trial of monoclonal antibody to human tumor necrosis factor-alpha in patients with sepsis&#46; International Sepsis Study Group&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:2 [
                            0 => "Cohen J"
                            1 => "Carlet J&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Crit Care Med"
                        "fecha" => "1996"
                        "volumen" => "24"
                        "paginaInicial" => "1431"
                        "paginaFinal" => "40"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8797612"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            3 => array:3 [
              "identificador" => "bib4"
              "etiqueta" => "4"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Efficacy and safety of monoclonal antibody to human tumor necrosis factor alpha in patients with sepsis syndrome&#58; a randomized&#44; controlled&#44; double-blind&#44; multicenter clinical trial&#46; TNF-alpha MAb Sepsis Study Group&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:7 [
                            0 => "Abraham E"
                            1 => "Wunderink R"
                            2 => "Silverman H"
                            3 => "Perl TM"
                            4 => "Nasraway S"
                            5 => "Levy H"
                            6 => "et al&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "JAMA"
                        "fecha" => "1995"
                        "volumen" => "273"
                        "paginaInicial" => "934"
                        "paginaFinal" => "41"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/7884952"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            4 => array:3 [
              "identificador" => "bib5"
              "etiqueta" => "5"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Double-blind&#44; randomised&#44; controlled trial of monoclonal antibody to human tumour necrosis factor in treatment of septic shock&#46; NORSEPT II Study Group&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:7 [
                            0 => "Abraham E"
                            1 => "Anzueto A"
                            2 => "Gutierrez G"
                            3 => "Tessler S"
                            4 => "San Pedro G"
                            5 => "Wunderink R"
                            6 => "et al&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Lancet"
                        "fecha" => "1998"
                        "volumen" => "351"
                        "paginaInicial" => "929"
                        "paginaFinal" => "33"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9734938"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            5 => array:3 [
              "identificador" => "bib6"
              "etiqueta" => "6"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "referenciaCompleta" => "New directions in severe sepsis research, including IL-6 stratification and TNF-alpha blockade. Program and abstracts of the 30th International Educational and Scientific Symposium of the Society of Critical Care Medicine; February 10-14, 2001; San Francisco, California."
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "New directions in severe sepsis research&#44; including IL-6 stratification and TNF-alpha blockade&#46; Program and abstracts of the 30th International Educational and Scientific Symposium of the Society of Critical Care Medicine&#59; February 10-14&#44; 2001&#59; San Francisco&#44; California&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:1 [
                            0 => "Dellinger RP&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            6 => array:3 [
              "identificador" => "bib7"
              "etiqueta" => "7"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Treatment of septic shock with the tumor necrosis factor Fc fusion protein&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:7 [
                            0 => "Fisher CJ Jr"
                            1 => "Agosti JM"
                            2 => "Opal SM"
                            3 => "Lowry SF"
                            4 => "Balk RA"
                            5 => "Sadoff JC"
                            6 => "et al&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1056/NEJM199606273342603"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "N Engl J Med"
                        "fecha" => "1996"
                        "volumen" => "334"
                        "paginaInicial" => "1697"
                        "paginaFinal" => "702"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8637514"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            7 => array:3 [
              "identificador" => "bib8"
              "etiqueta" => "8"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "p55 Tumor necrosis factor receptor fusion protein in the treatment of patients with severe sepsis and septic shock&#46; A randomized controlled multicenter trial&#46; Ro 45-2081 Study Group&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:7 [
                            0 => "Abraham E"
                            1 => "Glauser MP"
                            2 => "Butler T"
                            3 => "Garbino J"
                            4 => "Gelmont D"
                            5 => "Laterre PF"
                            6 => "et al&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "JAMA"
                        "fecha" => "1997"
                        "volumen" => "277"
                        "paginaInicial" => "1531"
                        "paginaFinal" => "8"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9153367"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            8 => array:3 [
              "identificador" => "bib9"
              "etiqueta" => "9"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Lenercept &#40;p55 tumor necrosis factor receptor fusion protein&#41; in severe sepsis and early septic shock&#58; a randomized&#44; double-blind&#44; placebo-controlled&#44; multicenter phase III trial with 1&#44;342 patients&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:7 [
                            0 => "Abraham E"
                            1 => "Laterre PF"
                            2 => "Garbino J"
                            3 => "Pingleton S"
                            4 => "Butler T"
                            5 => "Dugernier T"
                            6 => "et al&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Crit Care Med"
                        "fecha" => "2001"
                        "volumen" => "29"
                        "paginaInicial" => "503"
                        "paginaFinal" => "10"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11373411"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            9 => array:3 [
              "identificador" => "bib10"
              "etiqueta" => "10"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Confirmatory interleukin-1 receptor antagonist trial in severe sepsis&#58; A phase III&#44; randomized&#44; doubleblind&#44; placebo controlled&#44; multicenter trial&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:7 [
                            0 => "Opal SM"
                            1 => "Fisher CJ Jr"
                            2 => "Dhainaut JF"
                            3 => "Vincent JL"
                            4 => "Brase R"
                            5 => "Lowry SF"
                            6 => "et al&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Crit Care Med"
                        "fecha" => "1997"
                        "volumen" => "25"
                        "paginaInicial" => "1115"
                        "paginaFinal" => "24"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9233735"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            10 => array:3 [
              "identificador" => "bib11"
              "etiqueta" => "11"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Plasma cytokine and endotoxin levels correlate with survival in patients with sepsis syndrome&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:3 [
                            0 => "Casey LC"
                            1 => "Balk RA"
                            2 => "Bone RC&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Ann Intern Med"
                        "fecha" => "1993"
                        "volumen" => "119"
                        "paginaInicial" => "771"
                        "paginaFinal" => "8"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8379598"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            11 => array:3 [
              "identificador" => "bib12"
              "etiqueta" => "12"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Immunologic response to infection and its role in septic shock&#46; En&#58; Sepsis and Septic Shock&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:1 [
                            0 => "Casey LC&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Crit Care Clin"
                        "fecha" => "2000"
                        "volumen" => "16"
                        "paginaInicial" => "193"
                        "paginaFinal" => "213"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10768079"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            12 => array:3 [
              "identificador" => "bib13"
              "etiqueta" => "13"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Randomized&#44; placebo-controlled trial of the anti-tumor necrosis factor antibody fragment afelimomab in hyperinflammatory response during severe sepsis&#58; The RAMSES study&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:7 [
                            0 => "Reinhart K"
                            1 => "Menges T"
                            2 => "Gardlund B"
                            3 => "Harm Zwaveling J"
                            4 => "Smithes M"
                            5 => "Vincent JL"
                            6 => "et al&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Crit Care Med"
                        "fecha" => "2001"
                        "volumen" => "29"
                        "paginaInicial" => "765"
                        "paginaFinal" => "9"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11373466"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            13 => array:3 [
              "identificador" => "bib14"
              "etiqueta" => "14"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Natural cytokine antagonists and endogenous antiendotoxin core antibodies in sepsis syndrome&#46; The Sepsis Intervention Group&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:7 [
                            0 => "Goldie AS"
                            1 => "Fearon KC"
                            2 => "Ross JA"
                            3 => "Barclay GR"
                            4 => "Jackson RE"
                            5 => "Grant IS"
                            6 => "et al&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "JAMA"
                        "fecha" => "1995"
                        "volumen" => "274"
                        "paginaInicial" => "172"
                        "paginaFinal" => "7"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/7596007"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            14 => array:3 [
              "identificador" => "bib15"
              "etiqueta" => "15"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "The pathophysiology and treatment of sepsis&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:2 [
                            0 => "Hotchkiss RS"
                            1 => "Karl IE&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1056/NEJMra021333"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "N Engl J Med"
                        "fecha" => "2003"
                        "volumen" => "348"
                        "paginaInicial" => "138"
                        "paginaFinal" => "50"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12519925"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
          ]
        ]
      ]
    ]
  ]
  "idiomaDefecto" => "es"
  "url" => "/02105691/0000002900000003/v0_201212111525/13074185/v0_201212111525/es/main.assets"
  "Apartado" => array:4 [
    "identificador" => "464"
    "tipo" => "SECCION"
    "es" => array:2 [
      "titulo" => "Actualizaci&#243;n en sepsis"
      "idiomaDefecto" => true
    ]
    "idiomaDefecto" => "es"
  ]
  "PDF" => "https://static.elsevier.es/multimedia/02105691/0000002900000003/v0_201212111525/13074185/v0_201212111525/es/64v29n03a13074185pdf001.pdf?idApp=WMIE&text.app=https://medintensiva.org/"
  "EPUB" => "https://multimedia.elsevier.es/PublicationsMultimediaV1/item/epub/13074185?idApp=WMIE"
]
Compartir
Información de la revista

Estadísticas

Siga este enlace para acceder al texto completo del artículo

Conocimientos actuales en la fisiopatología de la sepsis
Current knowledge in sepsis physiopathology
C. Ortiz Leybaa, J. Garnacho Monteroa
a Servicio de Cuidados Críticos y Urgencias. Hospital Universitario Virgen del Rocío. Sevilla. España.
Leído
10720
Veces
se ha leído el artículo
1698
Total PDF
9022
Total HTML
Compartir estadísticas
 array:20 [
  "pii" => "13074185"
  "issn" => "02105691"
  "doi" => "10.1016/S0210-5691(05)74220-0"
  "estado" => "S300"
  "fechaPublicacion" => "2005-04-01"
  "documento" => "article"
  "crossmark" => 0
  "subdocumento" => "fla"
  "cita" => "Med Intensiva. 2005;29:135-41"
  "abierto" => array:3 [
    "ES" => true
    "ES2" => true
    "LATM" => true
  ]
  "gratuito" => true
  "lecturas" => array:2 [
    "total" => 48291
    "formatos" => array:3 [
      "EPUB" => 322
      "HTML" => 28420
      "PDF" => 19549
    ]
  ]
  "itemSiguiente" => array:16 [
    "pii" => "13074186"
    "issn" => "02105691"
    "doi" => "10.1016/S0210-5691(05)74221-2"
    "estado" => "S300"
    "fechaPublicacion" => "2005-04-01"
    "documento" => "article"
    "crossmark" => 0
    "subdocumento" => "fla"
    "cita" => "Med Intensiva. 2005;29:142-50"
    "abierto" => array:3 [
      "ES" => true
      "ES2" => true
      "LATM" => true
    ]
    "gratuito" => true
    "lecturas" => array:2 [
      "total" => 25076
      "formatos" => array:3 [
        "EPUB" => 221
        "HTML" => 21276
        "PDF" => 3579
      ]
    ]
    "es" => array:12 [
      "idiomaDefecto" => true
      "titulo" => "Endotelio y sepsis"
      "tienePdf" => "es"
      "tieneTextoCompleto" => "es"
      "tieneResumen" => array:2 [
        0 => "es"
        1 => "en"
      ]
      "paginas" => array:1 [
        0 => array:2 [
          "paginaInicial" => "142"
          "paginaFinal" => "150"
        ]
      ]
      "titulosAlternativos" => array:1 [
        "en" => array:1 [
          "titulo" => "Endothelium and sepsis"
        ]
      ]
      "contieneResumen" => array:2 [
        "es" => true
        "en" => true
      ]
      "contieneTextoCompleto" => array:1 [
        "es" => true
      ]
      "contienePdf" => array:1 [
        "es" => true
      ]
      "resumenGrafico" => array:2 [
        "original" => 0
        "multimedia" => array:8 [
          "identificador" => "fig1"
          "etiqueta" => "Figura 1"
          "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA"
          "mostrarFloat" => true
          "mostrarDisplay" => false
          "copyright" => "Elsevier Espa&#241;a"
          "figura" => array:1 [
            0 => array:4 [
              "imagen" => "64v29n03-13074186fig01.jpg"
              "Alto" => 1276
              "Ancho" => 2362
              "Tamanyo" => 389655
            ]
          ]
          "descripcion" => array:1 [
            "es" => "Mediadores intracelulares y activaci&#243;n del factor nuclear kappa-B &#40;NF-&#954;B&#41;&#46; TNF&#58; factor de necrosis tumoral&#59; TRADD&#58; receptor de TNF1 asociado al dominio proteico de muerte&#46;"
          ]
        ]
      ]
      "autores" => array:1 [
        0 => array:2 [
          "autoresLista" => "V Tomicic Flores, J Guerrero Peralta"
          "autores" => array:2 [
            0 => array:2 [
              "Iniciales" => "V"
              "apellidos" => "Tomicic Flores"
            ]
            1 => array:2 [
              "Iniciales" => "J"
              "apellidos" => "Guerrero Peralta"
            ]
          ]
        ]
      ]
    ]
    "idiomaDefecto" => "es"
    "EPUB" => "https://multimedia.elsevier.es/PublicationsMultimediaV1/item/epub/13074186?idApp=WMIE"
    "url" => "/02105691/0000002900000003/v0_201212111525/13074186/v0_201212111526/es/main.assets"
  ]
  "itemAnterior" => array:16 [
    "pii" => "13074184"
    "issn" => "02105691"
    "doi" => "10.1016/S0210-5691(05)74219-4"
    "estado" => "S300"
    "fechaPublicacion" => "2005-04-01"
    "documento" => "article"
    "crossmark" => 0
    "subdocumento" => "fla"
    "cita" => "Med Intensiva. 2005;29:133-4"
    "abierto" => array:3 [
      "ES" => true
      "ES2" => true
      "LATM" => true
    ]
    "gratuito" => true
    "lecturas" => array:2 [
      "total" => 2690
      "formatos" => array:3 [
        "EPUB" => 141
        "HTML" => 1788
        "PDF" => 761
      ]
    ]
    "en" => array:10 [
      "idiomaDefecto" => true
      "cabecera" => "<span class="elsevierStyleTextfn">Introducci&#243;n</span>"
      "titulo" => "Introducci&#243;n"
      "tienePdf" => "en"
      "tieneTextoCompleto" => "en"
      "paginas" => array:1 [
        0 => array:2 [
          "paginaInicial" => "133"
          "paginaFinal" => "134"
        ]
      ]
      "titulosAlternativos" => array:1 [
        "en" => array:1 [
          "titulo" => "Introduction"
        ]
      ]
      "contieneTextoCompleto" => array:1 [
        "en" => true
      ]
      "contienePdf" => array:1 [
        "en" => true
      ]
      "autores" => array:1 [
        0 => array:2 [
          "autoresLista" => "F Baigorri-Gonz&#225;lez, JA Lorente Balanza"
          "autores" => array:2 [
            0 => array:2 [
              "Iniciales" => "F"
              "apellidos" => "Baigorri-Gonz&#225;lez"
            ]
            1 => array:2 [
              "Iniciales" => "JA"
              "apellidos" => "Lorente Balanza"
            ]
          ]
        ]
      ]
    ]
    "idiomaDefecto" => "en"
    "EPUB" => "https://multimedia.elsevier.es/PublicationsMultimediaV1/item/epub/13074184?idApp=WMIE"
    "url" => "/02105691/0000002900000003/v0_201212111525/13074184/v0_201212111525/en/main.assets"
  ]
  "es" => array:15 [
    "idiomaDefecto" => true
    "titulo" => "Conocimientos actuales en la fisiopatolog&#237;a de la sepsis"
    "tieneTextoCompleto" => true
    "paginas" => array:1 [
      0 => array:2 [
        "paginaInicial" => "135"
        "paginaFinal" => "141"
      ]
    ]
    "autores" => array:1 [
      0 => array:3 [
        "autoresLista" => "C Ortiz Leyba, J Garnacho Montero"
        "autores" => array:2 [
          0 => array:3 [
            "Iniciales" => "C"
            "apellidos" => "Ortiz Leyba"
            "referencia" => array:1 [
              0 => array:2 [
                "etiqueta" => "<span class="elsevierStyleSup">a</span>"
                "identificador" => "affa"
              ]
            ]
          ]
          1 => array:3 [
            "Iniciales" => "J"
            "apellidos" => "Garnacho Montero"
            "referencia" => array:1 [
              0 => array:2 [
                "etiqueta" => "<span class="elsevierStyleSup">a</span>"
                "identificador" => "affa"
              ]
            ]
          ]
        ]
        "afiliaciones" => array:1 [
          0 => array:3 [
            "entidad" => "Servicio de Cuidados Críticos y Urgencias. Hospital Universitario Virgen del Rocío. Sevilla. España."
            "etiqueta" => "<span class="elsevierStyleSup">a</span>"
            "identificador" => "affa"
          ]
        ]
      ]
    ]
    "titulosAlternativos" => array:1 [
      "en" => array:1 [
        "titulo" => "Current knowledge in sepsis physiopathology"
      ]
    ]
    "resumenGrafico" => array:2 [
      "original" => 0
      "multimedia" => array:8 [
        "identificador" => "fig1"
        "etiqueta" => "Figura 1"
        "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA"
        "mostrarFloat" => true
        "mostrarDisplay" => false
        "copyright" => "Elsevier Espa&#241;a"
        "figura" => array:1 [
          0 => array:4 [
            "imagen" => "64v29n03-13074185fig01.jpg"
            "Alto" => 1698
            "Ancho" => 2047
            "Tamanyo" => 350467
          ]
        ]
        "descripcion" => array:1 [
          "es" => "Actuaci&#243;n de la LPS sobre la membrana celular y se&#241;ales celulares conocidas y probables desencadenadas por la misma&#46; Las abreviaturas se encuentran en el texto&#46;"
        ]
      ]
    ]
    "textoCompleto" => "<p class="elsevierStylePara"> B&#225;sicamente la sepsis se pone en marcha cuando unos activadores procedentes de los microorganismos pat&#243;genos o de sus productos desencadenan est&#237;mulos celulares y humorales que&#44; bien directamente o bien a trav&#233;s de citocinas y otros mediadores producen unos efectos biol&#243;gicos que se traducen en efectos cl&#237;nicos&#46;</p><p class="elsevierStylePara"> Estos activadores son globalmente llamados en la actualidad comportamientos moleculares asociados a pat&#243;geno o PAMP &#40;pathogen-associated molecular patterns&#41; y los mecanismos que ponen en marcha pueden diferir dependiendo del germen causal&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"> SEPSIS POR GRAMNEGATIVOS</span></p><p class="elsevierStylePara">La sepsis iniciada por gramnegativos se desencadena por el lipopolisac&#225;rido conocido como endotoxina &#40;LPS&#41;&#46; La LPS es vertida a la circulaci&#243;n donde se enfrenta a una primera l&#237;nea de sustancias naturales que intentan bloquear la infecci&#243;n&#58; anticuerpos&#44; alb&#250;mina&#44; lipoprote&#237;nas de alta intensidad &#40;HDL&#41; y BPI &#40;<span class="elsevierStyleItalic">bactericidal permeability increasing protein</span>&#41; expresada por polimorfonucleares &#40;PMN&#41;&#44; monocitos&#47;macr&#243;fagos &#40;M&#47;M&#41; y eosin&#243;filos y&#44; sobre todo&#44; a trav&#233;s de los receptores de la respuesta del sistema inmune innato expresados por dichas c&#233;lulas&#46; Funcionalmente estas prote&#237;nas pueden ser divididas en tres clases&#58; segregadas&#44; como las opsoninas&#44; endoc&#237;ticas y de se&#241;al&#46; La mejor estudiada es la lectina unida a manano que&#44; al unirse a los carbohidratos microbianos&#44; inicia la v&#237;a de la lectina para la activaci&#243;n del complemento&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La LPS que contin&#250;a circulante se une a la LBP &#40;<span class="elsevierStyleItalic">lipopolysaccharide binding protein</span>&#41; que es una prote&#237;na producida por el h&#237;gado&#46; Este complejo va a unirse a los receptores de la pared celular CD14 &#40;fundamentalmente de los macr&#243;fagos&#41; inici&#225;ndose la secuencia de la se&#241;al intracelular a trav&#233;s del complejo TLR4&#44; del que posteriormente hablaremos&#44; y la prote&#237;na MD-2&#46; En las c&#233;lulas donde no existen receptores CD14 &#40;como en las c&#233;lulas endoteliales&#44; c&#233;lulas dendr&#237;ticas&#44; fibroblastos&#44; c&#233;lulas del m&#250;sculo liso&#41;&#44; esta cascada se inicia uni&#233;ndose el complejo LPS-LBP a CD14 soluble circulante en el plasma&#46; Existen otros receptores de la pared celular que reconocen a la LPS como el MSR &#40;<span class="elsevierStyleItalic">macrophage scavenger receptor</span>&#41;&#44; canales de K&#43;&#44; y los receptores CD11&#47;CD18&#46; El CD14 est&#225; unido a la membrana por un anclaje glicosil-fosfatidil-inositol que carece de dominio transmembrana&#44; ello se obvia por prote&#237;nas identificadas como receptores tipo portazgo <span class="elsevierStyleItalic">toll-like receptors</span> &#40;TLR&#41; que inician la v&#237;a de se&#241;ales que implica al factor nuclear kappa-B &#40;NF-&#954;B&#41; y a la subsiguiente transcripci&#243;n gen&#233;tica&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La se&#241;al intracelular se inicia con la uni&#243;n del dominio intracelular TLR llamado TIR &#40;<span class="elsevierStyleItalic">Toll&#47;IL-1 receptor homology domain</span>&#41; a una kinasa asociada&#44; IRAK &#40;<span class="elsevierStyleItalic">IL-1 receptor-associated kinase</span>&#41;&#46; Este proceso requiere dos prote&#237;nas de adaptaci&#243;n&#44; las llamadas MyD88 &#40;<span class="elsevierStyleItalic">myeloid differentiation protein 88</span>&#41; y TIRAP &#40;<span class="elsevierStyleItalic">TIR domain containing adapter protein</span>&#41;&#44; llamada tambi&#233;n Mal &#40;<span class="elsevierStyleItalic">MyD88-adapter-like protein</span>&#41;&#46; Y a su vez puede inhibirse por una tercera prote&#237;na llamada Tollip &#40;<span class="elsevierStyleItalic">Toll-intercating protein</span>&#41;&#46; Se produce un proceso de fosforilizaci&#243;n y se asocia a otra prote&#237;na&#44; TRAF6 &#40;<span class="elsevierStyleItalic">Tumor necrosis factor receptor-associated factor-6</span>&#41; que activa a otra kinasa&#44; la MAP3K &#40;<span class="elsevierStyleItalic">mitogen-activated protein kinase kinase kinase</span>&#41; para actuar sobre el complejo IKK &#40;<span class="elsevierStyleItalic">inhibitor KB kinase</span>&#41; que precisa la prote&#243;lisis a trav&#233;s del sistema ubiquitina del inhibidor I&#954;B para que se liberen los d&#237;meros del NF-&#954;B &#40;RelA &#91;p65&#93;&#44; c-Rel&#44; RelB&#44; p50&#44; y p52&#41; en el n&#250;cleo donde se hacen activos&#44; traslocan al n&#250;cleo y permiten la traslaci&#243;n&#44; transcripci&#243;n y producci&#243;n de un ARNm mensajero que induzca la producci&#243;n de citocinas y otras mol&#233;culas efectoras<span class="elsevierStyleSup">1</span>&#46; Te&#243;ricamente una sepsis debe persistir mientras contin&#250;e la translocaci&#243;n nuclear de NF-&#954;B &#40;fig&#46; 1&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><img src="64v29n03-13074185fig01.jpg"></img></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">Figura 1&#46; Actuaci&#243;n de la LPS sobre la membrana celular y se&#241;ales celulares conocidas y probables desencadenadas por la misma&#46; Las abreviaturas se encuentran en el texto&#46;</span></p><p class="elsevierStylePara">Las c&#233;lulas pueden tambi&#233;n responder a la LPS por otra v&#237;a distinta a trav&#233;s de receptores intracelulares llamados prote&#237;nas NOD &#40;<span class="elsevierStyleItalic">nucleotide-binding oligomerization domain</span>&#41; que tambi&#233;n presentan dominios ricos en leucina por los que interact&#250;a con su ligando&#44; el muramil dip&#233;ptido &#40;NOD2&#41; o el muramil trip&#233;ptido &#40;NOD1&#41;&#44; la unidad menor de peptidoglicano com&#250;n a grampositivos y a gramnegativos&#46; La expresi&#243;n tanto de NOD1 como de NOD2 genera una respuesta de la LPS pero no del &#225;cido lipoteicoico&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"> SEPSIS POR GRAMPOSITIVOS</span></p><p class="elsevierStylePara">La sepsis debida a grampositivos puede desencadenarse por dos mecanismos al menos&#44; por producci&#243;n de exotoxinas que act&#250;an como superant&#237;genos&#44; o tambi&#233;n a partir de componentes de la membrana celular que act&#250;an como desencadenantes &#40;peptidoglicanos&#44; &#225;cido lipoteicoico&#44; lipoprote&#237;nas&#44; modulina soluble en fenol&#41;&#46; Estos mediadores interact&#250;an en la membrana celular con el TLR2 y son menos activos que la LPS consider&#225;ndolos a igual peso&#46; No obstante&#44; no existen a&#250;n trabajos cl&#237;nicos convincentes que demuestren su presencia a concentraciones similares a las que se encuentran en los estudios experimentales&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Por lo que respecta a los superant&#237;genos &#40;fig&#46; 2&#41;&#44; &#233;stos son mol&#233;culas que se unen a las c&#233;lulas presentadoras de ant&#237;geno que participan en el MHC-II &#40;complejo mayor de histocompatibilidad clase II&#41;&#44; y tambi&#233;n a las cadenas V&#946; de los receptores de c&#233;lulas T&#44; desencadenando una producci&#243;n masiva de citocinas proinflamatorias&#46; Ejemplos reconocidos son las exotoxinas del <span class="elsevierStyleItalic">Staphylococcus</span> y del <span class="elsevierStyleItalic"> Streptococcus</span> que producen el s&#237;ndrome de shock t&#243;xico&#46; Adem&#225;s muestran&#44; dependiendo de la secuencia del terminal amino de su dominio&#44; afinidades para diferentes alelos HLA&#44; de esa manera el superant&#237;geno SPEA &#40;<span class="elsevierStyleItalic">streptococal pyrogenic exotoxin A</span>&#41; muestra mayor afinidad por el HLA-DQ que por el HLA-DR&#44; lo que explicar&#237;a para algunos la selectividad tan marcada de los s&#237;ndromes de shock t&#243;xico&#46; Otro hecho interesante es la hipersensibilidad que se produce a la LPS tras una agresi&#243;n por superant&#237;genos que justificar&#237;a el proceder de plantear estrategias frente al LPS aunque la sepsis sea producida por grampositivos&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><img src="64v29n03-13074185fig02.jpg"></img></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">Figura 2&#46; Esquema de la actuaci&#243;n de un superant&#237;geno en una sepsis por grampositivos&#46; Las abreviaturas se explican en el texto&#46;</span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"><span class="elsevierStyleItalic">TOLL-LIKE RECEPTORS</span></span></p><p class="elsevierStylePara">Son prote&#237;nas transmembrana tipo I con un dominio extracelular rico en leucina y un dominio intracelular hom&#243;logo al receptor de interleucina 1 &#40;IL-1&#41;&#46; En el genoma humano se han clonado hasta ahora 10 mol&#233;culas que interact&#250;an con part&#237;culas o componentes bacterianos conocidos como PAMP que comparten muchos pat&#243;genos&#46; Los m&#225;s conocidos son el TLR4 que es un ligando para la endotoxina&#44; TLR2 ya citado para componentes de la membrana celular de los grampositivos&#44; TLR5 cuyo ligando es la flagelina de las bacterias flageladas&#44; TLR3 cuyo ligando es el ARN de doble cadena de los virus&#44; TLR9 que recibe al ADN bacteriano con secuencias no metiladas CpG para la estimulaci&#243;n celular&#44; y TLR1 que comparte con el TLR2 el ligarse a factores solubles procedentes de la <span class="elsevierStyleItalic">Neisseria meningiditis</span>&#46; Por tanto&#44; hasta el momento se considera que existe una se&#241;al com&#250;n mediada por TLR9&#44; TLR5 y TLR6&#59; y se&#241;ales espec&#237;ficas &#40;TLR4 para LPS y TLR2 para &#225;cido lipoteicoico&#41;<span class="elsevierStyleSup">2</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"> TREM &#40;<span class="elsevierStyleItalic">TRIGGERING RECEPTOR EXPRESSED ON MYELOID CELLS</span>&#41;</span></p><p class="elsevierStylePara">Es una prote&#237;na de membrana que se ha identificado recientemente y que tambi&#233;n est&#225; implicada en el reconocimiento bacteriano y de sus productos&#46; Su ligando es desconocido&#46; Su bloqueo en estudios experimentales hace que los monocitos estimulados con LPS expresen m&#225;s citocinas proinflamatorias&#44; y a la inversa&#44; la adici&#243;n de una prote&#237;na de fusi&#243;n con TREM1 disminuye dicha producci&#243;n&#44; por lo que te&#243;ricamente puede convertirse en un futuro objetivo terap&#233;utico&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"> MIF &#40;<span class="elsevierStyleItalic">MACROPHAGE MIGRATION INHIBITORY FACTOR</span>&#41;</span></p><p class="elsevierStylePara">Es una citocina que es expresada de una forma constitutiva por c&#233;lulas epiteliales del pulm&#243;n y ri&#241;&#243;n&#44; inmunes &#40;macr&#243;fagos&#44; eosin&#243;filos&#41; y endocrinas &#40;pituitarias&#41; en grandes cantidades y liberada tras exposici&#243;n a otras citocinas proinflamatorias o a productos bacterianos&#46; Se le atribuye funciones de modulaci&#243;n de la respuesta inmune a trav&#233;s del TLR4 permitiendo la respuesta r&#225;pida de macr&#243;fagos&#46; En situaciones de sepsis grave y shock s&#233;ptico se han detectado altos niveles de MIF&#46; Tras estudios experimentales se ha llegado a la conclusi&#243;n de que si se libera en exceso durante una sepsis&#44; tiene la capacidad potencial de poner en peligro la supervivencia&#46; Estas caracter&#237;sticas se han evaluado por si tratamientos anti-MIF pudieran tener lugar en la sepsis&#46; La interacci&#243;n MIF-corticoides es singular pues aunque la acci&#243;n de estos &#250;ltimos se ha considerado siempre como antiinflamatoria&#44; niveles bajos de los mismos inducen expresi&#243;n de MIF por los macr&#243;fagos&#59; y una vez liberado&#44; el MIF act&#250;a como un agente proinflamatorio capaz de inducir shock&#46; Esta interacci&#243;n no acaba de explicarse en el contexto cl&#237;nico donde el aporte de dosis bajas de corticoides protege en la sepsis grave y en el shock s&#233;ptico&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"> HMGP 1 &#40;<span class="elsevierStyleItalic">HIGH MOBILITY GROUP<br></br> PROTEIN 1</span>&#41;</span></p><p class="elsevierStylePara">Es una prote&#237;na cromosomal no histona que existe bajo distintas formas&#58; unida a membrana&#44; citopl&#225;smica y nuclear&#44; y que participa estabilizando los nucleosomas&#44; facilitando la transcripci&#243;n de genes y modulando la actividad de los receptores hormonales esteroideos&#46; Se considera un mediador tard&#237;o de la sepsis donde se elevan sus niveles y esas altas concentraciones se han asociado a la evoluci&#243;n negativa del paciente&#46; Experimentalmente&#44; su bloqueo con anticuerpos policlonales lleva a la protecci&#243;n de endotoxinemias letales y a protecci&#243;n de la lesi&#243;n pulmonar aguda&#46; Esto hace considerar la posibilidad de que se convierta en diana terap&#233;utica&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"> CASCADA DE LA INFLAMACION</span></p><p class="elsevierStylePara">La actuaci&#243;n de los factores de transcripci&#243;n hacen que se liberen citocinas proinflamatorias que actuar&#225;n sobre otras c&#233;lulas sangu&#237;neas &#40;linfocitos T y B&#44; c&#233;lulas <span class="elsevierStyleItalic">natural killer</span> &#91;NK&#93; y en un fen&#243;meno de autorregulaci&#243;n sobre el propio monocito&#47;macr&#243;fago&#41;&#44; sobre m&#233;dula &#243;sea y sobre &#243;rganos diana &#40;sistema nervioso central&#44; h&#237;gado&#44; gl&#225;ndulas suprarrenales&#44; sistema adiposo&#44; m&#250;sculos estriados y probablemente sobre el sistema nervioso perif&#233;rico entre otros&#41;&#46; El episodio final tiene lugar en el territorio de la microcirculaci&#243;n donde las c&#233;lulas endoteliales son a su vez estimuladas por la uni&#243;n LPS-LBP-CD14 y se expresan mol&#233;culas de adhesi&#243;n &#40;ICAM&#44; ELAM&#41; que atraen a los polimorfonucleares que inician el rodamiento para posteriormente fijarse a la pared e iniciar la diap&#233;desis hacia el foco infeccioso&#44; mientras que por otro lado se produce una mayor cantidad de &#243;xido n&#237;trico &#40;NO&#41; no s&#243;lo de forma constitutiva sino fundamentalmente a partir de la NO-sintetasa inducible de los monocitos y otras c&#233;lulas y alteraciones en la v&#237;a intr&#237;nseca y extr&#237;nseca de la coagulaci&#243;n y de la fibrinolisis &#40;antitrombina III &#91;AT-III&#93;&#44; factor tisular&#44; trombomodulina&#44; prote&#237;na C&#41; que conducen al atrapamiento de plaquetas y bloqueo de capilares&#44; junto a la liberaci&#243;n de sustratos lip&#237;dicos como son la sobreproducci&#243;n de prostaglandinas&#44; especialmente de la serie 2 y leucotrienos de la serie 4&#44; adem&#225;s de producci&#243;n del PAF &#40;<span class="elsevierStyleItalic">platelet activating factor</span>&#41;&#46; Este mecanismo inflamatorio desencadena los efectos cl&#237;nicos conocidos de fiebre&#44; escalofr&#237;os&#44; trastornos de la conciencia entre otros&#44; y el s&#237;ndrome de respuesta inflamatoria sist&#233;mica &#40;SIRS&#41; que es modulado por el propio organismo por diferentes l&#237;neas de regulaci&#243;n&#58;</p><p class="elsevierStylePara">-Bloqueo de la LPS por la prote&#237;na incrementadora de la permeabilidad &#40;BPI&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara">-Inhibici&#243;n de la tirosinquinasa y de la proteinquinasa C&#46;</p><p class="elsevierStylePara">-Producci&#243;n de receptores solubles al factor de necrosis tumoral &#40;TNF&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara">-Producci&#243;n de IL-1 ra&#46;</p><p class="elsevierStylePara">-Producci&#243;n de citocinas antiinflamatorias como son la IL-4&#44; IL-10 y factor transformador de crecimiento beta &#40;TGF-&#946;&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara">El bloqueo del TNF-&#945;&#44; aun cuando sobre el esquema general de la sepsis parece una diana terap&#233;utica clara&#44; no se ha mostrado muy satisfactorio en diferentes estudios&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"> PAPEL DE LAS CITOCINAS EN LA SEPSIS</span></p><p class="elsevierStylePara">Las citocinas conforman un sistema de modulaci&#243;n de respuestas proinflamatorias y antiinflamatorias de tal forma que regulan la respuesta del hu&#233;sped a la sepsis&#46; Algunas de ellas pueden ser detectadas &#250;nicamente en situaciones de shock s&#233;ptico&#44; mientras que otras presentan concentraciones plasm&#225;ticas elevadas en sepsis o sepsis grave&#46; Esto podr&#237;a explicarse por el hecho de que&#44; por ejemplo&#44; el TNF&#44; y la IL-1 &#945; y &#946; se piensa que son producidas por un mecanismo paracrino&#44; por lo que sus niveles plasm&#225;ticos no se correlacionan de forma estrecha con su acci&#243;n mientras que otras como la IL-6 tienen una actividad de mayor &#225;mbito sist&#233;mico adem&#225;s de su ambivalencia al comportarse bien como mediador proinflamatorio o bien como antiinflamatorio dependiendo de cada situaci&#243;n&#46;</p><p class="elsevierStylePara"> Muchas de las citocinas tienen sus propios receptores individuales que est&#225;n localizados en las membranas celulares y se unen al dominio extracelular de su receptor activando las tirosinquinasas intracelulares&#46; Una vez que la se&#241;al se ha iniciado&#44; la citocina con su componente extracelular del receptor se disocia y forma un complejo soluble que puede ser detectado en el plasma&#46; La regulaci&#243;n de las citocinas puede hacerse bien por la modulaci&#243;n de su actividad a trav&#233;s de sus antagonistas plasm&#225;ticos o por un sistema de retroalimentaci&#243;n por los miembros distales de la v&#237;a de las citocinas sobre los miembros m&#225;s proximales&#44; tanto de forma directa como indirectamente a partir de hormonas&#46;</p><p class="elsevierStylePara"> Dado el desarrollo en el estudio de las citocinas actualmente se pueden detectar m&#225;s de 50 de ellas en el plasma&#46; No obstante&#44; queda por determinar la funci&#243;n o funciones de buena parte de ellas as&#237; como la ambivalencia dependiendo de las condiciones del medio donde se est&#225; desarrollando el proceso inflamatorio&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"> RESPUESTA INFLAMATORIA</span></p><p class="elsevierStylePara"> Constituye un mecanismo complejo y fundamental para el mantenimiento de la vida donde participan numerosas subcascadas y se implican diversos sistemas arriba citados y cuyos protagonistas m&#225;s conocidos son fundamentalmente el TNF-&#945;&#44; IL-1&#44; IL-6&#44; interfer&#243;n &#947; &#40;IFN-&#947;&#41;&#44; IL-18&#44; adem&#225;s de las quimiocinas IL-8 y la familia MCP &#40;<span class="elsevierStyleItalic">monocyte chemotactic protein</span>&#41; que atraen a los polimorfonucleares y activan a los macr&#243;fagos&#46;</p><p class="elsevierStylePara">El factor de necrosis tumoral&#44; TNF como es universalmente reconocido en la extensa bibliograf&#237;a al respecto&#44; fue la primera citocina implicada en la patog&#233;nesis de la sepsis&#46; Los niveles s&#233;ricos de TNF se encuentran elevados en pacientes con sepsis aunque dicha elevaci&#243;n depende tanto de la gravedad como del tipo de proceso s&#233;ptico&#46; Mientras que en la meningococemia este paralelismo es evidente&#44; no sucede lo mismo en las situaciones de sepsis abdominal donde no se puede establecer de forma clara una relaci&#243;n con la supervivencia&#46; En esta discordancia se implican la presencia de receptores solubles circulantes y el momento de la determinaci&#243;n plasm&#225;tica de TNF&#44; dada su relativamente corta vida media&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Las diversas actuaciones intentando bloquear esta citocina no han dado resultados satisfactorios&#46; En el estudio INTERSEPT<span class="elsevierStyleSup">3</span> donde se emple&#243; un anticuerpo monoclonal &#40;AcM&#41; murino dise&#241;ado contra TNF-&#945; recombinante sobre un total de 564 enfermos&#44; de los que la gran mayor&#237;a &#40;420&#41; se encontraban en shock s&#233;ptico&#44; no se encontr&#243; ning&#250;n beneficio sobre la supervivencia a los 28 d&#237;as frente al grupo control&#44; aun cuando en la supervivencia m&#225;s tard&#237;a se apreciaba en el grupo de tratamiento un retraso en la aparici&#243;n del primer fallo de &#243;rganos y una recuperaci&#243;n m&#225;s r&#225;pida de la situaci&#243;n de shock&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En el primero de los estudios del <span class="elsevierStyleItalic">North American Sepsis Trial</span> &#40;NORASEPT I&#41;<span class="elsevierStyleSup">4</span>&#44; sobre un total de 994 enfermos&#44; de los que 478 estaban en situaci&#243;n de shock s&#233;ptico&#44; se emple&#243; un AcM frente a TNF-&#945; en un ensayo cl&#237;nico aleatorizado&#44; controlado&#44; doble ciego&#44; prospectivo y multic&#233;ntrico&#46; Se establecieron tres grupos&#44; dos recibieron diferentes infusiones del AcM y el tercero recibi&#243; un placebo&#44; sin que se encontraran diferencias con respecto a la mortalidad entre los grupos de tratamiento y el grupo placebo&#46; En el subgrupo de pacientes con shock se encontr&#243; una tendencia hacia la disminuci&#243;n de la mortalidad global en el grupo de tratamiento frente al grupo control&#44; que se pon&#237;a m&#225;s de manifiesto tres d&#237;as tras la infusi&#243;n pero sin diferencias entre las distintas dosis administradas de AcM&#44; donde incluso la reducci&#243;n de la mortalidad era m&#225;s acentuada entre los pacientes tratados con dosis m&#225;s bajas&#46; Esta tendencia no se manten&#237;a al estudiar la mortalidad en estos enfermos con shock a los 28 d&#237;as&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Un nuevo estudio&#44; el NORASEPT II&#44; se realiz&#243; empleando el mismo AcM del INTERSEPT en 1&#46;879 enfermos en shock s&#233;ptico<span class="elsevierStyleSup">5</span> a las dosis bajas que mostraron mejor comportamiento en el NORASEPT I &#40;7&#44;5 mg&#47;kg&#41;&#44; pero no se encontr&#243; mejor&#237;a en la reversi&#243;n del shock ni en la prevenci&#243;n del mismo en ninguno de los subgrupos establecidos de acuerdo a las mayores concentraciones de IL-6 o TNF plasm&#225;ticos&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En las estrategias dirigidas al empleo del bloqueo del TNF a partir de los receptores solubles p55 y p75 los resultados son dispares&#46; En un estudio empleando un combinado IgG-1 humano y p75 &#40;porci&#243;n extramembrana del receptor soluble tipo II del TNF&#41; se suger&#237;a que a dosis m&#225;s elevadas se incrementaba la mortalidad&#44; invocando un posible mecanismo de liberaci&#243;n del TNF en un segundo tiempo tras un bloqueo inicial<span class="elsevierStyleSup">6&#44;7</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Con respecto al receptor p55&#44; en un trabajo sobre pacientes con sepsis con y sin shock&#44; y a diferentes dosis frente a placebo&#44; no se encontr&#243; un descenso significativo de la mortalidad&#44; aunque en el subgrupo de pacientes m&#225;s graves&#44; aquellos que recib&#237;an la dosis m&#225;s elevada mostraban una tendencia hacia una reducci&#243;n de la mortalidad al d&#237;a 28<span class="elsevierStyleSup">8</span>&#46; Un nuevo estudio multic&#233;ntrico muy amplio no pudo probar posteriormente esta hip&#243;tesis<span class="elsevierStyleSup">9</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La IL-1 es otra citocina proinflamatoria de notable actividad en la sepsis&#46; Engloba a una familia de mediadores que comprende por un lado a dos formas con distinto peso molecular&#44; IL-1 alfa e IL-1 beta&#44; siendo la segunda la m&#225;s estudiada&#46; Asimismo ambas presentan dos tipos de receptores &#40;I y II&#41; de cuya uni&#243;n se induce una se&#241;al de transducci&#243;n que induce la activaci&#243;n de factores de transcripci&#243;n tales como el NF-&#954;B y la prote&#237;na 1 de activaci&#243;n &#40;AP-1&#41;&#46; Pero adem&#225;s la familia cuenta con antagonistas a receptores de IL-1 &#40;IL-1ra&#41; que son inhibidores solubles circulantes que se unen a los receptores y que se liberan siempre tras la elevaci&#243;n plasm&#225;tica de IL-1&#44; por lo que como en el caso del TNF constituir&#237;an un mecanismo de autocontrol en la respuesta inflamatoria&#46; La elevaci&#243;n encontrada en la sepsis se correlaciona de forma positiva con la evoluci&#243;n pero el hecho de que la administraci&#243;n ex&#243;gena fracasa en su objetivo de mejorar la evoluci&#243;n hace que se haga dudar de su verdadera capacidad para constituir mediadores de resoluci&#243;n de la sepsis&#46; En un estudio prospectivo&#44; aleatorizado&#44; doble ciego&#44; controlado por placebo y multic&#233;ntrico&#44; sobre 696 pacientes con sepsis grave y shock s&#233;ptico realizado en 91 hospitales de Europa y Norteam&#233;rica&#44; la administraci&#243;n de 100 mg de IL-1ra recombinante humana en bolo seguida de una perfusi&#243;n de 2 mg&#47;kg&#47;h durante 72 horas frente a tratamiento con placebo&#44; no se pudo demostrar una reducci&#243;n estad&#237;sticamente significativa de la mortalidad<span class="elsevierStyleSup">10</span>&#46; La IL-1 es de muy dif&#237;cil detecci&#243;n en los pacientes con sepsis pero cuando se detecta&#44; presenta una relaci&#243;n clara con la mortalidad<span class="elsevierStyleSup">11</span> y su papel de mediador es muy similar al del TNF actuando en ocasiones de forma coordinada compartiendo &#243;rganos diana mientras que en otras act&#250;a de manera independiente&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La IL-6 es un mediador con actividad ambivalente&#44; considerado por unos durante mucho tiempo como citocina proinflamatoria&#44; y clasificado por otros como antiinflamatoria&#44; aunque probablemente comparta ambas actividades o bien&#44; como piensan otros<span class="elsevierStyleSup">12</span>&#44; no sea un mediador directo sino un marcador de inflamaci&#243;n sist&#233;mica y que refleje solamente los efectos netos de la producci&#243;n previa de TNF e IL-1&#44; o bien que la IL-6 sea pro-inflamatoria s&#243;lo en presencia de otras citocinas&#46; La infusi&#243;n de IL-6 provoca fiebre pero no produce los efectos hemodin&#225;micos de las otras citocinas referidas&#46; La IL-6 es la citocina cuyos niveles s&#233;ricos al ingreso est&#225;n m&#225;s estrechamente relacionados con la muerte&#44; aunque dichos niveles descienden r&#225;pidamente a pesar de que persista la sepsis y el fallo de &#243;rganos&#46; Sin embargo&#44; en diferentes estudios con actuaci&#243;n terap&#233;utica sobre la sepsis&#44; este descenso fue m&#225;s r&#225;pido que en los distintos grupos controles&#44; aunque eso no signific&#243; siempre mejor evoluci&#243;n pues en el tercero de ellos no hubo mejor&#237;a evolutiva<span class="elsevierStyleSup">13</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Y aunque se sugiere la posibilidad de que el descenso de la IL-6 se asocie con la resoluci&#243;n de la sepsis&#44; esto no queda claro porque el descenso antes citado tras las primeras 24-48 horas se encuentra tanto en pacientes que sobreviven como en los que fallecen&#44; aunque en un estudio se notific&#243; que la IL-6 permanec&#237;a elevada en los pacientes que no sobreviven al d&#233;cimo y d&#233;cimotercer d&#237;as<span class="elsevierStyleSup">14</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La IL-8 es un p&#233;ptido que junto con una superfamilia de 10 &#243; m&#225;s citocinas proinflamatorias se ha designado como quimiocinas&#46; La IL-8 produce la estimulaci&#243;n de la quimiotaxis&#44; aumento de la liberaci&#243;n de enzimas lisosomales y sobrerregulaci&#243;n de receptores del complemento&#46; La infusi&#243;n de IL-8 induce granulocitopenia inicial seguida de granulocitosis&#46; Asimismo&#44; cuenta con dos receptores de alta afinidad &#40;I y II&#41; siendo el II compartido por otros mediadores&#44; la se&#241;al de transducci&#243;n se efect&#250;a a partir de la movilizaci&#243;n del calcio intracelular y activaci&#243;n de la proteinquinasa C&#46; La IL-8 se detecta en el suero de pacientes con sepsis aunque solamente y por ahora en pocos trabajos se ha correlacionado con la mortalidad&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"> RESPUESTA ANTIINFLAMATORIA</span></p><p class="elsevierStylePara"> Frente a la cascada proinflamatoria&#44; se produce un efecto de contrarregulaci&#243;n para modular dicha cascada que se basa en la producci&#243;n de antagonistas de los receptores solubles para el TNF e IL-1&#44; en receptores-se&#241;uelo de la IL-1&#44; en inactivadores del complemento y en producci&#243;n de citocinas claramente antiinflamatorias cuyo paradigma es la IL-10&#44; el TGF-&#223; o la IL-4&#46; Esta respuesta antiinflamatoria vendr&#225; mediada por la supremac&#237;a que se establezca en la diferenciaci&#243;n de los linfocitos Th0 en Th1 &#40;proinflamatorios&#41; o Th2 &#40;antiinflamatorios&#41;&#44; esta diferenciaci&#243;n est&#225; mediada por diversos factores tales como el tipo de pat&#243;geno&#44; el tama&#241;o del in&#243;culo y el lugar de la infecci&#243;n&#44; pero entre ellos la presencia de citocinas dominantes puede determinar el proceso &#40;IL-2 para Th1 y IL-4 para Th2&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La IL-10 es una citocina antiinflamatoria&#46; Entre sus actividades se encuentra la supresi&#243;n de IFN-&#947; por parte de los linfocitos T cooperadores y las c&#233;lulas NK&#44; la supresi&#243;n de citocinas proinflamatorias &#40;TNF&#44; IL-1&#44; IL-6 e IL-8&#41; por los monocitos&#44; al mismo tiempo que sobrerregula la producci&#243;n de IL-1 ra&#46; De forma inversa&#44; la inhibici&#243;n de IL-10 produce incremento de los niveles circulantes de TNF e IL-6&#46; Los enfermos con shock s&#233;ptico presentan niveles elevados de IL-10 que son independientes de la presencia o no de infecci&#243;n documentada microbiol&#243;gicamente pero s&#237; est&#225;n relacionados con la presencia de bacteriemia y con la gravedad del shock s&#233;ptico medida por la escala APACHE II&#46;</p><p class="elsevierStylePara"> Aunque tanto la IL-10 como el TGF-&#223; actuar&#237;an como factores que resuelven una situaci&#243;n de sepsis&#44; esta actuaci&#243;n puede desembocar en un estado de relativa inmunoparesia que puede predisponer a los pacientes a infecciones nosocomiales&#46; En pacientes con sepsis se han encontrado niveles circulatorios elevados de IL-10&#44; aunque no en todos los pacientes &#40;al contrario del TGF-&#223; cuyas concentraciones s&#233;ricas suelen estar bajas o normales en la sepsis&#41;&#46; Estos niveles se hacen m&#225;ximos a las 48 h y permanecen durante 3-5 d&#237;as&#44; y est&#225;n en relaci&#243;n con la evoluci&#243;n y con las concentraciones de citocinas proinflamatorias&#46; A partir de estudios animales se considera que aunque la IL-10 pueda desempe&#241;ar un papel importante en la resoluci&#243;n de la sepsis&#44; el tiempo de administraci&#243;n es cr&#237;tico&#46;</p><p class="elsevierStylePara"> Dentro de la respuesta antiinflamatoria se alinean mediadores como los IL-1ra &#40;antagonistas de receptores de IL-1&#41; antes referidos&#44; y receptores como el tipo A &#40;SR-A&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"> APOPTOSIS EN LA SEPSIS</span></p><p class="elsevierStylePara"> Dentro de los mecanismos contrarreguladores se halla la apoptosis&#46; Esta apoptosis que se produce en la sepsis en los linfocitos B&#44; c&#233;lulas T CD4&#44; c&#233;lulas dendr&#237;ticas y c&#233;lulas epiteliales gastrointestinales<span class="elsevierStyleSup">15</span> lleva a una inducci&#243;n de anergia o de producci&#243;n de citocinas antiinflamatorias que dificultan o disminuyen la respuesta al pat&#243;geno&#44; ya que se produce&#44; por lo que respecta a linfocitos y c&#233;lulas dendr&#237;ticas&#44; cuando cabr&#237;a esperar la expansi&#243;n clonal de los mismos y ello lleva a un descenso en la producci&#243;n de anticuerpos &#40;linfocitos B&#41;&#44; en la activaci&#243;n de los macr&#243;fagos &#40;CD4&#41; y en la presentaci&#243;n de ant&#237;genos &#40;c&#233;lulas dendr&#237;ticas&#41;&#46; Inversamente&#44; la necrosis celular estimula la respuesta inmune y aumenta las defensas frente a los g&#233;rmenes&#46; Por lo que respecta a los mecanismos de producci&#243;n de apoptosis&#44; &#233;sta puede ser inducida por falta de estimulaci&#243;n antiapopt&#243;tica que lleva a una p&#233;rdida de la estructura de la mitocondria y liberaci&#243;n de citocromo C y estimulaci&#243;n del factor APAF-1 &#40;<span class="elsevierStyleItalic">apoptotic protease-activating factor</span>&#41;&#44; o por ligandos que se unen a los receptores de la familia TNF tales como el TRAIL &#40;<span class="elsevierStyleItalic">TNF-Related Apoptosis- Inducing Ligand</span>&#41; y el FAS-L&#46; Ambos mecanismos desencadenan la cascada de las caspasas que conlleva la degradaci&#243;n de los materiales gen&#233;ticos y las prote&#237;nas celulares estructurales&#44; form&#225;ndose cuerpos apopt&#243;ticos que son destruidos por los fagocitos circundantes&#46; Probablemente&#44; la apoptosis de linfocitos se deba a la liberaci&#243;n end&#243;gena de corticoides inducidos por la agresi&#243;n&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"> CASCADA DEL COMPLEMENTO</span></p><p class="elsevierStylePara">En la sepsis&#44; tanto la LPS como inmunocomplejos circulantes&#44; reactantes de fase aguda o receptores como el ya referido lectina unida a manano&#44; inducen activaci&#243;n de ambos sistemas del complemento&#46; El objetivo es el ataque a las membranas del complejo C5b-9 formando poros y propiciando su destrucci&#243;n&#46; El C5a tiene distintas acciones con trascendencia proinflamatoria&#46; En la sepsis&#44; el C5a se encuentra m&#225;s elevado cuanto m&#225;s grave es el cuadro s&#233;ptico y esa elevaci&#243;n se relaciona de forma directa con la supervivencia y el fallo de &#243;rganos&#46; La producci&#243;n de C5a en la sepsis en seres humanos se asocia a un efecto procoagulante y a una alteraci&#243;n de la g&#233;nesis de citocinas y de la actividad sobre la producci&#243;n de aniones super&#243;xidos por los neutr&#243;filos&#44; liberaci&#243;n de enzimas granulares por los fagocitos y efectos de vasodilataci&#243;n y aumento de la permeabilidad por lo que se ha planteado una l&#237;nea de tratamiento bloque&#225;ndolo&#46; En estudios animales estos trabajos han mostrado una mejor&#237;a de la supervivencia&#46; Queda pues constatar estos resultados en la cl&#237;nica&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Los conocimientos actuales sobre la fisiopatolog&#237;a de la sepsis hacen que&#44; ante el abrumador aporte de datos provenientes de la investigaci&#243;n b&#225;sica y experimental&#44; la aplicabilidad de los mismos a la cl&#237;nica requieran una meditaci&#243;n prudente dada la dificultad en la identificaci&#243;n de cu&#225;l o cu&#225;les puedan ser los mecanismos o los sustratos principales que produzcan una modificaci&#243;n sostenida y reproducible en la respuesta inflamatoria y lo que es m&#225;s importante en su trascendencia sobre la supervivencia de la sepsis&#46; La experiencia previa bloqueando diferentes mediadores no ha llevado m&#225;s que a la insatisfacci&#243;n y a la decepci&#243;n&#46; El descubrimiento de posibles nuevos objetivos terap&#233;uticos tales como la HMGP-1&#44; el MIF&#44; el C5a&#44; alienta&#44; no obstante&#44; expectativas diferentes para su introducci&#243;n en la cl&#237;nica en un futuro pr&#243;ximo&#46;</p>"
    "pdfFichero" => "64v29n03a13074185pdf001.pdf"
    "tienePdf" => true
    "PalabrasClave" => array:2 [
      "es" => array:1 [
        0 => array:4 [
          "clase" => "keyword"
          "titulo" => "Palabras clave"
          "identificador" => "xpalclavsec11913"
          "palabras" => array:1 [
            0 => "sepsis&#44; inmunopatog&#233;nesis&#44; citocinas&#44; antagonistas de citocinas"
          ]
        ]
      ]
      "en" => array:1 [
        0 => array:4 [
          "clase" => "keyword"
          "titulo" => "Keywords"
          "identificador" => "xpalclavsec11914"
          "palabras" => array:1 [
            0 => "sepsis&#44; immunopathogenesis&#44; cytokines&#44; cytokine antagonists"
          ]
        ]
      ]
    ]
    "tieneResumen" => true
    "resumen" => array:2 [
      "es" => array:2 [
        "titulo" => "Resumen"
        "resumen" => "Avances recientes en la biolog&#237;a molecular han permitido identificar los mecanismos &#237;ntimos por los cuales los componentes bacterianos interact&#250;an con el sistema inmune innato para activar la respuesta inflamatoria&#46; La reciente identificaci&#243;n de la familia de los toll-like receptors &#40;TLR&#41;&#44; receptores de membrana que interaccionan con agentes tan diversos como endotoxina&#44; peptidoglicanos&#44; detritus celulares y ADN v&#237;rico&#44; explican la capacidad del hu&#233;sped de responder ante cualquier est&#237;mulo identificado como no propio&#46; Los intentos para mejorar el pron&#243;stico de la sepsis bloqueando estos mecanismos mediante intervenciones antiinflamatorias han demostrado en general un peque&#241;o pero no significativo efecto beneficioso&#46;"
      ]
      "en" => array:2 [
        "titulo" => "Abstract"
        "resumen" => "Recent progress in molecular biology has made possible to identify the basic mechanisms by which bacterial components interact with the innate immune system to activate the inflammatory response&#46; The recent identification of Toll-like receptors &#40;TLRs&#41; family &#40;membrane receptors that interact with various agents as endotoxin&#44; peptidoglycans&#44; cellular detritus&#44; and viral DNA&#41; has explained the capacity of the host to respond to any challenge identified as extrinsic&#46; The attempts to improve the prognosis of sepsis by blocking these mechanisms through antiinflammatory interventions have demonstrated in general a small and insignificant benefit&#46;"
      ]
    ]
    "multimedia" => array:2 [
      0 => array:8 [
        "identificador" => "fig1"
        "etiqueta" => "Figura 1"
        "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA"
        "mostrarFloat" => true
        "mostrarDisplay" => false
        "copyright" => "Elsevier Espa&#241;a"
        "figura" => array:1 [
          0 => array:4 [
            "imagen" => "64v29n03-13074185fig01.jpg"
            "Alto" => 1698
            "Ancho" => 2047
            "Tamanyo" => 350467
          ]
        ]
        "descripcion" => array:1 [
          "es" => "Actuaci&#243;n de la LPS sobre la membrana celular y se&#241;ales celulares conocidas y probables desencadenadas por la misma&#46; Las abreviaturas se encuentran en el texto&#46;"
        ]
      ]
      1 => array:8 [
        "identificador" => "fig2"
        "etiqueta" => "Figura 2"
        "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA"
        "mostrarFloat" => true
        "mostrarDisplay" => false
        "copyright" => "Elsevier Espa&#241;a"
        "figura" => array:1 [
          0 => array:4 [
            "imagen" => "64v29n03-13074185fig02.jpg"
            "Alto" => 1544
            "Ancho" => 1575
            "Tamanyo" => 182449
          ]
        ]
        "descripcion" => array:1 [
          "es" => "Esquema de la actuaci&#243;n de un superant&#237;geno en una sepsis por grampositivos&#46; Las abreviaturas se explican en el texto&#46;"
        ]
      ]
    ]
    "bibliografia" => array:2 [
      "titulo" => "Bibliograf&#237;a"
      "seccion" => array:1 [
        0 => array:1 [
          "bibliografiaReferencia" => array:15 [
            0 => array:3 [
              "identificador" => "bib1"
              "etiqueta" => "1"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "The immunopathogenesis of sepsis&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:1 [
                            0 => "Cohen J&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1038/nature01326"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Nature"
                        "fecha" => "2002"
                        "volumen" => "420"
                        "paginaInicial" => "885"
                        "paginaFinal" => "91"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12490963"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            1 => array:3 [
              "identificador" => "bib2"
              "etiqueta" => "2"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Pathogenesis of sepsis&#58; new concepts and implications for future treatment&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:2 [
                            0 => "Bochud PY"
                            1 => "Calandra T&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "BMJ"
                        "fecha" => "2003"
                        "volumen" => "326"
                        "paginaInicial" => "262"
                        "paginaFinal" => "6"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12560281"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            2 => array:3 [
              "identificador" => "bib3"
              "etiqueta" => "3"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "INTERSEPT&#58; an international&#44; multicenter&#44; placebo-controlled trial of monoclonal antibody to human tumor necrosis factor-alpha in patients with sepsis&#46; International Sepsis Study Group&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:2 [
                            0 => "Cohen J"
                            1 => "Carlet J&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Crit Care Med"
                        "fecha" => "1996"
                        "volumen" => "24"
                        "paginaInicial" => "1431"
                        "paginaFinal" => "40"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8797612"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            3 => array:3 [
              "identificador" => "bib4"
              "etiqueta" => "4"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Efficacy and safety of monoclonal antibody to human tumor necrosis factor alpha in patients with sepsis syndrome&#58; a randomized&#44; controlled&#44; double-blind&#44; multicenter clinical trial&#46; TNF-alpha MAb Sepsis Study Group&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:7 [
                            0 => "Abraham E"
                            1 => "Wunderink R"
                            2 => "Silverman H"
                            3 => "Perl TM"
                            4 => "Nasraway S"
                            5 => "Levy H"
                            6 => "et al&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "JAMA"
                        "fecha" => "1995"
                        "volumen" => "273"
                        "paginaInicial" => "934"
                        "paginaFinal" => "41"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/7884952"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            4 => array:3 [
              "identificador" => "bib5"
              "etiqueta" => "5"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Double-blind&#44; randomised&#44; controlled trial of monoclonal antibody to human tumour necrosis factor in treatment of septic shock&#46; NORSEPT II Study Group&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:7 [
                            0 => "Abraham E"
                            1 => "Anzueto A"
                            2 => "Gutierrez G"
                            3 => "Tessler S"
                            4 => "San Pedro G"
                            5 => "Wunderink R"
                            6 => "et al&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Lancet"
                        "fecha" => "1998"
                        "volumen" => "351"
                        "paginaInicial" => "929"
                        "paginaFinal" => "33"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9734938"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            5 => array:3 [
              "identificador" => "bib6"
              "etiqueta" => "6"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "referenciaCompleta" => "New directions in severe sepsis research, including IL-6 stratification and TNF-alpha blockade. Program and abstracts of the 30th International Educational and Scientific Symposium of the Society of Critical Care Medicine; February 10-14, 2001; San Francisco, California."
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "New directions in severe sepsis research&#44; including IL-6 stratification and TNF-alpha blockade&#46; Program and abstracts of the 30th International Educational and Scientific Symposium of the Society of Critical Care Medicine&#59; February 10-14&#44; 2001&#59; San Francisco&#44; California&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:1 [
                            0 => "Dellinger RP&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            6 => array:3 [
              "identificador" => "bib7"
              "etiqueta" => "7"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Treatment of septic shock with the tumor necrosis factor Fc fusion protein&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:7 [
                            0 => "Fisher CJ Jr"
                            1 => "Agosti JM"
                            2 => "Opal SM"
                            3 => "Lowry SF"
                            4 => "Balk RA"
                            5 => "Sadoff JC"
                            6 => "et al&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1056/NEJM199606273342603"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "N Engl J Med"
                        "fecha" => "1996"
                        "volumen" => "334"
                        "paginaInicial" => "1697"
                        "paginaFinal" => "702"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8637514"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            7 => array:3 [
              "identificador" => "bib8"
              "etiqueta" => "8"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "p55 Tumor necrosis factor receptor fusion protein in the treatment of patients with severe sepsis and septic shock&#46; A randomized controlled multicenter trial&#46; Ro 45-2081 Study Group&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:7 [
                            0 => "Abraham E"
                            1 => "Glauser MP"
                            2 => "Butler T"
                            3 => "Garbino J"
                            4 => "Gelmont D"
                            5 => "Laterre PF"
                            6 => "et al&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "JAMA"
                        "fecha" => "1997"
                        "volumen" => "277"
                        "paginaInicial" => "1531"
                        "paginaFinal" => "8"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9153367"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            8 => array:3 [
              "identificador" => "bib9"
              "etiqueta" => "9"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Lenercept &#40;p55 tumor necrosis factor receptor fusion protein&#41; in severe sepsis and early septic shock&#58; a randomized&#44; double-blind&#44; placebo-controlled&#44; multicenter phase III trial with 1&#44;342 patients&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:7 [
                            0 => "Abraham E"
                            1 => "Laterre PF"
                            2 => "Garbino J"
                            3 => "Pingleton S"
                            4 => "Butler T"
                            5 => "Dugernier T"
                            6 => "et al&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Crit Care Med"
                        "fecha" => "2001"
                        "volumen" => "29"
                        "paginaInicial" => "503"
                        "paginaFinal" => "10"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11373411"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            9 => array:3 [
              "identificador" => "bib10"
              "etiqueta" => "10"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Confirmatory interleukin-1 receptor antagonist trial in severe sepsis&#58; A phase III&#44; randomized&#44; doubleblind&#44; placebo controlled&#44; multicenter trial&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:7 [
                            0 => "Opal SM"
                            1 => "Fisher CJ Jr"
                            2 => "Dhainaut JF"
                            3 => "Vincent JL"
                            4 => "Brase R"
                            5 => "Lowry SF"
                            6 => "et al&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Crit Care Med"
                        "fecha" => "1997"
                        "volumen" => "25"
                        "paginaInicial" => "1115"
                        "paginaFinal" => "24"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9233735"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            10 => array:3 [
              "identificador" => "bib11"
              "etiqueta" => "11"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Plasma cytokine and endotoxin levels correlate with survival in patients with sepsis syndrome&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:3 [
                            0 => "Casey LC"
                            1 => "Balk RA"
                            2 => "Bone RC&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Ann Intern Med"
                        "fecha" => "1993"
                        "volumen" => "119"
                        "paginaInicial" => "771"
                        "paginaFinal" => "8"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8379598"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            11 => array:3 [
              "identificador" => "bib12"
              "etiqueta" => "12"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Immunologic response to infection and its role in septic shock&#46; En&#58; Sepsis and Septic Shock&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:1 [
                            0 => "Casey LC&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Crit Care Clin"
                        "fecha" => "2000"
                        "volumen" => "16"
                        "paginaInicial" => "193"
                        "paginaFinal" => "213"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10768079"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            12 => array:3 [
              "identificador" => "bib13"
              "etiqueta" => "13"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Randomized&#44; placebo-controlled trial of the anti-tumor necrosis factor antibody fragment afelimomab in hyperinflammatory response during severe sepsis&#58; The RAMSES study&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:7 [
                            0 => "Reinhart K"
                            1 => "Menges T"
                            2 => "Gardlund B"
                            3 => "Harm Zwaveling J"
                            4 => "Smithes M"
                            5 => "Vincent JL"
                            6 => "et al&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Crit Care Med"
                        "fecha" => "2001"
                        "volumen" => "29"
                        "paginaInicial" => "765"
                        "paginaFinal" => "9"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11373466"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            13 => array:3 [
              "identificador" => "bib14"
              "etiqueta" => "14"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Natural cytokine antagonists and endogenous antiendotoxin core antibodies in sepsis syndrome&#46; The Sepsis Intervention Group&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:7 [
                            0 => "Goldie AS"
                            1 => "Fearon KC"
                            2 => "Ross JA"
                            3 => "Barclay GR"
                            4 => "Jackson RE"
                            5 => "Grant IS"
                            6 => "et al&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "JAMA"
                        "fecha" => "1995"
                        "volumen" => "274"
                        "paginaInicial" => "172"
                        "paginaFinal" => "7"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/7596007"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            14 => array:3 [
              "identificador" => "bib15"
              "etiqueta" => "15"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "The pathophysiology and treatment of sepsis&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:2 [
                            0 => "Hotchkiss RS"
                            1 => "Karl IE&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1056/NEJMra021333"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "N Engl J Med"
                        "fecha" => "2003"
                        "volumen" => "348"
                        "paginaInicial" => "138"
                        "paginaFinal" => "50"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12519925"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
          ]
        ]
      ]
    ]
  ]
  "idiomaDefecto" => "es"
  "url" => "/02105691/0000002900000003/v0_201212111525/13074185/v0_201212111525/es/main.assets"
  "Apartado" => array:4 [
    "identificador" => "464"
    "tipo" => "SECCION"
    "es" => array:2 [
      "titulo" => "Actualizaci&#243;n en sepsis"
      "idiomaDefecto" => true
    ]
    "idiomaDefecto" => "es"
  ]
  "PDF" => "https://static.elsevier.es/multimedia/02105691/0000002900000003/v0_201212111525/13074185/v0_201212111525/es/64v29n03a13074185pdf001.pdf?idApp=WMIE&text.app=https://medintensiva.org/"
  "EPUB" => "https://multimedia.elsevier.es/PublicationsMultimediaV1/item/epub/13074185?idApp=WMIE"
]
Información del artículo
ISSN: 02105691
Idioma original: Español
Datos actualizados diariamente
año/Mes Html Pdf Total
2024 Noviembre 48 24 72
2024 Octubre 432 96 528
2024 Septiembre 541 100 641
2024 Agosto 413 118 531
2024 Julio 428 100 528
2024 Junio 530 103 633
2024 Mayo 744 110 854
2024 Abril 596 100 696
2024 Marzo 456 96 552
2024 Febrero 383 93 476
2024 Enero 472 81 553
2023 Diciembre 341 123 464
2023 Noviembre 499 80 579
2023 Octubre 756 109 865
2023 Septiembre 677 114 791
2023 Agosto 496 64 560
2023 Julio 460 76 536
2023 Junio 434 66 500
2023 Mayo 316 45 361
Mostrar todo

Siga este enlace para acceder al texto completo del artículo

Idiomas
Medicina Intensiva
es en

¿Es usted profesional sanitario apto para prescribir o dispensar medicamentos?

Are you a health professional able to prescribe or dispense drugs?