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mantenimiento de la fluidez sangu&#237;nea y generaci&#243;n de neovasos<span class="elsevierStyleSup">1</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En la sepsis se produce una activaci&#243;n endotelial masiva&#44; exagerada y sostenida que se caracteriza por desequilibrio entre mediadores pro y antiinflamatorios y p&#233;rdida del tono vasomotor&#46; En este caso la respuesta es &#34;desadaptada&#34; &#40;disfunci&#243;n endotelial&#41; y puede acabar con la vida del individuo afectado&#46; El t&#233;rmino disfunci&#243;n endotelial se relaciona con ambos tipos de respuesta &#40;local o sist&#233;mica&#41; y se refiere principalmente a aquellos casos en que la respuesta endotelial implica&#44; de una u otra manera&#44; un coste para el hu&#233;sped<span class="elsevierStyleSup">2</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En este cap&#237;tulo nos referiremos a 4 aspectos de la activaci&#243;n endotelial&#58; a&#41; activaci&#243;n de la c&#233;lula endotelial como respuesta adaptativa normal&#59; b&#41; disfunci&#243;n endotelial en la sepsis&#59; c&#41; da&#241;o endotelial e insulto hip&#243;xico&#47;isqu&#233;mico&#44; y d&#41; endotelio y regulaci&#243;n del tono vasomotor &#40;unidad reguladora mioendotelial&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"> ACTIVACION DE LA C&#201;LULA ENDOTELIAL COMO RESPUESTA ADAPTATIVA NORMAL</span></p><p class="elsevierStylePara">En condiciones normales las c&#233;lulas endoteliales se encuentran continuamente reconociendo y respondiendo en forma activa frente a los cambios que ocurren en el ambiente extracelular local&#44; como sucede en presencia de bacteremia&#44; trauma&#44; isquemia- reperfusi&#243;n&#44; etc&#46; En otras palabras&#44; la activaci&#243;n de la c&#233;lula endotelial se produce como respuesta adaptativa normal y la forma de presentaci&#243;n y duraci&#243;n de &#233;sta depender&#225; del tipo de est&#237;mulo&#44; sitio donde se desarrolla y momento en que ocurre su activaci&#243;n dentro del sistema circulatorio&#46; Este concepto temporoespacial de la activaci&#243;n endotelial se ha denominado &#34;heterogenicidad endotelial&#34; o &#34;diversidad vascular&#34;&#46; Cabe destacar adem&#225;s que la respuesta endotelial no es un fen&#243;meno del &#34;todo o nada&#34; &#40;<span class="elsevierStyleItalic">on-off</span>&#41;&#44; sino que representa un espectro amplio que depende del estado de salud o enfermedad del hu&#233;sped<span class="elsevierStyleSup">1</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"> As&#237;&#44; cuando la respuesta endotelial beneficia al organismo en cuesti&#243;n&#44; &#233;sta puede ser considerada adaptativa y fisiol&#243;gica&#44; como ocurre en la invasi&#243;n local por un pat&#243;geno&#46; En este caso&#44; la liberaci&#243;n de mediadores inflamatorios&#44; marginaci&#243;n de leucocitos y activaci&#243;n de la coagulaci&#243;n cumplen la funci&#243;n de rodear la infecci&#243;n e impedir que &#233;sta se distribuya ampliamente en el resto del organismo&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"> Transducci&#243;n de la se&#241;al inducida por lipopolisac&#225;ridos</span></p><p class="elsevierStylePara">El lipopolisac&#225;rido &#40;LPS&#41; es el responsable de la iniciaci&#243;n de la cascada inflamatoria en las infecciones producidas por bacterias gramnegativas&#46; Su actividad biol&#243;gica es mediada por una glucoprote&#237;na de fase aguda de s&#237;ntesis hep&#225;tica que posee alta afinidad para LPS&#44; denominada prote&#237;na de enlace de LPS &#40;LBP&#41;&#46; La importancia de esta &#250;ltima en la activaci&#243;n de la sepsis ha quedado demostrada por la menor sensibilidad a LPS observada en ratas carentes del gen de LBP&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La LBP forma un complejo con LPS &#40;LPS-LBP&#41; y funciona como una prote&#237;na de transferencia que acarrea LPS hacia receptores ubicados en la superficie celular&#46; El complejo LPS-LBP ejerce su actividad al entregar LPS a un receptor de membrana espec&#237;fico denominado mCD14 que se encuentra en la superficie de macr&#243;fagos&#44; monocitos y neutr&#243;filos&#46;</p><p class="elsevierStylePara"> Existen resultados contradictorios con respecto a la expresi&#243;n de este receptor en la superficie de las c&#233;lulas endoteliales&#59; sin embargo&#44; algunos autores han logrado estimular c&#233;lulas endoteliales mCD14 negativas&#46; En ausencia de mCD14&#44; LPS puede actuar sobre las c&#233;lulas endoteliales por medio de la forma soluble de este receptor &#40;sCD14&#41;&#46; Este &#250;ltimo es liberado a la circulaci&#243;n desde los monocitos activados y es capaz de actuar como mediador de la actividad de LPS en una forma LBP-dependiente similar a mCD14<span class="elsevierStyleSup">3</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"> Ambas formas de CD14 se comportan como mol&#233;culas de reconocimiento que interact&#250;an no s&#243;lo con LPS&#44; sino tambi&#233;n con otros componentes microbianos como peptidoglicano soluble y &#225;cido lipoteicoico&#46;</p><p class="elsevierStylePara">El mCD14&#44; al carecer de dominio intracelular&#44; es incapaz de iniciar por s&#237; mismo una respuesta celular&#44; raz&#243;n por la cual debe acompa&#241;arse de prote&#237;nas transmembrana&#46; Entre &#233;stas destacan los receptores <span class="elsevierStyleItalic">toll-like</span> &#40;TLR&#41; identificados como indispensables para inducir la activaci&#243;n de mediadores intracelulares tales como prote&#237;nas quinasas y factor nuclear kappa-B &#40;NF-&#954;B&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La c&#233;lula endotelial expresa predominantemente dos tipos de TLR&#44; TLR-4 y TLR-2&#46; Ambos son regulados por factores relacionados con la inflamaci&#243;n&#44; entre ellos LPS&#44; factor de necrosis tumoral-&#945; &#40;TNF-&#945;&#41; e interfer&#243;n-&#947; &#40;IFN&#947;&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En los mam&#237;feros&#44; el TLR-4 es probablemente la prote&#237;na transmembrana m&#225;s importante involucrada en la transmisi&#243;n de la se&#241;al inducida por LPS&#59; no obstante&#44; es necesario mencionar que se han identificado otros tipos de prote&#237;nas como el fMLP&#44; que se comportan de manera similar&#46;</p><p class="elsevierStylePara"> Recientemente en una variedad de ratas resistentes a LPS &#40;C3H&#47;HeJ y C57BL&#47;10ScCr&#41; se demostr&#243; que la mutaci&#243;n del gen para TLR-4 les confer&#237;a resistencia a los efectos de la endotoxina bacteriana&#46; Sorprendentemente&#44; esta anomal&#237;a no pudo ser corregida por transfecci&#243;n de sus l&#237;neas celulares con receptores TLR-4 lo que hizo plantear la existencia de mol&#233;culas adicionales&#46;</p><p class="elsevierStylePara"> TLR-4 para ejercer su acci&#243;n requiere la presencia de una glucoprote&#237;na accesoria denominada MD-2&#44; &#233;sta se une al dominio extracelular de TLR-4 otorg&#225;ndole mayor capacidad de respuesta frente a LPS&#46; Probablemente cada miembro de la familia de TLR necesita una prote&#237;na accesoria espec&#237;fica para reconocer los diferentes componentes bacterianos<span class="elsevierStyleSup">3</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"> Factor de transcripci&#243;n NF-&#954;B</span></p><p class="elsevierStylePara">Los efectos proinflamatorios del LPS se cree que est&#225;n mediados por activaci&#243;n del NF-&#954;B que se encuentra presente tanto en c&#233;lulas mieloides &#40;monocito-macr&#243;fago&#44; polimorfonucleares &#91;PMN&#93;&#41; como en c&#233;lulas endoteliales&#46; Este factor desempe&#241;a un papel central en la regulaci&#243;n de la transcripci&#243;n de citocinas&#44; mol&#233;culas de adhesi&#243;n y otros mediadores que depender&#225;n del tipo de c&#233;lula estimulada&#46;</p><p class="elsevierStylePara">El NF-&#954;B forma parte de una familia de prote&#237;nas estructuralmente relacionadas que contienen una regi&#243;n aminoterminal denominada dominio hom&#243;logo Rel &#40;RDH&#41;&#44; donde se encuentra el dominio de dimerizaci&#243;n y la se&#241;al de localizaci&#243;n nuclear &#40;NLS&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara"> Cuando la c&#233;lula se encuentra en estado quiescente&#44; en el citoplasma celular NF-&#954;B&#44; heterod&#237;mero constituido por las subunidades p50 &#40;NF-&#954;B1&#41; y p65 &#40;RelA&#41;&#44; se encuentra unido a una prote&#237;na inhibidora conocida como I&#954;B que enmascara la NLS<span class="elsevierStyleSup">4</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"> Mediadores intracelulares y activaci&#243;n del NF-&#954;B</span></p><p class="elsevierStylePara"> Como se mencion&#243;&#44; el NF-&#954;B unido al I&#954;B permanece en el citoplasma como un factor de transcripci&#243;n latente&#46; La liberaci&#243;n del NF-&#954;B se consigue a trav&#233;s de la fosforilaci&#243;n y degradaci&#243;n proteol&#237;tica del I&#954;B en el citoplasma&#44; proceso que puede ocurrir en respuesta a una amplia gama de est&#237;mulos tales como TNF-&#945;&#44; interleucina 1B &#40;IL-1&#223;&#41;&#44; LPS&#44; ARN doble hebra&#44; especies reactivas de ox&#237;geno &#40;ERO&#41;&#44; radiaci&#243;n gamma&#44; etc&#46;</p><p class="elsevierStylePara">El I&#954;B est&#225; constituido por dos subunidades inhibidoras &#40;I&#954;B&#945; e I&#954;B&#223;&#41;&#46; Ambas son susceptibles de ser fosforiladas y esto ocurre a nivel de residuos de serina espec&#237;ficos ubicados en su extremo aminoterminal &#40;Ser32&#44; Ser36&#41;&#46; Este proceso se inicia con la activaci&#243;n de dos quinasas de I&#954;B &#40;IKK&#945; e IKK&#223;&#41;&#44; tambi&#233;n conocidas como IKK-1 e IKK-2&#44; en respuesta a los est&#237;mulos antes citados&#46;</p><p class="elsevierStylePara"> Luego&#44; las quinasas de I&#954;B forman homo y heterod&#237;meros que se unen a una tercera prote&#237;na conocida como modulador esencial de NF-&#954;B &#40;NEMO&#41;&#46; Este complejo formado por IKK-1&#44; IKK-2 y NEMO pasa a formar parte&#44; junto a otras prote&#237;nas&#44; de una estructura de alto peso molecular denominada IKK signalosoma&#44; capaz de acoplarse a otras quinasas activadoras corriente arriba&#44; entre ellas&#44; prote&#237;nas quinasa-quinasa-quinasa activadas por mit&#243;genos &#40;MAP3K&#41;&#44; quinasa inductora de NF-&#954;B &#40;NIK&#41; y quinasa quinasa-1 reguladora de la se&#241;al extracelular &#40;MEKK-1&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara">A su vez&#44; para que estas quinasas corriente arriba contin&#250;en con el proceso de fosforilaci&#243;n de I&#954;B&#44; requieren interactuar directamente con diferentes factores que se encuentran asociados a los receptores de TNF-&#945; e IL-1&#46; Estos factores forman parte de complejos de se&#241;al citoplasm&#225;tica receptor-espec&#237;ficos&#44; entre los que destacan TRAF1&#44; TRAF2&#44; receptor de TNF 1-asociado al dominio proteico de muerte &#40;TRADD&#41; y TRAF6 donde TRADD se encuentra asociado con receptores de TNF-&#945;  y TRAF6 con los de IL-1<span class="elsevierStyleSup">5</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Un ejemplo de ello&#44; es la capacidad que tiene NIK para unirse directamente con TRAF2 e iniciar la activaci&#243;n del NF-&#954;B&#46; Aunque no existe consenso&#44; parece que la sobreexpresi&#243;n de NIK y MEKK-1 conducen a la fosforilaci&#243;n de IKK-1 e IKK-2&#44; donde NIK expresa preferencia por IKK-1 y MEKK-1 por IKK-2<span class="elsevierStyleSup">4</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Una vez concluida la fosforilaci&#243;n de I&#954;B&#44; &#233;ste es ubiquitinado por la ubiquitina ligasa E3&#44; miembro terminal de una cascada de enzimas conjugantes de ubiquitina&#44; para luego ser degradado por el proteasoma 26S&#46; En ese momento el heterod&#237;mero p50-p65 libre es translocado al n&#250;cleo&#44; donde se une a secuencias &#954;B en regiones promotoras de genes espec&#237;ficos que codifican mediadores activados transcripcionalmente por este factor&#46; En el caso de las c&#233;lulas endoteliales los principales mediadores ser&#225;n mol&#233;culas de adhesi&#243;n&#44; tales como E-selectina&#44; mol&#233;culas de adhesi&#243;n intracelular &#40;ICAM-1&#41; y mol&#233;cula de adhesi&#243;n intercelular &#40;VCAM-1&#41;<span class="elsevierStyleSup">4</span> &#40;fig&#46; 1&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><img src="64v29n03-13074186fig01.jpg"></img></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic"> Figura 1&#46; Mediadores intracelulares y activaci&#243;n del factor nuclear kappa-B &#40;NF-</span>&#954;<span class="elsevierStyleItalic">B&#41;&#46; TNF&#58; factor de necrosis tumoral&#59; TRADD&#58; receptor de TNF1 asociado al dominio proteico de muerte&#46;</span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"> DISFUNCION ENDOTELIAL EN LA SEPSIS</span></p><p class="elsevierStylePara">El compromiso de la funci&#243;n endotelial forma parte de la respuesta multicelular integrada que el hu&#233;sped es capaz de montar frente a un pat&#243;geno agresor&#46; Esta disfunci&#243;n puede culminar en una alteraci&#243;n grave de la homeostasis vascular que se caracteriza por oclusi&#243;n microvascular de magnitud variable que puede llevar a un desequilibrio entre la oferta y demanda de ox&#237;geno a nivel tisular<span class="elsevierStyleSup">6</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En la sepsis&#44; la c&#233;lula endotelial cambia desde un fenotipo quiescente &#40;anticoagulante&#44; antiadhesivo&#44; vasodilatador&#41; a uno activado &#40;procoagulante&#44; proadhesivo&#44; vasoconstrictor&#41; donde ocurren cambios estructurales y funcionales que la caracterizan &#40;tabla 1&#41;&#46; Tanto las c&#233;lulas endoteliales como los monocitos participan en la activaci&#243;n paralela de las cascadas de inflamaci&#243;n y coagulaci&#243;n que tendr&#225;n como fin eliminar el agente pat&#243;geno&#46; Sin embargo&#44; simult&#225;neamente esta respuesta puede generar da&#241;o colateral en tejidos normales que puede contribuir al desarrollo de disfunciones de &#243;rganos cuya consecuencia ser&#225; un aumento de la morbimortalidad en este tipo de pacientes<span class="elsevierStyleSup">7</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><img src="64v29n03-13074186tab02.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara">En condiciones normales&#44; la actividad biol&#243;gica de los mediadores involucrados en la respuesta inflamatoria est&#225; sometida a un estricto control por parte de inhibidores espec&#237;ficos&#46; En el paciente s&#233;ptico&#44; en cambio&#44; este balance se encuentra deteriorado y se manifiesta a trav&#233;s de cambios considerables en las tasas de producci&#243;n de los distintos mediadores con el desarrollo de un estado de desequilibrio entre pro y antiinflamaci&#243;n<span class="elsevierStyleSup">8</span> &#40;fig&#46; 2&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><img src="64v29n03-13074186fig03.jpg"></img></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic"> Figura 2&#46; Respuesta endotelial a la agresi&#243;n&#46; Modificada de Ten V&#44; Pinsky D<span class="elsevierStyleSup">13</span>&#46; AMPc&#58; 3&#39;&#44; 5&#39;-adenosin monofosfato c&#237;clico&#59; PAI-1&#58; inhibidor del activador del plasmin&#243;geno 1&#59; ICAM&#58; mol&#233;culas de adhesi&#243;n intracelular&#59; VCAM&#58; mol&#233;culas de adhesi&#243;n intercelular&#59; ERO&#58; especies reactivas de ox&#237;geno&#46;</span></p><p class="elsevierStylePara">A continuaci&#243;n haremos una breve descripci&#243;n de las caracter&#237;sticas m&#225;s importantes que adquiere la c&#233;lula endotelial en su estado activado&#58; a&#41; propiedades procoagulantes&#59; b&#41; propiedades proadhesivas&#59; c&#41; p&#233;rdida de la funci&#243;n de barrera&#44; y d&#41; apoptosis de la c&#233;lula endotelial</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"> Propiedades procoagulantes</span></p><p class="elsevierStylePara">Los mediadores inflamatorios liberados durante la respuesta inflamatoria pueden interactuar con las c&#233;lulas endoteliales e inducir en ellas un fenotipo procoagulante&#46; Estudios <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span> han demostrado que estas c&#233;lulas disminuyen la s&#237;ntesis de trombomodulina&#44; activador del plasmin&#243;geno tisular y hepar&#225;n sulfato&#46; Al mismo tiempo ocurre un aumento de la expresi&#243;n del factor tisular&#44; del inhibidor del activador del plasmin&#243;geno 1 &#40;PAI-1&#41; e incremento en la generaci&#243;n de micropart&#237;culas fosfolip&#237;dicas procoagulantes que contribuyen al da&#241;o celular&#46;</p><p class="elsevierStylePara">El aumento en la expresi&#243;n del factor tisular en la superficie de monocitos circulantes y macr&#243;fagos tisulares lleva a la activaci&#243;n de la v&#237;a extr&#237;nseca de la cascada de coagulaci&#243;n&#44; generaci&#243;n de trombina&#44; formaci&#243;n de fibrina y su posterior amplificaci&#243;n por la v&#237;a intr&#237;nseca de la coagulaci&#243;n&#46; La activaci&#243;n de esta &#250;ltima incrementa la producci&#243;n de citocinas y quimioquinas por parte de las c&#233;lulas endoteliales y aumenta la expresi&#243;n de mol&#233;culas de adhesi&#243;n&#46; Se ha propuesto adem&#225;s que la fibrina&#44; al inmovilizar los pat&#243;genos en la superficie de los leucocitos&#44; facilitar&#237;a su fagocitosis&#46;</p><p class="elsevierStylePara"> Factores hemodin&#225;micos&#44; tales como la reducci&#243;n del gasto card&#237;aco y la vasoconstricci&#243;n asociados a lesiones vasculares oclusivas&#44; pueden favorecer la formaci&#243;n local de co&#225;gulos debido a una reducci&#243;n en la remoci&#243;n de serinas proteasas activadas&#46; En estas circunstancias la respuesta inflamatoria se amplifica&#44; ya que estas enzimas son responsables de activar sustratos corriente abajo en la cascada de la coagulaci&#243;n e interactuar con receptores de membrana de monocitos y c&#233;lulas endoteliales&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Se ha demostrado que junto con la activaci&#243;n de la v&#237;a extr&#237;nseca de la coagulaci&#243;n ocurre una marcada disminuci&#243;n de la actividad anticoagulante natural &#40;prote&#237;na C&#44; antitrombina III y trombomodulina&#41; favoreciendo el perfil procoagulante del estado s&#233;ptico&#46; Estudios cl&#237;nicos han puesto en evidencia que la activaci&#243;n de la coagulaci&#243;n&#44; el dep&#243;sito difuso de fibrina intravascular y la inhibici&#243;n de la fibrin&#243;lisis estar&#237;an relacionados tambi&#233;n con el desarrollo de disfunci&#243;n de &#243;rganos y con aumento de la mortalidad&#46; Adem&#225;s&#44; hay datos consistentes para afirmar que las propiedades procoagulantes descritas durante la sepsis no son homog&#233;neas en los distintos &#243;rganos y tejidos analizados&#44; planteando as&#237; que la respuesta del endotelio en los diferentes lechos vasculares est&#225; sometida a un tipo especial de regulaci&#243;n<span class="elsevierStyleSup">9&#44;10</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"> Propiedades proadhesivas</span></p><p class="elsevierStylePara"> Frente a los mediadores inflamatorios el endotelio responde expresando en su superficie mol&#233;culas de adhesi&#243;n tales como P-selectina &#40;CD62P&#41;&#44; E-selectina &#40;CD62E&#41;&#44; ICAM-1 &#40;CD54&#41;&#44; VCAM-1 &#40;CD106&#41;&#44; PECAM-1 y CD99&#46; Todas ellas en conjunto favorecer&#225;n el tr&#225;fico de leucocitos desde el torrente circulatorio al tejido subyacente&#44; principalmente en el territorio precapilar y en los capilares de &#243;rganos nobles como coraz&#243;n y pulm&#243;n&#46; Adem&#225;s&#44; el endotelio aumenta el reclutamiento de plaquetas en la pared de los vasos a trav&#233;s de un mecanismo dependiente de GPIIb&#47;IIIa&#46; Cabe destacar que ninguna de estas observaciones ocurre de manera generalizada&#44; sino m&#225;s bien como eventos localizados en ciertos &#243;rganos y&#47;o segmentos vasculares<span class="elsevierStyleSup">3</span> &#40;fig&#46; 3&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><img src="64v29n03-13074186fig04.jpg"></img></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic"> Figura 3&#46; Sepsis y tr&#225;fico de leucocitos&#46; Modificada de Peters K&#44; et al<span class="elsevierStyleSup">3</span>&#46; LPS&#58; lipopolisac&#225;rido&#59; LBP&#58; prote&#237;na de enlace de LPS&#59; TLR&#58; receptores toll-like&#59; NF-</span>&#954;<span class="elsevierStyleItalic">B&#58; factor kappa B&#59; IL-1B&#58; interleucina 1B&#59; TNF-</span>&#945;<span class="elsevierStyleItalic">&#58; factor de necrosis tumoral alfa&#59; ICAM-1&#58; mol&#233;culas de adhesi&#243;n intracelular&#59; VCAM-1&#58; mol&#233;culas de adhesi&#243;n intercelular&#46;</span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"> P&#233;rdida de la funci&#243;n de barrera</span></p><p class="elsevierStylePara">En la sepsis la redistribuci&#243;n de fluidos al espacio extravascular se ve favorecida por el incremento de la permeabilidad endotelial o p&#233;rdida de la funci&#243;n de barrera&#46; Datos experimentales sugieren que este aumento de la permeabilidad es mediado por LPS y se relaciona con la escisi&#243;n enzim&#225;tica de prote&#237;nas que forman parte de las uniones intercelulares&#44; dando como resultado da&#241;o estructural de la c&#233;lula endotelial&#46; Estudios <span class="elsevierStyleItalic">in vivo</span> e <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span> han demostrado que el TNF-&#945;  es uno de los responsables de este trastorno y que esta actividad podr&#237;a verse potenciada por trombina<span class="elsevierStyleSup">3</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"> Apoptosis de las c&#233;lulas endoteliales</span></p><p class="elsevierStylePara">En condiciones normales un porcentaje muy bajo de las c&#233;lulas endoteliales &#40;&#60; 0&#44;1&#37;&#41; experimenta muerte celular programada &#40;apoptosis&#41; sugiriendo que &#233;ste es un proceso con alto grado de regulaci&#243;n&#46; En forma experimental se ha demostrado que tanto agentes pat&#243;genos&#44; endotoxina&#44; citocinas proinflamatorias&#44; ERO y condiciones de isquemia&#47;reperfusi&#243;n son capaces de inducir apoptosis a trav&#233;s de <span class="elsevierStyleItalic"> up-regulation</span> de prote&#237;nas claves en dicho proceso tales como el hom&#243;logo de Bcl-2&#44; A1&#44; A20 y prote&#237;nas con dedos de zinc&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Las c&#233;lulas endoteliales en apoptosis aumentan la respuesta inflamatoria al favorecer la acci&#243;n paracrina de citocinas proinflamatorias sobre la inducci&#243;n de ICAM-1&#44; VCAM-1&#44; ERO&#44; actividad procoagulante y activaci&#243;n del complemento&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La importancia de la muerte celular por apoptosis&#44; que sufren tanto c&#233;lulas endoteliales como linfocitos y c&#233;lulas epiteliales del tubo digestivo&#44; ocupa un lugar central en la patogenia de la sepsis severa&#47; shock s&#233;ptico y ha sido demostrada en necropsias de pacientes fallecidos por disfunci&#243;n multiorg&#225;nica<span class="elsevierStyleSup">11</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"> DA&#209;O ENDOTELIAL E INSULTO HIPOXICO&#47;ISQU&#201;MICO</span></p><p class="elsevierStylePara">La presencia de ox&#237;geno es obligatoria para la supervivencia de la c&#233;lula eucariota&#44; ya que la respiraci&#243;n mitocondrial es m&#225;s eficiente que la gluc&#243;lisis anaer&#243;bica en la generaci&#243;n de energ&#237;a a partir de glucosa&#46; Las c&#233;lulas endoteliales&#44; comparadas con otros tipos celulares como miocardiocitos&#44; neuronas y c&#233;lulas del t&#250;bulo renal&#44; son m&#225;s resistentes a la disminuci&#243;n del contenido de ox&#237;geno en el medio&#44; tolerancia que posiblemente proviene de la exposici&#243;n frecuente de &#233;stas a niveles reducidos de ox&#237;geno como sucede en la arteria pulmonar y tejidos en cicatrizaci&#243;n&#46; Al parecer&#44; esta resistencia a la hipoxia tiene relaci&#243;n adem&#225;s con la activaci&#243;n de prote&#237;nas antiapopt&#243;ticas que van en paralelo con la magnitud del insulto m&#225;s que con la naturaleza de &#233;ste&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La respuesta de la c&#233;lula endotelial a la hipoxia involucra mecanismos dirigidos a conservar la energ&#237;a como <span class="elsevierStyleItalic"> down-regulation</span> de las funciones que poseen altos requerimientos energ&#233;ticos &#40;transporte de iones&#41; e implementaci&#243;n de v&#237;as alternativas para la s&#237;ntesis de adenosina trifosfato &#40;ATP&#41; a trav&#233;s de la inducci&#243;n de enzimas glucol&#237;ticas que optimizan la utilizaci&#243;n de sustratos&#46; Gran parte de este proceso adaptativo es regulado a nivel de la transcripci&#243;n de genes que se encuentran involucrados en la respuesta a la privaci&#243;n de ox&#237;geno&#46;</p><p class="elsevierStylePara"> Durante la organizaci&#243;n de la respuesta celular a la hipoxia son activados factores transcripcionales tales como el complejo activador de prote&#237;na-1 &#40;AP-1&#41;&#44; factor de crecimiento de respuesta temprana -1 &#40;Egr-1&#41;&#44; NF-&#954;B y factores inducidos por hipoxia &#40;HIF&#41;&#46; Todos ellos participan en la activaci&#243;n de genes que mantienen la homeostasis vascular<span class="elsevierStyleSup">12</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">El factor de transcripci&#243;n m&#225;s estudiado es el HIF-1&#44; heterod&#237;mero formado por las subunidades HIF-1&#945; y HIF-1&#223;&#44; cuya actividad biol&#243;gica est&#225; determinada por la expresi&#243;n de la primera&#46; Bajo condiciones de normoxia&#44; HIF-1 es hidroxilado por la enzima prolil-hidroxilasa que promueve su uni&#243;n al complejo Von Hippel-Lindau ubiquitina ligasa &#40;VHL&#41; permitiendo su ubiquitinaci&#243;n y posterior degradaci&#243;n por el proteasoma&#46;</p><p class="elsevierStylePara"> Estudios <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span> muestran que en condiciones de hipoxia&#44; HIF-1 aumenta su estabilidad proteica y potencia transcripcional ya que las enzimas responsables de su metabolizaci&#243;n&#44; prolil-hidroxilasa y asparaginil-hidroxilasa&#44; se encuentran inactivas&#46; Algunos autores proponen a estas enzimas como los sensores celulares de la hipoxia<span class="elsevierStyleSup">13</span> &#40;fig&#46; 4&#41;</p><p class="elsevierStylePara"><img src="64v29n03-13074186fig05.jpg"></img></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">Figura 4&#46; Activaci&#243;n de la transcripci&#243;n por est&#237;mulo hip&#243;xico&#46;</span></p><p class="elsevierStylePara">En estas circunstancias HIF-1 se acumula en el n&#250;cleo y es responsable de la activaci&#243;n de los genes de eritropoyetina&#44; factor de crecimiento del endotelio vascular &#40;VEGF&#41; y de enzimas glucol&#237;ticas y transportadores de glucosa que controlan el ajuste metab&#243;lico durante la generaci&#243;n de energ&#237;a en el ambiente hip&#243;xico&#46; Esta adaptaci&#243;n metab&#243;lica involucra una mayor captaci&#243;n de glucosa a trav&#233;s del incremento en la expresi&#243;n de un transportador de glucosa independiente de insulina &#40;GLUT-1&#41; y la inducci&#243;n de varias enzimas glucol&#237;ticas que mejoran la utilizaci&#243;n de sustratos<span class="elsevierStyleSup">12</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"> Alteraciones del endotelio ocasionadas por el insulto hip&#243;xico&#47;isqu&#233;mico</span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic"> Funci&#243;n de barrera</span></p><p class="elsevierStylePara"> Muchas de las funciones homeost&#225;ticas del endotelio quiescente son mantenidas por se&#241;ales intracelulares mediadas por nucle&#243;tidos c&#237;clicos&#46; Uno de ellos&#44; 3&#39;&#44; 5&#39;-adenosin monofosfato c&#237;clico &#40;AMPc&#41; generado por activaci&#243;n de la enzima adenilato ciclasa secundario a la estimulaci&#243;n de receptores de membrana acoplados a prote&#237;na G heterotrim&#233;rica&#44; participa en el mantenimiento de la arquitectura normal del citoesqueleto de actina permitiendo al endotelio mantener su caracter&#237;stica de barrera permeable selectiva &#40;difusi&#243;n restringida&#41;&#46; En condiciones de hipoxia la disminuci&#243;n del contenido intracelular de AMPc ha sido implicada como mecanismo responsable de cambios estructurales que llevan a la retracci&#243;n de la c&#233;lula endotelial y aparici&#243;n de peque&#241;os espacios intercelulares &#40;1-3 &#181;m&#41;&#46; Esto conduce a un fallo en la difusi&#243;n restringida con la consiguiente fuga paracelular de solutos&#44; prote&#237;nas y leucocitos&#46; En el desarrollo de este s&#237;ndrome de fuga capilar tambi&#233;n ha sido involucrado el VEGF que adem&#225;s de promover la angiog&#233;nesis aumenta la permeabilidad vascular<span class="elsevierStyleSup">12</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic"> Fluidez circulatoria</span></p><p class="elsevierStylePara">La superficie endotelial es fenot&#237;picamente no trombog&#233;nica&#44; situaci&#243;n que facilita el flujo sangu&#237;neo&#46; La hipoxia&#47;isquemia al igual que otros agentes proinflamatorios puede desajustar el delicado balance existente entre los mecanismos pro y anticoagulantes&#46; Estos cambios en las propiedades de la coagulaci&#243;n durante la hipoxia surgen a trav&#233;s de diversos mecanismos&#58; a&#41; exposici&#243;n directa de col&#225;geno o factor tisular desde la membrana subendotelial que activan la v&#237;a extr&#237;nseca de la cascada de la coagulaci&#243;n&#59; b&#41; supresi&#243;n de la expresi&#243;n de trombomodulina&#44; prote&#237;na transmembrana restringida al endotelio que acelera la acci&#243;n de trombina en la activaci&#243;n de la prote&#237;na C anticoagulante&#59; c&#41; exocitosis de los cuerpos de Weibel-Palade&#44; organelos cuyas membranas est&#225;n tapizadas con P-selectina en cuyo interior poseen factor de von Willebrand&#44; el cual promueve la adhesi&#243;n de plaquetas al endotelio&#59; d&#41; ca&#237;da brusca de los niveles de &#243;xido n&#237;trico &#40;NO&#41; que contribuye a la acumulaci&#243;n de plaquetas y trombosis&#59; e&#41; inducci&#243;n de factor tisular por reclutamiento de monocitos en la pared de los vasos&#59; f&#41; supresi&#243;n del eje fibrinol&#237;tico por monocitos&#44; y g&#41; aumento de la expresi&#243;n del PAI-1<span class="elsevierStyleSup">12</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic"> Regulaci&#243;n del crecimiento celular</span></p><p class="elsevierStylePara">La hipoxia&#47;isquemia modula el potencial mitog&#233;nico del endotelio al controlar la expresi&#243;n de factores que participan en la angiog&#233;nesis&#46; HIF activados inducen la expresi&#243;n de VEGF&#44; &#243;xido n&#237;trico sintetasa endotelial &#40;eNOS&#41;&#44; factor de crecimiento derivado de plaquetas &#40;PDGF-B&#41; y otros&#46; No est&#225; claro a&#250;n cu&#225;ndo la neoangiog&#233;nesis comandada por el endotelio activado en respuesta al insulto hip&#243;xico&#47;isqu&#233;mico tendr&#225; un significado adaptativo o maladaptativo<span class="elsevierStyleSup">13</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic"> Modulaci&#243;n del tono vascular</span></p><p class="elsevierStylePara">El endotelio privado de ox&#237;geno al inicio genera una respuesta vasoconstrictora transitoria seguida de vasorrelajaci&#243;n&#59; sin embargo&#44; si el estado de hipoxia se prolonga&#44; la respuesta vasoconstrictora se perpet&#250;a&#46; La desendotelizaci&#243;n experimental de los vasos sangu&#237;neos anula la vasoconstricci&#243;n inducida por hipoxia&#44; motivo por el cual se cree que esta vasorreactividad est&#225; mediada por factores derivados del propio endotelio tales como ani&#243;n super&#243;xido&#44; endoper&#243;xido&#44; tromboxano A2 y endotelinas&#46; Estas &#250;ltimas son expresadas en respuesta a la activaci&#243;n transcripcional mediada por HIF-1 y AP-1&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La privaci&#243;n de ox&#237;geno es capaz de activar la c&#233;lula endotelial en dos etapas&#44; una inicial r&#225;pida independiente de activaci&#243;n g&#233;nica y s&#237;ntesis de prote&#237;nas que incluye retracci&#243;n endotelial&#44; liberaci&#243;n de factor procoagulante de von Willebrand y expresi&#243;n de P-selectina y otra lenta que involucra la transcripci&#243;n de genes y s&#237;ntesis proteica de mol&#233;culas de adhesi&#243;n y liberaci&#243;n de IL-1 e IL-8&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Por otro lado&#44; el insulto hip&#243;xico cr&#243;nico estimula la generaci&#243;n de factores mitog&#233;nicos con la consecuente proliferaci&#243;n de c&#233;lulas musculares lisas vasculares y remodelamiento de la pared del vaso&#46; Si bien la respuesta vasoconstrictora podr&#237;a considerarse como disfuncional&#44; tambi&#233;n es cierto que &#233;sta resulta fisiol&#243;gica al inicio de la reparaci&#243;n tisular<span class="elsevierStyleSup">13</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"> ENDOTELIO Y REGULACION DEL TONO VASOMOTOR</span></p><p class="elsevierStylePara">El endotelio se encuentra por una parte en contacto directo con el torrente circulatorio y acoplado estructuralmente con la c&#233;lula muscular lisa de arterias y arteriolas&#46; Esta caracter&#237;stica le permite controlar el tono vasomotor por s&#237; mismo &#40;mecanismos endotelio dependientes&#41; y a trav&#233;s de la interacci&#243;n que posee con la c&#233;lula muscular lisa vascular&#46; Por otra parte&#44; existe evidencia de que las c&#233;lulas de los propios par&#233;nquimas son capaces&#44; en condiciones de hipoxia&#44; de liberar adenosina&#44; lactato&#44; iones hidr&#243;geno&#44; iones potasio y otras sustancias que pueden inducir vasodilataci&#243;n al activar canales de potasio ATP-dependientes &#40;K<span class="elsevierStyleInf">ATP</span>&#41; que bloquean la entrada de calcio desde el espacio extracelular v&#237;a canales dependientes de voltaje &#40;mecanismos endotelio independientes&#41;<span class="elsevierStyleSup">6&#44;11</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En primer lugar describiremos brevemente los mecanismos que controlan la contracci&#243;n de la c&#233;lula muscular lisa vascular para luego comentar c&#243;mo participa el endotelio en la regulaci&#243;n del tono vasomotor y su acoplamiento funcional en la unidad reguladora mioendotelial&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"> C&#233;lula muscular lisa vascular</span></p><p class="elsevierStylePara">Las c&#233;lulas musculares lisas vasculares mantienen el tono del vaso sangu&#237;neo de manera dependiente de la concentraci&#243;n de calcio citos&#243;lico&#44; calcio que proviene tanto de los dep&#243;sitos intracelulares&#44; como de aquel que ingresa a la c&#233;lula a trav&#233;s de los canales de membrana activados por voltaje&#46; El calcio intracelular disponible forma complejos con calmodulina y activa una enzima quinasa que fosforila la cadena liviana de miosina&#46; &#201;sta&#44; una vez fosforilada&#44; adquiere actividad ATPasa lo que permite el desplazamiento de las cadenas de miosina sobre actina&#44; evento medular en la contracci&#243;n de la fibra muscular lisa&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La c&#233;lula muscular lisa vascular tambi&#233;n posee receptores de vasopresina cuyo bloqueo en modelos animales con shock endot&#243;xico reduce la presi&#243;n arterial y la tolerancia a la hipotensi&#243;n&#46; Si bien en condiciones normales vasopresina posee un papel menor en el control de la presi&#243;n arterial&#44; en los estados de shock su concentraci&#243;n plasm&#225;tica aumenta considerablemente y contribuye a su regulaci&#243;n&#46; Si la hipotensi&#243;n se mantiene por per&#237;odos m&#225;s prolongados &#40;una hora&#41; los niveles de vasopresina disminuyen producto de una reducci&#243;n de sus reservas en la neurohip&#243;fisis mediada por estimulaci&#243;n barorrefleja intensa y sostenida<span class="elsevierStyleSup">14</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"> Endotelio</span></p><p class="elsevierStylePara">Los mecanismos de regulaci&#243;n del tono vasomotor dependientes del endotelio son complejos y dependen del balance existente entre la s&#237;ntesis de mol&#233;culas vasoconstrictoras y vasodilatadoras&#46; Entre las mol&#233;culas vasoconstrictoras podemos mencionar endotelinas&#44; tromboxano A<span class="elsevierStyleInf">2</span> &#40;TxA<span class="elsevierStyleInf">2</span>&#41; y factor activador derivado de las plaquetas &#40;PAF&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara">El vasoconstrictor m&#225;s potente liberado por la c&#233;lula endotelial en los estados de hipoxia es la endotelina-1 &#40;ET-1&#41;&#46; Una vez liberada se une a receptores ubicados sobre las c&#233;lulas del m&#250;sculo liso vascular donde incrementa el influjo de calcio&#44; activa la prote&#237;na quinasa C &#40;PKC&#41; y fosforila la miosina&#44; secuencia de eventos que conducen a vasoconstricci&#243;n<span class="elsevierStyleSup">12</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"> Otras sustancias vasoconstrictoras inducidas por hipoxia son PDGF-B y VEGF vinculadas tambi&#233;n&#44; como se mencion&#243; en p&#225;rrafos anteriores&#44; al proceso de angiog&#233;nesis&#46; Estas sustancias son expresadas por la c&#233;lula endotelial s&#243;lo en condiciones de hipoxia y principalmente cuando &#233;sta es de car&#225;cter prolongado &#40;m&#225;s de 24 horas&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Las sustancias vasodilatadoras m&#225;s importantes liberadas por el endotelio incluyen&#58; factor de relajaci&#243;n derivado del endotelio o NO&#44; prostaciclina &#40;PGI<span class="elsevierStyleInf">2</span>&#41; y factor de hiperpolarizaci&#243;n dependiente del endotelio &#40;EDHF&#41;<span class="elsevierStyleSup">6&#44;12</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">El &#243;xido n&#237;trico es una mol&#233;cula inestable &#40;vida media inferior a 10 segundos&#41; sintetizada por una familia de &#243;xido n&#237;trico sintetasas a partir de L-arginina&#46; En la sepsis la producci&#243;n de &#233;ste se encuentra aumentada en relaci&#243;n con la mayor expresi&#243;n de la enzima &#243;xido n&#237;trico sintetasa inducible &#40;i-NOS o NOS II&#41; mediada por citocinas inflamatorias&#46; El NO difunde desde el endotelio a las c&#233;lulas musculares lisas adyacentes y estimula directamente la enzima guanilatociclasa soluble e induce vasodilataci&#243;n al reducir el contenido de guanos&#237;n monofosfato &#40;GMP&#41; c&#237;clico intracelular&#46; Este &#250;ltimo ejerce su efecto vasodilatador al activar una enzima fosfatasa de la cadena liviana de miosina<span class="elsevierStyleSup">15</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Por otra parte&#44; el NO puede inducir vasodilataci&#243;n a trav&#233;s de la activaci&#243;n de canales de potasio K<span class="elsevierStyleInf">ATP</span> y dependientes de calcio &#40;K<span class="elsevierStyleInf">Ca</span>&#41; presentes en la membrana plasm&#225;tica de c&#233;lulas musculares lisas&#46; En ambas circunstancias&#44; la movilizaci&#243;n de potasio al espacio extracelular implica hiperpolarizaci&#243;n de la membrana plasm&#225;tica y la consiguiente vasodilataci&#243;n&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La vasodilataci&#243;n mediada por los canales K<span class="elsevierStyleInf">Ca</span> es de vital inter&#233;s ya que una de sus funciones es reducir el efecto de los f&#225;rmacos vasoconstrictores&#44; situaci&#243;n caracter&#237;stica en todos los tipos de shock&#46; El NO puede activar estos canales por medio de nitrosilaci&#243;n directa y por activaci&#243;n de la proteinaquinasa dependiente de GMPc<span class="elsevierStyleSup">14</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La PGI<span class="elsevierStyleInf">2</span> ejerce su efecto vasodilatador al incrementar el contenido de AMPc intracelular por activaci&#243;n de la enzima adenilatociclasa a trav&#233;s de un mecanismo dependiente de receptor que conduce a una modificaci&#243;n de la arquitectura del citoesqueleto de actina&#46;</p><p class="elsevierStylePara">El EDHF ejercer&#237;a su efecto por un mecanismo independiente de segundos mensajeros al inducir hiperpolarizaci&#243;n de la membrana por apertura de canales K<span class="elsevierStyleInf">ATP</span> con inhibici&#243;n secundaria de la corriente de calcio v&#237;a canales dependientes de voltaje&#46; Se sabe adem&#225;s que PGI<span class="elsevierStyleInf">2</span> y NO tambi&#233;n modifican el potencial de membrana celular con efecto similar al EDHF &#40;activaci&#243;n de canales K<span class="elsevierStyleInf">ATP</span>&#41;<span class="elsevierStyleSup">6</span>&#46; Por otro lado&#44; estos canales K<span class="elsevierStyleInf">ATP</span> pueden ser activados tambi&#233;n por disminuci&#243;n de la concentraci&#243;n intracelular de ATP&#44; aumento de la concentraci&#243;n intracelular de lactato e iones hidr&#243;geno&#44; sustancias neurohumorales como p&#233;ptido natriur&#233;tico atrial&#44; p&#233;ptido relacionado al gen de calcitonina y adenosina<span class="elsevierStyleSup">14</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"> Cabe destacar que los canales K<span class="elsevierStyleInf">ATP</span> se encuentran presentes no s&#243;lo en las c&#233;lulas musculares lisas vasculares sino tambi&#233;n en las c&#233;lulas endoteliales sugiriendo que &#233;stas participan en la regulaci&#243;n del tono vascular activadas por mol&#233;culas como PGI<span class="elsevierStyleInf">2</span> y NO&#44; que ejercen su efecto por medio de segundos mensajeros intracelulares y tambi&#233;n por acoplamiento el&#233;ctrico de ambas membranas celulares<span class="elsevierStyleSup">6</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"> Unidad reguladora mioendotelial</span></p><p class="elsevierStylePara"> Endotelio y m&#250;sculo liso vascular se encuentran estructuralmente relacionados por medio de uniones amplias &#40;<span class="elsevierStyleItalic">gap junctions</span>&#41;&#46; Es posible entonces que ambos tipos celulares se encuentren adem&#225;s funcionalmente acoplados formando una especie de unidad reguladora mioendotelial&#46; As&#237;&#44; estas uniones amplias permitir&#237;an el acoplamiento el&#233;ctrico de ambas c&#233;lulas&#44; de modo tal que aquellos eventos que modifican el potencial de membrana de la c&#233;lula endotelial ser&#237;an captados por las c&#233;lulas musculares lisas que responder&#237;an modificando tambi&#233;n el suyo &#40;hiperpolarizaci&#243;n &#8594; vasodilataci&#243;n&#41;&#46; Como estas <span class="elsevierStyleItalic">gap junctions</span> son m&#225;s numerosas en arteriolas de distribuci&#243;n&#44; es posible que este acoplamiento endotelio-m&#250;sculo liso vascular adquiera mayor importancia en lechos vasculares distales responsables de la distribuci&#243;n del flujo sangu&#237;neo a los distintos par&#233;nquimas<span class="elsevierStyleSup">6</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"> AGRADECIMIENTOS</span></p><p class="elsevierStylePara">A nuestra secretaria Srta&#46; Marta Ram&#237;rez por su colaboraci&#243;n en la compaginaci&#243;n y dise&#241;o de las figuras&#46;</p>"
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Endotelio y sepsis
Endothelium and sepsis
V. Tomicic Floresa, J. Guerrero Peraltab
a Unidad de Cuidados Intensivos. Clínica Alemana de Santiago. Santiago de Chile. Chile.
b Unidad de Cuidados Intensivos. Clínica Alemana de Santiago. Santiago de Chile. Chile. Unidad de Cuidados Intensivos. Hospital Clínico Universidad de Chile. Santiago de Chile. Chile.
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    "textoCompleto" => "<p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"> INTRODUCCI&#211;N</span></p><p class="elsevierStylePara"> Durante muchos a&#241;os el endotelio fue considerado una barrera inerte que separaba el torrente circulatorio de los tejidos subyacentes&#46; Los avances en la comprensi&#243;n de los procesos involucrados en la respuesta del hu&#233;sped a la lesi&#243;n han permitido reconocer a esta poblaci&#243;n celular como un &#243;rgano verdadero que ocupa un lugar fundamental en el montaje de dicha respuesta&#46;</p><p class="elsevierStylePara"> Ampliamente distribuidas en el cuerpo humano&#44; las c&#233;lulas endoteliales tapizan el compartimiento vascular que alcanza una superficie de 4&#46;000 a 7&#46;000 m<span class="elsevierStyleSup">2</span> y cumplen m&#250;ltiples funciones donde destacan&#58; regulaci&#243;n del tono vasomotor&#44; balance local de mediadores pro y antiinflamatorios&#44; regulaci&#243;n del desplazamiento de c&#233;lulas y nutrientes&#44; mantenimiento de la fluidez sangu&#237;nea y generaci&#243;n de neovasos<span class="elsevierStyleSup">1</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En la sepsis se produce una activaci&#243;n endotelial masiva&#44; exagerada y sostenida que se caracteriza por desequilibrio entre mediadores pro y antiinflamatorios y p&#233;rdida del tono vasomotor&#46; En este caso la respuesta es &#34;desadaptada&#34; &#40;disfunci&#243;n endotelial&#41; y puede acabar con la vida del individuo afectado&#46; El t&#233;rmino disfunci&#243;n endotelial se relaciona con ambos tipos de respuesta &#40;local o sist&#233;mica&#41; y se refiere principalmente a aquellos casos en que la respuesta endotelial implica&#44; de una u otra manera&#44; un coste para el hu&#233;sped<span class="elsevierStyleSup">2</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En este cap&#237;tulo nos referiremos a 4 aspectos de la activaci&#243;n endotelial&#58; a&#41; activaci&#243;n de la c&#233;lula endotelial como respuesta adaptativa normal&#59; b&#41; disfunci&#243;n endotelial en la sepsis&#59; c&#41; da&#241;o endotelial e insulto hip&#243;xico&#47;isqu&#233;mico&#44; y d&#41; endotelio y regulaci&#243;n del tono vasomotor &#40;unidad reguladora mioendotelial&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"> ACTIVACION DE LA C&#201;LULA ENDOTELIAL COMO RESPUESTA ADAPTATIVA NORMAL</span></p><p class="elsevierStylePara">En condiciones normales las c&#233;lulas endoteliales se encuentran continuamente reconociendo y respondiendo en forma activa frente a los cambios que ocurren en el ambiente extracelular local&#44; como sucede en presencia de bacteremia&#44; trauma&#44; isquemia- reperfusi&#243;n&#44; etc&#46; En otras palabras&#44; la activaci&#243;n de la c&#233;lula endotelial se produce como respuesta adaptativa normal y la forma de presentaci&#243;n y duraci&#243;n de &#233;sta depender&#225; del tipo de est&#237;mulo&#44; sitio donde se desarrolla y momento en que ocurre su activaci&#243;n dentro del sistema circulatorio&#46; Este concepto temporoespacial de la activaci&#243;n endotelial se ha denominado &#34;heterogenicidad endotelial&#34; o &#34;diversidad vascular&#34;&#46; Cabe destacar adem&#225;s que la respuesta endotelial no es un fen&#243;meno del &#34;todo o nada&#34; &#40;<span class="elsevierStyleItalic">on-off</span>&#41;&#44; sino que representa un espectro amplio que depende del estado de salud o enfermedad del hu&#233;sped<span class="elsevierStyleSup">1</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"> As&#237;&#44; cuando la respuesta endotelial beneficia al organismo en cuesti&#243;n&#44; &#233;sta puede ser considerada adaptativa y fisiol&#243;gica&#44; como ocurre en la invasi&#243;n local por un pat&#243;geno&#46; En este caso&#44; la liberaci&#243;n de mediadores inflamatorios&#44; marginaci&#243;n de leucocitos y activaci&#243;n de la coagulaci&#243;n cumplen la funci&#243;n de rodear la infecci&#243;n e impedir que &#233;sta se distribuya ampliamente en el resto del organismo&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"> Transducci&#243;n de la se&#241;al inducida por lipopolisac&#225;ridos</span></p><p class="elsevierStylePara">El lipopolisac&#225;rido &#40;LPS&#41; es el responsable de la iniciaci&#243;n de la cascada inflamatoria en las infecciones producidas por bacterias gramnegativas&#46; Su actividad biol&#243;gica es mediada por una glucoprote&#237;na de fase aguda de s&#237;ntesis hep&#225;tica que posee alta afinidad para LPS&#44; denominada prote&#237;na de enlace de LPS &#40;LBP&#41;&#46; La importancia de esta &#250;ltima en la activaci&#243;n de la sepsis ha quedado demostrada por la menor sensibilidad a LPS observada en ratas carentes del gen de LBP&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La LBP forma un complejo con LPS &#40;LPS-LBP&#41; y funciona como una prote&#237;na de transferencia que acarrea LPS hacia receptores ubicados en la superficie celular&#46; El complejo LPS-LBP ejerce su actividad al entregar LPS a un receptor de membrana espec&#237;fico denominado mCD14 que se encuentra en la superficie de macr&#243;fagos&#44; monocitos y neutr&#243;filos&#46;</p><p class="elsevierStylePara"> Existen resultados contradictorios con respecto a la expresi&#243;n de este receptor en la superficie de las c&#233;lulas endoteliales&#59; sin embargo&#44; algunos autores han logrado estimular c&#233;lulas endoteliales mCD14 negativas&#46; En ausencia de mCD14&#44; LPS puede actuar sobre las c&#233;lulas endoteliales por medio de la forma soluble de este receptor &#40;sCD14&#41;&#46; Este &#250;ltimo es liberado a la circulaci&#243;n desde los monocitos activados y es capaz de actuar como mediador de la actividad de LPS en una forma LBP-dependiente similar a mCD14<span class="elsevierStyleSup">3</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"> Ambas formas de CD14 se comportan como mol&#233;culas de reconocimiento que interact&#250;an no s&#243;lo con LPS&#44; sino tambi&#233;n con otros componentes microbianos como peptidoglicano soluble y &#225;cido lipoteicoico&#46;</p><p class="elsevierStylePara">El mCD14&#44; al carecer de dominio intracelular&#44; es incapaz de iniciar por s&#237; mismo una respuesta celular&#44; raz&#243;n por la cual debe acompa&#241;arse de prote&#237;nas transmembrana&#46; Entre &#233;stas destacan los receptores <span class="elsevierStyleItalic">toll-like</span> &#40;TLR&#41; identificados como indispensables para inducir la activaci&#243;n de mediadores intracelulares tales como prote&#237;nas quinasas y factor nuclear kappa-B &#40;NF-&#954;B&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La c&#233;lula endotelial expresa predominantemente dos tipos de TLR&#44; TLR-4 y TLR-2&#46; Ambos son regulados por factores relacionados con la inflamaci&#243;n&#44; entre ellos LPS&#44; factor de necrosis tumoral-&#945; &#40;TNF-&#945;&#41; e interfer&#243;n-&#947; &#40;IFN&#947;&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En los mam&#237;feros&#44; el TLR-4 es probablemente la prote&#237;na transmembrana m&#225;s importante involucrada en la transmisi&#243;n de la se&#241;al inducida por LPS&#59; no obstante&#44; es necesario mencionar que se han identificado otros tipos de prote&#237;nas como el fMLP&#44; que se comportan de manera similar&#46;</p><p class="elsevierStylePara"> Recientemente en una variedad de ratas resistentes a LPS &#40;C3H&#47;HeJ y C57BL&#47;10ScCr&#41; se demostr&#243; que la mutaci&#243;n del gen para TLR-4 les confer&#237;a resistencia a los efectos de la endotoxina bacteriana&#46; Sorprendentemente&#44; esta anomal&#237;a no pudo ser corregida por transfecci&#243;n de sus l&#237;neas celulares con receptores TLR-4 lo que hizo plantear la existencia de mol&#233;culas adicionales&#46;</p><p class="elsevierStylePara"> TLR-4 para ejercer su acci&#243;n requiere la presencia de una glucoprote&#237;na accesoria denominada MD-2&#44; &#233;sta se une al dominio extracelular de TLR-4 otorg&#225;ndole mayor capacidad de respuesta frente a LPS&#46; Probablemente cada miembro de la familia de TLR necesita una prote&#237;na accesoria espec&#237;fica para reconocer los diferentes componentes bacterianos<span class="elsevierStyleSup">3</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"> Factor de transcripci&#243;n NF-&#954;B</span></p><p class="elsevierStylePara">Los efectos proinflamatorios del LPS se cree que est&#225;n mediados por activaci&#243;n del NF-&#954;B que se encuentra presente tanto en c&#233;lulas mieloides &#40;monocito-macr&#243;fago&#44; polimorfonucleares &#91;PMN&#93;&#41; como en c&#233;lulas endoteliales&#46; Este factor desempe&#241;a un papel central en la regulaci&#243;n de la transcripci&#243;n de citocinas&#44; mol&#233;culas de adhesi&#243;n y otros mediadores que depender&#225;n del tipo de c&#233;lula estimulada&#46;</p><p class="elsevierStylePara">El NF-&#954;B forma parte de una familia de prote&#237;nas estructuralmente relacionadas que contienen una regi&#243;n aminoterminal denominada dominio hom&#243;logo Rel &#40;RDH&#41;&#44; donde se encuentra el dominio de dimerizaci&#243;n y la se&#241;al de localizaci&#243;n nuclear &#40;NLS&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara"> Cuando la c&#233;lula se encuentra en estado quiescente&#44; en el citoplasma celular NF-&#954;B&#44; heterod&#237;mero constituido por las subunidades p50 &#40;NF-&#954;B1&#41; y p65 &#40;RelA&#41;&#44; se encuentra unido a una prote&#237;na inhibidora conocida como I&#954;B que enmascara la NLS<span class="elsevierStyleSup">4</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"> Mediadores intracelulares y activaci&#243;n del NF-&#954;B</span></p><p class="elsevierStylePara"> Como se mencion&#243;&#44; el NF-&#954;B unido al I&#954;B permanece en el citoplasma como un factor de transcripci&#243;n latente&#46; La liberaci&#243;n del NF-&#954;B se consigue a trav&#233;s de la fosforilaci&#243;n y degradaci&#243;n proteol&#237;tica del I&#954;B en el citoplasma&#44; proceso que puede ocurrir en respuesta a una amplia gama de est&#237;mulos tales como TNF-&#945;&#44; interleucina 1B &#40;IL-1&#223;&#41;&#44; LPS&#44; ARN doble hebra&#44; especies reactivas de ox&#237;geno &#40;ERO&#41;&#44; radiaci&#243;n gamma&#44; etc&#46;</p><p class="elsevierStylePara">El I&#954;B est&#225; constituido por dos subunidades inhibidoras &#40;I&#954;B&#945; e I&#954;B&#223;&#41;&#46; Ambas son susceptibles de ser fosforiladas y esto ocurre a nivel de residuos de serina espec&#237;ficos ubicados en su extremo aminoterminal &#40;Ser32&#44; Ser36&#41;&#46; Este proceso se inicia con la activaci&#243;n de dos quinasas de I&#954;B &#40;IKK&#945; e IKK&#223;&#41;&#44; tambi&#233;n conocidas como IKK-1 e IKK-2&#44; en respuesta a los est&#237;mulos antes citados&#46;</p><p class="elsevierStylePara"> Luego&#44; las quinasas de I&#954;B forman homo y heterod&#237;meros que se unen a una tercera prote&#237;na conocida como modulador esencial de NF-&#954;B &#40;NEMO&#41;&#46; Este complejo formado por IKK-1&#44; IKK-2 y NEMO pasa a formar parte&#44; junto a otras prote&#237;nas&#44; de una estructura de alto peso molecular denominada IKK signalosoma&#44; capaz de acoplarse a otras quinasas activadoras corriente arriba&#44; entre ellas&#44; prote&#237;nas quinasa-quinasa-quinasa activadas por mit&#243;genos &#40;MAP3K&#41;&#44; quinasa inductora de NF-&#954;B &#40;NIK&#41; y quinasa quinasa-1 reguladora de la se&#241;al extracelular &#40;MEKK-1&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara">A su vez&#44; para que estas quinasas corriente arriba contin&#250;en con el proceso de fosforilaci&#243;n de I&#954;B&#44; requieren interactuar directamente con diferentes factores que se encuentran asociados a los receptores de TNF-&#945; e IL-1&#46; Estos factores forman parte de complejos de se&#241;al citoplasm&#225;tica receptor-espec&#237;ficos&#44; entre los que destacan TRAF1&#44; TRAF2&#44; receptor de TNF 1-asociado al dominio proteico de muerte &#40;TRADD&#41; y TRAF6 donde TRADD se encuentra asociado con receptores de TNF-&#945;  y TRAF6 con los de IL-1<span class="elsevierStyleSup">5</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Un ejemplo de ello&#44; es la capacidad que tiene NIK para unirse directamente con TRAF2 e iniciar la activaci&#243;n del NF-&#954;B&#46; Aunque no existe consenso&#44; parece que la sobreexpresi&#243;n de NIK y MEKK-1 conducen a la fosforilaci&#243;n de IKK-1 e IKK-2&#44; donde NIK expresa preferencia por IKK-1 y MEKK-1 por IKK-2<span class="elsevierStyleSup">4</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Una vez concluida la fosforilaci&#243;n de I&#954;B&#44; &#233;ste es ubiquitinado por la ubiquitina ligasa E3&#44; miembro terminal de una cascada de enzimas conjugantes de ubiquitina&#44; para luego ser degradado por el proteasoma 26S&#46; En ese momento el heterod&#237;mero p50-p65 libre es translocado al n&#250;cleo&#44; donde se une a secuencias &#954;B en regiones promotoras de genes espec&#237;ficos que codifican mediadores activados transcripcionalmente por este factor&#46; En el caso de las c&#233;lulas endoteliales los principales mediadores ser&#225;n mol&#233;culas de adhesi&#243;n&#44; tales como E-selectina&#44; mol&#233;culas de adhesi&#243;n intracelular &#40;ICAM-1&#41; y mol&#233;cula de adhesi&#243;n intercelular &#40;VCAM-1&#41;<span class="elsevierStyleSup">4</span> &#40;fig&#46; 1&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><img src="64v29n03-13074186fig01.jpg"></img></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic"> Figura 1&#46; Mediadores intracelulares y activaci&#243;n del factor nuclear kappa-B &#40;NF-</span>&#954;<span class="elsevierStyleItalic">B&#41;&#46; TNF&#58; factor de necrosis tumoral&#59; TRADD&#58; receptor de TNF1 asociado al dominio proteico de muerte&#46;</span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"> DISFUNCION ENDOTELIAL EN LA SEPSIS</span></p><p class="elsevierStylePara">El compromiso de la funci&#243;n endotelial forma parte de la respuesta multicelular integrada que el hu&#233;sped es capaz de montar frente a un pat&#243;geno agresor&#46; Esta disfunci&#243;n puede culminar en una alteraci&#243;n grave de la homeostasis vascular que se caracteriza por oclusi&#243;n microvascular de magnitud variable que puede llevar a un desequilibrio entre la oferta y demanda de ox&#237;geno a nivel tisular<span class="elsevierStyleSup">6</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En la sepsis&#44; la c&#233;lula endotelial cambia desde un fenotipo quiescente &#40;anticoagulante&#44; antiadhesivo&#44; vasodilatador&#41; a uno activado &#40;procoagulante&#44; proadhesivo&#44; vasoconstrictor&#41; donde ocurren cambios estructurales y funcionales que la caracterizan &#40;tabla 1&#41;&#46; Tanto las c&#233;lulas endoteliales como los monocitos participan en la activaci&#243;n paralela de las cascadas de inflamaci&#243;n y coagulaci&#243;n que tendr&#225;n como fin eliminar el agente pat&#243;geno&#46; Sin embargo&#44; simult&#225;neamente esta respuesta puede generar da&#241;o colateral en tejidos normales que puede contribuir al desarrollo de disfunciones de &#243;rganos cuya consecuencia ser&#225; un aumento de la morbimortalidad en este tipo de pacientes<span class="elsevierStyleSup">7</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><img src="64v29n03-13074186tab02.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara">En condiciones normales&#44; la actividad biol&#243;gica de los mediadores involucrados en la respuesta inflamatoria est&#225; sometida a un estricto control por parte de inhibidores espec&#237;ficos&#46; En el paciente s&#233;ptico&#44; en cambio&#44; este balance se encuentra deteriorado y se manifiesta a trav&#233;s de cambios considerables en las tasas de producci&#243;n de los distintos mediadores con el desarrollo de un estado de desequilibrio entre pro y antiinflamaci&#243;n<span class="elsevierStyleSup">8</span> &#40;fig&#46; 2&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><img src="64v29n03-13074186fig03.jpg"></img></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic"> Figura 2&#46; Respuesta endotelial a la agresi&#243;n&#46; Modificada de Ten V&#44; Pinsky D<span class="elsevierStyleSup">13</span>&#46; AMPc&#58; 3&#39;&#44; 5&#39;-adenosin monofosfato c&#237;clico&#59; PAI-1&#58; inhibidor del activador del plasmin&#243;geno 1&#59; ICAM&#58; mol&#233;culas de adhesi&#243;n intracelular&#59; VCAM&#58; mol&#233;culas de adhesi&#243;n intercelular&#59; ERO&#58; especies reactivas de ox&#237;geno&#46;</span></p><p class="elsevierStylePara">A continuaci&#243;n haremos una breve descripci&#243;n de las caracter&#237;sticas m&#225;s importantes que adquiere la c&#233;lula endotelial en su estado activado&#58; a&#41; propiedades procoagulantes&#59; b&#41; propiedades proadhesivas&#59; c&#41; p&#233;rdida de la funci&#243;n de barrera&#44; y d&#41; apoptosis de la c&#233;lula endotelial</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"> Propiedades procoagulantes</span></p><p class="elsevierStylePara">Los mediadores inflamatorios liberados durante la respuesta inflamatoria pueden interactuar con las c&#233;lulas endoteliales e inducir en ellas un fenotipo procoagulante&#46; Estudios <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span> han demostrado que estas c&#233;lulas disminuyen la s&#237;ntesis de trombomodulina&#44; activador del plasmin&#243;geno tisular y hepar&#225;n sulfato&#46; Al mismo tiempo ocurre un aumento de la expresi&#243;n del factor tisular&#44; del inhibidor del activador del plasmin&#243;geno 1 &#40;PAI-1&#41; e incremento en la generaci&#243;n de micropart&#237;culas fosfolip&#237;dicas procoagulantes que contribuyen al da&#241;o celular&#46;</p><p class="elsevierStylePara">El aumento en la expresi&#243;n del factor tisular en la superficie de monocitos circulantes y macr&#243;fagos tisulares lleva a la activaci&#243;n de la v&#237;a extr&#237;nseca de la cascada de coagulaci&#243;n&#44; generaci&#243;n de trombina&#44; formaci&#243;n de fibrina y su posterior amplificaci&#243;n por la v&#237;a intr&#237;nseca de la coagulaci&#243;n&#46; La activaci&#243;n de esta &#250;ltima incrementa la producci&#243;n de citocinas y quimioquinas por parte de las c&#233;lulas endoteliales y aumenta la expresi&#243;n de mol&#233;culas de adhesi&#243;n&#46; Se ha propuesto adem&#225;s que la fibrina&#44; al inmovilizar los pat&#243;genos en la superficie de los leucocitos&#44; facilitar&#237;a su fagocitosis&#46;</p><p class="elsevierStylePara"> Factores hemodin&#225;micos&#44; tales como la reducci&#243;n del gasto card&#237;aco y la vasoconstricci&#243;n asociados a lesiones vasculares oclusivas&#44; pueden favorecer la formaci&#243;n local de co&#225;gulos debido a una reducci&#243;n en la remoci&#243;n de serinas proteasas activadas&#46; En estas circunstancias la respuesta inflamatoria se amplifica&#44; ya que estas enzimas son responsables de activar sustratos corriente abajo en la cascada de la coagulaci&#243;n e interactuar con receptores de membrana de monocitos y c&#233;lulas endoteliales&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Se ha demostrado que junto con la activaci&#243;n de la v&#237;a extr&#237;nseca de la coagulaci&#243;n ocurre una marcada disminuci&#243;n de la actividad anticoagulante natural &#40;prote&#237;na C&#44; antitrombina III y trombomodulina&#41; favoreciendo el perfil procoagulante del estado s&#233;ptico&#46; Estudios cl&#237;nicos han puesto en evidencia que la activaci&#243;n de la coagulaci&#243;n&#44; el dep&#243;sito difuso de fibrina intravascular y la inhibici&#243;n de la fibrin&#243;lisis estar&#237;an relacionados tambi&#233;n con el desarrollo de disfunci&#243;n de &#243;rganos y con aumento de la mortalidad&#46; Adem&#225;s&#44; hay datos consistentes para afirmar que las propiedades procoagulantes descritas durante la sepsis no son homog&#233;neas en los distintos &#243;rganos y tejidos analizados&#44; planteando as&#237; que la respuesta del endotelio en los diferentes lechos vasculares est&#225; sometida a un tipo especial de regulaci&#243;n<span class="elsevierStyleSup">9&#44;10</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"> Propiedades proadhesivas</span></p><p class="elsevierStylePara"> Frente a los mediadores inflamatorios el endotelio responde expresando en su superficie mol&#233;culas de adhesi&#243;n tales como P-selectina &#40;CD62P&#41;&#44; E-selectina &#40;CD62E&#41;&#44; ICAM-1 &#40;CD54&#41;&#44; VCAM-1 &#40;CD106&#41;&#44; PECAM-1 y CD99&#46; Todas ellas en conjunto favorecer&#225;n el tr&#225;fico de leucocitos desde el torrente circulatorio al tejido subyacente&#44; principalmente en el territorio precapilar y en los capilares de &#243;rganos nobles como coraz&#243;n y pulm&#243;n&#46; Adem&#225;s&#44; el endotelio aumenta el reclutamiento de plaquetas en la pared de los vasos a trav&#233;s de un mecanismo dependiente de GPIIb&#47;IIIa&#46; Cabe destacar que ninguna de estas observaciones ocurre de manera generalizada&#44; sino m&#225;s bien como eventos localizados en ciertos &#243;rganos y&#47;o segmentos vasculares<span class="elsevierStyleSup">3</span> &#40;fig&#46; 3&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><img src="64v29n03-13074186fig04.jpg"></img></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic"> Figura 3&#46; Sepsis y tr&#225;fico de leucocitos&#46; Modificada de Peters K&#44; et al<span class="elsevierStyleSup">3</span>&#46; LPS&#58; lipopolisac&#225;rido&#59; LBP&#58; prote&#237;na de enlace de LPS&#59; TLR&#58; receptores toll-like&#59; NF-</span>&#954;<span class="elsevierStyleItalic">B&#58; factor kappa B&#59; IL-1B&#58; interleucina 1B&#59; TNF-</span>&#945;<span class="elsevierStyleItalic">&#58; factor de necrosis tumoral alfa&#59; ICAM-1&#58; mol&#233;culas de adhesi&#243;n intracelular&#59; VCAM-1&#58; mol&#233;culas de adhesi&#243;n intercelular&#46;</span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"> P&#233;rdida de la funci&#243;n de barrera</span></p><p class="elsevierStylePara">En la sepsis la redistribuci&#243;n de fluidos al espacio extravascular se ve favorecida por el incremento de la permeabilidad endotelial o p&#233;rdida de la funci&#243;n de barrera&#46; Datos experimentales sugieren que este aumento de la permeabilidad es mediado por LPS y se relaciona con la escisi&#243;n enzim&#225;tica de prote&#237;nas que forman parte de las uniones intercelulares&#44; dando como resultado da&#241;o estructural de la c&#233;lula endotelial&#46; Estudios <span class="elsevierStyleItalic">in vivo</span> e <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span> han demostrado que el TNF-&#945;  es uno de los responsables de este trastorno y que esta actividad podr&#237;a verse potenciada por trombina<span class="elsevierStyleSup">3</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"> Apoptosis de las c&#233;lulas endoteliales</span></p><p class="elsevierStylePara">En condiciones normales un porcentaje muy bajo de las c&#233;lulas endoteliales &#40;&#60; 0&#44;1&#37;&#41; experimenta muerte celular programada &#40;apoptosis&#41; sugiriendo que &#233;ste es un proceso con alto grado de regulaci&#243;n&#46; En forma experimental se ha demostrado que tanto agentes pat&#243;genos&#44; endotoxina&#44; citocinas proinflamatorias&#44; ERO y condiciones de isquemia&#47;reperfusi&#243;n son capaces de inducir apoptosis a trav&#233;s de <span class="elsevierStyleItalic"> up-regulation</span> de prote&#237;nas claves en dicho proceso tales como el hom&#243;logo de Bcl-2&#44; A1&#44; A20 y prote&#237;nas con dedos de zinc&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Las c&#233;lulas endoteliales en apoptosis aumentan la respuesta inflamatoria al favorecer la acci&#243;n paracrina de citocinas proinflamatorias sobre la inducci&#243;n de ICAM-1&#44; VCAM-1&#44; ERO&#44; actividad procoagulante y activaci&#243;n del complemento&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La importancia de la muerte celular por apoptosis&#44; que sufren tanto c&#233;lulas endoteliales como linfocitos y c&#233;lulas epiteliales del tubo digestivo&#44; ocupa un lugar central en la patogenia de la sepsis severa&#47; shock s&#233;ptico y ha sido demostrada en necropsias de pacientes fallecidos por disfunci&#243;n multiorg&#225;nica<span class="elsevierStyleSup">11</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"> DA&#209;O ENDOTELIAL E INSULTO HIPOXICO&#47;ISQU&#201;MICO</span></p><p class="elsevierStylePara">La presencia de ox&#237;geno es obligatoria para la supervivencia de la c&#233;lula eucariota&#44; ya que la respiraci&#243;n mitocondrial es m&#225;s eficiente que la gluc&#243;lisis anaer&#243;bica en la generaci&#243;n de energ&#237;a a partir de glucosa&#46; Las c&#233;lulas endoteliales&#44; comparadas con otros tipos celulares como miocardiocitos&#44; neuronas y c&#233;lulas del t&#250;bulo renal&#44; son m&#225;s resistentes a la disminuci&#243;n del contenido de ox&#237;geno en el medio&#44; tolerancia que posiblemente proviene de la exposici&#243;n frecuente de &#233;stas a niveles reducidos de ox&#237;geno como sucede en la arteria pulmonar y tejidos en cicatrizaci&#243;n&#46; Al parecer&#44; esta resistencia a la hipoxia tiene relaci&#243;n adem&#225;s con la activaci&#243;n de prote&#237;nas antiapopt&#243;ticas que van en paralelo con la magnitud del insulto m&#225;s que con la naturaleza de &#233;ste&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La respuesta de la c&#233;lula endotelial a la hipoxia involucra mecanismos dirigidos a conservar la energ&#237;a como <span class="elsevierStyleItalic"> down-regulation</span> de las funciones que poseen altos requerimientos energ&#233;ticos &#40;transporte de iones&#41; e implementaci&#243;n de v&#237;as alternativas para la s&#237;ntesis de adenosina trifosfato &#40;ATP&#41; a trav&#233;s de la inducci&#243;n de enzimas glucol&#237;ticas que optimizan la utilizaci&#243;n de sustratos&#46; Gran parte de este proceso adaptativo es regulado a nivel de la transcripci&#243;n de genes que se encuentran involucrados en la respuesta a la privaci&#243;n de ox&#237;geno&#46;</p><p class="elsevierStylePara"> Durante la organizaci&#243;n de la respuesta celular a la hipoxia son activados factores transcripcionales tales como el complejo activador de prote&#237;na-1 &#40;AP-1&#41;&#44; factor de crecimiento de respuesta temprana -1 &#40;Egr-1&#41;&#44; NF-&#954;B y factores inducidos por hipoxia &#40;HIF&#41;&#46; Todos ellos participan en la activaci&#243;n de genes que mantienen la homeostasis vascular<span class="elsevierStyleSup">12</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">El factor de transcripci&#243;n m&#225;s estudiado es el HIF-1&#44; heterod&#237;mero formado por las subunidades HIF-1&#945; y HIF-1&#223;&#44; cuya actividad biol&#243;gica est&#225; determinada por la expresi&#243;n de la primera&#46; Bajo condiciones de normoxia&#44; HIF-1 es hidroxilado por la enzima prolil-hidroxilasa que promueve su uni&#243;n al complejo Von Hippel-Lindau ubiquitina ligasa &#40;VHL&#41; permitiendo su ubiquitinaci&#243;n y posterior degradaci&#243;n por el proteasoma&#46;</p><p class="elsevierStylePara"> Estudios <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span> muestran que en condiciones de hipoxia&#44; HIF-1 aumenta su estabilidad proteica y potencia transcripcional ya que las enzimas responsables de su metabolizaci&#243;n&#44; prolil-hidroxilasa y asparaginil-hidroxilasa&#44; se encuentran inactivas&#46; Algunos autores proponen a estas enzimas como los sensores celulares de la hipoxia<span class="elsevierStyleSup">13</span> &#40;fig&#46; 4&#41;</p><p class="elsevierStylePara"><img src="64v29n03-13074186fig05.jpg"></img></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">Figura 4&#46; Activaci&#243;n de la transcripci&#243;n por est&#237;mulo hip&#243;xico&#46;</span></p><p class="elsevierStylePara">En estas circunstancias HIF-1 se acumula en el n&#250;cleo y es responsable de la activaci&#243;n de los genes de eritropoyetina&#44; factor de crecimiento del endotelio vascular &#40;VEGF&#41; y de enzimas glucol&#237;ticas y transportadores de glucosa que controlan el ajuste metab&#243;lico durante la generaci&#243;n de energ&#237;a en el ambiente hip&#243;xico&#46; Esta adaptaci&#243;n metab&#243;lica involucra una mayor captaci&#243;n de glucosa a trav&#233;s del incremento en la expresi&#243;n de un transportador de glucosa independiente de insulina &#40;GLUT-1&#41; y la inducci&#243;n de varias enzimas glucol&#237;ticas que mejoran la utilizaci&#243;n de sustratos<span class="elsevierStyleSup">12</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"> Alteraciones del endotelio ocasionadas por el insulto hip&#243;xico&#47;isqu&#233;mico</span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic"> Funci&#243;n de barrera</span></p><p class="elsevierStylePara"> Muchas de las funciones homeost&#225;ticas del endotelio quiescente son mantenidas por se&#241;ales intracelulares mediadas por nucle&#243;tidos c&#237;clicos&#46; Uno de ellos&#44; 3&#39;&#44; 5&#39;-adenosin monofosfato c&#237;clico &#40;AMPc&#41; generado por activaci&#243;n de la enzima adenilato ciclasa secundario a la estimulaci&#243;n de receptores de membrana acoplados a prote&#237;na G heterotrim&#233;rica&#44; participa en el mantenimiento de la arquitectura normal del citoesqueleto de actina permitiendo al endotelio mantener su caracter&#237;stica de barrera permeable selectiva &#40;difusi&#243;n restringida&#41;&#46; En condiciones de hipoxia la disminuci&#243;n del contenido intracelular de AMPc ha sido implicada como mecanismo responsable de cambios estructurales que llevan a la retracci&#243;n de la c&#233;lula endotelial y aparici&#243;n de peque&#241;os espacios intercelulares &#40;1-3 &#181;m&#41;&#46; Esto conduce a un fallo en la difusi&#243;n restringida con la consiguiente fuga paracelular de solutos&#44; prote&#237;nas y leucocitos&#46; En el desarrollo de este s&#237;ndrome de fuga capilar tambi&#233;n ha sido involucrado el VEGF que adem&#225;s de promover la angiog&#233;nesis aumenta la permeabilidad vascular<span class="elsevierStyleSup">12</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic"> Fluidez circulatoria</span></p><p class="elsevierStylePara">La superficie endotelial es fenot&#237;picamente no trombog&#233;nica&#44; situaci&#243;n que facilita el flujo sangu&#237;neo&#46; La hipoxia&#47;isquemia al igual que otros agentes proinflamatorios puede desajustar el delicado balance existente entre los mecanismos pro y anticoagulantes&#46; Estos cambios en las propiedades de la coagulaci&#243;n durante la hipoxia surgen a trav&#233;s de diversos mecanismos&#58; a&#41; exposici&#243;n directa de col&#225;geno o factor tisular desde la membrana subendotelial que activan la v&#237;a extr&#237;nseca de la cascada de la coagulaci&#243;n&#59; b&#41; supresi&#243;n de la expresi&#243;n de trombomodulina&#44; prote&#237;na transmembrana restringida al endotelio que acelera la acci&#243;n de trombina en la activaci&#243;n de la prote&#237;na C anticoagulante&#59; c&#41; exocitosis de los cuerpos de Weibel-Palade&#44; organelos cuyas membranas est&#225;n tapizadas con P-selectina en cuyo interior poseen factor de von Willebrand&#44; el cual promueve la adhesi&#243;n de plaquetas al endotelio&#59; d&#41; ca&#237;da brusca de los niveles de &#243;xido n&#237;trico &#40;NO&#41; que contribuye a la acumulaci&#243;n de plaquetas y trombosis&#59; e&#41; inducci&#243;n de factor tisular por reclutamiento de monocitos en la pared de los vasos&#59; f&#41; supresi&#243;n del eje fibrinol&#237;tico por monocitos&#44; y g&#41; aumento de la expresi&#243;n del PAI-1<span class="elsevierStyleSup">12</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic"> Regulaci&#243;n del crecimiento celular</span></p><p class="elsevierStylePara">La hipoxia&#47;isquemia modula el potencial mitog&#233;nico del endotelio al controlar la expresi&#243;n de factores que participan en la angiog&#233;nesis&#46; HIF activados inducen la expresi&#243;n de VEGF&#44; &#243;xido n&#237;trico sintetasa endotelial &#40;eNOS&#41;&#44; factor de crecimiento derivado de plaquetas &#40;PDGF-B&#41; y otros&#46; No est&#225; claro a&#250;n cu&#225;ndo la neoangiog&#233;nesis comandada por el endotelio activado en respuesta al insulto hip&#243;xico&#47;isqu&#233;mico tendr&#225; un significado adaptativo o maladaptativo<span class="elsevierStyleSup">13</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic"> Modulaci&#243;n del tono vascular</span></p><p class="elsevierStylePara">El endotelio privado de ox&#237;geno al inicio genera una respuesta vasoconstrictora transitoria seguida de vasorrelajaci&#243;n&#59; sin embargo&#44; si el estado de hipoxia se prolonga&#44; la respuesta vasoconstrictora se perpet&#250;a&#46; La desendotelizaci&#243;n experimental de los vasos sangu&#237;neos anula la vasoconstricci&#243;n inducida por hipoxia&#44; motivo por el cual se cree que esta vasorreactividad est&#225; mediada por factores derivados del propio endotelio tales como ani&#243;n super&#243;xido&#44; endoper&#243;xido&#44; tromboxano A2 y endotelinas&#46; Estas &#250;ltimas son expresadas en respuesta a la activaci&#243;n transcripcional mediada por HIF-1 y AP-1&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La privaci&#243;n de ox&#237;geno es capaz de activar la c&#233;lula endotelial en dos etapas&#44; una inicial r&#225;pida independiente de activaci&#243;n g&#233;nica y s&#237;ntesis de prote&#237;nas que incluye retracci&#243;n endotelial&#44; liberaci&#243;n de factor procoagulante de von Willebrand y expresi&#243;n de P-selectina y otra lenta que involucra la transcripci&#243;n de genes y s&#237;ntesis proteica de mol&#233;culas de adhesi&#243;n y liberaci&#243;n de IL-1 e IL-8&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Por otro lado&#44; el insulto hip&#243;xico cr&#243;nico estimula la generaci&#243;n de factores mitog&#233;nicos con la consecuente proliferaci&#243;n de c&#233;lulas musculares lisas vasculares y remodelamiento de la pared del vaso&#46; Si bien la respuesta vasoconstrictora podr&#237;a considerarse como disfuncional&#44; tambi&#233;n es cierto que &#233;sta resulta fisiol&#243;gica al inicio de la reparaci&#243;n tisular<span class="elsevierStyleSup">13</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"> ENDOTELIO Y REGULACION DEL TONO VASOMOTOR</span></p><p class="elsevierStylePara">El endotelio se encuentra por una parte en contacto directo con el torrente circulatorio y acoplado estructuralmente con la c&#233;lula muscular lisa de arterias y arteriolas&#46; Esta caracter&#237;stica le permite controlar el tono vasomotor por s&#237; mismo &#40;mecanismos endotelio dependientes&#41; y a trav&#233;s de la interacci&#243;n que posee con la c&#233;lula muscular lisa vascular&#46; Por otra parte&#44; existe evidencia de que las c&#233;lulas de los propios par&#233;nquimas son capaces&#44; en condiciones de hipoxia&#44; de liberar adenosina&#44; lactato&#44; iones hidr&#243;geno&#44; iones potasio y otras sustancias que pueden inducir vasodilataci&#243;n al activar canales de potasio ATP-dependientes &#40;K<span class="elsevierStyleInf">ATP</span>&#41; que bloquean la entrada de calcio desde el espacio extracelular v&#237;a canales dependientes de voltaje &#40;mecanismos endotelio independientes&#41;<span class="elsevierStyleSup">6&#44;11</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En primer lugar describiremos brevemente los mecanismos que controlan la contracci&#243;n de la c&#233;lula muscular lisa vascular para luego comentar c&#243;mo participa el endotelio en la regulaci&#243;n del tono vasomotor y su acoplamiento funcional en la unidad reguladora mioendotelial&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"> C&#233;lula muscular lisa vascular</span></p><p class="elsevierStylePara">Las c&#233;lulas musculares lisas vasculares mantienen el tono del vaso sangu&#237;neo de manera dependiente de la concentraci&#243;n de calcio citos&#243;lico&#44; calcio que proviene tanto de los dep&#243;sitos intracelulares&#44; como de aquel que ingresa a la c&#233;lula a trav&#233;s de los canales de membrana activados por voltaje&#46; El calcio intracelular disponible forma complejos con calmodulina y activa una enzima quinasa que fosforila la cadena liviana de miosina&#46; &#201;sta&#44; una vez fosforilada&#44; adquiere actividad ATPasa lo que permite el desplazamiento de las cadenas de miosina sobre actina&#44; evento medular en la contracci&#243;n de la fibra muscular lisa&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La c&#233;lula muscular lisa vascular tambi&#233;n posee receptores de vasopresina cuyo bloqueo en modelos animales con shock endot&#243;xico reduce la presi&#243;n arterial y la tolerancia a la hipotensi&#243;n&#46; Si bien en condiciones normales vasopresina posee un papel menor en el control de la presi&#243;n arterial&#44; en los estados de shock su concentraci&#243;n plasm&#225;tica aumenta considerablemente y contribuye a su regulaci&#243;n&#46; Si la hipotensi&#243;n se mantiene por per&#237;odos m&#225;s prolongados &#40;una hora&#41; los niveles de vasopresina disminuyen producto de una reducci&#243;n de sus reservas en la neurohip&#243;fisis mediada por estimulaci&#243;n barorrefleja intensa y sostenida<span class="elsevierStyleSup">14</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"> Endotelio</span></p><p class="elsevierStylePara">Los mecanismos de regulaci&#243;n del tono vasomotor dependientes del endotelio son complejos y dependen del balance existente entre la s&#237;ntesis de mol&#233;culas vasoconstrictoras y vasodilatadoras&#46; Entre las mol&#233;culas vasoconstrictoras podemos mencionar endotelinas&#44; tromboxano A<span class="elsevierStyleInf">2</span> &#40;TxA<span class="elsevierStyleInf">2</span>&#41; y factor activador derivado de las plaquetas &#40;PAF&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara">El vasoconstrictor m&#225;s potente liberado por la c&#233;lula endotelial en los estados de hipoxia es la endotelina-1 &#40;ET-1&#41;&#46; Una vez liberada se une a receptores ubicados sobre las c&#233;lulas del m&#250;sculo liso vascular donde incrementa el influjo de calcio&#44; activa la prote&#237;na quinasa C &#40;PKC&#41; y fosforila la miosina&#44; secuencia de eventos que conducen a vasoconstricci&#243;n<span class="elsevierStyleSup">12</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"> Otras sustancias vasoconstrictoras inducidas por hipoxia son PDGF-B y VEGF vinculadas tambi&#233;n&#44; como se mencion&#243; en p&#225;rrafos anteriores&#44; al proceso de angiog&#233;nesis&#46; Estas sustancias son expresadas por la c&#233;lula endotelial s&#243;lo en condiciones de hipoxia y principalmente cuando &#233;sta es de car&#225;cter prolongado &#40;m&#225;s de 24 horas&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Las sustancias vasodilatadoras m&#225;s importantes liberadas por el endotelio incluyen&#58; factor de relajaci&#243;n derivado del endotelio o NO&#44; prostaciclina &#40;PGI<span class="elsevierStyleInf">2</span>&#41; y factor de hiperpolarizaci&#243;n dependiente del endotelio &#40;EDHF&#41;<span class="elsevierStyleSup">6&#44;12</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">El &#243;xido n&#237;trico es una mol&#233;cula inestable &#40;vida media inferior a 10 segundos&#41; sintetizada por una familia de &#243;xido n&#237;trico sintetasas a partir de L-arginina&#46; En la sepsis la producci&#243;n de &#233;ste se encuentra aumentada en relaci&#243;n con la mayor expresi&#243;n de la enzima &#243;xido n&#237;trico sintetasa inducible &#40;i-NOS o NOS II&#41; mediada por citocinas inflamatorias&#46; El NO difunde desde el endotelio a las c&#233;lulas musculares lisas adyacentes y estimula directamente la enzima guanilatociclasa soluble e induce vasodilataci&#243;n al reducir el contenido de guanos&#237;n monofosfato &#40;GMP&#41; c&#237;clico intracelular&#46; Este &#250;ltimo ejerce su efecto vasodilatador al activar una enzima fosfatasa de la cadena liviana de miosina<span class="elsevierStyleSup">15</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Por otra parte&#44; el NO puede inducir vasodilataci&#243;n a trav&#233;s de la activaci&#243;n de canales de potasio K<span class="elsevierStyleInf">ATP</span> y dependientes de calcio &#40;K<span class="elsevierStyleInf">Ca</span>&#41; presentes en la membrana plasm&#225;tica de c&#233;lulas musculares lisas&#46; En ambas circunstancias&#44; la movilizaci&#243;n de potasio al espacio extracelular implica hiperpolarizaci&#243;n de la membrana plasm&#225;tica y la consiguiente vasodilataci&#243;n&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La vasodilataci&#243;n mediada por los canales K<span class="elsevierStyleInf">Ca</span> es de vital inter&#233;s ya que una de sus funciones es reducir el efecto de los f&#225;rmacos vasoconstrictores&#44; situaci&#243;n caracter&#237;stica en todos los tipos de shock&#46; El NO puede activar estos canales por medio de nitrosilaci&#243;n directa y por activaci&#243;n de la proteinaquinasa dependiente de GMPc<span class="elsevierStyleSup">14</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La PGI<span class="elsevierStyleInf">2</span> ejerce su efecto vasodilatador al incrementar el contenido de AMPc intracelular por activaci&#243;n de la enzima adenilatociclasa a trav&#233;s de un mecanismo dependiente de receptor que conduce a una modificaci&#243;n de la arquitectura del citoesqueleto de actina&#46;</p><p class="elsevierStylePara">El EDHF ejercer&#237;a su efecto por un mecanismo independiente de segundos mensajeros al inducir hiperpolarizaci&#243;n de la membrana por apertura de canales K<span class="elsevierStyleInf">ATP</span> con inhibici&#243;n secundaria de la corriente de calcio v&#237;a canales dependientes de voltaje&#46; Se sabe adem&#225;s que PGI<span class="elsevierStyleInf">2</span> y NO tambi&#233;n modifican el potencial de membrana celular con efecto similar al EDHF &#40;activaci&#243;n de canales K<span class="elsevierStyleInf">ATP</span>&#41;<span class="elsevierStyleSup">6</span>&#46; Por otro lado&#44; estos canales K<span class="elsevierStyleInf">ATP</span> pueden ser activados tambi&#233;n por disminuci&#243;n de la concentraci&#243;n intracelular de ATP&#44; aumento de la concentraci&#243;n intracelular de lactato e iones hidr&#243;geno&#44; sustancias neurohumorales como p&#233;ptido natriur&#233;tico atrial&#44; p&#233;ptido relacionado al gen de calcitonina y adenosina<span class="elsevierStyleSup">14</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"> Cabe destacar que los canales K<span class="elsevierStyleInf">ATP</span> se encuentran presentes no s&#243;lo en las c&#233;lulas musculares lisas vasculares sino tambi&#233;n en las c&#233;lulas endoteliales sugiriendo que &#233;stas participan en la regulaci&#243;n del tono vascular activadas por mol&#233;culas como PGI<span class="elsevierStyleInf">2</span> y NO&#44; que ejercen su efecto por medio de segundos mensajeros intracelulares y tambi&#233;n por acoplamiento el&#233;ctrico de ambas membranas celulares<span class="elsevierStyleSup">6</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"> Unidad reguladora mioendotelial</span></p><p class="elsevierStylePara"> Endotelio y m&#250;sculo liso vascular se encuentran estructuralmente relacionados por medio de uniones amplias &#40;<span class="elsevierStyleItalic">gap junctions</span>&#41;&#46; Es posible entonces que ambos tipos celulares se encuentren adem&#225;s funcionalmente acoplados formando una especie de unidad reguladora mioendotelial&#46; As&#237;&#44; estas uniones amplias permitir&#237;an el acoplamiento el&#233;ctrico de ambas c&#233;lulas&#44; de modo tal que aquellos eventos que modifican el potencial de membrana de la c&#233;lula endotelial ser&#237;an captados por las c&#233;lulas musculares lisas que responder&#237;an modificando tambi&#233;n el suyo &#40;hiperpolarizaci&#243;n &#8594; vasodilataci&#243;n&#41;&#46; Como estas <span class="elsevierStyleItalic">gap junctions</span> son m&#225;s numerosas en arteriolas de distribuci&#243;n&#44; es posible que este acoplamiento endotelio-m&#250;sculo liso vascular adquiera mayor importancia en lechos vasculares distales responsables de la distribuci&#243;n del flujo sangu&#237;neo a los distintos par&#233;nquimas<span class="elsevierStyleSup">6</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"> AGRADECIMIENTOS</span></p><p class="elsevierStylePara">A nuestra secretaria Srta&#46; Marta Ram&#237;rez por su colaboraci&#243;n en la compaginaci&#243;n y dise&#241;o de las figuras&#46;</p>"
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Información del artículo
ISSN: 02105691
Idioma original: Español
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