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como complicaci&#243;n asociada a diferentes medidas y procedimientos invasivos<span class="elsevierStyleSup">4</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Los mecanismos involucrados en el desarrollo del da&#241;o org&#225;nico son multifactoriales y todav&#237;a no bien conocidos&#46; En algunas circunstancias&#44; la disfunci&#243;n org&#225;nica es atribuible a la hipoxia tisular como consecuencia del deterioro hemodin&#225;mico y disminuci&#243;n de la perfusi&#243;n o isquemia tisular&#46; Sin embargo&#44; el papel de la hipoxia tisular ha sido cuestionado como mecanismo exclusivo del fallo org&#225;nico en la sepsis<span class="elsevierStyleSup">5</span>&#46; As&#237;&#44; en ausencia de compromiso hemodin&#225;mico demostrable&#44; como puede ocurrir en los estados hiperdin&#225;micos del shock s&#233;ptico&#44; resulta cuestionable atribuir el fallo org&#225;nico a hipoxia tisular&#46; Sin embargo&#44; a&#250;n es posible que puedan ocurrir trastornos de la distribuci&#243;n del flujo sangu&#237;neo y alteraciones graves en la microcirculaci&#243;n que comprometan la perfusi&#243;n tisular efectiva<span class="elsevierStyleSup">6&#44;7</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Por otra parte&#44; hay evidencia de otros posibles mecanismos patog&#233;nicos&#46; La activaci&#243;n de leucocitos polimorfonucleares&#44; caracter&#237;stica del proceso inflamatorio que acompa&#241;a a la sepsis&#44; cursa con un marcado incremento del estr&#233;s oxidativo&#44; entendiendo por tal el disbalance entre la formaci&#243;n de especies reactivas del ox&#237;geno &#40;ERO&#41; y las defensas antioxidantes&#44; en favor de las primeras<span class="elsevierStyleSup">8</span>&#46; Las ERO no neutralizadas por las defensas antioxidantes reaccionan con prote&#237;nas&#44; ADN&#44; ARN y l&#237;pidos de membranas celulares determinando bloqueos en pasos del metabolismo celular y disfunci&#243;n mitocondrial&#44; que conducen al fracaso energ&#233;tico celular<span class="elsevierStyleSup">9</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"> Simult&#225;neamente con el proceso inflamatorio ocurre aumento de la producci&#243;n de &#243;xido n&#237;trico &#40;NO&#41; por inducci&#243;n de la &#243;xido n&#237;trico sintetasa inducible &#40;iNOS&#41;&#46; La superproducci&#243;n de NO determina su reacci&#243;n&#44; mediada por difusi&#243;n&#44; con el ani&#243;n super&#243;xido dando peroxinitrito &#40;ONOO<span class="elsevierStyleSup">-</span>&#41;&#44; especie altamente reactiva capaz de oxidar y nitrar componentes celulares y tisulares&#44; tales como los residuos de tirosina de las prote&#237;nas celulares y plasm&#225;ticas&#44; el ADN y l&#237;pidos o enzimas cr&#237;ticas del metabolismo intermediario<span class="elsevierStyleSup">10</span>&#46; As&#237;&#44; est&#225; bien documentado el da&#241;o estructural y funcional a nivel mitocondrial&#44; que se torna irreversible debido a oxidaci&#243;n y nitraci&#243;n de componentes mitocondriales&#46; El ONOO<span class="elsevierStyleSup">-</span> tambi&#233;n oxida y produce depleci&#243;n de antioxidantes end&#243;genos tales como ascorbato&#44; glutati&#243;n y super&#243;xido dismutasa<span class="elsevierStyleSup">10</span>&#46; La presencia de ONOO<span class="elsevierStyleSup">-</span> y otras especies reactivas derivadas del nitr&#243;geno &#40;ERN&#41; tales como el di&#243;xido de nitr&#243;geno &#40;NO<span class="elsevierStyleInf">2</span>&#41;&#44; cuyo papel en la sepsis es objeto de investigaci&#243;n reciente&#44; nos lleva a ampliar el concepto cl&#225;sico de estr&#233;s oxidativo al de estr&#233;s nitrosativo&#46; En esta situaci&#243;n&#44; predomina la formaci&#243;n de estas ERN sobre los mecanismos detoxificadores intracelulares y plasm&#225;ticos&#44; llevando al consiguiente da&#241;o celular y tisular&#46; El estr&#233;s oxidativo y nitrosativo act&#250;an perpetuando el proceso inflamatorio por diferentes mecanismos&#46; Las ERO y ERN tienen efectos quimiot&#225;cticos&#44; favoreciendo el reclutamiento de neutr&#243;filos&#46; Adem&#225;s&#44; las mol&#233;culas mediadoras de estr&#233;s oxidativo se constituyen tambi&#233;n en mensajeros intracelulares para la transducci&#243;n de se&#241;ales del proceso inflamatorio&#46; As&#237; por ejemplo&#44; el factor nuclear kappa B &#40;NF&#954;B&#41; activado por estos mensajeros secundarios migra al n&#250;cleo donde selectivamente estimula la transcripci&#243;n de prote&#237;nas espec&#237;ficas de la inflamaci&#243;n&#46; &#201;ste induce la transcripci&#243;n de genes que promueven la producci&#243;n de citocinas como la interleucina-6 &#40;IL-6&#41;&#44; la interleucina-8 &#40;IL-8&#41; y mol&#233;culas de adhesi&#243;n &#40;ICAM-1&#41; que agudizar&#225;n o perpetuar&#225;n el proceso inflamatorio<span class="elsevierStyleSup">11</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En la b&#250;squeda de nuevas medidas terap&#233;uticas para el manejo de la sepsis grave y del shock s&#233;ptico se han producido algunos avances&#46; La administraci&#243;n oportuna de soporte nutricional&#44; la prevenci&#243;n de las infecciones nosocomiales&#44; la prevenci&#243;n de &#250;lceras de estr&#233;s&#44; la profilaxis de la trombosis venosa profunda&#44; el uso adecuado de sedaci&#243;n-analgesia y el uso de patrones de ventilaci&#243;n mec&#225;nica protectora&#44; han desempe&#241;ado un papel importante y podr&#237;an ser beneficiosos en algunos subgrupos de pacientes<span class="elsevierStyleSup">4</span>&#46; Tratamientos farmacol&#243;gicos m&#225;s espec&#237;ficos&#44; que intentaron modular o bloquear algunos componentes del proceso inflamatorio&#44; no alcanzaron el &#233;xito esperado o fracasaron decididamente&#46; Sin embargo&#44; los conocimientos sobre la bioqu&#237;mica de la sepsis han aumentado de manera sustancial en los &#250;ltimos a&#241;os&#44; abriendo expectativas al ensayo de nuevas terapias alternativas&#46; Siendo el estr&#233;s oxidativo y nitrosativo un cap&#237;tulo fundamental en la patogenia de la sepsis&#44; la terapia moduladora de la s&#237;ntesis de NO&#44; el empleo de antioxidantes y&#47;o de atrapadores de ERO y ERN&#44; han mostrado beneficios prometedores en modelos experimentales&#46; No es aventurado pensar entonces que un enfoque de este tipo resulte finalmente en una terapia exitosa para disminuir la mortalidad de pacientes con shock s&#233;ptico&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"> ESPECIES REACTIVAS DERIVADAS DEL OXIGENO Y DEL NITR&#211;GENO</span></p><p class="elsevierStylePara">El ox&#237;geno es esencial para la vida de los organismos aerobios&#44; y su mayor parte &#40;98&#37; o m&#225;s&#41; es utilizado para la generaci&#243;n intracelular de energ&#237;a&#44; proceso en el cual resulta reducido completamente a agua&#44; involucrando la transferencia de 4 electrones a nivel de la cadena respiratoria mitocondrial &#40;fig&#46; 1&#41;&#46; Sin embargo&#44; entre los nutrientes iniciales y la generaci&#243;n de energ&#237;a&#44; se forman varias mol&#233;culas por reducci&#243;n parcial del ox&#237;geno&#44; tales como el radical anion super&#243;xido &#40;O<span class="elsevierStyleInf">2</span><span class="elsevierStyleSup">-</span>&#41; y el per&#243;xido de hidr&#243;geno &#40;H<span class="elsevierStyleInf">2</span>O<span class="elsevierStyleInf">2</span>&#41;&#46; La reacci&#243;n entre estas dos especies en presencia de metales &#40;hierro intracelular&#41;&#44; lleva a la formaci&#243;n de otro radical&#44; el radical hidroxilo &#40;OH&#41;&#44; uno de los oxidantes m&#225;s potentes que existen&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><img src="64v29n03-13074188fig01.jpg"></img></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">Figura 1&#46; Reacciones de formaci&#243;n de especies reactivas del ox&#237;geno &#40;ERO&#41;&#46;</span></p><p class="elsevierStylePara"> Debido a su corta vida media&#44; baja selectividad y elevada reactividad&#44; los blancos biol&#243;gicos de las ERO incluyen diversos componentes tanto intra como extracelulares tales como prote&#237;nas&#44; enzimas&#44; &#225;cidos nucleicos&#44; membranas y lipoprote&#237;nas&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"> Fuentes intracelulares</span></p><p class="elsevierStylePara">Las fuentes intracelulares de ERO incluyen los complejos I y II de la cadena mitocondrial de transporte electr&#243;nico&#44; peroxisomas&#44; sistemas enzim&#225;ticos de mono y dioxigenasas y los leucocitos polimorfonucleares&#46; En los &#250;ltimos a&#241;os se ha demostrado que ante diferentes est&#237;mulos fisiopatol&#243;gicos&#44; las c&#233;lulas vasculares producen especies reactivas del ox&#237;geno y que la principal fuente de radicales libres en estas c&#233;lulas es una oxidasa vascular que utiliza NADH y NADPH como sustratos reductores para la transferencia monoelectr&#243;nica al ox&#237;geno molecular y producci&#243;n concomitante de O<span class="elsevierStyleInf">2</span><span class="elsevierStyleSup">-</span>&#46; Esta oxidasa vascular es&#44; en muchos aspectos&#44; similar a la NADPH oxidasa de los neutr&#243;filos&#44; aunque difiere en sus mecanismos de activaci&#243;n&#46; Un aspecto particularmente importante de la NADH&#47;NADPH oxidasa vascular es que su actividad es estimulada por angiotensina II &#40;a trav&#233;s del receptor AT1&#41;&#44; citocinas &#40;por ejemplo factor de necrosis tumoral alfa &#91;TNF-&#945;&#93;&#41; y lipoprote&#237;nas oxidadas&#46; A trav&#233;s de la estimulaci&#243;n de dicha oxidasa vascular&#44; la angiotensina II se constituye en una causa principal de estr&#233;s oxidativo vascular&#44; con la consiguiente generaci&#243;n de disfunci&#243;n endotelial&#44; vinculado estrechamente a las etapas iniciales del proceso s&#233;ptico&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"> Defensas antioxidantes</span></p><p class="elsevierStylePara">Los organismos aerobios est&#225;n expuestos a un estado estacionario basal de oxidantes y las c&#233;lulas se hallan protegidas contra esta producci&#243;n basal por una serie de sistemas antioxidantes de naturaleza enzim&#225;tica &#40;super&#243;xido dismutasa&#44; catalasa&#44; peroxidasas&#41; y no enzim&#225;tica&#46; La mayor&#237;a de los antioxidantes enzim&#225;ticos se basan en principios de reacciones <span class="elsevierStyleItalic">redox</span> y est&#225;n localizados en medios acuosos &#40;vitamina C&#44; glutati&#243;n&#41; o lip&#237;dicos &#40;vitamina E&#44; ubiquinol&#44; carotenoides y flavonoides&#41;&#46; El &#945;-tocoferol&#44; componente principal de la vitamina E&#44; constituye el principal antioxidante liposoluble capaz de interrumpir la oxidaci&#243;n de l&#237;pidos insaturados a nivel de membranas biol&#243;gicas y lipoprote&#237;nas&#44; preservando su integridad estructural y funcional&#46; Cuando un radical lip&#237;dico del tipo alcoxilo &#40;LO&#41; o peroxilo &#40;LOO&#41; generado por procesos de lipoperoxidaci&#243;n reacciona con &#945;-tocoferol&#44; es reducido a hidroper&#243;xido lip&#237;dico &#40;LOOH&#41;&#44; incapaz de seguir reacciones de propagaci&#243;n de la lipoperoxidaci&#243;n &#40;fig&#46; 2&#41;&#46; De esta forma el &#945;-tocoferol al donar un electr&#243;n y oxidarse como consecuencia de neutralizar radicales lip&#237;dicos&#44; se transforma en radical tocoferoxilo&#44; que puede ser reconvertido a su estado nativo tocoferol por otros antioxidantes&#46; La vitamina C o &#225;cido asc&#243;rbico &#40;ascorbato&#41; es el reductor m&#225;s importante de &#945;-tocoferol&#44; con el coste de la formaci&#243;n de un radical de la vitamina C &#40;ascorbilo&#41; que&#44; a su vez&#44; puede ser reducido nuevamente a ascorbato por otros reductores como glutati&#243;n y tioles&#46; La acci&#243;n combinada de las vitaminas E y C resulta en un sinergismo antioxidante debido a su localizaci&#243;n en distintos compartimientos &#40;fase liposoluble e hidrosoluble&#44; respectivamente&#41;&#46; Debido a sus propiedades reductoras&#44; el ascorbato neutraliza distintas ERO y ERN&#46; En el curso de estas reacciones&#44; el ascorbato se oxida a dihidroascorbato&#44; siendo capaz de ser reciclado nuevamente a ascorbato por reductores tales como el glutati&#243;n&#46; Por &#250;ltimo&#44; tenemos oligoelementos que pertenecen al grupo de defensas antioxidantes no enzim&#225;ticas&#44; participando como cofactores esenciales para la acci&#243;n de enzimas antioxidantes&#58; el selenio es cofactor de la enzima detoxificadora de per&#243;xido de hidr&#243;geno glutati&#243;n peroxidasa&#44; y el zinc es cofactor de la super&#243;xido dismutasa citos&#243;lica &#40;Cu-Zn SOD&#41;&#44; responsable de la eliminaci&#243;n de radicales super&#243;xido&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><img src="64v29n03-13074188fig02.jpg"></img></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">Figura 2&#46; Mecanismo de lipoperoxidaci&#243;n y acci&#243;n antioxidante de las vitaminas C&#44; E y del &#243;xido n&#237;trico&#46;</span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"> Oxido n&#237;trico</span></p><p class="elsevierStylePara">Por otra parte&#44; estudios de nuestro laboratorio<span class="elsevierStyleSup">12&#44;13</span> han permitido postular al NO como principal antioxidante lipof&#237;lico end&#243;geno&#44; mediante su capacidad de difundir a medios hidrof&#243;bicos y terminar reacciones de propagaci&#243;n de la lipoperoxidaci&#243;n&#44; actuando con el &#945;-tocoferol para la eliminaci&#243;n de los radicales lip&#237;dicos&#44; preservando a la vitamina E del da&#241;o oxidativo &#40;fig&#46; 3&#41;&#46; El NO constituye el principal componente qu&#237;mico del factor de relajaci&#243;n dependiente del endotelio &#40;EDRF&#41; que produce la relajaci&#243;n del m&#250;sculo liso&#44; siendo sintetizado en forma constitutiva por la &#243;xido n&#237;trico sintetasa endotelial &#40;eNOS&#41; a partir del amino&#225;cido L-arginina&#44; existiendo adem&#225;s la forma constitutiva neuronal &#40;nNOS&#41; y la forma inducible &#40;iNOS&#41;&#46; Desde el punto de vista cardiovascular el efecto vasodilatador es la funci&#243;n m&#225;s importante del NO&#44; pero tambi&#233;n se sabe que como mensajero es una mol&#233;cula de m&#250;ltiples funciones reguladoras en diferentes sistemas&#46; Por su estructura&#44; el NO es un radical libre centrado en nitr&#243;geno y como tal puede participar en reacciones con otras especies reactivas del ox&#237;geno &#40;fig&#46; 3&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><img src="64v29n03-13074188fig03.jpg"></img></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">Figura 3&#46; Reacciones pro y antioxidantes del ox&#237;do n&#237;trico en membranas&#46;</span></p><p class="elsevierStylePara">De particular importancia para la biolog&#237;a vascular es la reacci&#243;n limitada por difusi&#243;n entre el O<span class="elsevierStyleInf">2</span><span class="elsevierStyleSup">-</span> y el NO &#40;K<span class="elsevierStyleInf">M</span> 10<span class="elsevierStyleSup">10</span> M<span class="elsevierStyleSup">-1</span>s<span class="elsevierStyleSup">-1</span>&#41;<span class="elsevierStyleSup">10</span>&#46; Esta reacci&#243;n produce un agente fuertemente oxidante y nitrante&#44; el peroxinitrito &#40;ONOO<span class="elsevierStyleSup">-</span>&#41;&#46; La reacci&#243;n radical-radical entre el O<span class="elsevierStyleInf">2</span><span class="elsevierStyleSup">-</span> y el NO es m&#225;s r&#225;pida que la reacci&#243;n entre el O<span class="elsevierStyleInf">2</span><span class="elsevierStyleSup">-</span> y la super&#243;xido dismutasa &#40;k &#61; 1&#44;9 x 10<span class="elsevierStyleSup">9</span> M<span class="elsevierStyleSup">-1</span>s<span class="elsevierStyleSup">-1</span>&#41;&#46; El interjuego entre la producci&#243;n de O<span class="elsevierStyleInf">2</span><span class="elsevierStyleSup">-</span>&#44; su eliminaci&#243;n por la super&#243;xido dismutasa y su reacci&#243;n con el NO&#44; posee un papel central en la modulaci&#243;n de la actividad biol&#243;gica del NO&#46; El ONOO<span class="elsevierStyleSup">-</span> en su forma ani&#243;nica es capaz de protonarse a pH fisiol&#243;gico para dar &#225;cido peroxinitroso &#40;ONOOH&#41; que rinde OH y NO<span class="elsevierStyleInf">2</span>&#44; o se descompone a nitrato &#40;NO<span class="elsevierStyleInf">3</span><span class="elsevierStyleSup">-</span>&#41;<span class="elsevierStyleSup">10</span>&#46; Es as&#237; que el ONOOH inicia procesos de lipoperoxidaci&#243;n al abstraer un electr&#243;n de un &#225;cido graso insaturado &#40;LH&#41;<span class="elsevierStyleSup">12</span>&#46; El producto de la reacci&#243;n es un radical lip&#237;dico &#40;L&#41;&#44; que a su vez en presencia de ox&#237;geno molecular es capaz de generar reacciones de propagaci&#243;n en cadena&#44; formando radicales peroxilo de &#225;cidos grasos &#40;LOO&#41;&#46; En estas situaciones el NO est&#225; desempe&#241;ando un papel prooxidante debido a que el ONOO- generado es un agente fuertemente oxidante y nitrante a nivel de prote&#237;nas y l&#237;pidos de membrana e intracelulares<span class="elsevierStyleSup">10&#44;12</span>&#46; La faz antioxidante del NO ocurre cuando interviene en reacciones radical-radical de terminaci&#243;n de los procesos de lipoperoxidaci&#243;n limitadas por difusi&#243;n &#40;LOO &#43; NO&#44; K<span class="elsevierStyleInf">M</span> 10<span class="elsevierStyleSup">9</span> M<span class="elsevierStyleSup">-1</span>s<span class="elsevierStyleSup">-1</span>&#41;&#44; dando productos nitrogenados no radicales<span class="elsevierStyleSup">10&#44;12&#44;14</span>&#46; El comportamiento del NO como pro o antioxidante depende de la concentraci&#243;n de O<span class="elsevierStyleInf">2</span><span class="elsevierStyleSup">-</span> que&#44; cuando es elevada&#44; aumenta las reacciones oxidativas&#46; La corta vida media del NO y el delicado balance existente entre su s&#237;ntesis&#44; utilizaci&#243;n por blancos biol&#243;gicos normales o por el contrario&#44; por reacciones que median su descomposici&#243;n&#44; inactivaci&#243;n o transformaci&#243;n secundaria en ERN&#44; determina que haya situaciones en las que su disponibilidad est&#233; disminuida&#44; favoreciendo y generando procesos de da&#241;o tisular&#46; Estas situaciones pueden determinar una s&#237;ntesis disminuida y&#47;o un consumo aumentado&#46; La s&#237;ntesis de NO puede estar disminuida por una alteraci&#243;n en la concentraci&#243;n de sustratos para la NOS en la c&#233;lula endotelial&#44; presencia de inhibidores end&#243;genos de esta enzima &#40;ADMA&#41;&#44; as&#237; como por alteraci&#243;n de la expresi&#243;n de la enzima&#44; que si bien es constitutiva&#44; est&#225; sujeta a regulaci&#243;n por diferentes mecanismos&#46; La generaci&#243;n aumentada de ERO desv&#237;a al NO de su metabolismo normal y no s&#243;lo altera su disponibilidad&#44; sino que lleva a la producci&#243;n de ERN tales como el ONOO<span class="elsevierStyleSup">-</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"> HIPOXIA CITOP&#193;TICA Y DISFUNCI&#211;N MITOCONDRIAL</span></p><p class="elsevierStylePara"> Varios investigadores han se&#241;alado la existencia de trastornos del metabolismo energ&#233;tico celular en la sepsis&#46; El mismo estar&#237;a en la base de la disfunci&#243;n y muerte celular y&#44; por tanto&#44; ser&#237;a responsable tambi&#233;n de la disfunci&#243;n org&#225;nica m&#250;ltiple&#46; El t&#233;rmino hipoxia citop&#225;tica ha sido acu&#241;ado para referirse a esta situaci&#243;n donde el da&#241;o o el bloqueo de pasos metab&#243;licos intracelulares desempe&#241;a un papel fundamental<span class="elsevierStyleSup">9</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La disminuci&#243;n o bloqueo de la respiraci&#243;n mitocondrial por inactivaci&#243;n de distintos complejos de la cadena respiratoria o la depleci&#243;n de dep&#243;sitos celulares de NAD<span class="elsevierStyleSup">&#43;</span>&#47;NADH por activaci&#243;n de la enzima nuclear Poly-ADP-ribosa polimerasa son mecanismos posibles de la falla energ&#233;tica celular<span class="elsevierStyleSup">15</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"> Hemos mencionado el hecho de que las mitocondrias son el blanco preferido de la hiperproducci&#243;n de ERO y ERN&#46; El da&#241;o en la respiraci&#243;n mitocondrial ha sido demostrado en diversos modelos experimentales y tambi&#233;n en seres humanos&#46; Esta agresi&#243;n mitocondrial tiene manifestaciones funcionales y estructurales evidentes&#44; habi&#233;ndose encontrado una buena correlaci&#243;n anatomofuncional<span class="elsevierStyleSup">16-18</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En seres humanos&#44; Brealey et al mostraron la asociaci&#243;n entre disfunci&#243;n mitocondrial e intensidad del shock s&#233;ptico<span class="elsevierStyleSup">17</span>&#46; Estos autores estudiaron biopsias de m&#250;sculo esquel&#233;tico en un grupo de pacientes s&#233;pticos&#44; midiendo la respiraci&#243;n mitocondrial en las muestras recogidas&#46; Los resultados se compararon contra biopsias de una poblaci&#243;n de sujetos no s&#233;pticos&#44; encontr&#225;ndose disminuci&#243;n de la actividad de la cadena respiratoria&#44; descenso de concentraciones intracelulares de adenosina trifosfato &#40;ATP&#41;&#44; descenso de glutati&#243;n intracelular y aumento de concentraci&#243;n de nitritos&#47;nitratos &#40;productos finales de la descomposici&#243;n del NO en los sujetos s&#233;pticos&#41;&#46; Hubo asociaci&#243;n entre sobreproducci&#243;n de NO&#44; depleci&#243;n de antioxidantes&#44; disfunci&#243;n mitocondrial y descenso de concentraciones de ATP&#44; con el nivel de gravedad del fallo org&#225;nico y con la mortalidad de los casos&#46; Boulos et al tambi&#233;n mostraron depresi&#243;n de la respiraci&#243;n mitocondrial cuando estos organelos eran expuestos a suero de pacientes s&#233;pticos&#46; Ello pod&#237;a ser atenuado por inhibici&#243;n de la iNOS y de la sintetasa Poly-ADP-ribosa<span class="elsevierStyleSup">18</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En un modelo experimental de sepsis peritoneal hemos demostrado depresi&#243;n de la respiraci&#243;n mitocondrial en diafragma&#44; que se asocia a disminuci&#243;n de antioxidantes en plasma y aumento en la producci&#243;n de NO&#44; lipoperoxidaci&#243;n y nitraci&#243;n de prote&#237;nas plasm&#225;ticas y mitocondriales<span class="elsevierStyleSup">19</span>&#46; Esta disfunci&#243;n mitocondrial se asocia con un descenso de las fuerzas diafragm&#225;ticas estudiadas <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span><span class="elsevierStyleSup">19</span>&#44; enfatizando que la hiperproducci&#243;n de NO y el consiguiente incremento de actividad de ERN desempe&#241;an un papel protagonista en la g&#233;nesis de la disfunci&#243;n multiorg&#225;nica&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Las mitocondrias constituyen un blanco intracelular para la acci&#243;n del NO&#44; dada la f&#225;cil difusi&#243;n de &#233;ste a trav&#233;s de las biomembranas&#46; El NO puede alcanzar las mitocondrias difundiendo de fuentes extramitocondriales de la misma c&#233;lula o desde c&#233;lulas adyacentes&#46; Puede actuar de forma autocrina o paracrina e interactuar con los componentes mitocondriales&#46; Niveles fisiol&#243;gicos de NO &#40;10-100 nM&#41; pueden producir una completa inhibici&#243;n de la respiraci&#243;n mitocondrial a concentraciones normales de O<span class="elsevierStyleInf">2</span> tisular<span class="elsevierStyleSup">16</span>&#46; Una de las causas de este fen&#243;meno es la interacci&#243;n del NO con la citocromo oxidasa&#44; reduciendo los componentes de la cadena de transporte de electrones&#46; A su vez&#44; el NO inhibe los complejos I y II<span class="elsevierStyleSup">16</span>&#46; En el caso del complejo I&#44; el NO por s&#237; mismo es capaz de inhibir este complejo en la mitocondria aislada&#46; La inhibici&#243;n mediada por el NO requiere la formaci&#243;n transitoria de nitrosotioles y ONOO<span class="elsevierStyleSup">-</span>&#44; que pueden nitrar u oxidar grupos tioles del complejo I&#46; En el caso del complejo II&#44; el NO puede unirse en los <span class="elsevierStyleItalic">cluster</span> hierro-sulfuros&#44; pero s&#243;lo son observados efectos significativos ante grandes concentraciones de NO<span class="elsevierStyleSup">16</span>&#46; A su vez el NO puede reaccionar con el ubiquinol para generar NO<span class="elsevierStyleSup">-</span> y radical ubisemiquinona<span class="elsevierStyleSup">20</span>&#46; Esta reacci&#243;n favorece la producci&#243;n de ONOO<span class="elsevierStyleSup">-</span>&#44; por lo que contribuir&#237;a al da&#241;o oxidativo mitocondrial&#46; Todos estos mecanismos de da&#241;o mitocondrial se podr&#237;an desencadenar y&#47;o sobreproducir en la sepsis&#44; determinando la disminuci&#243;n de la actividad de los complejos de la cadena respiratoria&#44; con el consiguiente bloqueo en la producci&#243;n de ATP&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"> TERAPIA ANTIOXIDANTE EN LA SEPSIS</span></p><p class="elsevierStylePara">El estr&#233;s oxidativo y nitrosativo y su consecuencia&#44; la hipoxia citop&#225;tica&#44; podr&#237;a explicar el fracaso de distintas estrategias empleadas en el manejo cl&#237;nico del shock s&#233;ptico&#46; As&#237;&#44; puede explicarse que los esfuerzos dirigidos a mejorar la oxigenaci&#243;n tisular por aumento del aporte sist&#233;mico de ox&#237;geno o la optimizaci&#243;n de la funci&#243;n cardiovascular resulten infructuosos cuando la maquinaria mitocondrial est&#225; bloqueada&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La terapia antioxidante en el tratamiento de la sepsis o de otras entidades del enfermo cr&#237;tico como el da&#241;o por isquemia-reperfusi&#243;n tiene todav&#237;a importantes desaf&#237;os por delante&#46; En primer lugar&#44; es posible actuar a diferentes niveles como puede ser la s&#237;ntesis de NO y la producci&#243;n de ERO o ERN&#44; o tratando de amortiguar los efectos celulares o tisulares de esta sobreproducci&#243;n&#46; Hay evidencia experimental de que los tratamientos antioxidantes pueden generar beneficio en la sepsis&#44; mejorando la respiraci&#243;n mitocondrial y la disfunci&#243;n org&#225;nica<span class="elsevierStyleSup">21</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Las estrategias antioxidantes pueden ser variadas&#46; Se ha ensayado aumentar el aporte ex&#243;geno de vitaminas como el &#945;-tocoferol&#44; el &#223;-caroteno o el &#225;cido asc&#243;rbico<span class="elsevierStyleSup">21&#44;22</span>&#46; Otros compuestos con acci&#243;n antioxidante como la N-acetilciste&#237;na han mostrado resultados alentadores<span class="elsevierStyleSup">11</span>&#46; Oligoelementos tales como el selenio&#44; cobre&#44; zinc y manganeso tambi&#233;n han sido investigados&#44; pero no hay resultados definitivos sobre posibles beneficios en pacientes cr&#237;ticos&#46;</p><p class="elsevierStylePara"> Recientemente se ha propuesto el uso de una nueva generaci&#243;n de compuestos antioxidantes con acci&#243;n super&#243;xido dismutasa s&#237;mil&#44; las metaloporfirinas&#44; que act&#250;an catal&#237;ticamente como atrapadores de O<span class="elsevierStyleInf">2</span><span class="elsevierStyleSup">-</span>&#44; ONOO<span class="elsevierStyleSup">-</span>&#44; NO<span class="elsevierStyleInf">2</span>&#44; LOO y otras especies reactivas<span class="elsevierStyleSup">23</span>&#46; Se ha demostrado su acci&#243;n antioxidante tanto <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span> como <span class="elsevierStyleItalic">in vivo</span><span class="elsevierStyleSup">10&#44;24</span>&#46; En nuestro modelo experimental&#44; hemos podido demostrar mejor&#237;a tanto de la disfunci&#243;n muscular diafragm&#225;tica como de la respiraci&#243;n mitocondrial con el empleo profil&#225;ctico de Mn&#40;III&#41; porfirinas<span class="elsevierStyleSup">19</span>&#46; Con un enfoque conceptual similar&#44; se han empleado estas sustancias en la disfunci&#243;n renal de la sepsis con resultados alentadores sobre la preservaci&#243;n del flujo sangu&#237;neo y de la funci&#243;n renal<span class="elsevierStyleSup">25</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Si bien estos datos deben ser confirmados en series mayores&#44; se abren grandes expectativas en el tratamiento de la disfunci&#243;n org&#225;nica de la sepsis a trav&#233;s de la modulaci&#243;n de la hiperproducci&#243;n o la amortiguaci&#243;n de los efectos de las ERO y ERN<span class="elsevierStyleSup">26</span>&#46; Quedan preguntas por resolver sobre cu&#225;l es el mejor f&#225;rmaco o la mejor combinaci&#243;n de f&#225;rmacos a usar &#40;por ejemplo metaloporfirinas &#43; inhibidores de la iNOS&#41;&#44; dosis m&#225;s adecuada&#44; v&#237;as de administraci&#243;n y&#44; sobre todo&#44; oportunidad del tratamiento&#46; En este sentido&#44; el tratamiento profil&#225;ctico&#44; previo al desarrollo de la lesi&#243;n oxidativa parecer&#237;a ser la mejor estrategia&#46; Se requiere mayor investigaci&#243;n sobre todos estos puntos con la certeza de que en el futuro se podr&#225; disponer de agentes farmacol&#243;gicos que ayuden a prevenir la disfunci&#243;n multiorg&#225;nica &#40;DMO&#41; mediante el control del estr&#233;s oxidativo y nitrativo&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"> AGRADECIMIENTOS</span></p><p class="elsevierStylePara"> Homero Rubbo es financiado por <span class="elsevierStyleItalic">grants</span> de <span class="elsevierStyleItalic">Fogarty-NIH&#44; Wellcome Trust &#40;UK&#41;</span> y <span class="elsevierStyleItalic">Guggenheim Memorial Foundation</span>&#44; as&#237; como Comisi&#243;n Sectorial de investigaci&#243;n Cient&#237;fica de la Universidad de la Rep&#250;blica&#44; Fundaci&#243;n Manuel P&#233;rez-Facultad de Medicina y Programa de Desarrollo de las Ciencias B&#225;sicas&#44; 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Estrés oxidativo y nitrosativo en la sepsis
Oxidative and nitridative stress in sepsis
FJ. Hurtado Breddaa, N. Nin Vaezab, H. Rubbo Amoninic
a Departamento de Fisiopatología y Laboratorio de Exploración Funcional de la Cátedra de Medicina Intensiva. Facultad de Medicina. Universidad de la República. Montevideo. Uruguay.
b Departamento de Fisiopatología de la Facultad de Medicina. Universidad de la República. Montevideo. Uruguay
c Departamento de Bioquímica de la Facultad de Medicina. Universidad de la República. Montevideo. Uruguay.
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como complicaci&#243;n asociada a diferentes medidas y procedimientos invasivos<span class="elsevierStyleSup">4</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Los mecanismos involucrados en el desarrollo del da&#241;o org&#225;nico son multifactoriales y todav&#237;a no bien conocidos&#46; En algunas circunstancias&#44; la disfunci&#243;n org&#225;nica es atribuible a la hipoxia tisular como consecuencia del deterioro hemodin&#225;mico y disminuci&#243;n de la perfusi&#243;n o isquemia tisular&#46; Sin embargo&#44; el papel de la hipoxia tisular ha sido cuestionado como mecanismo exclusivo del fallo org&#225;nico en la sepsis<span class="elsevierStyleSup">5</span>&#46; As&#237;&#44; en ausencia de compromiso hemodin&#225;mico demostrable&#44; como puede ocurrir en los estados hiperdin&#225;micos del shock s&#233;ptico&#44; resulta cuestionable atribuir el fallo org&#225;nico a hipoxia tisular&#46; Sin embargo&#44; a&#250;n es posible que puedan ocurrir trastornos de la distribuci&#243;n del flujo sangu&#237;neo y alteraciones graves en la microcirculaci&#243;n que comprometan la perfusi&#243;n tisular efectiva<span class="elsevierStyleSup">6&#44;7</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Por otra parte&#44; hay evidencia de otros posibles mecanismos patog&#233;nicos&#46; La activaci&#243;n de leucocitos polimorfonucleares&#44; caracter&#237;stica del proceso inflamatorio que acompa&#241;a a la sepsis&#44; cursa con un marcado incremento del estr&#233;s oxidativo&#44; entendiendo por tal el disbalance entre la formaci&#243;n de especies reactivas del ox&#237;geno &#40;ERO&#41; y las defensas antioxidantes&#44; en favor de las primeras<span class="elsevierStyleSup">8</span>&#46; Las ERO no neutralizadas por las defensas antioxidantes reaccionan con prote&#237;nas&#44; ADN&#44; ARN y l&#237;pidos de membranas celulares determinando bloqueos en pasos del metabolismo celular y disfunci&#243;n mitocondrial&#44; que conducen al fracaso energ&#233;tico celular<span class="elsevierStyleSup">9</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"> Simult&#225;neamente con el proceso inflamatorio ocurre aumento de la producci&#243;n de &#243;xido n&#237;trico &#40;NO&#41; por inducci&#243;n de la &#243;xido n&#237;trico sintetasa inducible &#40;iNOS&#41;&#46; La superproducci&#243;n de NO determina su reacci&#243;n&#44; mediada por difusi&#243;n&#44; con el ani&#243;n super&#243;xido dando peroxinitrito &#40;ONOO<span class="elsevierStyleSup">-</span>&#41;&#44; especie altamente reactiva capaz de oxidar y nitrar componentes celulares y tisulares&#44; tales como los residuos de tirosina de las prote&#237;nas celulares y plasm&#225;ticas&#44; el ADN y l&#237;pidos o enzimas cr&#237;ticas del metabolismo intermediario<span class="elsevierStyleSup">10</span>&#46; As&#237;&#44; est&#225; bien documentado el da&#241;o estructural y funcional a nivel mitocondrial&#44; que se torna irreversible debido a oxidaci&#243;n y nitraci&#243;n de componentes mitocondriales&#46; El ONOO<span class="elsevierStyleSup">-</span> tambi&#233;n oxida y produce depleci&#243;n de antioxidantes end&#243;genos tales como ascorbato&#44; glutati&#243;n y super&#243;xido dismutasa<span class="elsevierStyleSup">10</span>&#46; La presencia de ONOO<span class="elsevierStyleSup">-</span> y otras especies reactivas derivadas del nitr&#243;geno &#40;ERN&#41; tales como el di&#243;xido de nitr&#243;geno &#40;NO<span class="elsevierStyleInf">2</span>&#41;&#44; cuyo papel en la sepsis es objeto de investigaci&#243;n reciente&#44; nos lleva a ampliar el concepto cl&#225;sico de estr&#233;s oxidativo al de estr&#233;s nitrosativo&#46; En esta situaci&#243;n&#44; predomina la formaci&#243;n de estas ERN sobre los mecanismos detoxificadores intracelulares y plasm&#225;ticos&#44; llevando al consiguiente da&#241;o celular y tisular&#46; El estr&#233;s oxidativo y nitrosativo act&#250;an perpetuando el proceso inflamatorio por diferentes mecanismos&#46; Las ERO y ERN tienen efectos quimiot&#225;cticos&#44; favoreciendo el reclutamiento de neutr&#243;filos&#46; Adem&#225;s&#44; las mol&#233;culas mediadoras de estr&#233;s oxidativo se constituyen tambi&#233;n en mensajeros intracelulares para la transducci&#243;n de se&#241;ales del proceso inflamatorio&#46; As&#237; por ejemplo&#44; el factor nuclear kappa B &#40;NF&#954;B&#41; activado por estos mensajeros secundarios migra al n&#250;cleo donde selectivamente estimula la transcripci&#243;n de prote&#237;nas espec&#237;ficas de la inflamaci&#243;n&#46; &#201;ste induce la transcripci&#243;n de genes que promueven la producci&#243;n de citocinas como la interleucina-6 &#40;IL-6&#41;&#44; la interleucina-8 &#40;IL-8&#41; y mol&#233;culas de adhesi&#243;n &#40;ICAM-1&#41; que agudizar&#225;n o perpetuar&#225;n el proceso inflamatorio<span class="elsevierStyleSup">11</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En la b&#250;squeda de nuevas medidas terap&#233;uticas para el manejo de la sepsis grave y del shock s&#233;ptico se han producido algunos avances&#46; La administraci&#243;n oportuna de soporte nutricional&#44; la prevenci&#243;n de las infecciones nosocomiales&#44; la prevenci&#243;n de &#250;lceras de estr&#233;s&#44; la profilaxis de la trombosis venosa profunda&#44; el uso adecuado de sedaci&#243;n-analgesia y el uso de patrones de ventilaci&#243;n mec&#225;nica protectora&#44; han desempe&#241;ado un papel importante y podr&#237;an ser beneficiosos en algunos subgrupos de pacientes<span class="elsevierStyleSup">4</span>&#46; Tratamientos farmacol&#243;gicos m&#225;s espec&#237;ficos&#44; que intentaron modular o bloquear algunos componentes del proceso inflamatorio&#44; no alcanzaron el &#233;xito esperado o fracasaron decididamente&#46; Sin embargo&#44; los conocimientos sobre la bioqu&#237;mica de la sepsis han aumentado de manera sustancial en los &#250;ltimos a&#241;os&#44; abriendo expectativas al ensayo de nuevas terapias alternativas&#46; Siendo el estr&#233;s oxidativo y nitrosativo un cap&#237;tulo fundamental en la patogenia de la sepsis&#44; la terapia moduladora de la s&#237;ntesis de NO&#44; el empleo de antioxidantes y&#47;o de atrapadores de ERO y ERN&#44; han mostrado beneficios prometedores en modelos experimentales&#46; No es aventurado pensar entonces que un enfoque de este tipo resulte finalmente en una terapia exitosa para disminuir la mortalidad de pacientes con shock s&#233;ptico&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"> ESPECIES REACTIVAS DERIVADAS DEL OXIGENO Y DEL NITR&#211;GENO</span></p><p class="elsevierStylePara">El ox&#237;geno es esencial para la vida de los organismos aerobios&#44; y su mayor parte &#40;98&#37; o m&#225;s&#41; es utilizado para la generaci&#243;n intracelular de energ&#237;a&#44; proceso en el cual resulta reducido completamente a agua&#44; involucrando la transferencia de 4 electrones a nivel de la cadena respiratoria mitocondrial &#40;fig&#46; 1&#41;&#46; Sin embargo&#44; entre los nutrientes iniciales y la generaci&#243;n de energ&#237;a&#44; se forman varias mol&#233;culas por reducci&#243;n parcial del ox&#237;geno&#44; tales como el radical anion super&#243;xido &#40;O<span class="elsevierStyleInf">2</span><span class="elsevierStyleSup">-</span>&#41; y el per&#243;xido de hidr&#243;geno &#40;H<span class="elsevierStyleInf">2</span>O<span class="elsevierStyleInf">2</span>&#41;&#46; La reacci&#243;n entre estas dos especies en presencia de metales &#40;hierro intracelular&#41;&#44; lleva a la formaci&#243;n de otro radical&#44; el radical hidroxilo &#40;OH&#41;&#44; uno de los oxidantes m&#225;s potentes que existen&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><img src="64v29n03-13074188fig01.jpg"></img></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">Figura 1&#46; Reacciones de formaci&#243;n de especies reactivas del ox&#237;geno &#40;ERO&#41;&#46;</span></p><p class="elsevierStylePara"> Debido a su corta vida media&#44; baja selectividad y elevada reactividad&#44; los blancos biol&#243;gicos de las ERO incluyen diversos componentes tanto intra como extracelulares tales como prote&#237;nas&#44; enzimas&#44; &#225;cidos nucleicos&#44; membranas y lipoprote&#237;nas&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"> Fuentes intracelulares</span></p><p class="elsevierStylePara">Las fuentes intracelulares de ERO incluyen los complejos I y II de la cadena mitocondrial de transporte electr&#243;nico&#44; peroxisomas&#44; sistemas enzim&#225;ticos de mono y dioxigenasas y los leucocitos polimorfonucleares&#46; En los &#250;ltimos a&#241;os se ha demostrado que ante diferentes est&#237;mulos fisiopatol&#243;gicos&#44; las c&#233;lulas vasculares producen especies reactivas del ox&#237;geno y que la principal fuente de radicales libres en estas c&#233;lulas es una oxidasa vascular que utiliza NADH y NADPH como sustratos reductores para la transferencia monoelectr&#243;nica al ox&#237;geno molecular y producci&#243;n concomitante de O<span class="elsevierStyleInf">2</span><span class="elsevierStyleSup">-</span>&#46; Esta oxidasa vascular es&#44; en muchos aspectos&#44; similar a la NADPH oxidasa de los neutr&#243;filos&#44; aunque difiere en sus mecanismos de activaci&#243;n&#46; Un aspecto particularmente importante de la NADH&#47;NADPH oxidasa vascular es que su actividad es estimulada por angiotensina II &#40;a trav&#233;s del receptor AT1&#41;&#44; citocinas &#40;por ejemplo factor de necrosis tumoral alfa &#91;TNF-&#945;&#93;&#41; y lipoprote&#237;nas oxidadas&#46; A trav&#233;s de la estimulaci&#243;n de dicha oxidasa vascular&#44; la angiotensina II se constituye en una causa principal de estr&#233;s oxidativo vascular&#44; con la consiguiente generaci&#243;n de disfunci&#243;n endotelial&#44; vinculado estrechamente a las etapas iniciales del proceso s&#233;ptico&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"> Defensas antioxidantes</span></p><p class="elsevierStylePara">Los organismos aerobios est&#225;n expuestos a un estado estacionario basal de oxidantes y las c&#233;lulas se hallan protegidas contra esta producci&#243;n basal por una serie de sistemas antioxidantes de naturaleza enzim&#225;tica &#40;super&#243;xido dismutasa&#44; catalasa&#44; peroxidasas&#41; y no enzim&#225;tica&#46; La mayor&#237;a de los antioxidantes enzim&#225;ticos se basan en principios de reacciones <span class="elsevierStyleItalic">redox</span> y est&#225;n localizados en medios acuosos &#40;vitamina C&#44; glutati&#243;n&#41; o lip&#237;dicos &#40;vitamina E&#44; ubiquinol&#44; carotenoides y flavonoides&#41;&#46; El &#945;-tocoferol&#44; componente principal de la vitamina E&#44; constituye el principal antioxidante liposoluble capaz de interrumpir la oxidaci&#243;n de l&#237;pidos insaturados a nivel de membranas biol&#243;gicas y lipoprote&#237;nas&#44; preservando su integridad estructural y funcional&#46; Cuando un radical lip&#237;dico del tipo alcoxilo &#40;LO&#41; o peroxilo &#40;LOO&#41; generado por procesos de lipoperoxidaci&#243;n reacciona con &#945;-tocoferol&#44; es reducido a hidroper&#243;xido lip&#237;dico &#40;LOOH&#41;&#44; incapaz de seguir reacciones de propagaci&#243;n de la lipoperoxidaci&#243;n &#40;fig&#46; 2&#41;&#46; De esta forma el &#945;-tocoferol al donar un electr&#243;n y oxidarse como consecuencia de neutralizar radicales lip&#237;dicos&#44; se transforma en radical tocoferoxilo&#44; que puede ser reconvertido a su estado nativo tocoferol por otros antioxidantes&#46; La vitamina C o &#225;cido asc&#243;rbico &#40;ascorbato&#41; es el reductor m&#225;s importante de &#945;-tocoferol&#44; con el coste de la formaci&#243;n de un radical de la vitamina C &#40;ascorbilo&#41; que&#44; a su vez&#44; puede ser reducido nuevamente a ascorbato por otros reductores como glutati&#243;n y tioles&#46; La acci&#243;n combinada de las vitaminas E y C resulta en un sinergismo antioxidante debido a su localizaci&#243;n en distintos compartimientos &#40;fase liposoluble e hidrosoluble&#44; respectivamente&#41;&#46; Debido a sus propiedades reductoras&#44; el ascorbato neutraliza distintas ERO y ERN&#46; En el curso de estas reacciones&#44; el ascorbato se oxida a dihidroascorbato&#44; siendo capaz de ser reciclado nuevamente a ascorbato por reductores tales como el glutati&#243;n&#46; Por &#250;ltimo&#44; tenemos oligoelementos que pertenecen al grupo de defensas antioxidantes no enzim&#225;ticas&#44; participando como cofactores esenciales para la acci&#243;n de enzimas antioxidantes&#58; el selenio es cofactor de la enzima detoxificadora de per&#243;xido de hidr&#243;geno glutati&#243;n peroxidasa&#44; y el zinc es cofactor de la super&#243;xido dismutasa citos&#243;lica &#40;Cu-Zn SOD&#41;&#44; responsable de la eliminaci&#243;n de radicales super&#243;xido&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><img src="64v29n03-13074188fig02.jpg"></img></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">Figura 2&#46; Mecanismo de lipoperoxidaci&#243;n y acci&#243;n antioxidante de las vitaminas C&#44; E y del &#243;xido n&#237;trico&#46;</span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"> Oxido n&#237;trico</span></p><p class="elsevierStylePara">Por otra parte&#44; estudios de nuestro laboratorio<span class="elsevierStyleSup">12&#44;13</span> han permitido postular al NO como principal antioxidante lipof&#237;lico end&#243;geno&#44; mediante su capacidad de difundir a medios hidrof&#243;bicos y terminar reacciones de propagaci&#243;n de la lipoperoxidaci&#243;n&#44; actuando con el &#945;-tocoferol para la eliminaci&#243;n de los radicales lip&#237;dicos&#44; preservando a la vitamina E del da&#241;o oxidativo &#40;fig&#46; 3&#41;&#46; El NO constituye el principal componente qu&#237;mico del factor de relajaci&#243;n dependiente del endotelio &#40;EDRF&#41; que produce la relajaci&#243;n del m&#250;sculo liso&#44; siendo sintetizado en forma constitutiva por la &#243;xido n&#237;trico sintetasa endotelial &#40;eNOS&#41; a partir del amino&#225;cido L-arginina&#44; existiendo adem&#225;s la forma constitutiva neuronal &#40;nNOS&#41; y la forma inducible &#40;iNOS&#41;&#46; Desde el punto de vista cardiovascular el efecto vasodilatador es la funci&#243;n m&#225;s importante del NO&#44; pero tambi&#233;n se sabe que como mensajero es una mol&#233;cula de m&#250;ltiples funciones reguladoras en diferentes sistemas&#46; Por su estructura&#44; el NO es un radical libre centrado en nitr&#243;geno y como tal puede participar en reacciones con otras especies reactivas del ox&#237;geno &#40;fig&#46; 3&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><img src="64v29n03-13074188fig03.jpg"></img></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">Figura 3&#46; Reacciones pro y antioxidantes del ox&#237;do n&#237;trico en membranas&#46;</span></p><p class="elsevierStylePara">De particular importancia para la biolog&#237;a vascular es la reacci&#243;n limitada por difusi&#243;n entre el O<span class="elsevierStyleInf">2</span><span class="elsevierStyleSup">-</span> y el NO &#40;K<span class="elsevierStyleInf">M</span> 10<span class="elsevierStyleSup">10</span> M<span class="elsevierStyleSup">-1</span>s<span class="elsevierStyleSup">-1</span>&#41;<span class="elsevierStyleSup">10</span>&#46; Esta reacci&#243;n produce un agente fuertemente oxidante y nitrante&#44; el peroxinitrito &#40;ONOO<span class="elsevierStyleSup">-</span>&#41;&#46; La reacci&#243;n radical-radical entre el O<span class="elsevierStyleInf">2</span><span class="elsevierStyleSup">-</span> y el NO es m&#225;s r&#225;pida que la reacci&#243;n entre el O<span class="elsevierStyleInf">2</span><span class="elsevierStyleSup">-</span> y la super&#243;xido dismutasa &#40;k &#61; 1&#44;9 x 10<span class="elsevierStyleSup">9</span> M<span class="elsevierStyleSup">-1</span>s<span class="elsevierStyleSup">-1</span>&#41;&#46; El interjuego entre la producci&#243;n de O<span class="elsevierStyleInf">2</span><span class="elsevierStyleSup">-</span>&#44; su eliminaci&#243;n por la super&#243;xido dismutasa y su reacci&#243;n con el NO&#44; posee un papel central en la modulaci&#243;n de la actividad biol&#243;gica del NO&#46; El ONOO<span class="elsevierStyleSup">-</span> en su forma ani&#243;nica es capaz de protonarse a pH fisiol&#243;gico para dar &#225;cido peroxinitroso &#40;ONOOH&#41; que rinde OH y NO<span class="elsevierStyleInf">2</span>&#44; o se descompone a nitrato &#40;NO<span class="elsevierStyleInf">3</span><span class="elsevierStyleSup">-</span>&#41;<span class="elsevierStyleSup">10</span>&#46; Es as&#237; que el ONOOH inicia procesos de lipoperoxidaci&#243;n al abstraer un electr&#243;n de un &#225;cido graso insaturado &#40;LH&#41;<span class="elsevierStyleSup">12</span>&#46; El producto de la reacci&#243;n es un radical lip&#237;dico &#40;L&#41;&#44; que a su vez en presencia de ox&#237;geno molecular es capaz de generar reacciones de propagaci&#243;n en cadena&#44; formando radicales peroxilo de &#225;cidos grasos &#40;LOO&#41;&#46; En estas situaciones el NO est&#225; desempe&#241;ando un papel prooxidante debido a que el ONOO- generado es un agente fuertemente oxidante y nitrante a nivel de prote&#237;nas y l&#237;pidos de membrana e intracelulares<span class="elsevierStyleSup">10&#44;12</span>&#46; La faz antioxidante del NO ocurre cuando interviene en reacciones radical-radical de terminaci&#243;n de los procesos de lipoperoxidaci&#243;n limitadas por difusi&#243;n &#40;LOO &#43; NO&#44; K<span class="elsevierStyleInf">M</span> 10<span class="elsevierStyleSup">9</span> M<span class="elsevierStyleSup">-1</span>s<span class="elsevierStyleSup">-1</span>&#41;&#44; dando productos nitrogenados no radicales<span class="elsevierStyleSup">10&#44;12&#44;14</span>&#46; El comportamiento del NO como pro o antioxidante depende de la concentraci&#243;n de O<span class="elsevierStyleInf">2</span><span class="elsevierStyleSup">-</span> que&#44; cuando es elevada&#44; aumenta las reacciones oxidativas&#46; La corta vida media del NO y el delicado balance existente entre su s&#237;ntesis&#44; utilizaci&#243;n por blancos biol&#243;gicos normales o por el contrario&#44; por reacciones que median su descomposici&#243;n&#44; inactivaci&#243;n o transformaci&#243;n secundaria en ERN&#44; determina que haya situaciones en las que su disponibilidad est&#233; disminuida&#44; favoreciendo y generando procesos de da&#241;o tisular&#46; Estas situaciones pueden determinar una s&#237;ntesis disminuida y&#47;o un consumo aumentado&#46; La s&#237;ntesis de NO puede estar disminuida por una alteraci&#243;n en la concentraci&#243;n de sustratos para la NOS en la c&#233;lula endotelial&#44; presencia de inhibidores end&#243;genos de esta enzima &#40;ADMA&#41;&#44; as&#237; como por alteraci&#243;n de la expresi&#243;n de la enzima&#44; que si bien es constitutiva&#44; est&#225; sujeta a regulaci&#243;n por diferentes mecanismos&#46; La generaci&#243;n aumentada de ERO desv&#237;a al NO de su metabolismo normal y no s&#243;lo altera su disponibilidad&#44; sino que lleva a la producci&#243;n de ERN tales como el ONOO<span class="elsevierStyleSup">-</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"> HIPOXIA CITOP&#193;TICA Y DISFUNCI&#211;N MITOCONDRIAL</span></p><p class="elsevierStylePara"> Varios investigadores han se&#241;alado la existencia de trastornos del metabolismo energ&#233;tico celular en la sepsis&#46; El mismo estar&#237;a en la base de la disfunci&#243;n y muerte celular y&#44; por tanto&#44; ser&#237;a responsable tambi&#233;n de la disfunci&#243;n org&#225;nica m&#250;ltiple&#46; El t&#233;rmino hipoxia citop&#225;tica ha sido acu&#241;ado para referirse a esta situaci&#243;n donde el da&#241;o o el bloqueo de pasos metab&#243;licos intracelulares desempe&#241;a un papel fundamental<span class="elsevierStyleSup">9</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La disminuci&#243;n o bloqueo de la respiraci&#243;n mitocondrial por inactivaci&#243;n de distintos complejos de la cadena respiratoria o la depleci&#243;n de dep&#243;sitos celulares de NAD<span class="elsevierStyleSup">&#43;</span>&#47;NADH por activaci&#243;n de la enzima nuclear Poly-ADP-ribosa polimerasa son mecanismos posibles de la falla energ&#233;tica celular<span class="elsevierStyleSup">15</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"> Hemos mencionado el hecho de que las mitocondrias son el blanco preferido de la hiperproducci&#243;n de ERO y ERN&#46; El da&#241;o en la respiraci&#243;n mitocondrial ha sido demostrado en diversos modelos experimentales y tambi&#233;n en seres humanos&#46; Esta agresi&#243;n mitocondrial tiene manifestaciones funcionales y estructurales evidentes&#44; habi&#233;ndose encontrado una buena correlaci&#243;n anatomofuncional<span class="elsevierStyleSup">16-18</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En seres humanos&#44; Brealey et al mostraron la asociaci&#243;n entre disfunci&#243;n mitocondrial e intensidad del shock s&#233;ptico<span class="elsevierStyleSup">17</span>&#46; Estos autores estudiaron biopsias de m&#250;sculo esquel&#233;tico en un grupo de pacientes s&#233;pticos&#44; midiendo la respiraci&#243;n mitocondrial en las muestras recogidas&#46; Los resultados se compararon contra biopsias de una poblaci&#243;n de sujetos no s&#233;pticos&#44; encontr&#225;ndose disminuci&#243;n de la actividad de la cadena respiratoria&#44; descenso de concentraciones intracelulares de adenosina trifosfato &#40;ATP&#41;&#44; descenso de glutati&#243;n intracelular y aumento de concentraci&#243;n de nitritos&#47;nitratos &#40;productos finales de la descomposici&#243;n del NO en los sujetos s&#233;pticos&#41;&#46; Hubo asociaci&#243;n entre sobreproducci&#243;n de NO&#44; depleci&#243;n de antioxidantes&#44; disfunci&#243;n mitocondrial y descenso de concentraciones de ATP&#44; con el nivel de gravedad del fallo org&#225;nico y con la mortalidad de los casos&#46; Boulos et al tambi&#233;n mostraron depresi&#243;n de la respiraci&#243;n mitocondrial cuando estos organelos eran expuestos a suero de pacientes s&#233;pticos&#46; Ello pod&#237;a ser atenuado por inhibici&#243;n de la iNOS y de la sintetasa Poly-ADP-ribosa<span class="elsevierStyleSup">18</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En un modelo experimental de sepsis peritoneal hemos demostrado depresi&#243;n de la respiraci&#243;n mitocondrial en diafragma&#44; que se asocia a disminuci&#243;n de antioxidantes en plasma y aumento en la producci&#243;n de NO&#44; lipoperoxidaci&#243;n y nitraci&#243;n de prote&#237;nas plasm&#225;ticas y mitocondriales<span class="elsevierStyleSup">19</span>&#46; Esta disfunci&#243;n mitocondrial se asocia con un descenso de las fuerzas diafragm&#225;ticas estudiadas <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span><span class="elsevierStyleSup">19</span>&#44; enfatizando que la hiperproducci&#243;n de NO y el consiguiente incremento de actividad de ERN desempe&#241;an un papel protagonista en la g&#233;nesis de la disfunci&#243;n multiorg&#225;nica&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Las mitocondrias constituyen un blanco intracelular para la acci&#243;n del NO&#44; dada la f&#225;cil difusi&#243;n de &#233;ste a trav&#233;s de las biomembranas&#46; El NO puede alcanzar las mitocondrias difundiendo de fuentes extramitocondriales de la misma c&#233;lula o desde c&#233;lulas adyacentes&#46; Puede actuar de forma autocrina o paracrina e interactuar con los componentes mitocondriales&#46; Niveles fisiol&#243;gicos de NO &#40;10-100 nM&#41; pueden producir una completa inhibici&#243;n de la respiraci&#243;n mitocondrial a concentraciones normales de O<span class="elsevierStyleInf">2</span> tisular<span class="elsevierStyleSup">16</span>&#46; Una de las causas de este fen&#243;meno es la interacci&#243;n del NO con la citocromo oxidasa&#44; reduciendo los componentes de la cadena de transporte de electrones&#46; A su vez&#44; el NO inhibe los complejos I y II<span class="elsevierStyleSup">16</span>&#46; En el caso del complejo I&#44; el NO por s&#237; mismo es capaz de inhibir este complejo en la mitocondria aislada&#46; La inhibici&#243;n mediada por el NO requiere la formaci&#243;n transitoria de nitrosotioles y ONOO<span class="elsevierStyleSup">-</span>&#44; que pueden nitrar u oxidar grupos tioles del complejo I&#46; En el caso del complejo II&#44; el NO puede unirse en los <span class="elsevierStyleItalic">cluster</span> hierro-sulfuros&#44; pero s&#243;lo son observados efectos significativos ante grandes concentraciones de NO<span class="elsevierStyleSup">16</span>&#46; A su vez el NO puede reaccionar con el ubiquinol para generar NO<span class="elsevierStyleSup">-</span> y radical ubisemiquinona<span class="elsevierStyleSup">20</span>&#46; Esta reacci&#243;n favorece la producci&#243;n de ONOO<span class="elsevierStyleSup">-</span>&#44; por lo que contribuir&#237;a al da&#241;o oxidativo mitocondrial&#46; Todos estos mecanismos de da&#241;o mitocondrial se podr&#237;an desencadenar y&#47;o sobreproducir en la sepsis&#44; determinando la disminuci&#243;n de la actividad de los complejos de la cadena respiratoria&#44; con el consiguiente bloqueo en la producci&#243;n de ATP&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"> TERAPIA ANTIOXIDANTE EN LA SEPSIS</span></p><p class="elsevierStylePara">El estr&#233;s oxidativo y nitrosativo y su consecuencia&#44; la hipoxia citop&#225;tica&#44; podr&#237;a explicar el fracaso de distintas estrategias empleadas en el manejo cl&#237;nico del shock s&#233;ptico&#46; As&#237;&#44; puede explicarse que los esfuerzos dirigidos a mejorar la oxigenaci&#243;n tisular por aumento del aporte sist&#233;mico de ox&#237;geno o la optimizaci&#243;n de la funci&#243;n cardiovascular resulten infructuosos cuando la maquinaria mitocondrial est&#225; bloqueada&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La terapia antioxidante en el tratamiento de la sepsis o de otras entidades del enfermo cr&#237;tico como el da&#241;o por isquemia-reperfusi&#243;n tiene todav&#237;a importantes desaf&#237;os por delante&#46; En primer lugar&#44; es posible actuar a diferentes niveles como puede ser la s&#237;ntesis de NO y la producci&#243;n de ERO o ERN&#44; o tratando de amortiguar los efectos celulares o tisulares de esta sobreproducci&#243;n&#46; Hay evidencia experimental de que los tratamientos antioxidantes pueden generar beneficio en la sepsis&#44; mejorando la respiraci&#243;n mitocondrial y la disfunci&#243;n org&#225;nica<span class="elsevierStyleSup">21</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Las estrategias antioxidantes pueden ser variadas&#46; Se ha ensayado aumentar el aporte ex&#243;geno de vitaminas como el &#945;-tocoferol&#44; el &#223;-caroteno o el &#225;cido asc&#243;rbico<span class="elsevierStyleSup">21&#44;22</span>&#46; Otros compuestos con acci&#243;n antioxidante como la N-acetilciste&#237;na han mostrado resultados alentadores<span class="elsevierStyleSup">11</span>&#46; Oligoelementos tales como el selenio&#44; cobre&#44; zinc y manganeso tambi&#233;n han sido investigados&#44; pero no hay resultados definitivos sobre posibles beneficios en pacientes cr&#237;ticos&#46;</p><p class="elsevierStylePara"> Recientemente se ha propuesto el uso de una nueva generaci&#243;n de compuestos antioxidantes con acci&#243;n super&#243;xido dismutasa s&#237;mil&#44; las metaloporfirinas&#44; que act&#250;an catal&#237;ticamente como atrapadores de O<span class="elsevierStyleInf">2</span><span class="elsevierStyleSup">-</span>&#44; ONOO<span class="elsevierStyleSup">-</span>&#44; NO<span class="elsevierStyleInf">2</span>&#44; LOO y otras especies reactivas<span class="elsevierStyleSup">23</span>&#46; Se ha demostrado su acci&#243;n antioxidante tanto <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span> como <span class="elsevierStyleItalic">in vivo</span><span class="elsevierStyleSup">10&#44;24</span>&#46; En nuestro modelo experimental&#44; hemos podido demostrar mejor&#237;a tanto de la disfunci&#243;n muscular diafragm&#225;tica como de la respiraci&#243;n mitocondrial con el empleo profil&#225;ctico de Mn&#40;III&#41; porfirinas<span class="elsevierStyleSup">19</span>&#46; Con un enfoque conceptual similar&#44; se han empleado estas sustancias en la disfunci&#243;n renal de la sepsis con resultados alentadores sobre la preservaci&#243;n del flujo sangu&#237;neo y de la funci&#243;n renal<span class="elsevierStyleSup">25</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Si bien estos datos deben ser confirmados en series mayores&#44; se abren grandes expectativas en el tratamiento de la disfunci&#243;n org&#225;nica de la sepsis a trav&#233;s de la modulaci&#243;n de la hiperproducci&#243;n o la amortiguaci&#243;n de los efectos de las ERO y ERN<span class="elsevierStyleSup">26</span>&#46; Quedan preguntas por resolver sobre cu&#225;l es el mejor f&#225;rmaco o la mejor combinaci&#243;n de f&#225;rmacos a usar &#40;por ejemplo metaloporfirinas &#43; inhibidores de la iNOS&#41;&#44; dosis m&#225;s adecuada&#44; v&#237;as de administraci&#243;n y&#44; sobre todo&#44; oportunidad del tratamiento&#46; En este sentido&#44; el tratamiento profil&#225;ctico&#44; previo al desarrollo de la lesi&#243;n oxidativa parecer&#237;a ser la mejor estrategia&#46; Se requiere mayor investigaci&#243;n sobre todos estos puntos con la certeza de que en el futuro se podr&#225; disponer de agentes farmacol&#243;gicos que ayuden a prevenir la disfunci&#243;n multiorg&#225;nica &#40;DMO&#41; mediante el control del estr&#233;s oxidativo y nitrativo&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"> AGRADECIMIENTOS</span></p><p class="elsevierStylePara"> Homero Rubbo es financiado por <span class="elsevierStyleItalic">grants</span> de <span class="elsevierStyleItalic">Fogarty-NIH&#44; Wellcome Trust &#40;UK&#41;</span> y <span class="elsevierStyleItalic">Guggenheim Memorial Foundation</span>&#44; as&#237; como Comisi&#243;n Sectorial de investigaci&#243;n Cient&#237;fica de la Universidad de la Rep&#250;blica&#44; Fundaci&#243;n Manuel P&#233;rez-Facultad de Medicina y Programa de Desarrollo de las Ciencias B&#225;sicas&#44; 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Información del artículo
ISSN: 02105691
Idioma original: Español
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