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como complicaci&#243;n asociada a diferentes medidas y procedimientos invasivos<span class="elsevierStyleSup">4</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Los mecanismos involucrados en el desarrollo del da&#241;o org&#225;nico son multifactoriales y todav&#237;a no bien conocidos&#46; En algunas circunstancias&#44; la disfunci&#243;n org&#225;nica es atribuible a la hipoxia tisular como consecuencia del deterioro hemodin&#225;mico y disminuci&#243;n de la perfusi&#243;n o isquemia tisular&#46; Sin embargo&#44; el papel de la hipoxia tisular ha sido cuestionado como mecanismo exclusivo del fallo org&#225;nico en la sepsis<span class="elsevierStyleSup">5</span>&#46; As&#237;&#44; en ausencia de compromiso hemodin&#225;mico demostrable&#44; como puede ocurrir en los estados hiperdin&#225;micos del shock s&#233;ptico&#44; resulta cuestionable atribuir el fallo org&#225;nico a hipoxia tisular&#46; Sin embargo&#44; a&#250;n es posible que puedan ocurrir trastornos de la distribuci&#243;n del flujo sangu&#237;neo y alteraciones graves en la microcirculaci&#243;n que comprometan la perfusi&#243;n tisular efectiva<span class="elsevierStyleSup">6&#44;7</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Por otra parte&#44; hay evidencia de otros posibles mecanismos patog&#233;nicos&#46; La activaci&#243;n de leucocitos polimorfonucleares&#44; caracter&#237;stica del proceso inflamatorio que acompa&#241;a a la sepsis&#44; cursa con un marcado incremento del estr&#233;s oxidativo&#44; entendiendo por tal el disbalance entre la formaci&#243;n de especies reactivas del ox&#237;geno &#40;ERO&#41; y las defensas antioxidantes&#44; en favor de las primeras<span class="elsevierStyleSup">8</span>&#46; Las ERO no neutralizadas por las defensas antioxidantes reaccionan con prote&#237;nas&#44; ADN&#44; ARN y l&#237;pidos de membranas celulares determinando bloqueos en pasos del metabolismo celular y disfunci&#243;n mitocondrial&#44; que conducen al fracaso energ&#233;tico celular<span class="elsevierStyleSup">9</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"> Simult&#225;neamente con el proceso inflamatorio ocurre aumento de la producci&#243;n de &#243;xido n&#237;trico &#40;NO&#41; por inducci&#243;n de la &#243;xido n&#237;trico sintetasa inducible &#40;iNOS&#41;&#46; La superproducci&#243;n de NO determina su reacci&#243;n&#44; mediada por difusi&#243;n&#44; con el ani&#243;n super&#243;xido dando peroxinitrito &#40;ONOO<span class="elsevierStyleSup">-</span>&#41;&#44; especie altamente reactiva capaz de oxidar y nitrar componentes celulares y tisulares&#44; tales como los residuos de tirosina de las prote&#237;nas celulares y plasm&#225;ticas&#44; el ADN y l&#237;pidos o enzimas cr&#237;ticas del metabolismo intermediario<span class="elsevierStyleSup">10</span>&#46; As&#237;&#44; est&#225; bien documentado el da&#241;o estructural y funcional a nivel mitocondrial&#44; que se torna irreversible debido a oxidaci&#243;n y nitraci&#243;n de componentes mitocondriales&#46; El ONOO<span class="elsevierStyleSup">-</span> tambi&#233;n oxida y produce depleci&#243;n de antioxidantes end&#243;genos tales como ascorbato&#44; glutati&#243;n y super&#243;xido dismutasa<span class="elsevierStyleSup">10</span>&#46; La presencia de ONOO<span class="elsevierStyleSup">-</span> y otras especies reactivas derivadas del nitr&#243;geno &#40;ERN&#41; tales como el di&#243;xido de nitr&#243;geno &#40;NO<span class="elsevierStyleInf">2</span>&#41;&#44; cuyo papel en la sepsis es objeto de investigaci&#243;n reciente&#44; nos lleva a ampliar el concepto cl&#225;sico de estr&#233;s oxidativo al de estr&#233;s nitrosativo&#46; En esta situaci&#243;n&#44; predomina la formaci&#243;n de estas ERN sobre los mecanismos detoxificadores intracelulares y plasm&#225;ticos&#44; llevando al consiguiente da&#241;o celular y tisular&#46; El estr&#233;s oxidativo y nitrosativo act&#250;an perpetuando el proceso inflamatorio por diferentes mecanismos&#46; Las ERO y ERN tienen efectos quimiot&#225;cticos&#44; favoreciendo el reclutamiento de neutr&#243;filos&#46; Adem&#225;s&#44; las mol&#233;culas mediadoras de estr&#233;s oxidativo se constituyen tambi&#233;n en mensajeros intracelulares para la transducci&#243;n de se&#241;ales del proceso inflamatorio&#46; As&#237; por ejemplo&#44; el factor nuclear kappa B &#40;NF&#954;B&#41; activado por estos mensajeros secundarios migra al n&#250;cleo donde selectivamente estimula la transcripci&#243;n de prote&#237;nas espec&#237;ficas de la inflamaci&#243;n&#46; &#201;ste induce la transcripci&#243;n de genes que promueven la producci&#243;n de citocinas como la interleucina-6 &#40;IL-6&#41;&#44; la interleucina-8 &#40;IL-8&#41; y mol&#233;culas de adhesi&#243;n &#40;ICAM-1&#41; que agudizar&#225;n o perpetuar&#225;n el proceso inflamatorio<span class="elsevierStyleSup">11</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En la b&#250;squeda de nuevas medidas terap&#233;uticas para el manejo de la sepsis grave y del shock s&#233;ptico se han producido algunos avances&#46; La administraci&#243;n oportuna de soporte nutricional&#44; la prevenci&#243;n de las infecciones nosocomiales&#44; la prevenci&#243;n de &#250;lceras de estr&#233;s&#44; la profilaxis de la trombosis venosa profunda&#44; el uso adecuado de sedaci&#243;n-analgesia y el uso de patrones de ventilaci&#243;n mec&#225;nica protectora&#44; han desempe&#241;ado un papel importante y podr&#237;an ser beneficiosos en algunos subgrupos de pacientes<span class="elsevierStyleSup">4</span>&#46; Tratamientos farmacol&#243;gicos m&#225;s espec&#237;ficos&#44; que intentaron modular o bloquear algunos componentes del proceso inflamatorio&#44; no alcanzaron el &#233;xito esperado o fracasaron decididamente&#46; Sin embargo&#44; los conocimientos sobre la bioqu&#237;mica de la sepsis han aumentado de manera sustancial en los &#250;ltimos a&#241;os&#44; abriendo expectativas al ensayo de nuevas terapias alternativas&#46; Siendo el estr&#233;s oxidativo y nitrosativo un cap&#237;tulo fundamental en la patogenia de la sepsis&#44; la terapia moduladora de la s&#237;ntesis de NO&#44; el empleo de antioxidantes y&#47;o de atrapadores de ERO y ERN&#44; han mostrado beneficios prometedores en modelos experimentales&#46; No es aventurado pensar entonces que un enfoque de este tipo resulte finalmente en una terapia exitosa para disminuir la mortalidad de pacientes con shock s&#233;ptico&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"> ESPECIES REACTIVAS DERIVADAS DEL OXIGENO Y DEL NITR&#211;GENO</span></p><p class="elsevierStylePara">El ox&#237;geno es esencial para la vida de los organismos aerobios&#44; y su mayor parte &#40;98&#37; o m&#225;s&#41; es utilizado para la generaci&#243;n intracelular de energ&#237;a&#44; proceso en el cual resulta reducido completamente a agua&#44; involucrando la transferencia de 4 electrones a nivel de la cadena respiratoria mitocondrial &#40;fig&#46; 1&#41;&#46; Sin embargo&#44; entre los nutrientes iniciales y la generaci&#243;n de energ&#237;a&#44; se forman varias mol&#233;culas por reducci&#243;n parcial del ox&#237;geno&#44; tales como el radical anion super&#243;xido &#40;O<span class="elsevierStyleInf">2</span><span class="elsevierStyleSup">-</span>&#41; y el per&#243;xido de hidr&#243;geno &#40;H<span class="elsevierStyleInf">2</span>O<span class="elsevierStyleInf">2</span>&#41;&#46; La reacci&#243;n entre estas dos especies en presencia de metales &#40;hierro intracelular&#41;&#44; lleva a la formaci&#243;n de otro radical&#44; el radical hidroxilo &#40;OH&#41;&#44; uno de los oxidantes m&#225;s potentes que existen&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><img src="64v29n03-13074188fig01.jpg"></img></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">Figura 1&#46; Reacciones de formaci&#243;n de especies reactivas del ox&#237;geno &#40;ERO&#41;&#46;</span></p><p class="elsevierStylePara"> Debido a su corta vida media&#44; baja selectividad y elevada reactividad&#44; los blancos biol&#243;gicos de las ERO incluyen diversos componentes tanto intra como extracelulares tales como prote&#237;nas&#44; enzimas&#44; &#225;cidos nucleicos&#44; membranas y lipoprote&#237;nas&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"> Fuentes intracelulares</span></p><p class="elsevierStylePara">Las fuentes intracelulares de ERO incluyen los complejos I y II de la cadena mitocondrial de transporte electr&#243;nico&#44; peroxisomas&#44; sistemas enzim&#225;ticos de mono y dioxigenasas y los leucocitos polimorfonucleares&#46; En los &#250;ltimos a&#241;os se ha demostrado que ante diferentes est&#237;mulos fisiopatol&#243;gicos&#44; las c&#233;lulas vasculares producen especies reactivas del ox&#237;geno y que la principal fuente de radicales libres en estas c&#233;lulas es una oxidasa vascular que utiliza NADH y NADPH como sustratos reductores para la transferencia monoelectr&#243;nica al ox&#237;geno molecular y producci&#243;n concomitante de O<span class="elsevierStyleInf">2</span><span class="elsevierStyleSup">-</span>&#46; Esta oxidasa vascular es&#44; en muchos aspectos&#44; similar a la NADPH oxidasa de los neutr&#243;filos&#44; aunque difiere en sus mecanismos de activaci&#243;n&#46; Un aspecto particularmente importante de la NADH&#47;NADPH oxidasa vascular es que su actividad es estimulada por angiotensina II &#40;a trav&#233;s del receptor AT1&#41;&#44; citocinas &#40;por ejemplo factor de necrosis tumoral alfa &#91;TNF-&#945;&#93;&#41; y lipoprote&#237;nas oxidadas&#46; A trav&#233;s de la estimulaci&#243;n de dicha oxidasa vascular&#44; la angiotensina II se constituye en una causa principal de estr&#233;s oxidativo vascular&#44; con la consiguiente generaci&#243;n de disfunci&#243;n endotelial&#44; vinculado estrechamente a las etapas iniciales del proceso s&#233;ptico&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"> Defensas antioxidantes</span></p><p class="elsevierStylePara">Los organismos aerobios est&#225;n expuestos a un estado estacionario basal de oxidantes y las c&#233;lulas se hallan protegidas contra esta producci&#243;n basal por una serie de sistemas antioxidantes de naturaleza enzim&#225;tica &#40;super&#243;xido dismutasa&#44; catalasa&#44; peroxidasas&#41; y no enzim&#225;tica&#46; La mayor&#237;a de los antioxidantes enzim&#225;ticos se basan en principios de reacciones <span class="elsevierStyleItalic">redox</span> y est&#225;n localizados en medios acuosos &#40;vitamina C&#44; glutati&#243;n&#41; o lip&#237;dicos &#40;vitamina E&#44; ubiquinol&#44; carotenoides y flavonoides&#41;&#46; El &#945;-tocoferol&#44; componente principal de la vitamina E&#44; constituye el principal antioxidante liposoluble capaz de interrumpir la oxidaci&#243;n de l&#237;pidos insaturados a nivel de membranas biol&#243;gicas y lipoprote&#237;nas&#44; preservando su integridad estructural y funcional&#46; Cuando un radical lip&#237;dico del tipo alcoxilo &#40;LO&#41; o peroxilo &#40;LOO&#41; generado por procesos de lipoperoxidaci&#243;n reacciona con &#945;-tocoferol&#44; es reducido a hidroper&#243;xido lip&#237;dico &#40;LOOH&#41;&#44; incapaz de seguir reacciones de propagaci&#243;n de la lipoperoxidaci&#243;n &#40;fig&#46; 2&#41;&#46; De esta forma el &#945;-tocoferol al donar un electr&#243;n y oxidarse como consecuencia de neutralizar radicales lip&#237;dicos&#44; se transforma en radical tocoferoxilo&#44; que puede ser reconvertido a su estado nativo tocoferol por otros antioxidantes&#46; La vitamina C o &#225;cido asc&#243;rbico &#40;ascorbato&#41; es el reductor m&#225;s importante de &#945;-tocoferol&#44; con el coste de la formaci&#243;n de un radical de la vitamina C &#40;ascorbilo&#41; que&#44; a su vez&#44; puede ser reducido nuevamente a ascorbato por otros reductores como glutati&#243;n y tioles&#46; La acci&#243;n combinada de las vitaminas E y C resulta en un sinergismo antioxidante debido a su localizaci&#243;n en distintos compartimientos &#40;fase liposoluble e hidrosoluble&#44; respectivamente&#41;&#46; Debido a sus propiedades reductoras&#44; el ascorbato neutraliza distintas ERO y ERN&#46; En el curso de estas reacciones&#44; el ascorbato se oxida a dihidroascorbato&#44; siendo capaz de ser reciclado nuevamente a ascorbato por reductores tales como el glutati&#243;n&#46; Por &#250;ltimo&#44; tenemos oligoelementos que pertenecen al grupo de defensas antioxidantes no enzim&#225;ticas&#44; participando como cofactores esenciales para la acci&#243;n de enzimas antioxidantes&#58; el selenio es cofactor de la enzima detoxificadora de per&#243;xido de hidr&#243;geno glutati&#243;n peroxidasa&#44; y el zinc es cofactor de la super&#243;xido dismutasa citos&#243;lica &#40;Cu-Zn SOD&#41;&#44; responsable de la eliminaci&#243;n de radicales super&#243;xido&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><img src="64v29n03-13074188fig02.jpg"></img></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">Figura 2&#46; Mecanismo de lipoperoxidaci&#243;n y acci&#243;n antioxidante de las vitaminas C&#44; E y del &#243;xido n&#237;trico&#46;</span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"> Oxido n&#237;trico</span></p><p class="elsevierStylePara">Por otra parte&#44; estudios de nuestro laboratorio<span class="elsevierStyleSup">12&#44;13</span> han permitido postular al NO como principal antioxidante lipof&#237;lico end&#243;geno&#44; mediante su capacidad de difundir a medios hidrof&#243;bicos y terminar reacciones de propagaci&#243;n de la lipoperoxidaci&#243;n&#44; actuando con el &#945;-tocoferol para la eliminaci&#243;n de los radicales lip&#237;dicos&#44; preservando a la vitamina E del da&#241;o oxidativo &#40;fig&#46; 3&#41;&#46; El NO constituye el principal componente qu&#237;mico del factor de relajaci&#243;n dependiente del endotelio &#40;EDRF&#41; que produce la relajaci&#243;n del m&#250;sculo liso&#44; siendo sintetizado en forma constitutiva por la &#243;xido n&#237;trico sintetasa endotelial &#40;eNOS&#41; a partir del amino&#225;cido L-arginina&#44; existiendo adem&#225;s la forma constitutiva neuronal &#40;nNOS&#41; y la forma inducible &#40;iNOS&#41;&#46; Desde el punto de vista cardiovascular el efecto vasodilatador es la funci&#243;n m&#225;s importante del NO&#44; pero tambi&#233;n se sabe que como mensajero es una mol&#233;cula de m&#250;ltiples funciones reguladoras en diferentes sistemas&#46; Por su estructura&#44; el NO es un radical libre centrado en nitr&#243;geno y como tal puede participar en reacciones con otras especies reactivas del ox&#237;geno &#40;fig&#46; 3&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><img src="64v29n03-13074188fig03.jpg"></img></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">Figura 3&#46; Reacciones pro y antioxidantes del ox&#237;do n&#237;trico en membranas&#46;</span></p><p class="elsevierStylePara">De particular importancia para la biolog&#237;a vascular es la reacci&#243;n limitada por difusi&#243;n entre el O<span class="elsevierStyleInf">2</span><span class="elsevierStyleSup">-</span> y el NO &#40;K<span class="elsevierStyleInf">M</span> 10<span class="elsevierStyleSup">10</span> M<span class="elsevierStyleSup">-1</span>s<span class="elsevierStyleSup">-1</span>&#41;<span class="elsevierStyleSup">10</span>&#46; Esta reacci&#243;n produce un agente fuertemente oxidante y nitrante&#44; el peroxinitrito &#40;ONOO<span class="elsevierStyleSup">-</span>&#41;&#46; La reacci&#243;n radical-radical entre el O<span class="elsevierStyleInf">2</span><span class="elsevierStyleSup">-</span> y el NO es m&#225;s r&#225;pida que la reacci&#243;n entre el O<span class="elsevierStyleInf">2</span><span class="elsevierStyleSup">-</span> y la super&#243;xido dismutasa &#40;k &#61; 1&#44;9 x 10<span class="elsevierStyleSup">9</span> M<span class="elsevierStyleSup">-1</span>s<span class="elsevierStyleSup">-1</span>&#41;&#46; El interjuego entre la producci&#243;n de O<span class="elsevierStyleInf">2</span><span class="elsevierStyleSup">-</span>&#44; su eliminaci&#243;n por la super&#243;xido dismutasa y su reacci&#243;n con el NO&#44; posee un papel central en la modulaci&#243;n de la actividad biol&#243;gica del NO&#46; El ONOO<span class="elsevierStyleSup">-</span> en su forma ani&#243;nica es capaz de protonarse a pH fisiol&#243;gico para dar &#225;cido peroxinitroso &#40;ONOOH&#41; que rinde OH y NO<span class="elsevierStyleInf">2</span>&#44; o se descompone a nitrato &#40;NO<span class="elsevierStyleInf">3</span><span class="elsevierStyleSup">-</span>&#41;<span class="elsevierStyleSup">10</span>&#46; Es as&#237; que el ONOOH inicia procesos de lipoperoxidaci&#243;n al abstraer un electr&#243;n de un &#225;cido graso insaturado &#40;LH&#41;<span class="elsevierStyleSup">12</span>&#46; El producto de la reacci&#243;n es un radical lip&#237;dico &#40;L&#41;&#44; que a su vez en presencia de ox&#237;geno molecular es capaz de generar reacciones de propagaci&#243;n en cadena&#44; formando radicales peroxilo de &#225;cidos grasos &#40;LOO&#41;&#46; En estas situaciones el NO est&#225; desempe&#241;ando un papel prooxidante debido a que el ONOO- generado es un agente fuertemente oxidante y nitrante a nivel de prote&#237;nas y l&#237;pidos de membrana e intracelulares<span class="elsevierStyleSup">10&#44;12</span>&#46; La faz antioxidante del NO ocurre cuando interviene en reacciones radical-radical de terminaci&#243;n de los procesos de lipoperoxidaci&#243;n limitadas por difusi&#243;n &#40;LOO &#43; NO&#44; K<span class="elsevierStyleInf">M</span> 10<span class="elsevierStyleSup">9</span> M<span class="elsevierStyleSup">-1</span>s<span class="elsevierStyleSup">-1</span>&#41;&#44; dando productos nitrogenados no radicales<span class="elsevierStyleSup">10&#44;12&#44;14</span>&#46; El comportamiento del NO como pro o antioxidante depende de la concentraci&#243;n de O<span class="elsevierStyleInf">2</span><span class="elsevierStyleSup">-</span> que&#44; cuando es elevada&#44; aumenta las reacciones oxidativas&#46; La corta vida media del NO y el delicado balance existente entre su s&#237;ntesis&#44; utilizaci&#243;n por blancos biol&#243;gicos normales o por el contrario&#44; por reacciones que median su descomposici&#243;n&#44; inactivaci&#243;n o transformaci&#243;n secundaria en ERN&#44; determina que haya situaciones en las que su disponibilidad est&#233; disminuida&#44; favoreciendo y generando procesos de da&#241;o tisular&#46; Estas situaciones pueden determinar una s&#237;ntesis disminuida y&#47;o un consumo aumentado&#46; La s&#237;ntesis de NO puede estar disminuida por una alteraci&#243;n en la concentraci&#243;n de sustratos para la NOS en la c&#233;lula endotelial&#44; presencia de inhibidores end&#243;genos de esta enzima &#40;ADMA&#41;&#44; as&#237; como por alteraci&#243;n de la expresi&#243;n de la enzima&#44; que si bien es constitutiva&#44; est&#225; sujeta a regulaci&#243;n por diferentes mecanismos&#46; La generaci&#243;n aumentada de ERO desv&#237;a al NO de su metabolismo normal y no s&#243;lo altera su disponibilidad&#44; sino que lleva a la producci&#243;n de ERN tales como el ONOO<span class="elsevierStyleSup">-</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"> HIPOXIA CITOP&#193;TICA Y DISFUNCI&#211;N MITOCONDRIAL</span></p><p class="elsevierStylePara"> Varios investigadores han se&#241;alado la existencia de trastornos del metabolismo energ&#233;tico celular en la sepsis&#46; El mismo estar&#237;a en la base de la disfunci&#243;n y muerte celular y&#44; por tanto&#44; ser&#237;a responsable tambi&#233;n de la disfunci&#243;n org&#225;nica m&#250;ltiple&#46; El t&#233;rmino hipoxia citop&#225;tica ha sido acu&#241;ado para referirse a esta situaci&#243;n donde el da&#241;o o el bloqueo de pasos metab&#243;licos intracelulares desempe&#241;a un papel fundamental<span class="elsevierStyleSup">9</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La disminuci&#243;n o bloqueo de la respiraci&#243;n mitocondrial por inactivaci&#243;n de distintos complejos de la cadena respiratoria o la depleci&#243;n de dep&#243;sitos celulares de NAD<span class="elsevierStyleSup">&#43;</span>&#47;NADH por activaci&#243;n de la enzima nuclear Poly-ADP-ribosa polimerasa son mecanismos posibles de la falla energ&#233;tica celular<span class="elsevierStyleSup">15</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"> Hemos mencionado el hecho de que las mitocondrias son el blanco preferido de la hiperproducci&#243;n de ERO y ERN&#46; El da&#241;o en la respiraci&#243;n mitocondrial ha sido demostrado en diversos modelos experimentales y tambi&#233;n en seres humanos&#46; Esta agresi&#243;n mitocondrial tiene manifestaciones funcionales y estructurales evidentes&#44; habi&#233;ndose encontrado una buena correlaci&#243;n anatomofuncional<span class="elsevierStyleSup">16-18</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En seres humanos&#44; Brealey et al mostraron la asociaci&#243;n entre disfunci&#243;n mitocondrial e intensidad del shock s&#233;ptico<span class="elsevierStyleSup">17</span>&#46; Estos autores estudiaron biopsias de m&#250;sculo esquel&#233;tico en un grupo de pacientes s&#233;pticos&#44; midiendo la respiraci&#243;n mitocondrial en las muestras recogidas&#46; Los resultados se compararon contra biopsias de una poblaci&#243;n de sujetos no s&#233;pticos&#44; encontr&#225;ndose disminuci&#243;n de la actividad de la cadena respiratoria&#44; descenso de concentraciones intracelulares de adenosina trifosfato &#40;ATP&#41;&#44; descenso de glutati&#243;n intracelular y aumento de concentraci&#243;n de nitritos&#47;nitratos &#40;productos finales de la descomposici&#243;n del NO en los sujetos s&#233;pticos&#41;&#46; Hubo asociaci&#243;n entre sobreproducci&#243;n de NO&#44; depleci&#243;n de antioxidantes&#44; disfunci&#243;n mitocondrial y descenso de concentraciones de ATP&#44; con el nivel de gravedad del fallo org&#225;nico y con la mortalidad de los casos&#46; Boulos et al tambi&#233;n mostraron depresi&#243;n de la respiraci&#243;n mitocondrial cuando estos organelos eran expuestos a suero de pacientes s&#233;pticos&#46; Ello pod&#237;a ser atenuado por inhibici&#243;n de la iNOS y de la sintetasa Poly-ADP-ribosa<span class="elsevierStyleSup">18</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En un modelo experimental de sepsis peritoneal hemos demostrado depresi&#243;n de la respiraci&#243;n mitocondrial en diafragma&#44; que se asocia a disminuci&#243;n de antioxidantes en plasma y aumento en la producci&#243;n de NO&#44; lipoperoxidaci&#243;n y nitraci&#243;n de prote&#237;nas plasm&#225;ticas y mitocondriales<span class="elsevierStyleSup">19</span>&#46; Esta disfunci&#243;n mitocondrial se asocia con un descenso de las fuerzas diafragm&#225;ticas estudiadas <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span><span class="elsevierStyleSup">19</span>&#44; enfatizando que la hiperproducci&#243;n de NO y el consiguiente incremento de actividad de ERN desempe&#241;an un papel protagonista en la g&#233;nesis de la disfunci&#243;n multiorg&#225;nica&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Las mitocondrias constituyen un blanco intracelular para la acci&#243;n del NO&#44; dada la f&#225;cil difusi&#243;n de &#233;ste a trav&#233;s de las biomembranas&#46; El NO puede alcanzar las mitocondrias difundiendo de fuentes extramitocondriales de la misma c&#233;lula o desde c&#233;lulas adyacentes&#46; Puede actuar de forma autocrina o paracrina e interactuar con los componentes mitocondriales&#46; Niveles fisiol&#243;gicos de NO &#40;10-100 nM&#41; pueden producir una completa inhibici&#243;n de la respiraci&#243;n mitocondrial a concentraciones normales de O<span class="elsevierStyleInf">2</span> tisular<span class="elsevierStyleSup">16</span>&#46; Una de las causas de este fen&#243;meno es la interacci&#243;n del NO con la citocromo oxidasa&#44; reduciendo los componentes de la cadena de transporte de electrones&#46; A su vez&#44; el NO inhibe los complejos I y II<span class="elsevierStyleSup">16</span>&#46; En el caso del complejo I&#44; el NO por s&#237; mismo es capaz de inhibir este complejo en la mitocondria aislada&#46; La inhibici&#243;n mediada por el NO requiere la formaci&#243;n transitoria de nitrosotioles y ONOO<span class="elsevierStyleSup">-</span>&#44; que pueden nitrar u oxidar grupos tioles del complejo I&#46; En el caso del complejo II&#44; el NO puede unirse en los <span class="elsevierStyleItalic">cluster</span> hierro-sulfuros&#44; pero s&#243;lo son observados efectos significativos ante grandes concentraciones de NO<span class="elsevierStyleSup">16</span>&#46; A su vez el NO puede reaccionar con el ubiquinol para generar NO<span class="elsevierStyleSup">-</span> y radical ubisemiquinona<span class="elsevierStyleSup">20</span>&#46; Esta reacci&#243;n favorece la producci&#243;n de ONOO<span class="elsevierStyleSup">-</span>&#44; por lo que contribuir&#237;a al da&#241;o oxidativo mitocondrial&#46; Todos estos mecanismos de da&#241;o mitocondrial se podr&#237;an desencadenar y&#47;o sobreproducir en la sepsis&#44; determinando la disminuci&#243;n de la actividad de los complejos de la cadena respiratoria&#44; con el consiguiente bloqueo en la producci&#243;n de ATP&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"> TERAPIA ANTIOXIDANTE EN LA SEPSIS</span></p><p class="elsevierStylePara">El estr&#233;s oxidativo y nitrosativo y su consecuencia&#44; la hipoxia citop&#225;tica&#44; podr&#237;a explicar el fracaso de distintas estrategias empleadas en el manejo cl&#237;nico del shock s&#233;ptico&#46; As&#237;&#44; puede explicarse que los esfuerzos dirigidos a mejorar la oxigenaci&#243;n tisular por aumento del aporte sist&#233;mico de ox&#237;geno o la optimizaci&#243;n de la funci&#243;n cardiovascular resulten infructuosos cuando la maquinaria mitocondrial est&#225; bloqueada&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La terapia antioxidante en el tratamiento de la sepsis o de otras entidades del enfermo cr&#237;tico como el da&#241;o por isquemia-reperfusi&#243;n tiene todav&#237;a importantes desaf&#237;os por delante&#46; En primer lugar&#44; es posible actuar a diferentes niveles como puede ser la s&#237;ntesis de NO y la producci&#243;n de ERO o ERN&#44; o tratando de amortiguar los efectos celulares o tisulares de esta sobreproducci&#243;n&#46; Hay evidencia experimental de que los tratamientos antioxidantes pueden generar beneficio en la sepsis&#44; mejorando la respiraci&#243;n mitocondrial y la disfunci&#243;n org&#225;nica<span class="elsevierStyleSup">21</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Las estrategias antioxidantes pueden ser variadas&#46; Se ha ensayado aumentar el aporte ex&#243;geno de vitaminas como el &#945;-tocoferol&#44; el &#223;-caroteno o el &#225;cido asc&#243;rbico<span class="elsevierStyleSup">21&#44;22</span>&#46; Otros compuestos con acci&#243;n antioxidante como la N-acetilciste&#237;na han mostrado resultados alentadores<span class="elsevierStyleSup">11</span>&#46; Oligoelementos tales como el selenio&#44; cobre&#44; zinc y manganeso tambi&#233;n han sido investigados&#44; pero no hay resultados definitivos sobre posibles beneficios en pacientes cr&#237;ticos&#46;</p><p class="elsevierStylePara"> Recientemente se ha propuesto el uso de una nueva generaci&#243;n de compuestos antioxidantes con acci&#243;n super&#243;xido dismutasa s&#237;mil&#44; las metaloporfirinas&#44; que act&#250;an catal&#237;ticamente como atrapadores de O<span class="elsevierStyleInf">2</span><span class="elsevierStyleSup">-</span>&#44; ONOO<span class="elsevierStyleSup">-</span>&#44; NO<span class="elsevierStyleInf">2</span>&#44; LOO y otras especies reactivas<span class="elsevierStyleSup">23</span>&#46; Se ha demostrado su acci&#243;n antioxidante tanto <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span> como <span class="elsevierStyleItalic">in vivo</span><span class="elsevierStyleSup">10&#44;24</span>&#46; En nuestro modelo experimental&#44; hemos podido demostrar mejor&#237;a tanto de la disfunci&#243;n muscular diafragm&#225;tica como de la respiraci&#243;n mitocondrial con el empleo profil&#225;ctico de Mn&#40;III&#41; porfirinas<span class="elsevierStyleSup">19</span>&#46; Con un enfoque conceptual similar&#44; se han empleado estas sustancias en la disfunci&#243;n renal de la sepsis con resultados alentadores sobre la preservaci&#243;n del flujo sangu&#237;neo y de la funci&#243;n renal<span class="elsevierStyleSup">25</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Si bien estos datos deben ser confirmados en series mayores&#44; se abren grandes expectativas en el tratamiento de la disfunci&#243;n org&#225;nica de la sepsis a trav&#233;s de la modulaci&#243;n de la hiperproducci&#243;n o la amortiguaci&#243;n de los efectos de las ERO y ERN<span class="elsevierStyleSup">26</span>&#46; Quedan preguntas por resolver sobre cu&#225;l es el mejor f&#225;rmaco o la mejor combinaci&#243;n de f&#225;rmacos a usar &#40;por ejemplo metaloporfirinas &#43; inhibidores de la iNOS&#41;&#44; dosis m&#225;s adecuada&#44; v&#237;as de administraci&#243;n y&#44; sobre todo&#44; oportunidad del tratamiento&#46; En este sentido&#44; el tratamiento profil&#225;ctico&#44; previo al desarrollo de la lesi&#243;n oxidativa parecer&#237;a ser la mejor estrategia&#46; Se requiere mayor investigaci&#243;n sobre todos estos puntos con la certeza de que en el futuro se podr&#225; disponer de agentes farmacol&#243;gicos que ayuden a prevenir la disfunci&#243;n multiorg&#225;nica &#40;DMO&#41; mediante el control del estr&#233;s oxidativo y nitrativo&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"> AGRADECIMIENTOS</span></p><p class="elsevierStylePara"> Homero Rubbo es financiado por <span class="elsevierStyleItalic">grants</span> de <span class="elsevierStyleItalic">Fogarty-NIH&#44; Wellcome Trust &#40;UK&#41;</span> y <span class="elsevierStyleItalic">Guggenheim Memorial Foundation</span>&#44; as&#237; como Comisi&#243;n Sectorial de investigaci&#243;n Cient&#237;fica de la Universidad de la Rep&#250;blica&#44; Fundaci&#243;n Manuel P&#233;rez-Facultad de Medicina y Programa de Desarrollo de las Ciencias B&#225;sicas&#44; 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Páginas 159-165 (abril 2005)
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Estrés oxidativo y nitrosativo en la sepsis
Oxidative and nitridative stress in sepsis
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FJ. Hurtado Breddaa, N. Nin Vaezab, H. Rubbo Amoninic
a Departamento de Fisiopatología y Laboratorio de Exploración Funcional de la Cátedra de Medicina Intensiva. Facultad de Medicina. Universidad de la República. Montevideo. Uruguay.
b Departamento de Fisiopatología de la Facultad de Medicina. Universidad de la República. Montevideo. Uruguay
c Departamento de Bioquímica de la Facultad de Medicina. Universidad de la República. Montevideo. Uruguay.
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Resumen
La activación de leucocitos polimorfonucleares (PMN) característica del proceso inflamatorio que acompaña a la sepsis, cursa con un marcado incremento del estrés oxidativo. Las especies reactivas de oxígeno no neutralizadas por las defensas antioxidantes reaccionan con proteínas, ADN, ARN y lípidos de membranas celulares determinando bloqueos en pasos del metabolismo celular y disfunción mitocondrial, que conducen al fracaso energético celular. Simultáneamente con el proceso inflamatorio, ocurre un aumento de la producción de óxido nítrico (NO). El NO producido en exceso reacciona con el anión superóxido, dando lugar a la formación de peroxinitrito (ONOO-), especie altamente reactiva capaz de nitrar residuos de tirosina, oxidar lípidos y enzimas críticas del metabolismo intermediario, y romper cadenas de ADN. La activación de la enzima nuclear reparadora del ADN, poli-ADP ribosil polimerasa (PARP), conduce a una depleción intracelular de NAD, con la consiguiente disminución de la producción de adenosina trifosfato (ATP). El ONOO- también oxida y produce depleción de antioxidantes endógenos, como ascorbato, glutatión y superóxido dismutasa. La presencia de ONOO- y otras especies reactivas derivadas del nitrógeno, como el dióxido de nitrógeno, en conjunción con el aumento del estrés oxidativo, perpetúa el proceso inflamatorio por diferentes mecanismos (por ejemplo, quimiotaxis de PMN, y activación del factor nuclear kappa B (NF-κB). Los avances descritos proporcionan una nueva relevancia al estrés oxidativo y al estrés nitrosativo, en la comprensión de la patogénesis de la sepsis, y permiten entender las bases fisiopatológicas de la disfunción celular en la sepsis.
Palabras clave:
sepsis, oxidación, nitración, óxido nítrico, disfunción mitocondrial
Abstract
The typical activation of polymorphonuclear leukocytes (PMNs) in the inflammatory process secondary to sepsis evolves with a marked increase in oxidative stress. The reactive species of oxygen not neutralized by antioxidant defenses react with proteins, DNA, RNA, and lipids of cellular membranes giving rise to blocking various steps of cellular metabolism and to mitochondrial dysfunction, all of which lead to cellular energy failure. An increment of nitric oxide (NO) production occurs at the same time that inflammatory process. NO produced in excess reacts with superoxide anion giving rise to the formation of peroxynitrite (ONOO-), a highly reactive species with capacity for nitridation of tyrosine residues, for oxidation of lipids and critical enzymes of the intermediary metabolism, and for breaking DNA chains. The activation of DNA reparative nuclear enzyme, poly-ADP ribosyl polymerase (PARP), leads to an intracellular depletion of NAD, with the resulting reduction of ATP production. ONOO- also oxidizes and give rise to a depletion of endogenous antioxidants, as ascorbate, glutation, and superoxide dismutase. The presence of ONOO- and other reactive species from nitrogen (as nitrogen dioxide) in conjunction with the increase of oxidative stress, perpetuates the inflammatory process through various mechanisms (e.g., PMNs chemotaxis, and activation of nuclear factor Kappa B (NF-κB). The progress described contributes a new importance to oxidative stress and to nitridative stress in the knowledge of the pathogenesis of sepsis, and makes it possible to understand the physiopathological bases of cellular dysfunction in sepsis.
Keywords:
sepsis, oxydation, nitridation, nitric oxide, mitochondrial dysfunction
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INTRODUCCION

La sepsis continúa siendo una de las principales causas de muerte en los pacientes críticos y su incidencia ha mostrado un lento pero sostenido crecimiento en los últimos años. De manera frecuente se asocia con fracaso orgánico múltiple que puede ser grave y progresivo determinando, en un alto porcentaje de casos, el fallecimiento del paciente1-3. El aumento de la incidencia del shock séptico puede atribuirse a varios factores: mayor número de pacientes inmunodeprimidos, aumento de procedimientos diagnósticos invasivos, prolongación de la expectativa de vida y mayor resistencia de los microorganismos a los antibióticos. Adicionalmente, algunos pacientes contraen esta entidad dentro de las Unidades de Cuidados Intensivos, como complicación asociada a diferentes medidas y procedimientos invasivos4.

Los mecanismos involucrados en el desarrollo del daño orgánico son multifactoriales y todavía no bien conocidos. En algunas circunstancias, la disfunción orgánica es atribuible a la hipoxia tisular como consecuencia del deterioro hemodinámico y disminución de la perfusión o isquemia tisular. Sin embargo, el papel de la hipoxia tisular ha sido cuestionado como mecanismo exclusivo del fallo orgánico en la sepsis5. Así, en ausencia de compromiso hemodinámico demostrable, como puede ocurrir en los estados hiperdinámicos del shock séptico, resulta cuestionable atribuir el fallo orgánico a hipoxia tisular. Sin embargo, aún es posible que puedan ocurrir trastornos de la distribución del flujo sanguíneo y alteraciones graves en la microcirculación que comprometan la perfusión tisular efectiva6,7.

Por otra parte, hay evidencia de otros posibles mecanismos patogénicos. La activación de leucocitos polimorfonucleares, característica del proceso inflamatorio que acompaña a la sepsis, cursa con un marcado incremento del estrés oxidativo, entendiendo por tal el disbalance entre la formación de especies reactivas del oxígeno (ERO) y las defensas antioxidantes, en favor de las primeras8. Las ERO no neutralizadas por las defensas antioxidantes reaccionan con proteínas, ADN, ARN y lípidos de membranas celulares determinando bloqueos en pasos del metabolismo celular y disfunción mitocondrial, que conducen al fracaso energético celular9.

Simultáneamente con el proceso inflamatorio ocurre aumento de la producción de óxido nítrico (NO) por inducción de la óxido nítrico sintetasa inducible (iNOS). La superproducción de NO determina su reacción, mediada por difusión, con el anión superóxido dando peroxinitrito (ONOO-), especie altamente reactiva capaz de oxidar y nitrar componentes celulares y tisulares, tales como los residuos de tirosina de las proteínas celulares y plasmáticas, el ADN y lípidos o enzimas críticas del metabolismo intermediario10. Así, está bien documentado el daño estructural y funcional a nivel mitocondrial, que se torna irreversible debido a oxidación y nitración de componentes mitocondriales. El ONOO- también oxida y produce depleción de antioxidantes endógenos tales como ascorbato, glutatión y superóxido dismutasa10. La presencia de ONOO- y otras especies reactivas derivadas del nitrógeno (ERN) tales como el dióxido de nitrógeno (NO2), cuyo papel en la sepsis es objeto de investigación reciente, nos lleva a ampliar el concepto clásico de estrés oxidativo al de estrés nitrosativo. En esta situación, predomina la formación de estas ERN sobre los mecanismos detoxificadores intracelulares y plasmáticos, llevando al consiguiente daño celular y tisular. El estrés oxidativo y nitrosativo actúan perpetuando el proceso inflamatorio por diferentes mecanismos. Las ERO y ERN tienen efectos quimiotácticos, favoreciendo el reclutamiento de neutrófilos. Además, las moléculas mediadoras de estrés oxidativo se constituyen también en mensajeros intracelulares para la transducción de señales del proceso inflamatorio. Así por ejemplo, el factor nuclear kappa B (NFκB) activado por estos mensajeros secundarios migra al núcleo donde selectivamente estimula la transcripción de proteínas específicas de la inflamación. Éste induce la transcripción de genes que promueven la producción de citocinas como la interleucina-6 (IL-6), la interleucina-8 (IL-8) y moléculas de adhesión (ICAM-1) que agudizarán o perpetuarán el proceso inflamatorio11.

En la búsqueda de nuevas medidas terapéuticas para el manejo de la sepsis grave y del shock séptico se han producido algunos avances. La administración oportuna de soporte nutricional, la prevención de las infecciones nosocomiales, la prevención de úlceras de estrés, la profilaxis de la trombosis venosa profunda, el uso adecuado de sedación-analgesia y el uso de patrones de ventilación mecánica protectora, han desempeñado un papel importante y podrían ser beneficiosos en algunos subgrupos de pacientes4. Tratamientos farmacológicos más específicos, que intentaron modular o bloquear algunos componentes del proceso inflamatorio, no alcanzaron el éxito esperado o fracasaron decididamente. Sin embargo, los conocimientos sobre la bioquímica de la sepsis han aumentado de manera sustancial en los últimos años, abriendo expectativas al ensayo de nuevas terapias alternativas. Siendo el estrés oxidativo y nitrosativo un capítulo fundamental en la patogenia de la sepsis, la terapia moduladora de la síntesis de NO, el empleo de antioxidantes y/o de atrapadores de ERO y ERN, han mostrado beneficios prometedores en modelos experimentales. No es aventurado pensar entonces que un enfoque de este tipo resulte finalmente en una terapia exitosa para disminuir la mortalidad de pacientes con shock séptico.

ESPECIES REACTIVAS DERIVADAS DEL OXIGENO Y DEL NITRÓGENO

El oxígeno es esencial para la vida de los organismos aerobios, y su mayor parte (98% o más) es utilizado para la generación intracelular de energía, proceso en el cual resulta reducido completamente a agua, involucrando la transferencia de 4 electrones a nivel de la cadena respiratoria mitocondrial (fig. 1). Sin embargo, entre los nutrientes iniciales y la generación de energía, se forman varias moléculas por reducción parcial del oxígeno, tales como el radical anion superóxido (O2-) y el peróxido de hidrógeno (H2O2). La reacción entre estas dos especies en presencia de metales (hierro intracelular), lleva a la formación de otro radical, el radical hidroxilo (OH), uno de los oxidantes más potentes que existen.

Figura 1. Reacciones de formación de especies reactivas del oxígeno (ERO).

Debido a su corta vida media, baja selectividad y elevada reactividad, los blancos biológicos de las ERO incluyen diversos componentes tanto intra como extracelulares tales como proteínas, enzimas, ácidos nucleicos, membranas y lipoproteínas.

Fuentes intracelulares

Las fuentes intracelulares de ERO incluyen los complejos I y II de la cadena mitocondrial de transporte electrónico, peroxisomas, sistemas enzimáticos de mono y dioxigenasas y los leucocitos polimorfonucleares. En los últimos años se ha demostrado que ante diferentes estímulos fisiopatológicos, las células vasculares producen especies reactivas del oxígeno y que la principal fuente de radicales libres en estas células es una oxidasa vascular que utiliza NADH y NADPH como sustratos reductores para la transferencia monoelectrónica al oxígeno molecular y producción concomitante de O2-. Esta oxidasa vascular es, en muchos aspectos, similar a la NADPH oxidasa de los neutrófilos, aunque difiere en sus mecanismos de activación. Un aspecto particularmente importante de la NADH/NADPH oxidasa vascular es que su actividad es estimulada por angiotensina II (a través del receptor AT1), citocinas (por ejemplo factor de necrosis tumoral alfa [TNF-α]) y lipoproteínas oxidadas. A través de la estimulación de dicha oxidasa vascular, la angiotensina II se constituye en una causa principal de estrés oxidativo vascular, con la consiguiente generación de disfunción endotelial, vinculado estrechamente a las etapas iniciales del proceso séptico.

Defensas antioxidantes

Los organismos aerobios están expuestos a un estado estacionario basal de oxidantes y las células se hallan protegidas contra esta producción basal por una serie de sistemas antioxidantes de naturaleza enzimática (superóxido dismutasa, catalasa, peroxidasas) y no enzimática. La mayoría de los antioxidantes enzimáticos se basan en principios de reacciones redox y están localizados en medios acuosos (vitamina C, glutatión) o lipídicos (vitamina E, ubiquinol, carotenoides y flavonoides). El α-tocoferol, componente principal de la vitamina E, constituye el principal antioxidante liposoluble capaz de interrumpir la oxidación de lípidos insaturados a nivel de membranas biológicas y lipoproteínas, preservando su integridad estructural y funcional. Cuando un radical lipídico del tipo alcoxilo (LO) o peroxilo (LOO) generado por procesos de lipoperoxidación reacciona con α-tocoferol, es reducido a hidroperóxido lipídico (LOOH), incapaz de seguir reacciones de propagación de la lipoperoxidación (fig. 2). De esta forma el α-tocoferol al donar un electrón y oxidarse como consecuencia de neutralizar radicales lipídicos, se transforma en radical tocoferoxilo, que puede ser reconvertido a su estado nativo tocoferol por otros antioxidantes. La vitamina C o ácido ascórbico (ascorbato) es el reductor más importante de α-tocoferol, con el coste de la formación de un radical de la vitamina C (ascorbilo) que, a su vez, puede ser reducido nuevamente a ascorbato por otros reductores como glutatión y tioles. La acción combinada de las vitaminas E y C resulta en un sinergismo antioxidante debido a su localización en distintos compartimientos (fase liposoluble e hidrosoluble, respectivamente). Debido a sus propiedades reductoras, el ascorbato neutraliza distintas ERO y ERN. En el curso de estas reacciones, el ascorbato se oxida a dihidroascorbato, siendo capaz de ser reciclado nuevamente a ascorbato por reductores tales como el glutatión. Por último, tenemos oligoelementos que pertenecen al grupo de defensas antioxidantes no enzimáticas, participando como cofactores esenciales para la acción de enzimas antioxidantes: el selenio es cofactor de la enzima detoxificadora de peróxido de hidrógeno glutatión peroxidasa, y el zinc es cofactor de la superóxido dismutasa citosólica (Cu-Zn SOD), responsable de la eliminación de radicales superóxido.

Figura 2. Mecanismo de lipoperoxidación y acción antioxidante de las vitaminas C, E y del óxido nítrico.

Oxido nítrico

Por otra parte, estudios de nuestro laboratorio12,13 han permitido postular al NO como principal antioxidante lipofílico endógeno, mediante su capacidad de difundir a medios hidrofóbicos y terminar reacciones de propagación de la lipoperoxidación, actuando con el α-tocoferol para la eliminación de los radicales lipídicos, preservando a la vitamina E del daño oxidativo (fig. 3). El NO constituye el principal componente químico del factor de relajación dependiente del endotelio (EDRF) que produce la relajación del músculo liso, siendo sintetizado en forma constitutiva por la óxido nítrico sintetasa endotelial (eNOS) a partir del aminoácido L-arginina, existiendo además la forma constitutiva neuronal (nNOS) y la forma inducible (iNOS). Desde el punto de vista cardiovascular el efecto vasodilatador es la función más importante del NO, pero también se sabe que como mensajero es una molécula de múltiples funciones reguladoras en diferentes sistemas. Por su estructura, el NO es un radical libre centrado en nitrógeno y como tal puede participar en reacciones con otras especies reactivas del oxígeno (fig. 3).

Figura 3. Reacciones pro y antioxidantes del oxído nítrico en membranas.

De particular importancia para la biología vascular es la reacción limitada por difusión entre el O2- y el NO (KM 1010 M-1s-1)10. Esta reacción produce un agente fuertemente oxidante y nitrante, el peroxinitrito (ONOO-). La reacción radical-radical entre el O2- y el NO es más rápida que la reacción entre el O2- y la superóxido dismutasa (k = 1,9 x 109 M-1s-1). El interjuego entre la producción de O2-, su eliminación por la superóxido dismutasa y su reacción con el NO, posee un papel central en la modulación de la actividad biológica del NO. El ONOO- en su forma aniónica es capaz de protonarse a pH fisiológico para dar ácido peroxinitroso (ONOOH) que rinde OH y NO2, o se descompone a nitrato (NO3-)10. Es así que el ONOOH inicia procesos de lipoperoxidación al abstraer un electrón de un ácido graso insaturado (LH)12. El producto de la reacción es un radical lipídico (L), que a su vez en presencia de oxígeno molecular es capaz de generar reacciones de propagación en cadena, formando radicales peroxilo de ácidos grasos (LOO). En estas situaciones el NO está desempeñando un papel prooxidante debido a que el ONOO- generado es un agente fuertemente oxidante y nitrante a nivel de proteínas y lípidos de membrana e intracelulares10,12. La faz antioxidante del NO ocurre cuando interviene en reacciones radical-radical de terminación de los procesos de lipoperoxidación limitadas por difusión (LOO + NO, KM 109 M-1s-1), dando productos nitrogenados no radicales10,12,14. El comportamiento del NO como pro o antioxidante depende de la concentración de O2- que, cuando es elevada, aumenta las reacciones oxidativas. La corta vida media del NO y el delicado balance existente entre su síntesis, utilización por blancos biológicos normales o por el contrario, por reacciones que median su descomposición, inactivación o transformación secundaria en ERN, determina que haya situaciones en las que su disponibilidad esté disminuida, favoreciendo y generando procesos de daño tisular. Estas situaciones pueden determinar una síntesis disminuida y/o un consumo aumentado. La síntesis de NO puede estar disminuida por una alteración en la concentración de sustratos para la NOS en la célula endotelial, presencia de inhibidores endógenos de esta enzima (ADMA), así como por alteración de la expresión de la enzima, que si bien es constitutiva, está sujeta a regulación por diferentes mecanismos. La generación aumentada de ERO desvía al NO de su metabolismo normal y no sólo altera su disponibilidad, sino que lleva a la producción de ERN tales como el ONOO-.

HIPOXIA CITOPÁTICA Y DISFUNCIÓN MITOCONDRIAL

Varios investigadores han señalado la existencia de trastornos del metabolismo energético celular en la sepsis. El mismo estaría en la base de la disfunción y muerte celular y, por tanto, sería responsable también de la disfunción orgánica múltiple. El término hipoxia citopática ha sido acuñado para referirse a esta situación donde el daño o el bloqueo de pasos metabólicos intracelulares desempeña un papel fundamental9.

La disminución o bloqueo de la respiración mitocondrial por inactivación de distintos complejos de la cadena respiratoria o la depleción de depósitos celulares de NAD+/NADH por activación de la enzima nuclear Poly-ADP-ribosa polimerasa son mecanismos posibles de la falla energética celular15.

Hemos mencionado el hecho de que las mitocondrias son el blanco preferido de la hiperproducción de ERO y ERN. El daño en la respiración mitocondrial ha sido demostrado en diversos modelos experimentales y también en seres humanos. Esta agresión mitocondrial tiene manifestaciones funcionales y estructurales evidentes, habiéndose encontrado una buena correlación anatomofuncional16-18.

En seres humanos, Brealey et al mostraron la asociación entre disfunción mitocondrial e intensidad del shock séptico17. Estos autores estudiaron biopsias de músculo esquelético en un grupo de pacientes sépticos, midiendo la respiración mitocondrial en las muestras recogidas. Los resultados se compararon contra biopsias de una población de sujetos no sépticos, encontrándose disminución de la actividad de la cadena respiratoria, descenso de concentraciones intracelulares de adenosina trifosfato (ATP), descenso de glutatión intracelular y aumento de concentración de nitritos/nitratos (productos finales de la descomposición del NO en los sujetos sépticos). Hubo asociación entre sobreproducción de NO, depleción de antioxidantes, disfunción mitocondrial y descenso de concentraciones de ATP, con el nivel de gravedad del fallo orgánico y con la mortalidad de los casos. Boulos et al también mostraron depresión de la respiración mitocondrial cuando estos organelos eran expuestos a suero de pacientes sépticos. Ello podía ser atenuado por inhibición de la iNOS y de la sintetasa Poly-ADP-ribosa18.

En un modelo experimental de sepsis peritoneal hemos demostrado depresión de la respiración mitocondrial en diafragma, que se asocia a disminución de antioxidantes en plasma y aumento en la producción de NO, lipoperoxidación y nitración de proteínas plasmáticas y mitocondriales19. Esta disfunción mitocondrial se asocia con un descenso de las fuerzas diafragmáticas estudiadas in vitro19, enfatizando que la hiperproducción de NO y el consiguiente incremento de actividad de ERN desempeñan un papel protagonista en la génesis de la disfunción multiorgánica.

Las mitocondrias constituyen un blanco intracelular para la acción del NO, dada la fácil difusión de éste a través de las biomembranas. El NO puede alcanzar las mitocondrias difundiendo de fuentes extramitocondriales de la misma célula o desde células adyacentes. Puede actuar de forma autocrina o paracrina e interactuar con los componentes mitocondriales. Niveles fisiológicos de NO (10-100 nM) pueden producir una completa inhibición de la respiración mitocondrial a concentraciones normales de O2 tisular16. Una de las causas de este fenómeno es la interacción del NO con la citocromo oxidasa, reduciendo los componentes de la cadena de transporte de electrones. A su vez, el NO inhibe los complejos I y II16. En el caso del complejo I, el NO por sí mismo es capaz de inhibir este complejo en la mitocondria aislada. La inhibición mediada por el NO requiere la formación transitoria de nitrosotioles y ONOO-, que pueden nitrar u oxidar grupos tioles del complejo I. En el caso del complejo II, el NO puede unirse en los cluster hierro-sulfuros, pero sólo son observados efectos significativos ante grandes concentraciones de NO16. A su vez el NO puede reaccionar con el ubiquinol para generar NO- y radical ubisemiquinona20. Esta reacción favorece la producción de ONOO-, por lo que contribuiría al daño oxidativo mitocondrial. Todos estos mecanismos de daño mitocondrial se podrían desencadenar y/o sobreproducir en la sepsis, determinando la disminución de la actividad de los complejos de la cadena respiratoria, con el consiguiente bloqueo en la producción de ATP.

TERAPIA ANTIOXIDANTE EN LA SEPSIS

El estrés oxidativo y nitrosativo y su consecuencia, la hipoxia citopática, podría explicar el fracaso de distintas estrategias empleadas en el manejo clínico del shock séptico. Así, puede explicarse que los esfuerzos dirigidos a mejorar la oxigenación tisular por aumento del aporte sistémico de oxígeno o la optimización de la función cardiovascular resulten infructuosos cuando la maquinaria mitocondrial está bloqueada.

La terapia antioxidante en el tratamiento de la sepsis o de otras entidades del enfermo crítico como el daño por isquemia-reperfusión tiene todavía importantes desafíos por delante. En primer lugar, es posible actuar a diferentes niveles como puede ser la síntesis de NO y la producción de ERO o ERN, o tratando de amortiguar los efectos celulares o tisulares de esta sobreproducción. Hay evidencia experimental de que los tratamientos antioxidantes pueden generar beneficio en la sepsis, mejorando la respiración mitocondrial y la disfunción orgánica21.

Las estrategias antioxidantes pueden ser variadas. Se ha ensayado aumentar el aporte exógeno de vitaminas como el α-tocoferol, el ß-caroteno o el ácido ascórbico21,22. Otros compuestos con acción antioxidante como la N-acetilcisteína han mostrado resultados alentadores11. Oligoelementos tales como el selenio, cobre, zinc y manganeso también han sido investigados, pero no hay resultados definitivos sobre posibles beneficios en pacientes críticos.

Recientemente se ha propuesto el uso de una nueva generación de compuestos antioxidantes con acción superóxido dismutasa símil, las metaloporfirinas, que actúan catalíticamente como atrapadores de O2-, ONOO-, NO2, LOO y otras especies reactivas23. Se ha demostrado su acción antioxidante tanto in vitro como in vivo10,24. En nuestro modelo experimental, hemos podido demostrar mejoría tanto de la disfunción muscular diafragmática como de la respiración mitocondrial con el empleo profiláctico de Mn(III) porfirinas19. Con un enfoque conceptual similar, se han empleado estas sustancias en la disfunción renal de la sepsis con resultados alentadores sobre la preservación del flujo sanguíneo y de la función renal25.

Si bien estos datos deben ser confirmados en series mayores, se abren grandes expectativas en el tratamiento de la disfunción orgánica de la sepsis a través de la modulación de la hiperproducción o la amortiguación de los efectos de las ERO y ERN26. Quedan preguntas por resolver sobre cuál es el mejor fármaco o la mejor combinación de fármacos a usar (por ejemplo metaloporfirinas + inhibidores de la iNOS), dosis más adecuada, vías de administración y, sobre todo, oportunidad del tratamiento. En este sentido, el tratamiento profiláctico, previo al desarrollo de la lesión oxidativa parecería ser la mejor estrategia. Se requiere mayor investigación sobre todos estos puntos con la certeza de que en el futuro se podrá disponer de agentes farmacológicos que ayuden a prevenir la disfunción multiorgánica (DMO) mediante el control del estrés oxidativo y nitrativo.

AGRADECIMIENTOS

Homero Rubbo es financiado por grants de Fogarty-NIH, Wellcome Trust (UK) y Guggenheim Memorial Foundation, así como Comisión Sectorial de investigación Científica de la Universidad de la República, Fundación Manuel Pérez-Facultad de Medicina y Programa de Desarrollo de las Ciencias Básicas, Uruguay.

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