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No obstante&#44; en muchos casos no tenemos una explicaci&#243;n clara de por qu&#233; algunos pacientes que sufren una sepsis grave evolucionan mal o por qu&#233; algunos enfermos con sepsis progresan a sepsis grave y shock s&#233;ptico mientras otros con similar terap&#233;utica no lo hacen&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En los &#250;ltimos a&#241;os y con los avances en el conocimiento del genoma humano se ha prestado un gran inter&#233;s en la susceptibilidad gen&#233;tica a las infecciones&#46; Uno de los hallazgos m&#225;s destacados de nuestro genoma es la elevad&#237;sima frecuencia de secuencias de ADN no codificadoras&#46; S&#243;lo el 1&#44;1 a 1&#44;4 de nuestro genoma humano de 3&#44;2 gigabase se transcribe a ARN mensajero para codificar una prote&#237;na&#46; Otro de los hallazgos m&#225;s trascendentes es la elevada variabilidad en el genoma humano&#46; Una de las principales causas de esta variabilidad es lo que conocemos como polimorfismo gen&#233;tico&#46; Algunos de estos cambios se traducen en una modificaci&#243;n de la secuencia de amino&#225;cidos de la prote&#237;na que codifica y en cambios en la producci&#243;n de dicha prote&#237;na&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En el presente trabajo nos proponemos 4 objetivos&#58;</p><p class="elsevierStylePara">1&#46; Revisar la nomenclatura y los conceptos b&#225;sicos de la gen&#233;tica relacionados con el polimorfismo gen&#233;tico&#46;</p><p class="elsevierStylePara">2&#46; Enumerar los polimorfismos m&#225;s frecuentes descritos en los mediadores implicados en la respuesta a la agresi&#243;n&#46;</p><p class="elsevierStylePara">3&#46; Analizar los trabajos que han estudiado la relaci&#243;n entre los diversos polimorfismos y la mortalidad en pacientes con sepsis&#46;</p><p class="elsevierStylePara">4&#46; Evaluar los estudios que se han dise&#241;ado para conocer si determinados polimorfismos se asocian a un mayor riesgo de desarrollo de sepsis tras una agresi&#243;n como puede ser la gran cirug&#237;a o el traumatismo grave&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"> POLIMORFISMO GEN&#201;TICO&#58; CONCEPTOS</span></p><p class="elsevierStylePara">Un polimorfismo gen&#233;tico &#40;PG&#41; es una variante al&#233;lica que existe de forma estable en una poblaci&#243;n&#46; Para ser considerado un PG&#44; debe presentar una frecuencia de al menos el 1&#37;&#46; Son&#44; por lo tanto&#44; diferentes de las mutaciones&#44; que son mucho menos frecuentes y van asociadas&#44; habitualmente&#44; a enfermedades hereditarias&#46; Se pueden distinguir dos tipos de PG&#58; los polimorfismos de repetici&#243;n en t&#225;ndem &#40;VNTR&#44; del ingl&#233;s v<span class="elsevierStyleItalic">ariable number of tandem repeats</span>&#41; y los polimorfismos de un solo nucle&#243;tido &#40;SNP&#44; del ingl&#233;s <span class="elsevierStyleItalic">single nucleotide polymorphisms</span>&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara"> Existen dos tipos de polimorfismos de repetici&#243;n&#44; los VNTR-minisat&#233;lites y los VNTR-microsat&#233;lites&#46; Los minisat&#233;lites son <span class="elsevierStyleItalic">loci</span> que corresponden a secuencias de ADN de unas pocas decenas de nucle&#243;tidos repetidas en t&#225;ndem&#46; El n&#250;mero de dichas repeticiones var&#237;a de cromosoma a cromosoma&#44; por lo que cada <span class="elsevierStyleItalic">loci</span> puede presentar muchos alelos distintos &#40;tantos como repeticiones&#41;&#46; Los minisat&#233;lites presentan el inconveniente de no estar distribuidos por todo el genoma y por lo tanto s&#243;lo pueden ser utilizados en el diagn&#243;stico de un n&#250;mero muy reducido de enfermedades&#46; Los microsat&#233;lites corresponden a la repetici&#243;n en t&#225;ndem de secuencias de entre 2 y 5 nucle&#243;tidos&#46; Los microsat&#233;lites presentan dos caracter&#237;sticas que los hacen ideales para su uso&#46; En primer lugar&#44; est&#225;n distribuidos de forma casi homog&#233;nea por todo el genoma y&#44; en segundo lugar&#44; presentan un n&#250;mero elevado de alelos con frecuencias similares entre s&#237;&#44; de forma que la probabilidad de que un individuo sea heterocigoto es muy elevada&#46; El genoma humano contiene al menos 30&#46;000 microsat&#233;lites localizados en la eucromatina&#46;</p><p class="elsevierStylePara">El tipo m&#225;s frecuente de PG es el de un solo nucle&#243;tido&#44; o diferencias de una sola base que aparecen en la secuencia del ADN entre individuos de una poblaci&#243;n&#46; Se estima que 1 de cada 200-300 bases del ADN humano podr&#237;a ser un SNP<span class="elsevierStyleSup">2</span>&#46; Los SNP pueden ocurrir tanto en regiones codificadoras &#40;exones&#41; como en no-codificadoras &#40;intrones y promotores&#41; del genoma &#40;fig&#46; 1&#41;&#46; Debido a que s&#243;lo el 3&#37;-5&#37; del ADN humano codifica para la producci&#243;n de prote&#237;nas&#44; la mayor&#237;a de los SNP se encuentran fuera de las regiones codificadoras&#46; Cuando el SNP ocurre dentro de la regi&#243;n codificadora del gen&#44; o ex&#243;n&#44; la probabilidad de que se altere la funci&#243;n biol&#243;gica de la prote&#237;na es mayor&#44; ya que el cambio de base puede traducirse en la sustituci&#243;n de un amino&#225;cido por otro&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><img src="64v29n03-13074191fig01.jpg"></img></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">Figura 1&#46; Estructura de un gen&#44; transcripci&#243;n y traducci&#243;n a prote&#237;na&#46;</span></p><p class="elsevierStylePara"> Mucho m&#225;s frecuentemente&#44; los SNP ocurren en regiones del gen que no se traducen en prote&#237;na&#46; Sin embargo&#44; estos SNP tambi&#233;n pueden tener efectos biol&#243;gicos&#46; Por ejemplo&#44; un SNP en la regi&#243;n promotora de un gen &#40;parte de un gen que contiene la informaci&#243;n necesaria para activarlo o desactivarlo&#41; puede alterar la afinidad por la uni&#243;n con factores de transcripci&#243;n&#44; o alterar la actividad <span class="elsevierStyleItalic"> enhancer</span> &#40;potente intensificador de la expresi&#243;n de un gen&#41;&#44; variando de esta forma los niveles de transcripci&#243;n del gen y produci&#233;ndose&#44; como consecuencia&#44; cambios en los niveles de prote&#237;na&#46; Los SNP en las regiones 5&#39;UTR y 3&#39;UTR &#40;regiones 5&#39; y 3&#39; del ARNm&#44; no traducidas&#41; pueden alterar la estabilidad del ARN mensajero &#40;ARNm&#41;&#44; afectando su traducci&#243;n a prote&#237;na&#46; Parece menos probable que los SNP presentes en intrones &#40;regi&#243;n no codificadora de un gen&#41; tambi&#233;n tengan un significado funcional&#46; Es interesante se&#241;alar que los SNP situados en intrones son los m&#225;s frecuentes&#44; seguidos de los que se producen en regiones promotoras&#44; siendo los menos frecuentes los SNP que afectan a la secuencia de amino&#225;cidos&#44; lo que refleja una gran presi&#243;n selectiva que limita los cambios en las prote&#237;nas&#46; Tambi&#233;n hay una enorme diversidad en la frecuencia de SNP entre genes&#44; reflejando diferentes presiones selectivas en cada gen&#44; as&#237; como diferencias en los niveles de mutaci&#243;n y recombinaci&#243;n a lo largo del genoma&#46; Otro hecho muy interesante es el desequilibrio de ligamiento &#40;<span class="elsevierStyleItalic">linkage disequilibrium</span>&#41; que es el fen&#243;meno por el que dos alelos en diferentes <span class="elsevierStyleItalic">loci</span> aparecen juntos m&#225;s frecuentemente de lo que cabr&#237;a esperar por probabilidad&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En relaci&#243;n con las diferencias en las clases de cambio de base en el ADN&#44; las transiciones &#40;p&#250;rica &#8594;  p&#250;rica&#47;pirimid&#237;nica &#8594; pirimid&#237;nica&#41; son mucho m&#225;s frecuentes que las transversiones &#40;p&#250;rica &#8594;  pirimid&#237;nica&#47;pirimid&#237;nica &#8594; p&#250;rica&#41;&#46; Adem&#225;s&#44; los alelos G &#40;guanina&#41; y C &#40;citosina&#41; tienden a ser los alelos m&#225;s frecuentes&#44; mientras que A &#40;adenina&#41; y T &#40;timina&#41; son generalmente los alelos menores<span class="elsevierStyleSup">2</span>&#46; La terminolog&#237;a aqu&#237; empleada se resume en la tabla 1&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><img src="64v29n03-13074191tab02.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"> M&#233;todos para genotipar polimorfismos gen&#233;ticos</span></p><p class="elsevierStylePara">Los SNP pueden ser genotipados mediante la t&#233;cnica de polimorfismos del tama&#241;o de los fragmentos de restricci&#243;n &#40;RFLP del ingl&#233;s&#44; <span class="elsevierStyleItalic">restriction fragment length polymorphism</span>&#41;&#44; mediante extensi&#243;n del cebador&#44; t&#233;cnica que mide la capacidad del ADN polimerasa para extender un oligonucle&#243;tido a trav&#233;s de un sitio polim&#243;rfico en la presencia de nucle&#243;tidos que s&#243;lo permiten la extensi&#243;n de una de las variantes&#44; o mediante secuenciaci&#243;n del ADN&#46; La primera de estas t&#233;cnicas es la m&#225;s utilizada por su facilidad de realizaci&#243;n&#44; si bien es una t&#233;cnica que tiene como inconveniente el estar sujeta a cierta subjetividad&#46; La RFLP se basa en que el cambio de un nucle&#243;tido altera la diana para una determinada enzima de restricci&#243;n &#40;ER&#41; con lo que podemos detectar el polimorfismo en funci&#243;n de la variaci&#243;n que &#233;ste genera en el patr&#243;n de restricci&#243;n&#46; Para ello se amplifica el ADN con sondas espec&#237;ficas mediante reacci&#243;n en cadena de polimerasa &#40;PCR&#41;&#44; se somete a restricci&#243;n enzim&#225;tica y posteriormente se realiza una electroforesis &#40;fig&#46; 2&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><img src="64v29n03-13074191fig03.jpg"></img></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic"> Figura 2&#46; Polimorfismos del tama&#241;o de fragmentos de restricci&#243;n &#40;RFLP&#41;&#46; La p&#233;rdida o ganancia de una diana de restricci&#243;n por efecto de la sustituci&#243;n de un nucle&#243;tido puede ser detectado por las variaciones en los tama&#241;os de los fragmentos de restricci&#243;n&#46; En la figura se presenta el resultado esperado de este tipo de polimorfismos en individuos homocigotos para la presencia de la diana &#40;&#43; &#43;&#41;&#44; los homocigotos para la ausencia de diana &#40;- -&#41; y los heterocigotos &#40;&#43; -&#41;&#46; ER&#58; enzima de restricci&#243;n&#46;</span></p><p class="elsevierStylePara">Los polimorfismos de repetici&#243;n pueden ser genotipados mediante PCR&#44; utilizando como cebadores oligonucle&#243;tidos que flanquean a la regi&#243;n que contiene la repetici&#243;n&#46; De cada individuo se amplifican fragmentos de ADN que difieren entre s&#237; por el n&#250;mero de repeticiones&#46; El resultado de la amplificaci&#243;n se fracciona en un gel de acrilamida para determinar el genotipo de cada individuo&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"> POLIMORFISMOS GEN&#201;TICOS DE MOL&#201;CULAS Y RECEPTORES ENCARGADOS DE RECONOCER LA ENDOTOXINA</span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"> Prote&#237;na ligadora de lipopolisac&#225;rido</span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic"> Polimorfismos de la prote&#237;na ligadora de lipopolisac&#225;rido</span></p><p class="elsevierStylePara">El gen que codifica la prote&#237;na ligadora de lipopolisac&#225;rido &#40;LBP&#41; se localiza en el cromosoma 20&#46; Se han descrito en el ex&#243;n de este gen dos SNP&#58; en posici&#243;n 291 en la que se sustituye un residuo de T por G y en posici&#243;n 1306 en la que se cambia un residuo de C por T&#46; Ambos polimorfismos conllevan un cambio en la secuencia de amino&#225;cidos&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic"> Polimorfismos de la prote&#237;na ligadora de lipopolisac&#225;rido&#44; sepsis y mortalidad</span></p><p class="elsevierStylePara">Al estudiar una cohorte de 204 pacientes con sepsis&#44; el poseer un residuo G en posici&#243;n 292 incrementaba el riesgo de sepsis al comparar con el grupo control&#44; si bien no afectaba a la mortalidad de los pacientes con sepsis<span class="elsevierStyleSup">3</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"> Receptor CD14</span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic"> Polimorfismos del receptor CD14</span></p><p class="elsevierStylePara">El gen que codifica el receptor CD14 se localiza en el cromosoma 5&#46; Se ha identificado un polimorfismo situado en posici&#243;n -260&#44; la regi&#243;n promotora del gen que codifica este receptor consistente en la sustituci&#243;n de C por T&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic"> Polimorfismos del receptor CD14&#44; sepsis y mortalidad</span></p><p class="elsevierStylePara">Un estudio realizado en 90 pacientes con shock s&#233;ptico ha demostrado que el genotipo TT de este polimorfismo es m&#225;s frecuente que en el grupo control y que la mortalidad de estos sujetos es significativamente superior que en pacientes con otros genotipos&#46; En el an&#225;lisis multivariante controlando con otros factores de confusi&#243;n&#44; la edad &#40;1&#44;04&#59; intervalo de confianza 95&#37;&#44; 1&#44;01-1&#44;08&#41; y el genotipo TT &#40;5&#44;30&#59; intervalo de confianza 95&#37;&#44; 1&#44;20-22&#44;50&#41; se asociaron de forma independiente con un incremento del riesgo de muerte en Unidades de Cuidados Intensivos &#40;UCI&#41;<span class="elsevierStyleSup">4</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic"> Polimorfismos del CD14 y desarrollo de sepsis</span></p><p class="elsevierStylePara"> Hensen et al no han hallado influencia de este genotipo en el desarrollo de sepsis al evaluar 58 pacientes traumatizados con <span class="elsevierStyleItalic"> injury severity score</span> &#40;ISS&#41; superior a 16<span class="elsevierStyleSup">5</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"> POLIMORFISMOS GEN&#201;TICOS DE CITOCINAS PROINFLAMATORIAS</span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"> Factor de necrosis tumoral</span></p><p class="elsevierStylePara">El factor de necrosis tumoral &#40;<span class="elsevierStyleItalic">tumor necrosis factor</span>&#44; TNF&#41; es la primera citocina que se libera tras la agresi&#243;n de un agente infeccioso o de otro tipo&#46; Es un activador de la inmunidad innata y favorece la acci&#243;n de las c&#233;lulas fagoc&#237;ticas&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic"> Polimorfismos del factor de necrosis tumoral</span></p><p class="elsevierStylePara"> Diversos polimorfismos han sido identificados en el gen que codifica el TNF y que se encuentra en el brazo corto del cromosoma 6&#44; lo cual explicar&#237;a que la producci&#243;n de TNF var&#237;e de un paciente a otro&#46; De todos ellos&#44; dos son de especial inter&#233;s y han sido ampliamente estudiados en el paciente cr&#237;tico&#58;</p><p class="elsevierStylePara">1&#46; -308 &#40;G&#47;A&#41; polimorfismo&#58; en la regi&#243;n promotora del gen que codifica el TNF-&#945;&#44; en la posici&#243;n -308&#44; es decir&#44; 308 nucle&#243;tidos antes de que empiece la regi&#243;n transcriptora&#44; existe una mutaci&#243;n descrita&#46; Normalmente&#44; este lugar est&#225; ocupado por un residuo de G pero en un 20&#37; est&#225; ocupado por A&#46; Dado que existen dos copias en el cromosoma&#44; esta mutaci&#243;n puede ser G&#47;G &#40;80&#37; de los casos&#41;&#44; G&#47;A &#40;15&#37;&#41; o A&#47;A &#40;5&#37;&#41;&#46; Las copias que contienen G se denominan como alelo TNF1 y las que poseen A como TNF2&#46; La presencia del alelo TNF2 se asocia con una mayor producci&#243;n <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span> de TNF-&#945;&#46; Existen otros polimorfismos descritos en esta regi&#243;n promotora pero no se traducen en general en modificaciones en la producci&#243;n del TNF-&#945;  y han sido escasamente estudiados en el paciente cr&#237;tico&#46;</p><p class="elsevierStylePara">2&#46; El TNF-&#946;&#44; -Ncol polimorfismo&#58; cerca de la regi&#243;n donde se codifica el TNF-&#945;&#44; se encuentra el gen para el TNF-&#223;&#46; El primer intr&#243;n &#40;regi&#243;n de ADN que separa genes pero no codifica&#41; de este gen posee un residuo A en posici&#243;n 1069 &#40;TNFB2&#41; pero puede contener G &#40;TNFB1&#41;&#46; Las frecuencias de genotipos son&#58; 10&#37; para G&#47;G&#44; 50&#37; para G&#47;A y 40&#37; para A&#47;A&#46; La variante G &#40;TNFB1&#41; se caracteriza porque es cortada espec&#237;ficamente por una enzima de restricci&#243;n NcoI&#46; Este polimorfismo conlleva un cambio de amino&#225;cido en la posici&#243;n 26 &#40;asparagina para TNFB1 y treonina para TNFB2&#41;&#46; Los sujetos homocig&#243;ticos TNFB1 presentan una mayor producci&#243;n de TNF-&#223; mientras que los homocig&#243;ticos para TNFB2 presentan mayor producci&#243;n de TNF-&#945;&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic"> Polimorfismos del factor de necrosis tumoral&#44; sepsis y mortalidad</span></p><p class="elsevierStylePara">Han sido publicados resultados contradictorios en cuanto a la repercusi&#243;n sobre el pron&#243;stico de estos dos polimorfismos del TNF en los pacientes con sepsis&#46; As&#237;&#44; mientras en una serie de Stuber et al que estudi&#243; un grupo de pacientes con sepsis grave el ser TNF2 no se asoci&#243; a mayor mortalidad&#44; en un estudio que incluy&#243; 89 pacientes con shock s&#233;ptico y 87 controles&#44; los pacientes con alelo TNF2 &#40;homocig&#243;ticos o heterocig&#243;ticos&#41; presentaron mayor incidencia de shock s&#233;ptico y mortalidad hospitalaria que los pacientes con TNFB1&#44; si bien no hubo diferencias en los niveles circulantes de TNF-&#945;&#46; Tras un an&#225;lisis multivariante para controlar con otras variables de confusi&#243;n&#44; los pacientes con el alelo TNF2 ten&#237;an un mayor riesgo de muerte &#40;3&#44;7&#59; intervalo de confianza 95&#37;&#44; 1&#44;37-10&#44;24&#41;<span class="elsevierStyleSup">6</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En cuanto al -Ncol polimorfismo&#44; St&#252;ber et al<span class="elsevierStyleSup">7</span> estudiaron el genotipo para TNFB en 40 pacientes con sepsis grave&#46; La distribuci&#243;n en esta serie fue TNFB1 homocig&#243;tico 10&#37;&#44; TNFB1&#47;TNFB2 heterocig&#243;tico 48&#37; y TNFB2 homocig&#243;tico 42&#37;&#46; Aquellos pacientes que fallecieron ten&#237;an una m&#225;s alta prevalencia de TNFB2 &#40;p &#60; 0&#44;005&#41;&#46; Los pacientes homocig&#243;ticos para TNFB2 tuvieron una m&#225;s elevada mortalidad que los heterocig&#243;ticos &#40;TNFB1&#47;TNFB2&#41;&#59; &#40;p &#61; 0&#44;0022&#41;&#44; as&#237; como niveles circulantes de TNF m&#225;s elevados&#46; Resultados similares fueron posterioremente confirmados&#44; en cuanto a mayor mortalidad para los homocig&#243;ticos de TNFB2&#44; por este grupo al analizar el polimorfismo de los <span class="elsevierStyleItalic">heat shock protein</span> &#40;HSP&#41;&#44; prote&#237;nas celulares implicadas en los procesos de reparaci&#243;n de diversas prote&#237;nas esenciales para la supervivencia celular&#44; y el polimorfismo de otras dos citocinas implicadas en la sepsis como la interleucina 1 &#40;IL-1&#41; y el antagonista del receptor de la IL-1 &#40;IL-1 ra&#41;&#44; sin que los polimorfismos de las HSP influyan en el pron&#243;stico<span class="elsevierStyleSup">8</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"> Recientemente&#44; un estudio que incluy&#243; neumon&#237;as de la comunidad&#44; demostr&#243; que los sujetos TNFB2 &#40;AA&#41; tienen mayor probabilidad de desarrollar shock s&#233;ptico sin que exista influencia en el caso del polimorfismo -308 &#40;G&#47;A&#41;&#46; Hay que destacar que el genotipo hiposecretor &#40;TNFB1&#59; GG&#41; se asoci&#243; a una mayor frecuencia de fallo respiratorio&#46; Ninguno de los dos polimorfismos del TNF se asoci&#243; a una mayor mortalidad<span class="elsevierStyleSup">9</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic"> Polimorfismos del factor de necrosis tumoral y desarrollo de sepsis</span></p><p class="elsevierStylePara">El grupo de St&#252;ber ha evaluado la influencia del -Ncol polimorfismo en el desarrollo de sepsis tras diversas situaciones de agresi&#243;n&#46; As&#237;&#44; en 110 pacientes con traumatismo grave&#44; la sepsis grave fue significativamente m&#225;s frecuente en sujetos homocig&#243;ticos para el alelo TNFB2<span class="elsevierStyleSup">10</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"> Interleucina</span></p><p class="elsevierStylePara">La IL-1 &#40;IL-1&#945; e IL-1&#946;&#41; es una importante citocina proinflamatoria mientras que IL-1 ra se une al mismo receptor pero no induce activaci&#243;n celular&#46; Los tres genes correspondientes&#44; localizados en el brazo largo del cromosoma 2&#44; se denominan respectivamente IL1A&#44; IL1B e IL1RN&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic"> Polimorfismos de la familia de la interleucina 1</span></p><p class="elsevierStylePara">La IL-1&#945;  posee 7 alelos seg&#250;n el n&#250;mero de repeticiones en t&#225;ndem de 46 pares de bases en el intr&#243;n 6&#44; la IL-1&#946;  posee dos alelos en el ex&#243;n 5 y el gen del IL-1 ra posee un n&#250;mero variable de repeticiones en t&#225;ndem de 86 pb en el intr&#243;n 2 con 5 alelos&#46; El gen IL1B contiene adem&#225;s&#44; dos SNP en posici&#243;n -511 y &#43;3593 que influencian la producci&#243;n <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span> de IL-1&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic"> Polimorfismos de la interleucina 1&#44; sepsis y mortalidad</span></p><p class="elsevierStylePara">Un estudio realizado en 93 pacientes con sepsis grave no hall&#243; relaci&#243;n entre los polimorfismos de la IL-1&#223; y del IL-1 ra y la mortalidad confirmando&#44; por otro lado&#44; la asociaci&#243;n entre la mortalidad y el alelo TNFB2 del TNF&#223;  Ncol polimorfismo&#46; En este estudio se observ&#243; que los pacientes con sepsis ten&#237;an una frecuencia significativamente superior del alelo RN2 respecto al grupo control&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Por contra&#44; un estudio realizado en 78 pacientes con sepsis grave observ&#243; influencia del polimorfismo gen&#233;tico en el intr&#243;n 2 del gen IL-1 ra en el pron&#243;stico de la sepsis&#46; El riesgo de fallecer en el an&#225;lisis multivariante fue significativamente superior para los pacientes homocig&#243;ticos para el alelo RN2 &#40;6&#44;47&#59; intervalo de confianza 95&#37;&#44; 1&#44;01-41&#44;47&#41;<span class="elsevierStyleSup">11</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"> Interleucina 6</span></p><p class="elsevierStylePara">La IL-6 es una citocina mayoritariamente proinflamatoria que es sintetizada principalmente por el monocito&#47;macr&#243;fago&#46; Induce la s&#237;ntesis de reactantes de fase aguda a nivel hep&#225;tico&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic"> Polimorfismos de la interleucina 6</span></p><p class="elsevierStylePara"> Aunque han sido diversos polimorfismos en la regi&#243;n promotora del gen de la IL-6 que se encuentra en el cromosoma 7&#44; s&#243;lo el localizado en la posici&#243;n -174 ha sido evaluado en diversas situaciones cl&#237;nicas&#46; En esta posici&#243;n existe un SNP que consiste en el cambio de una G por C&#46; El alelo G se asocia con niveles m&#225;s elevados de IL-6 en adultos sanos&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic"> Polimorfismos de la interleucina 6&#44; sepsis y mortalidad</span></p><p class="elsevierStylePara">En un estudio realizado en pacientes quir&#250;rgicos&#44; la mortalidad en la sepsis fue significativamente inferior en los sujetos homocig&#243;ticos GG con un riesgo relativo comparado con otros genotipos de 0&#44;11 &#40;intervalo de confianza 95&#37;&#44; 0&#44;02-0&#44;57&#41;&#46; En este estudio&#44; los homocig&#243;ticos GG no presentaban niveles s&#233;ricos m&#225;s elevados de IL-6 pero s&#237; los pacientes que fallecieron ten&#237;an niveles s&#233;ricos de IL-6 significativamente superiores que los que sobrevivieron&#46; Los autores especulan que pueden existir otros polimorfismos gen&#233;ticamente relacionados que expliquen estos hallazgos<span class="elsevierStyleSup">12</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"> POLIMORFISMOS GEN&#201;TICOS DE CITOCINAS ANTIINFLAMATORIAS</span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"> Interleucina 10</span></p><p class="elsevierStylePara">La IL-10 junto con la IL-4 son las citocinas antiinflamatorias m&#225;s potentes&#46; La IL-10 es sintetizada por los linfocitos Th2 e inhibe la producci&#243;n de citocinas proinflamatorias por parte del monocito&#47;macr&#243;fago&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic"> Polimorfismos de la interleucina 10</span></p><p class="elsevierStylePara">El gen que codifica la IL-10 se encuentra en el cromosoma 1&#44; habi&#233;ndose descrito diversos polimorfismos en la regi&#243;n promotora&#58; -1082 &#40;G&#47;A&#41;&#44; -819 &#40;C&#47;T&#41; y -592 &#40;C&#47;A&#41;&#44; si bien se ha demostrado que los polimorfismos en los pb -592 y -819 est&#225;n en completo desequilibrio de ligamiento&#46; En cuanto a la traducci&#243;n de estos cambios se han obtenido resultados contradictorios&#46; As&#237;&#44; se ha comprobado que en la mutaci&#243;n en posici&#243;n -1082&#44; el cambio de G por A conlleva modificaciones en la s&#237;ntesis de esta citocina ya que en los pacientes homocig&#243;ticos GG la producci&#243;n es significativamente superior que en los sujetos homocig&#243;ticos que poseen un residuo de A en dicha posici&#243;n<span class="elsevierStyleSup">13</span>&#46; Por el contrario&#44; recientemente&#44; se ha observado que este cambio de pares de base en -1082 no se traduce en diferencias en la producci&#243;n <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span> de IL-10 mientras que los sujetos homocig&#243;ticos CC en posici&#243;n -592 tienen la m&#225;s elevada liberaci&#243;n de esta citocina<span class="elsevierStyleSup">14</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic"> Polimorfismos de la interleucina 10&#44; sepsis y mortalidad</span></p><p class="elsevierStylePara">En cuanto a la traducci&#243;n cl&#237;nica de estas mutaciones&#44; estudios recientes han mostrado conclusiones contradictorias estudiando grupos heterog&#233;neos de pacientes cr&#237;ticos&#46; As&#237;&#44; Reid et al<span class="elsevierStyleSup">15</span> s&#243;lo mostraron que el genotipo hiperproductor de IL-10 era significativamente menos frecuente en los pacientes que ingresaban en UCI con s&#237;ndrome de disfunci&#243;n multiorg&#225;nica &#40;SDMO&#41; respecto a un grupo control sin que ning&#250;n genotipo de la IL-10 se asociara a mayor mortalidad&#46;</p><p class="elsevierStylePara"> Como hemos visto a lo largo de esta revisi&#243;n&#44; se han evaluado m&#250;ltiples polimorfismos en pacientes cr&#237;ticos obteni&#233;ndose resultados no siempre coincidentes e incluso en ocasiones contradictorios&#46; Los factores que pueden explicar este hecho son m&#250;ltiples&#58;</p><p class="elsevierStylePara">1&#46; Momento de inclusi&#243;n en los estudios&#58; el momento de identificaci&#243;n de los pacientes es extremadamente importante para obtener conclusiones v&#225;lidas sobre un determinado factor pron&#243;stico&#46;</p><p class="elsevierStylePara">2&#46; Tama&#241;os muestrales inadecuados&#58; la patogenia de la sepsis es muy compleja&#44; estando implicados m&#250;ltiples mediadores cuya funci&#243;n no siempre conocemos bien y que puede variar evolutivamente&#46;</p><p class="elsevierStylePara">3&#46; Elecci&#243;n de la variable cl&#237;nica a analizar&#58; esta variable debe ser objetiva para evitar sesgos de interpretaci&#243;n&#46; Por ello se escoge habitualmente la mortalidad hospitalaria si bien esto plantea dudas de si otras variables ser&#237;an m&#225;s adecuadas para poner de relieve la traducci&#243;n cl&#237;nica en la modificaci&#243;n de un gen determinado&#46;</p><p class="elsevierStylePara">4&#46; Inclusi&#243;n en estudios de pacientes de diversas etnias&#46;</p><p class="elsevierStylePara">5&#46; Errores a la hora de determinar el polimorfismo gen&#233;tico como puede ocurrir al determinar los pacientes heterocigotos del SNP en posici&#243;n -308 del TNF mediante enzima de restricci&#243;n y electroforesis&#46; Este caso puede deberse a una digesti&#243;n incompleta por parte de la enzima de restricci&#243;n&#44; por lo que podr&#237;a ser conveniente prolongar el tiempo de incubaci&#243;n con la enzima&#46;</p>"
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Polimorfismos genéticos en la sepsis
Genetic polymorphisms in sepsis
J. Garnacho Monteroa, MC. Garnacho Monterob, C. Ortiz Leybaa, T. Aldabó Pallása
a Servicio de Cuidados Críticos y Urgencias. Unidad de Cuidados Intensivos. Hospital Universitario Virgen del Rocío. Sevilla. España.
b Center for Neurobiology and Behavior. Department of Genetic. University of Pennsylvania. Philadelphia. USA.
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No obstante&#44; en muchos casos no tenemos una explicaci&#243;n clara de por qu&#233; algunos pacientes que sufren una sepsis grave evolucionan mal o por qu&#233; algunos enfermos con sepsis progresan a sepsis grave y shock s&#233;ptico mientras otros con similar terap&#233;utica no lo hacen&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En los &#250;ltimos a&#241;os y con los avances en el conocimiento del genoma humano se ha prestado un gran inter&#233;s en la susceptibilidad gen&#233;tica a las infecciones&#46; Uno de los hallazgos m&#225;s destacados de nuestro genoma es la elevad&#237;sima frecuencia de secuencias de ADN no codificadoras&#46; S&#243;lo el 1&#44;1 a 1&#44;4 de nuestro genoma humano de 3&#44;2 gigabase se transcribe a ARN mensajero para codificar una prote&#237;na&#46; Otro de los hallazgos m&#225;s trascendentes es la elevada variabilidad en el genoma humano&#46; Una de las principales causas de esta variabilidad es lo que conocemos como polimorfismo gen&#233;tico&#46; Algunos de estos cambios se traducen en una modificaci&#243;n de la secuencia de amino&#225;cidos de la prote&#237;na que codifica y en cambios en la producci&#243;n de dicha prote&#237;na&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En el presente trabajo nos proponemos 4 objetivos&#58;</p><p class="elsevierStylePara">1&#46; Revisar la nomenclatura y los conceptos b&#225;sicos de la gen&#233;tica relacionados con el polimorfismo gen&#233;tico&#46;</p><p class="elsevierStylePara">2&#46; Enumerar los polimorfismos m&#225;s frecuentes descritos en los mediadores implicados en la respuesta a la agresi&#243;n&#46;</p><p class="elsevierStylePara">3&#46; Analizar los trabajos que han estudiado la relaci&#243;n entre los diversos polimorfismos y la mortalidad en pacientes con sepsis&#46;</p><p class="elsevierStylePara">4&#46; Evaluar los estudios que se han dise&#241;ado para conocer si determinados polimorfismos se asocian a un mayor riesgo de desarrollo de sepsis tras una agresi&#243;n como puede ser la gran cirug&#237;a o el traumatismo grave&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"> POLIMORFISMO GEN&#201;TICO&#58; CONCEPTOS</span></p><p class="elsevierStylePara">Un polimorfismo gen&#233;tico &#40;PG&#41; es una variante al&#233;lica que existe de forma estable en una poblaci&#243;n&#46; Para ser considerado un PG&#44; debe presentar una frecuencia de al menos el 1&#37;&#46; Son&#44; por lo tanto&#44; diferentes de las mutaciones&#44; que son mucho menos frecuentes y van asociadas&#44; habitualmente&#44; a enfermedades hereditarias&#46; Se pueden distinguir dos tipos de PG&#58; los polimorfismos de repetici&#243;n en t&#225;ndem &#40;VNTR&#44; del ingl&#233;s v<span class="elsevierStyleItalic">ariable number of tandem repeats</span>&#41; y los polimorfismos de un solo nucle&#243;tido &#40;SNP&#44; del ingl&#233;s <span class="elsevierStyleItalic">single nucleotide polymorphisms</span>&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara"> Existen dos tipos de polimorfismos de repetici&#243;n&#44; los VNTR-minisat&#233;lites y los VNTR-microsat&#233;lites&#46; Los minisat&#233;lites son <span class="elsevierStyleItalic">loci</span> que corresponden a secuencias de ADN de unas pocas decenas de nucle&#243;tidos repetidas en t&#225;ndem&#46; El n&#250;mero de dichas repeticiones var&#237;a de cromosoma a cromosoma&#44; por lo que cada <span class="elsevierStyleItalic">loci</span> puede presentar muchos alelos distintos &#40;tantos como repeticiones&#41;&#46; Los minisat&#233;lites presentan el inconveniente de no estar distribuidos por todo el genoma y por lo tanto s&#243;lo pueden ser utilizados en el diagn&#243;stico de un n&#250;mero muy reducido de enfermedades&#46; Los microsat&#233;lites corresponden a la repetici&#243;n en t&#225;ndem de secuencias de entre 2 y 5 nucle&#243;tidos&#46; Los microsat&#233;lites presentan dos caracter&#237;sticas que los hacen ideales para su uso&#46; En primer lugar&#44; est&#225;n distribuidos de forma casi homog&#233;nea por todo el genoma y&#44; en segundo lugar&#44; presentan un n&#250;mero elevado de alelos con frecuencias similares entre s&#237;&#44; de forma que la probabilidad de que un individuo sea heterocigoto es muy elevada&#46; El genoma humano contiene al menos 30&#46;000 microsat&#233;lites localizados en la eucromatina&#46;</p><p class="elsevierStylePara">El tipo m&#225;s frecuente de PG es el de un solo nucle&#243;tido&#44; o diferencias de una sola base que aparecen en la secuencia del ADN entre individuos de una poblaci&#243;n&#46; Se estima que 1 de cada 200-300 bases del ADN humano podr&#237;a ser un SNP<span class="elsevierStyleSup">2</span>&#46; Los SNP pueden ocurrir tanto en regiones codificadoras &#40;exones&#41; como en no-codificadoras &#40;intrones y promotores&#41; del genoma &#40;fig&#46; 1&#41;&#46; Debido a que s&#243;lo el 3&#37;-5&#37; del ADN humano codifica para la producci&#243;n de prote&#237;nas&#44; la mayor&#237;a de los SNP se encuentran fuera de las regiones codificadoras&#46; Cuando el SNP ocurre dentro de la regi&#243;n codificadora del gen&#44; o ex&#243;n&#44; la probabilidad de que se altere la funci&#243;n biol&#243;gica de la prote&#237;na es mayor&#44; ya que el cambio de base puede traducirse en la sustituci&#243;n de un amino&#225;cido por otro&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><img src="64v29n03-13074191fig01.jpg"></img></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">Figura 1&#46; Estructura de un gen&#44; transcripci&#243;n y traducci&#243;n a prote&#237;na&#46;</span></p><p class="elsevierStylePara"> Mucho m&#225;s frecuentemente&#44; los SNP ocurren en regiones del gen que no se traducen en prote&#237;na&#46; Sin embargo&#44; estos SNP tambi&#233;n pueden tener efectos biol&#243;gicos&#46; Por ejemplo&#44; un SNP en la regi&#243;n promotora de un gen &#40;parte de un gen que contiene la informaci&#243;n necesaria para activarlo o desactivarlo&#41; puede alterar la afinidad por la uni&#243;n con factores de transcripci&#243;n&#44; o alterar la actividad <span class="elsevierStyleItalic"> enhancer</span> &#40;potente intensificador de la expresi&#243;n de un gen&#41;&#44; variando de esta forma los niveles de transcripci&#243;n del gen y produci&#233;ndose&#44; como consecuencia&#44; cambios en los niveles de prote&#237;na&#46; Los SNP en las regiones 5&#39;UTR y 3&#39;UTR &#40;regiones 5&#39; y 3&#39; del ARNm&#44; no traducidas&#41; pueden alterar la estabilidad del ARN mensajero &#40;ARNm&#41;&#44; afectando su traducci&#243;n a prote&#237;na&#46; Parece menos probable que los SNP presentes en intrones &#40;regi&#243;n no codificadora de un gen&#41; tambi&#233;n tengan un significado funcional&#46; Es interesante se&#241;alar que los SNP situados en intrones son los m&#225;s frecuentes&#44; seguidos de los que se producen en regiones promotoras&#44; siendo los menos frecuentes los SNP que afectan a la secuencia de amino&#225;cidos&#44; lo que refleja una gran presi&#243;n selectiva que limita los cambios en las prote&#237;nas&#46; Tambi&#233;n hay una enorme diversidad en la frecuencia de SNP entre genes&#44; reflejando diferentes presiones selectivas en cada gen&#44; as&#237; como diferencias en los niveles de mutaci&#243;n y recombinaci&#243;n a lo largo del genoma&#46; Otro hecho muy interesante es el desequilibrio de ligamiento &#40;<span class="elsevierStyleItalic">linkage disequilibrium</span>&#41; que es el fen&#243;meno por el que dos alelos en diferentes <span class="elsevierStyleItalic">loci</span> aparecen juntos m&#225;s frecuentemente de lo que cabr&#237;a esperar por probabilidad&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En relaci&#243;n con las diferencias en las clases de cambio de base en el ADN&#44; las transiciones &#40;p&#250;rica &#8594;  p&#250;rica&#47;pirimid&#237;nica &#8594; pirimid&#237;nica&#41; son mucho m&#225;s frecuentes que las transversiones &#40;p&#250;rica &#8594;  pirimid&#237;nica&#47;pirimid&#237;nica &#8594; p&#250;rica&#41;&#46; Adem&#225;s&#44; los alelos G &#40;guanina&#41; y C &#40;citosina&#41; tienden a ser los alelos m&#225;s frecuentes&#44; mientras que A &#40;adenina&#41; y T &#40;timina&#41; son generalmente los alelos menores<span class="elsevierStyleSup">2</span>&#46; La terminolog&#237;a aqu&#237; empleada se resume en la tabla 1&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><img src="64v29n03-13074191tab02.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"> M&#233;todos para genotipar polimorfismos gen&#233;ticos</span></p><p class="elsevierStylePara">Los SNP pueden ser genotipados mediante la t&#233;cnica de polimorfismos del tama&#241;o de los fragmentos de restricci&#243;n &#40;RFLP del ingl&#233;s&#44; <span class="elsevierStyleItalic">restriction fragment length polymorphism</span>&#41;&#44; mediante extensi&#243;n del cebador&#44; t&#233;cnica que mide la capacidad del ADN polimerasa para extender un oligonucle&#243;tido a trav&#233;s de un sitio polim&#243;rfico en la presencia de nucle&#243;tidos que s&#243;lo permiten la extensi&#243;n de una de las variantes&#44; o mediante secuenciaci&#243;n del ADN&#46; La primera de estas t&#233;cnicas es la m&#225;s utilizada por su facilidad de realizaci&#243;n&#44; si bien es una t&#233;cnica que tiene como inconveniente el estar sujeta a cierta subjetividad&#46; La RFLP se basa en que el cambio de un nucle&#243;tido altera la diana para una determinada enzima de restricci&#243;n &#40;ER&#41; con lo que podemos detectar el polimorfismo en funci&#243;n de la variaci&#243;n que &#233;ste genera en el patr&#243;n de restricci&#243;n&#46; Para ello se amplifica el ADN con sondas espec&#237;ficas mediante reacci&#243;n en cadena de polimerasa &#40;PCR&#41;&#44; se somete a restricci&#243;n enzim&#225;tica y posteriormente se realiza una electroforesis &#40;fig&#46; 2&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><img src="64v29n03-13074191fig03.jpg"></img></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic"> Figura 2&#46; Polimorfismos del tama&#241;o de fragmentos de restricci&#243;n &#40;RFLP&#41;&#46; La p&#233;rdida o ganancia de una diana de restricci&#243;n por efecto de la sustituci&#243;n de un nucle&#243;tido puede ser detectado por las variaciones en los tama&#241;os de los fragmentos de restricci&#243;n&#46; En la figura se presenta el resultado esperado de este tipo de polimorfismos en individuos homocigotos para la presencia de la diana &#40;&#43; &#43;&#41;&#44; los homocigotos para la ausencia de diana &#40;- -&#41; y los heterocigotos &#40;&#43; -&#41;&#46; ER&#58; enzima de restricci&#243;n&#46;</span></p><p class="elsevierStylePara">Los polimorfismos de repetici&#243;n pueden ser genotipados mediante PCR&#44; utilizando como cebadores oligonucle&#243;tidos que flanquean a la regi&#243;n que contiene la repetici&#243;n&#46; De cada individuo se amplifican fragmentos de ADN que difieren entre s&#237; por el n&#250;mero de repeticiones&#46; El resultado de la amplificaci&#243;n se fracciona en un gel de acrilamida para determinar el genotipo de cada individuo&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"> POLIMORFISMOS GEN&#201;TICOS DE MOL&#201;CULAS Y RECEPTORES ENCARGADOS DE RECONOCER LA ENDOTOXINA</span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"> Prote&#237;na ligadora de lipopolisac&#225;rido</span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic"> Polimorfismos de la prote&#237;na ligadora de lipopolisac&#225;rido</span></p><p class="elsevierStylePara">El gen que codifica la prote&#237;na ligadora de lipopolisac&#225;rido &#40;LBP&#41; se localiza en el cromosoma 20&#46; Se han descrito en el ex&#243;n de este gen dos SNP&#58; en posici&#243;n 291 en la que se sustituye un residuo de T por G y en posici&#243;n 1306 en la que se cambia un residuo de C por T&#46; Ambos polimorfismos conllevan un cambio en la secuencia de amino&#225;cidos&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic"> Polimorfismos de la prote&#237;na ligadora de lipopolisac&#225;rido&#44; sepsis y mortalidad</span></p><p class="elsevierStylePara">Al estudiar una cohorte de 204 pacientes con sepsis&#44; el poseer un residuo G en posici&#243;n 292 incrementaba el riesgo de sepsis al comparar con el grupo control&#44; si bien no afectaba a la mortalidad de los pacientes con sepsis<span class="elsevierStyleSup">3</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"> Receptor CD14</span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic"> Polimorfismos del receptor CD14</span></p><p class="elsevierStylePara">El gen que codifica el receptor CD14 se localiza en el cromosoma 5&#46; Se ha identificado un polimorfismo situado en posici&#243;n -260&#44; la regi&#243;n promotora del gen que codifica este receptor consistente en la sustituci&#243;n de C por T&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic"> Polimorfismos del receptor CD14&#44; sepsis y mortalidad</span></p><p class="elsevierStylePara">Un estudio realizado en 90 pacientes con shock s&#233;ptico ha demostrado que el genotipo TT de este polimorfismo es m&#225;s frecuente que en el grupo control y que la mortalidad de estos sujetos es significativamente superior que en pacientes con otros genotipos&#46; En el an&#225;lisis multivariante controlando con otros factores de confusi&#243;n&#44; la edad &#40;1&#44;04&#59; intervalo de confianza 95&#37;&#44; 1&#44;01-1&#44;08&#41; y el genotipo TT &#40;5&#44;30&#59; intervalo de confianza 95&#37;&#44; 1&#44;20-22&#44;50&#41; se asociaron de forma independiente con un incremento del riesgo de muerte en Unidades de Cuidados Intensivos &#40;UCI&#41;<span class="elsevierStyleSup">4</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic"> Polimorfismos del CD14 y desarrollo de sepsis</span></p><p class="elsevierStylePara"> Hensen et al no han hallado influencia de este genotipo en el desarrollo de sepsis al evaluar 58 pacientes traumatizados con <span class="elsevierStyleItalic"> injury severity score</span> &#40;ISS&#41; superior a 16<span class="elsevierStyleSup">5</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"> POLIMORFISMOS GEN&#201;TICOS DE CITOCINAS PROINFLAMATORIAS</span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"> Factor de necrosis tumoral</span></p><p class="elsevierStylePara">El factor de necrosis tumoral &#40;<span class="elsevierStyleItalic">tumor necrosis factor</span>&#44; TNF&#41; es la primera citocina que se libera tras la agresi&#243;n de un agente infeccioso o de otro tipo&#46; Es un activador de la inmunidad innata y favorece la acci&#243;n de las c&#233;lulas fagoc&#237;ticas&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic"> Polimorfismos del factor de necrosis tumoral</span></p><p class="elsevierStylePara"> Diversos polimorfismos han sido identificados en el gen que codifica el TNF y que se encuentra en el brazo corto del cromosoma 6&#44; lo cual explicar&#237;a que la producci&#243;n de TNF var&#237;e de un paciente a otro&#46; De todos ellos&#44; dos son de especial inter&#233;s y han sido ampliamente estudiados en el paciente cr&#237;tico&#58;</p><p class="elsevierStylePara">1&#46; -308 &#40;G&#47;A&#41; polimorfismo&#58; en la regi&#243;n promotora del gen que codifica el TNF-&#945;&#44; en la posici&#243;n -308&#44; es decir&#44; 308 nucle&#243;tidos antes de que empiece la regi&#243;n transcriptora&#44; existe una mutaci&#243;n descrita&#46; Normalmente&#44; este lugar est&#225; ocupado por un residuo de G pero en un 20&#37; est&#225; ocupado por A&#46; Dado que existen dos copias en el cromosoma&#44; esta mutaci&#243;n puede ser G&#47;G &#40;80&#37; de los casos&#41;&#44; G&#47;A &#40;15&#37;&#41; o A&#47;A &#40;5&#37;&#41;&#46; Las copias que contienen G se denominan como alelo TNF1 y las que poseen A como TNF2&#46; La presencia del alelo TNF2 se asocia con una mayor producci&#243;n <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span> de TNF-&#945;&#46; Existen otros polimorfismos descritos en esta regi&#243;n promotora pero no se traducen en general en modificaciones en la producci&#243;n del TNF-&#945;  y han sido escasamente estudiados en el paciente cr&#237;tico&#46;</p><p class="elsevierStylePara">2&#46; El TNF-&#946;&#44; -Ncol polimorfismo&#58; cerca de la regi&#243;n donde se codifica el TNF-&#945;&#44; se encuentra el gen para el TNF-&#223;&#46; El primer intr&#243;n &#40;regi&#243;n de ADN que separa genes pero no codifica&#41; de este gen posee un residuo A en posici&#243;n 1069 &#40;TNFB2&#41; pero puede contener G &#40;TNFB1&#41;&#46; Las frecuencias de genotipos son&#58; 10&#37; para G&#47;G&#44; 50&#37; para G&#47;A y 40&#37; para A&#47;A&#46; La variante G &#40;TNFB1&#41; se caracteriza porque es cortada espec&#237;ficamente por una enzima de restricci&#243;n NcoI&#46; Este polimorfismo conlleva un cambio de amino&#225;cido en la posici&#243;n 26 &#40;asparagina para TNFB1 y treonina para TNFB2&#41;&#46; Los sujetos homocig&#243;ticos TNFB1 presentan una mayor producci&#243;n de TNF-&#223; mientras que los homocig&#243;ticos para TNFB2 presentan mayor producci&#243;n de TNF-&#945;&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic"> Polimorfismos del factor de necrosis tumoral&#44; sepsis y mortalidad</span></p><p class="elsevierStylePara">Han sido publicados resultados contradictorios en cuanto a la repercusi&#243;n sobre el pron&#243;stico de estos dos polimorfismos del TNF en los pacientes con sepsis&#46; As&#237;&#44; mientras en una serie de Stuber et al que estudi&#243; un grupo de pacientes con sepsis grave el ser TNF2 no se asoci&#243; a mayor mortalidad&#44; en un estudio que incluy&#243; 89 pacientes con shock s&#233;ptico y 87 controles&#44; los pacientes con alelo TNF2 &#40;homocig&#243;ticos o heterocig&#243;ticos&#41; presentaron mayor incidencia de shock s&#233;ptico y mortalidad hospitalaria que los pacientes con TNFB1&#44; si bien no hubo diferencias en los niveles circulantes de TNF-&#945;&#46; Tras un an&#225;lisis multivariante para controlar con otras variables de confusi&#243;n&#44; los pacientes con el alelo TNF2 ten&#237;an un mayor riesgo de muerte &#40;3&#44;7&#59; intervalo de confianza 95&#37;&#44; 1&#44;37-10&#44;24&#41;<span class="elsevierStyleSup">6</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En cuanto al -Ncol polimorfismo&#44; St&#252;ber et al<span class="elsevierStyleSup">7</span> estudiaron el genotipo para TNFB en 40 pacientes con sepsis grave&#46; La distribuci&#243;n en esta serie fue TNFB1 homocig&#243;tico 10&#37;&#44; TNFB1&#47;TNFB2 heterocig&#243;tico 48&#37; y TNFB2 homocig&#243;tico 42&#37;&#46; Aquellos pacientes que fallecieron ten&#237;an una m&#225;s alta prevalencia de TNFB2 &#40;p &#60; 0&#44;005&#41;&#46; Los pacientes homocig&#243;ticos para TNFB2 tuvieron una m&#225;s elevada mortalidad que los heterocig&#243;ticos &#40;TNFB1&#47;TNFB2&#41;&#59; &#40;p &#61; 0&#44;0022&#41;&#44; as&#237; como niveles circulantes de TNF m&#225;s elevados&#46; Resultados similares fueron posterioremente confirmados&#44; en cuanto a mayor mortalidad para los homocig&#243;ticos de TNFB2&#44; por este grupo al analizar el polimorfismo de los <span class="elsevierStyleItalic">heat shock protein</span> &#40;HSP&#41;&#44; prote&#237;nas celulares implicadas en los procesos de reparaci&#243;n de diversas prote&#237;nas esenciales para la supervivencia celular&#44; y el polimorfismo de otras dos citocinas implicadas en la sepsis como la interleucina 1 &#40;IL-1&#41; y el antagonista del receptor de la IL-1 &#40;IL-1 ra&#41;&#44; sin que los polimorfismos de las HSP influyan en el pron&#243;stico<span class="elsevierStyleSup">8</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"> Recientemente&#44; un estudio que incluy&#243; neumon&#237;as de la comunidad&#44; demostr&#243; que los sujetos TNFB2 &#40;AA&#41; tienen mayor probabilidad de desarrollar shock s&#233;ptico sin que exista influencia en el caso del polimorfismo -308 &#40;G&#47;A&#41;&#46; Hay que destacar que el genotipo hiposecretor &#40;TNFB1&#59; GG&#41; se asoci&#243; a una mayor frecuencia de fallo respiratorio&#46; Ninguno de los dos polimorfismos del TNF se asoci&#243; a una mayor mortalidad<span class="elsevierStyleSup">9</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic"> Polimorfismos del factor de necrosis tumoral y desarrollo de sepsis</span></p><p class="elsevierStylePara">El grupo de St&#252;ber ha evaluado la influencia del -Ncol polimorfismo en el desarrollo de sepsis tras diversas situaciones de agresi&#243;n&#46; As&#237;&#44; en 110 pacientes con traumatismo grave&#44; la sepsis grave fue significativamente m&#225;s frecuente en sujetos homocig&#243;ticos para el alelo TNFB2<span class="elsevierStyleSup">10</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"> Interleucina</span></p><p class="elsevierStylePara">La IL-1 &#40;IL-1&#945; e IL-1&#946;&#41; es una importante citocina proinflamatoria mientras que IL-1 ra se une al mismo receptor pero no induce activaci&#243;n celular&#46; Los tres genes correspondientes&#44; localizados en el brazo largo del cromosoma 2&#44; se denominan respectivamente IL1A&#44; IL1B e IL1RN&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic"> Polimorfismos de la familia de la interleucina 1</span></p><p class="elsevierStylePara">La IL-1&#945;  posee 7 alelos seg&#250;n el n&#250;mero de repeticiones en t&#225;ndem de 46 pares de bases en el intr&#243;n 6&#44; la IL-1&#946;  posee dos alelos en el ex&#243;n 5 y el gen del IL-1 ra posee un n&#250;mero variable de repeticiones en t&#225;ndem de 86 pb en el intr&#243;n 2 con 5 alelos&#46; El gen IL1B contiene adem&#225;s&#44; dos SNP en posici&#243;n -511 y &#43;3593 que influencian la producci&#243;n <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span> de IL-1&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic"> Polimorfismos de la interleucina 1&#44; sepsis y mortalidad</span></p><p class="elsevierStylePara">Un estudio realizado en 93 pacientes con sepsis grave no hall&#243; relaci&#243;n entre los polimorfismos de la IL-1&#223; y del IL-1 ra y la mortalidad confirmando&#44; por otro lado&#44; la asociaci&#243;n entre la mortalidad y el alelo TNFB2 del TNF&#223;  Ncol polimorfismo&#46; En este estudio se observ&#243; que los pacientes con sepsis ten&#237;an una frecuencia significativamente superior del alelo RN2 respecto al grupo control&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Por contra&#44; un estudio realizado en 78 pacientes con sepsis grave observ&#243; influencia del polimorfismo gen&#233;tico en el intr&#243;n 2 del gen IL-1 ra en el pron&#243;stico de la sepsis&#46; El riesgo de fallecer en el an&#225;lisis multivariante fue significativamente superior para los pacientes homocig&#243;ticos para el alelo RN2 &#40;6&#44;47&#59; intervalo de confianza 95&#37;&#44; 1&#44;01-41&#44;47&#41;<span class="elsevierStyleSup">11</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"> Interleucina 6</span></p><p class="elsevierStylePara">La IL-6 es una citocina mayoritariamente proinflamatoria que es sintetizada principalmente por el monocito&#47;macr&#243;fago&#46; Induce la s&#237;ntesis de reactantes de fase aguda a nivel hep&#225;tico&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic"> Polimorfismos de la interleucina 6</span></p><p class="elsevierStylePara"> Aunque han sido diversos polimorfismos en la regi&#243;n promotora del gen de la IL-6 que se encuentra en el cromosoma 7&#44; s&#243;lo el localizado en la posici&#243;n -174 ha sido evaluado en diversas situaciones cl&#237;nicas&#46; En esta posici&#243;n existe un SNP que consiste en el cambio de una G por C&#46; El alelo G se asocia con niveles m&#225;s elevados de IL-6 en adultos sanos&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic"> Polimorfismos de la interleucina 6&#44; sepsis y mortalidad</span></p><p class="elsevierStylePara">En un estudio realizado en pacientes quir&#250;rgicos&#44; la mortalidad en la sepsis fue significativamente inferior en los sujetos homocig&#243;ticos GG con un riesgo relativo comparado con otros genotipos de 0&#44;11 &#40;intervalo de confianza 95&#37;&#44; 0&#44;02-0&#44;57&#41;&#46; En este estudio&#44; los homocig&#243;ticos GG no presentaban niveles s&#233;ricos m&#225;s elevados de IL-6 pero s&#237; los pacientes que fallecieron ten&#237;an niveles s&#233;ricos de IL-6 significativamente superiores que los que sobrevivieron&#46; Los autores especulan que pueden existir otros polimorfismos gen&#233;ticamente relacionados que expliquen estos hallazgos<span class="elsevierStyleSup">12</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"> POLIMORFISMOS GEN&#201;TICOS DE CITOCINAS ANTIINFLAMATORIAS</span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"> Interleucina 10</span></p><p class="elsevierStylePara">La IL-10 junto con la IL-4 son las citocinas antiinflamatorias m&#225;s potentes&#46; La IL-10 es sintetizada por los linfocitos Th2 e inhibe la producci&#243;n de citocinas proinflamatorias por parte del monocito&#47;macr&#243;fago&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic"> Polimorfismos de la interleucina 10</span></p><p class="elsevierStylePara">El gen que codifica la IL-10 se encuentra en el cromosoma 1&#44; habi&#233;ndose descrito diversos polimorfismos en la regi&#243;n promotora&#58; -1082 &#40;G&#47;A&#41;&#44; -819 &#40;C&#47;T&#41; y -592 &#40;C&#47;A&#41;&#44; si bien se ha demostrado que los polimorfismos en los pb -592 y -819 est&#225;n en completo desequilibrio de ligamiento&#46; En cuanto a la traducci&#243;n de estos cambios se han obtenido resultados contradictorios&#46; As&#237;&#44; se ha comprobado que en la mutaci&#243;n en posici&#243;n -1082&#44; el cambio de G por A conlleva modificaciones en la s&#237;ntesis de esta citocina ya que en los pacientes homocig&#243;ticos GG la producci&#243;n es significativamente superior que en los sujetos homocig&#243;ticos que poseen un residuo de A en dicha posici&#243;n<span class="elsevierStyleSup">13</span>&#46; Por el contrario&#44; recientemente&#44; se ha observado que este cambio de pares de base en -1082 no se traduce en diferencias en la producci&#243;n <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span> de IL-10 mientras que los sujetos homocig&#243;ticos CC en posici&#243;n -592 tienen la m&#225;s elevada liberaci&#243;n de esta citocina<span class="elsevierStyleSup">14</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic"> Polimorfismos de la interleucina 10&#44; sepsis y mortalidad</span></p><p class="elsevierStylePara">En cuanto a la traducci&#243;n cl&#237;nica de estas mutaciones&#44; estudios recientes han mostrado conclusiones contradictorias estudiando grupos heterog&#233;neos de pacientes cr&#237;ticos&#46; As&#237;&#44; Reid et al<span class="elsevierStyleSup">15</span> s&#243;lo mostraron que el genotipo hiperproductor de IL-10 era significativamente menos frecuente en los pacientes que ingresaban en UCI con s&#237;ndrome de disfunci&#243;n multiorg&#225;nica &#40;SDMO&#41; respecto a un grupo control sin que ning&#250;n genotipo de la IL-10 se asociara a mayor mortalidad&#46;</p><p class="elsevierStylePara"> Como hemos visto a lo largo de esta revisi&#243;n&#44; se han evaluado m&#250;ltiples polimorfismos en pacientes cr&#237;ticos obteni&#233;ndose resultados no siempre coincidentes e incluso en ocasiones contradictorios&#46; Los factores que pueden explicar este hecho son m&#250;ltiples&#58;</p><p class="elsevierStylePara">1&#46; Momento de inclusi&#243;n en los estudios&#58; el momento de identificaci&#243;n de los pacientes es extremadamente importante para obtener conclusiones v&#225;lidas sobre un determinado factor pron&#243;stico&#46;</p><p class="elsevierStylePara">2&#46; Tama&#241;os muestrales inadecuados&#58; la patogenia de la sepsis es muy compleja&#44; estando implicados m&#250;ltiples mediadores cuya funci&#243;n no siempre conocemos bien y que puede variar evolutivamente&#46;</p><p class="elsevierStylePara">3&#46; Elecci&#243;n de la variable cl&#237;nica a analizar&#58; esta variable debe ser objetiva para evitar sesgos de interpretaci&#243;n&#46; Por ello se escoge habitualmente la mortalidad hospitalaria si bien esto plantea dudas de si otras variables ser&#237;an m&#225;s adecuadas para poner de relieve la traducci&#243;n cl&#237;nica en la modificaci&#243;n de un gen determinado&#46;</p><p class="elsevierStylePara">4&#46; Inclusi&#243;n en estudios de pacientes de diversas etnias&#46;</p><p class="elsevierStylePara">5&#46; Errores a la hora de determinar el polimorfismo gen&#233;tico como puede ocurrir al determinar los pacientes heterocigotos del SNP en posici&#243;n -308 del TNF mediante enzima de restricci&#243;n y electroforesis&#46; Este caso puede deberse a una digesti&#243;n incompleta por parte de la enzima de restricci&#243;n&#44; por lo que podr&#237;a ser conveniente prolongar el tiempo de incubaci&#243;n con la enzima&#46;</p>"
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Información del artículo
ISSN: 02105691
Idioma original: Español
Datos actualizados diariamente
año/Mes Html Pdf Total
2024 Noviembre 32 23 55
2024 Octubre 340 65 405
2024 Septiembre 338 45 383
2024 Agosto 194 68 262
2024 Julio 148 39 187
2024 Junio 153 51 204
2024 Mayo 167 49 216
2024 Abril 185 39 224
2024 Marzo 145 46 191
2024 Febrero 159 46 205
2024 Enero 102 35 137
2023 Diciembre 93 32 125
2023 Noviembre 171 30 201
2023 Octubre 207 20 227
2023 Septiembre 84 25 109
2023 Agosto 67 19 86
2023 Julio 84 27 111
2023 Junio 48 16 64
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