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No obstante&#44; en muchos casos no tenemos una explicaci&#243;n clara de por qu&#233; algunos pacientes que sufren una sepsis grave evolucionan mal o por qu&#233; algunos enfermos con sepsis progresan a sepsis grave y shock s&#233;ptico mientras otros con similar terap&#233;utica no lo hacen&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En los &#250;ltimos a&#241;os y con los avances en el conocimiento del genoma humano se ha prestado un gran inter&#233;s en la susceptibilidad gen&#233;tica a las infecciones&#46; Uno de los hallazgos m&#225;s destacados de nuestro genoma es la elevad&#237;sima frecuencia de secuencias de ADN no codificadoras&#46; S&#243;lo el 1&#44;1 a 1&#44;4 de nuestro genoma humano de 3&#44;2 gigabase se transcribe a ARN mensajero para codificar una prote&#237;na&#46; Otro de los hallazgos m&#225;s trascendentes es la elevada variabilidad en el genoma humano&#46; Una de las principales causas de esta variabilidad es lo que conocemos como polimorfismo gen&#233;tico&#46; Algunos de estos cambios se traducen en una modificaci&#243;n de la secuencia de amino&#225;cidos de la prote&#237;na que codifica y en cambios en la producci&#243;n de dicha prote&#237;na&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En el presente trabajo nos proponemos 4 objetivos&#58;</p><p class="elsevierStylePara">1&#46; Revisar la nomenclatura y los conceptos b&#225;sicos de la gen&#233;tica relacionados con el polimorfismo gen&#233;tico&#46;</p><p class="elsevierStylePara">2&#46; Enumerar los polimorfismos m&#225;s frecuentes descritos en los mediadores implicados en la respuesta a la agresi&#243;n&#46;</p><p class="elsevierStylePara">3&#46; Analizar los trabajos que han estudiado la relaci&#243;n entre los diversos polimorfismos y la mortalidad en pacientes con sepsis&#46;</p><p class="elsevierStylePara">4&#46; Evaluar los estudios que se han dise&#241;ado para conocer si determinados polimorfismos se asocian a un mayor riesgo de desarrollo de sepsis tras una agresi&#243;n como puede ser la gran cirug&#237;a o el traumatismo grave&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"> POLIMORFISMO GEN&#201;TICO&#58; CONCEPTOS</span></p><p class="elsevierStylePara">Un polimorfismo gen&#233;tico &#40;PG&#41; es una variante al&#233;lica que existe de forma estable en una poblaci&#243;n&#46; Para ser considerado un PG&#44; debe presentar una frecuencia de al menos el 1&#37;&#46; Son&#44; por lo tanto&#44; diferentes de las mutaciones&#44; que son mucho menos frecuentes y van asociadas&#44; habitualmente&#44; a enfermedades hereditarias&#46; Se pueden distinguir dos tipos de PG&#58; los polimorfismos de repetici&#243;n en t&#225;ndem &#40;VNTR&#44; del ingl&#233;s v<span class="elsevierStyleItalic">ariable number of tandem repeats</span>&#41; y los polimorfismos de un solo nucle&#243;tido &#40;SNP&#44; del ingl&#233;s <span class="elsevierStyleItalic">single nucleotide polymorphisms</span>&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara"> Existen dos tipos de polimorfismos de repetici&#243;n&#44; los VNTR-minisat&#233;lites y los VNTR-microsat&#233;lites&#46; Los minisat&#233;lites son <span class="elsevierStyleItalic">loci</span> que corresponden a secuencias de ADN de unas pocas decenas de nucle&#243;tidos repetidas en t&#225;ndem&#46; El n&#250;mero de dichas repeticiones var&#237;a de cromosoma a cromosoma&#44; por lo que cada <span class="elsevierStyleItalic">loci</span> puede presentar muchos alelos distintos &#40;tantos como repeticiones&#41;&#46; Los minisat&#233;lites presentan el inconveniente de no estar distribuidos por todo el genoma y por lo tanto s&#243;lo pueden ser utilizados en el diagn&#243;stico de un n&#250;mero muy reducido de enfermedades&#46; Los microsat&#233;lites corresponden a la repetici&#243;n en t&#225;ndem de secuencias de entre 2 y 5 nucle&#243;tidos&#46; Los microsat&#233;lites presentan dos caracter&#237;sticas que los hacen ideales para su uso&#46; En primer lugar&#44; est&#225;n distribuidos de forma casi homog&#233;nea por todo el genoma y&#44; en segundo lugar&#44; presentan un n&#250;mero elevado de alelos con frecuencias similares entre s&#237;&#44; de forma que la probabilidad de que un individuo sea heterocigoto es muy elevada&#46; El genoma humano contiene al menos 30&#46;000 microsat&#233;lites localizados en la eucromatina&#46;</p><p class="elsevierStylePara">El tipo m&#225;s frecuente de PG es el de un solo nucle&#243;tido&#44; o diferencias de una sola base que aparecen en la secuencia del ADN entre individuos de una poblaci&#243;n&#46; Se estima que 1 de cada 200-300 bases del ADN humano podr&#237;a ser un SNP<span class="elsevierStyleSup">2</span>&#46; Los SNP pueden ocurrir tanto en regiones codificadoras &#40;exones&#41; como en no-codificadoras &#40;intrones y promotores&#41; del genoma &#40;fig&#46; 1&#41;&#46; Debido a que s&#243;lo el 3&#37;-5&#37; del ADN humano codifica para la producci&#243;n de prote&#237;nas&#44; la mayor&#237;a de los SNP se encuentran fuera de las regiones codificadoras&#46; Cuando el SNP ocurre dentro de la regi&#243;n codificadora del gen&#44; o ex&#243;n&#44; la probabilidad de que se altere la funci&#243;n biol&#243;gica de la prote&#237;na es mayor&#44; ya que el cambio de base puede traducirse en la sustituci&#243;n de un amino&#225;cido por otro&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><img src="64v29n03-13074191fig01.jpg"></img></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">Figura 1&#46; Estructura de un gen&#44; transcripci&#243;n y traducci&#243;n a prote&#237;na&#46;</span></p><p class="elsevierStylePara"> Mucho m&#225;s frecuentemente&#44; los SNP ocurren en regiones del gen que no se traducen en prote&#237;na&#46; Sin embargo&#44; estos SNP tambi&#233;n pueden tener efectos biol&#243;gicos&#46; Por ejemplo&#44; un SNP en la regi&#243;n promotora de un gen &#40;parte de un gen que contiene la informaci&#243;n necesaria para activarlo o desactivarlo&#41; puede alterar la afinidad por la uni&#243;n con factores de transcripci&#243;n&#44; o alterar la actividad <span class="elsevierStyleItalic"> enhancer</span> &#40;potente intensificador de la expresi&#243;n de un gen&#41;&#44; variando de esta forma los niveles de transcripci&#243;n del gen y produci&#233;ndose&#44; como consecuencia&#44; cambios en los niveles de prote&#237;na&#46; Los SNP en las regiones 5&#39;UTR y 3&#39;UTR &#40;regiones 5&#39; y 3&#39; del ARNm&#44; no traducidas&#41; pueden alterar la estabilidad del ARN mensajero &#40;ARNm&#41;&#44; afectando su traducci&#243;n a prote&#237;na&#46; Parece menos probable que los SNP presentes en intrones &#40;regi&#243;n no codificadora de un gen&#41; tambi&#233;n tengan un significado funcional&#46; Es interesante se&#241;alar que los SNP situados en intrones son los m&#225;s frecuentes&#44; seguidos de los que se producen en regiones promotoras&#44; siendo los menos frecuentes los SNP que afectan a la secuencia de amino&#225;cidos&#44; lo que refleja una gran presi&#243;n selectiva que limita los cambios en las prote&#237;nas&#46; Tambi&#233;n hay una enorme diversidad en la frecuencia de SNP entre genes&#44; reflejando diferentes presiones selectivas en cada gen&#44; as&#237; como diferencias en los niveles de mutaci&#243;n y recombinaci&#243;n a lo largo del genoma&#46; Otro hecho muy interesante es el desequilibrio de ligamiento &#40;<span class="elsevierStyleItalic">linkage disequilibrium</span>&#41; que es el fen&#243;meno por el que dos alelos en diferentes <span class="elsevierStyleItalic">loci</span> aparecen juntos m&#225;s frecuentemente de lo que cabr&#237;a esperar por probabilidad&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En relaci&#243;n con las diferencias en las clases de cambio de base en el ADN&#44; las transiciones &#40;p&#250;rica &#8594;  p&#250;rica&#47;pirimid&#237;nica &#8594; pirimid&#237;nica&#41; son mucho m&#225;s frecuentes que las transversiones &#40;p&#250;rica &#8594;  pirimid&#237;nica&#47;pirimid&#237;nica &#8594; p&#250;rica&#41;&#46; Adem&#225;s&#44; los alelos G &#40;guanina&#41; y C &#40;citosina&#41; tienden a ser los alelos m&#225;s frecuentes&#44; mientras que A &#40;adenina&#41; y T &#40;timina&#41; son generalmente los alelos menores<span class="elsevierStyleSup">2</span>&#46; La terminolog&#237;a aqu&#237; empleada se resume en la tabla 1&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><img src="64v29n03-13074191tab02.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"> M&#233;todos para genotipar polimorfismos gen&#233;ticos</span></p><p class="elsevierStylePara">Los SNP pueden ser genotipados mediante la t&#233;cnica de polimorfismos del tama&#241;o de los fragmentos de restricci&#243;n &#40;RFLP del ingl&#233;s&#44; <span class="elsevierStyleItalic">restriction fragment length polymorphism</span>&#41;&#44; mediante extensi&#243;n del cebador&#44; t&#233;cnica que mide la capacidad del ADN polimerasa para extender un oligonucle&#243;tido a trav&#233;s de un sitio polim&#243;rfico en la presencia de nucle&#243;tidos que s&#243;lo permiten la extensi&#243;n de una de las variantes&#44; o mediante secuenciaci&#243;n del ADN&#46; La primera de estas t&#233;cnicas es la m&#225;s utilizada por su facilidad de realizaci&#243;n&#44; si bien es una t&#233;cnica que tiene como inconveniente el estar sujeta a cierta subjetividad&#46; La RFLP se basa en que el cambio de un nucle&#243;tido altera la diana para una determinada enzima de restricci&#243;n &#40;ER&#41; con lo que podemos detectar el polimorfismo en funci&#243;n de la variaci&#243;n que &#233;ste genera en el patr&#243;n de restricci&#243;n&#46; Para ello se amplifica el ADN con sondas espec&#237;ficas mediante reacci&#243;n en cadena de polimerasa &#40;PCR&#41;&#44; se somete a restricci&#243;n enzim&#225;tica y posteriormente se realiza una electroforesis &#40;fig&#46; 2&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><img src="64v29n03-13074191fig03.jpg"></img></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic"> Figura 2&#46; Polimorfismos del tama&#241;o de fragmentos de restricci&#243;n &#40;RFLP&#41;&#46; La p&#233;rdida o ganancia de una diana de restricci&#243;n por efecto de la sustituci&#243;n de un nucle&#243;tido puede ser detectado por las variaciones en los tama&#241;os de los fragmentos de restricci&#243;n&#46; En la figura se presenta el resultado esperado de este tipo de polimorfismos en individuos homocigotos para la presencia de la diana &#40;&#43; &#43;&#41;&#44; los homocigotos para la ausencia de diana &#40;- -&#41; y los heterocigotos &#40;&#43; -&#41;&#46; ER&#58; enzima de restricci&#243;n&#46;</span></p><p class="elsevierStylePara">Los polimorfismos de repetici&#243;n pueden ser genotipados mediante PCR&#44; utilizando como cebadores oligonucle&#243;tidos que flanquean a la regi&#243;n que contiene la repetici&#243;n&#46; De cada individuo se amplifican fragmentos de ADN que difieren entre s&#237; por el n&#250;mero de repeticiones&#46; El resultado de la amplificaci&#243;n se fracciona en un gel de acrilamida para determinar el genotipo de cada individuo&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"> POLIMORFISMOS GEN&#201;TICOS DE MOL&#201;CULAS Y RECEPTORES ENCARGADOS DE RECONOCER LA ENDOTOXINA</span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"> Prote&#237;na ligadora de lipopolisac&#225;rido</span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic"> Polimorfismos de la prote&#237;na ligadora de lipopolisac&#225;rido</span></p><p class="elsevierStylePara">El gen que codifica la prote&#237;na ligadora de lipopolisac&#225;rido &#40;LBP&#41; se localiza en el cromosoma 20&#46; Se han descrito en el ex&#243;n de este gen dos SNP&#58; en posici&#243;n 291 en la que se sustituye un residuo de T por G y en posici&#243;n 1306 en la que se cambia un residuo de C por T&#46; Ambos polimorfismos conllevan un cambio en la secuencia de amino&#225;cidos&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic"> Polimorfismos de la prote&#237;na ligadora de lipopolisac&#225;rido&#44; sepsis y mortalidad</span></p><p class="elsevierStylePara">Al estudiar una cohorte de 204 pacientes con sepsis&#44; el poseer un residuo G en posici&#243;n 292 incrementaba el riesgo de sepsis al comparar con el grupo control&#44; si bien no afectaba a la mortalidad de los pacientes con sepsis<span class="elsevierStyleSup">3</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"> Receptor CD14</span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic"> Polimorfismos del receptor CD14</span></p><p class="elsevierStylePara">El gen que codifica el receptor CD14 se localiza en el cromosoma 5&#46; Se ha identificado un polimorfismo situado en posici&#243;n -260&#44; la regi&#243;n promotora del gen que codifica este receptor consistente en la sustituci&#243;n de C por T&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic"> Polimorfismos del receptor CD14&#44; sepsis y mortalidad</span></p><p class="elsevierStylePara">Un estudio realizado en 90 pacientes con shock s&#233;ptico ha demostrado que el genotipo TT de este polimorfismo es m&#225;s frecuente que en el grupo control y que la mortalidad de estos sujetos es significativamente superior que en pacientes con otros genotipos&#46; En el an&#225;lisis multivariante controlando con otros factores de confusi&#243;n&#44; la edad &#40;1&#44;04&#59; intervalo de confianza 95&#37;&#44; 1&#44;01-1&#44;08&#41; y el genotipo TT &#40;5&#44;30&#59; intervalo de confianza 95&#37;&#44; 1&#44;20-22&#44;50&#41; se asociaron de forma independiente con un incremento del riesgo de muerte en Unidades de Cuidados Intensivos &#40;UCI&#41;<span class="elsevierStyleSup">4</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic"> Polimorfismos del CD14 y desarrollo de sepsis</span></p><p class="elsevierStylePara"> Hensen et al no han hallado influencia de este genotipo en el desarrollo de sepsis al evaluar 58 pacientes traumatizados con <span class="elsevierStyleItalic"> injury severity score</span> &#40;ISS&#41; superior a 16<span class="elsevierStyleSup">5</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"> POLIMORFISMOS GEN&#201;TICOS DE CITOCINAS PROINFLAMATORIAS</span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"> Factor de necrosis tumoral</span></p><p class="elsevierStylePara">El factor de necrosis tumoral &#40;<span class="elsevierStyleItalic">tumor necrosis factor</span>&#44; TNF&#41; es la primera citocina que se libera tras la agresi&#243;n de un agente infeccioso o de otro tipo&#46; Es un activador de la inmunidad innata y favorece la acci&#243;n de las c&#233;lulas fagoc&#237;ticas&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic"> Polimorfismos del factor de necrosis tumoral</span></p><p class="elsevierStylePara"> Diversos polimorfismos han sido identificados en el gen que codifica el TNF y que se encuentra en el brazo corto del cromosoma 6&#44; lo cual explicar&#237;a que la producci&#243;n de TNF var&#237;e de un paciente a otro&#46; De todos ellos&#44; dos son de especial inter&#233;s y han sido ampliamente estudiados en el paciente cr&#237;tico&#58;</p><p class="elsevierStylePara">1&#46; -308 &#40;G&#47;A&#41; polimorfismo&#58; en la regi&#243;n promotora del gen que codifica el TNF-&#945;&#44; en la posici&#243;n -308&#44; es decir&#44; 308 nucle&#243;tidos antes de que empiece la regi&#243;n transcriptora&#44; existe una mutaci&#243;n descrita&#46; Normalmente&#44; este lugar est&#225; ocupado por un residuo de G pero en un 20&#37; est&#225; ocupado por A&#46; Dado que existen dos copias en el cromosoma&#44; esta mutaci&#243;n puede ser G&#47;G &#40;80&#37; de los casos&#41;&#44; G&#47;A &#40;15&#37;&#41; o A&#47;A &#40;5&#37;&#41;&#46; Las copias que contienen G se denominan como alelo TNF1 y las que poseen A como TNF2&#46; La presencia del alelo TNF2 se asocia con una mayor producci&#243;n <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span> de TNF-&#945;&#46; Existen otros polimorfismos descritos en esta regi&#243;n promotora pero no se traducen en general en modificaciones en la producci&#243;n del TNF-&#945;  y han sido escasamente estudiados en el paciente cr&#237;tico&#46;</p><p class="elsevierStylePara">2&#46; El TNF-&#946;&#44; -Ncol polimorfismo&#58; cerca de la regi&#243;n donde se codifica el TNF-&#945;&#44; se encuentra el gen para el TNF-&#223;&#46; El primer intr&#243;n &#40;regi&#243;n de ADN que separa genes pero no codifica&#41; de este gen posee un residuo A en posici&#243;n 1069 &#40;TNFB2&#41; pero puede contener G &#40;TNFB1&#41;&#46; Las frecuencias de genotipos son&#58; 10&#37; para G&#47;G&#44; 50&#37; para G&#47;A y 40&#37; para A&#47;A&#46; La variante G &#40;TNFB1&#41; se caracteriza porque es cortada espec&#237;ficamente por una enzima de restricci&#243;n NcoI&#46; Este polimorfismo conlleva un cambio de amino&#225;cido en la posici&#243;n 26 &#40;asparagina para TNFB1 y treonina para TNFB2&#41;&#46; Los sujetos homocig&#243;ticos TNFB1 presentan una mayor producci&#243;n de TNF-&#223; mientras que los homocig&#243;ticos para TNFB2 presentan mayor producci&#243;n de TNF-&#945;&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic"> Polimorfismos del factor de necrosis tumoral&#44; sepsis y mortalidad</span></p><p class="elsevierStylePara">Han sido publicados resultados contradictorios en cuanto a la repercusi&#243;n sobre el pron&#243;stico de estos dos polimorfismos del TNF en los pacientes con sepsis&#46; As&#237;&#44; mientras en una serie de Stuber et al que estudi&#243; un grupo de pacientes con sepsis grave el ser TNF2 no se asoci&#243; a mayor mortalidad&#44; en un estudio que incluy&#243; 89 pacientes con shock s&#233;ptico y 87 controles&#44; los pacientes con alelo TNF2 &#40;homocig&#243;ticos o heterocig&#243;ticos&#41; presentaron mayor incidencia de shock s&#233;ptico y mortalidad hospitalaria que los pacientes con TNFB1&#44; si bien no hubo diferencias en los niveles circulantes de TNF-&#945;&#46; Tras un an&#225;lisis multivariante para controlar con otras variables de confusi&#243;n&#44; los pacientes con el alelo TNF2 ten&#237;an un mayor riesgo de muerte &#40;3&#44;7&#59; intervalo de confianza 95&#37;&#44; 1&#44;37-10&#44;24&#41;<span class="elsevierStyleSup">6</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En cuanto al -Ncol polimorfismo&#44; St&#252;ber et al<span class="elsevierStyleSup">7</span> estudiaron el genotipo para TNFB en 40 pacientes con sepsis grave&#46; La distribuci&#243;n en esta serie fue TNFB1 homocig&#243;tico 10&#37;&#44; TNFB1&#47;TNFB2 heterocig&#243;tico 48&#37; y TNFB2 homocig&#243;tico 42&#37;&#46; Aquellos pacientes que fallecieron ten&#237;an una m&#225;s alta prevalencia de TNFB2 &#40;p &#60; 0&#44;005&#41;&#46; Los pacientes homocig&#243;ticos para TNFB2 tuvieron una m&#225;s elevada mortalidad que los heterocig&#243;ticos &#40;TNFB1&#47;TNFB2&#41;&#59; &#40;p &#61; 0&#44;0022&#41;&#44; as&#237; como niveles circulantes de TNF m&#225;s elevados&#46; Resultados similares fueron posterioremente confirmados&#44; en cuanto a mayor mortalidad para los homocig&#243;ticos de TNFB2&#44; por este grupo al analizar el polimorfismo de los <span class="elsevierStyleItalic">heat shock protein</span> &#40;HSP&#41;&#44; prote&#237;nas celulares implicadas en los procesos de reparaci&#243;n de diversas prote&#237;nas esenciales para la supervivencia celular&#44; y el polimorfismo de otras dos citocinas implicadas en la sepsis como la interleucina 1 &#40;IL-1&#41; y el antagonista del receptor de la IL-1 &#40;IL-1 ra&#41;&#44; sin que los polimorfismos de las HSP influyan en el pron&#243;stico<span class="elsevierStyleSup">8</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"> Recientemente&#44; un estudio que incluy&#243; neumon&#237;as de la comunidad&#44; demostr&#243; que los sujetos TNFB2 &#40;AA&#41; tienen mayor probabilidad de desarrollar shock s&#233;ptico sin que exista influencia en el caso del polimorfismo -308 &#40;G&#47;A&#41;&#46; Hay que destacar que el genotipo hiposecretor &#40;TNFB1&#59; GG&#41; se asoci&#243; a una mayor frecuencia de fallo respiratorio&#46; Ninguno de los dos polimorfismos del TNF se asoci&#243; a una mayor mortalidad<span class="elsevierStyleSup">9</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic"> Polimorfismos del factor de necrosis tumoral y desarrollo de sepsis</span></p><p class="elsevierStylePara">El grupo de St&#252;ber ha evaluado la influencia del -Ncol polimorfismo en el desarrollo de sepsis tras diversas situaciones de agresi&#243;n&#46; As&#237;&#44; en 110 pacientes con traumatismo grave&#44; la sepsis grave fue significativamente m&#225;s frecuente en sujetos homocig&#243;ticos para el alelo TNFB2<span class="elsevierStyleSup">10</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"> Interleucina</span></p><p class="elsevierStylePara">La IL-1 &#40;IL-1&#945; e IL-1&#946;&#41; es una importante citocina proinflamatoria mientras que IL-1 ra se une al mismo receptor pero no induce activaci&#243;n celular&#46; Los tres genes correspondientes&#44; localizados en el brazo largo del cromosoma 2&#44; se denominan respectivamente IL1A&#44; IL1B e IL1RN&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic"> Polimorfismos de la familia de la interleucina 1</span></p><p class="elsevierStylePara">La IL-1&#945;  posee 7 alelos seg&#250;n el n&#250;mero de repeticiones en t&#225;ndem de 46 pares de bases en el intr&#243;n 6&#44; la IL-1&#946;  posee dos alelos en el ex&#243;n 5 y el gen del IL-1 ra posee un n&#250;mero variable de repeticiones en t&#225;ndem de 86 pb en el intr&#243;n 2 con 5 alelos&#46; El gen IL1B contiene adem&#225;s&#44; dos SNP en posici&#243;n -511 y &#43;3593 que influencian la producci&#243;n <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span> de IL-1&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic"> Polimorfismos de la interleucina 1&#44; sepsis y mortalidad</span></p><p class="elsevierStylePara">Un estudio realizado en 93 pacientes con sepsis grave no hall&#243; relaci&#243;n entre los polimorfismos de la IL-1&#223; y del IL-1 ra y la mortalidad confirmando&#44; por otro lado&#44; la asociaci&#243;n entre la mortalidad y el alelo TNFB2 del TNF&#223;  Ncol polimorfismo&#46; En este estudio se observ&#243; que los pacientes con sepsis ten&#237;an una frecuencia significativamente superior del alelo RN2 respecto al grupo control&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Por contra&#44; un estudio realizado en 78 pacientes con sepsis grave observ&#243; influencia del polimorfismo gen&#233;tico en el intr&#243;n 2 del gen IL-1 ra en el pron&#243;stico de la sepsis&#46; El riesgo de fallecer en el an&#225;lisis multivariante fue significativamente superior para los pacientes homocig&#243;ticos para el alelo RN2 &#40;6&#44;47&#59; intervalo de confianza 95&#37;&#44; 1&#44;01-41&#44;47&#41;<span class="elsevierStyleSup">11</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"> Interleucina 6</span></p><p class="elsevierStylePara">La IL-6 es una citocina mayoritariamente proinflamatoria que es sintetizada principalmente por el monocito&#47;macr&#243;fago&#46; Induce la s&#237;ntesis de reactantes de fase aguda a nivel hep&#225;tico&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic"> Polimorfismos de la interleucina 6</span></p><p class="elsevierStylePara"> Aunque han sido diversos polimorfismos en la regi&#243;n promotora del gen de la IL-6 que se encuentra en el cromosoma 7&#44; s&#243;lo el localizado en la posici&#243;n -174 ha sido evaluado en diversas situaciones cl&#237;nicas&#46; En esta posici&#243;n existe un SNP que consiste en el cambio de una G por C&#46; El alelo G se asocia con niveles m&#225;s elevados de IL-6 en adultos sanos&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic"> Polimorfismos de la interleucina 6&#44; sepsis y mortalidad</span></p><p class="elsevierStylePara">En un estudio realizado en pacientes quir&#250;rgicos&#44; la mortalidad en la sepsis fue significativamente inferior en los sujetos homocig&#243;ticos GG con un riesgo relativo comparado con otros genotipos de 0&#44;11 &#40;intervalo de confianza 95&#37;&#44; 0&#44;02-0&#44;57&#41;&#46; En este estudio&#44; los homocig&#243;ticos GG no presentaban niveles s&#233;ricos m&#225;s elevados de IL-6 pero s&#237; los pacientes que fallecieron ten&#237;an niveles s&#233;ricos de IL-6 significativamente superiores que los que sobrevivieron&#46; Los autores especulan que pueden existir otros polimorfismos gen&#233;ticamente relacionados que expliquen estos hallazgos<span class="elsevierStyleSup">12</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"> POLIMORFISMOS GEN&#201;TICOS DE CITOCINAS ANTIINFLAMATORIAS</span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"> Interleucina 10</span></p><p class="elsevierStylePara">La IL-10 junto con la IL-4 son las citocinas antiinflamatorias m&#225;s potentes&#46; La IL-10 es sintetizada por los linfocitos Th2 e inhibe la producci&#243;n de citocinas proinflamatorias por parte del monocito&#47;macr&#243;fago&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic"> Polimorfismos de la interleucina 10</span></p><p class="elsevierStylePara">El gen que codifica la IL-10 se encuentra en el cromosoma 1&#44; habi&#233;ndose descrito diversos polimorfismos en la regi&#243;n promotora&#58; -1082 &#40;G&#47;A&#41;&#44; -819 &#40;C&#47;T&#41; y -592 &#40;C&#47;A&#41;&#44; si bien se ha demostrado que los polimorfismos en los pb -592 y -819 est&#225;n en completo desequilibrio de ligamiento&#46; En cuanto a la traducci&#243;n de estos cambios se han obtenido resultados contradictorios&#46; As&#237;&#44; se ha comprobado que en la mutaci&#243;n en posici&#243;n -1082&#44; el cambio de G por A conlleva modificaciones en la s&#237;ntesis de esta citocina ya que en los pacientes homocig&#243;ticos GG la producci&#243;n es significativamente superior que en los sujetos homocig&#243;ticos que poseen un residuo de A en dicha posici&#243;n<span class="elsevierStyleSup">13</span>&#46; Por el contrario&#44; recientemente&#44; se ha observado que este cambio de pares de base en -1082 no se traduce en diferencias en la producci&#243;n <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span> de IL-10 mientras que los sujetos homocig&#243;ticos CC en posici&#243;n -592 tienen la m&#225;s elevada liberaci&#243;n de esta citocina<span class="elsevierStyleSup">14</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic"> Polimorfismos de la interleucina 10&#44; sepsis y mortalidad</span></p><p class="elsevierStylePara">En cuanto a la traducci&#243;n cl&#237;nica de estas mutaciones&#44; estudios recientes han mostrado conclusiones contradictorias estudiando grupos heterog&#233;neos de pacientes cr&#237;ticos&#46; As&#237;&#44; Reid et al<span class="elsevierStyleSup">15</span> s&#243;lo mostraron que el genotipo hiperproductor de IL-10 era significativamente menos frecuente en los pacientes que ingresaban en UCI con s&#237;ndrome de disfunci&#243;n multiorg&#225;nica &#40;SDMO&#41; respecto a un grupo control sin que ning&#250;n genotipo de la IL-10 se asociara a mayor mortalidad&#46;</p><p class="elsevierStylePara"> Como hemos visto a lo largo de esta revisi&#243;n&#44; se han evaluado m&#250;ltiples polimorfismos en pacientes cr&#237;ticos obteni&#233;ndose resultados no siempre coincidentes e incluso en ocasiones contradictorios&#46; Los factores que pueden explicar este hecho son m&#250;ltiples&#58;</p><p class="elsevierStylePara">1&#46; Momento de inclusi&#243;n en los estudios&#58; el momento de identificaci&#243;n de los pacientes es extremadamente importante para obtener conclusiones v&#225;lidas sobre un determinado factor pron&#243;stico&#46;</p><p class="elsevierStylePara">2&#46; Tama&#241;os muestrales inadecuados&#58; la patogenia de la sepsis es muy compleja&#44; estando implicados m&#250;ltiples mediadores cuya funci&#243;n no siempre conocemos bien y que puede variar evolutivamente&#46;</p><p class="elsevierStylePara">3&#46; Elecci&#243;n de la variable cl&#237;nica a analizar&#58; esta variable debe ser objetiva para evitar sesgos de interpretaci&#243;n&#46; Por ello se escoge habitualmente la mortalidad hospitalaria si bien esto plantea dudas de si otras variables ser&#237;an m&#225;s adecuadas para poner de relieve la traducci&#243;n cl&#237;nica en la modificaci&#243;n de un gen determinado&#46;</p><p class="elsevierStylePara">4&#46; Inclusi&#243;n en estudios de pacientes de diversas etnias&#46;</p><p class="elsevierStylePara">5&#46; Errores a la hora de determinar el polimorfismo gen&#233;tico como puede ocurrir al determinar los pacientes heterocigotos del SNP en posici&#243;n -308 del TNF mediante enzima de restricci&#243;n y electroforesis&#46; Este caso puede deberse a una digesti&#243;n incompleta por parte de la enzima de restricci&#243;n&#44; por lo que podr&#237;a ser conveniente prolongar el tiempo de incubaci&#243;n con la enzima&#46;</p>"
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Páginas 185-191 (abril 2005)
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Polimorfismos genéticos en la sepsis
Genetic polymorphisms in sepsis
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J. Garnacho Monteroa, MC. Garnacho Monterob, C. Ortiz Leybaa, T. Aldabó Pallása
a Servicio de Cuidados Críticos y Urgencias. Unidad de Cuidados Intensivos. Hospital Universitario Virgen del Rocío. Sevilla. España.
b Center for Neurobiology and Behavior. Department of Genetic. University of Pennsylvania. Philadelphia. USA.
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Resumen
Un polimorfismo genético (PG) es una variante alélica que existe de forma estable en una población. Para ser considerado un PG, debe presentar una frecuencia de al menos el 1%. Son, por lo tanto, diferentes de las mutaciones, que son mucho menos frecuentes y van asociadas, habitualmente, a enfermedades hereditarias. Se han descrito varios PG en la sepsis y en el shock séptico. Pueden asociarse con una mayor incidencia de sepsis en la población general, o con una mayor gravedad y mortalidad una vez que la sepsis se ha presentado. Se han descrito PG de la proteína ligadora de la endotoxina, receptor CD14, factor de necrosis tumoral beta (TNF-ß), TNF-α, interleucina 1 alfa (IL-1α), IL-1ß IL-1 ra, IL-6 e IL-10. Los diversos estudios difieren al definir la relevancia de cada PG en particular, probablemente debido en parte a diferentes momentos en la inclusión de los enfermos, pequeño tamaño muestral, inclusión de enfermos de diferentes etnias y errores metodológicos en la determinación del PG.
Palabras clave:
sepsis, polimorfismo genético, mortalidad
Abstract
A genetic polymorphism (GP) is an allelic variation that appears in stable form in a population. An incidence of at least 1% is necessary for a GP to be considered as such. So, GP are different from mutations because mutations are less common, and appear associated usually to hereditary diseases. Several GP have been detected in sepsis and septic shock. GP can be associated to higher incidence of sepsis in general population, and to higher sepsis severity and mortality once the disease is evolving GPs of ligand protein endotoxin, CD14 receptor, TNF-ß, TNF-α, IL-1α, IL-1ß, IL-1 ra, IL-6, IL-10 have been described. Results of various studies have been different with regard to relevance of every GP, probably because of differences in the inclusion of patients in the studies, small samples, inclusion of patients of different ethnic groups, and methodological errors in GP ascertainment.
Keywords:
sepsis, genetic polymorphism, mortality
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INTRODUCCION

La sepsis constituye en la actualidad la principal causa de muerte en los pacientes ingresados en las Unidades de Cuidados Intensivos y su incidencia ha aumentado en los últimos años. A pesar de los potentes antimicrobianos que disponemos, de los avances en las técnicas de soporte hemodinámico, renal y respiratorio así como de algunos recientes tratamientos para modular la respuesta inflamatoria como es la proteína C activada, la mortalidad de la sepsis grave y el shock séptico continúan siendo muy elevadas. Si bien esta mortalidad puede reducirse con una resucitación precoz y con un tratamiento antibiótico adecuado, muchos pacientes correctamente tratados fallecen1. En algunos de ellos, las enfermedades previas pueden explicar la fatal evolución. No obstante, en muchos casos no tenemos una explicación clara de por qué algunos pacientes que sufren una sepsis grave evolucionan mal o por qué algunos enfermos con sepsis progresan a sepsis grave y shock séptico mientras otros con similar terapéutica no lo hacen.

En los últimos años y con los avances en el conocimiento del genoma humano se ha prestado un gran interés en la susceptibilidad genética a las infecciones. Uno de los hallazgos más destacados de nuestro genoma es la elevadísima frecuencia de secuencias de ADN no codificadoras. Sólo el 1,1 a 1,4 de nuestro genoma humano de 3,2 gigabase se transcribe a ARN mensajero para codificar una proteína. Otro de los hallazgos más trascendentes es la elevada variabilidad en el genoma humano. Una de las principales causas de esta variabilidad es lo que conocemos como polimorfismo genético. Algunos de estos cambios se traducen en una modificación de la secuencia de aminoácidos de la proteína que codifica y en cambios en la producción de dicha proteína.

En el presente trabajo nos proponemos 4 objetivos:

1. Revisar la nomenclatura y los conceptos básicos de la genética relacionados con el polimorfismo genético.

2. Enumerar los polimorfismos más frecuentes descritos en los mediadores implicados en la respuesta a la agresión.

3. Analizar los trabajos que han estudiado la relación entre los diversos polimorfismos y la mortalidad en pacientes con sepsis.

4. Evaluar los estudios que se han diseñado para conocer si determinados polimorfismos se asocian a un mayor riesgo de desarrollo de sepsis tras una agresión como puede ser la gran cirugía o el traumatismo grave.

POLIMORFISMO GENÉTICO: CONCEPTOS

Un polimorfismo genético (PG) es una variante alélica que existe de forma estable en una población. Para ser considerado un PG, debe presentar una frecuencia de al menos el 1%. Son, por lo tanto, diferentes de las mutaciones, que son mucho menos frecuentes y van asociadas, habitualmente, a enfermedades hereditarias. Se pueden distinguir dos tipos de PG: los polimorfismos de repetición en tándem (VNTR, del inglés variable number of tandem repeats) y los polimorfismos de un solo nucleótido (SNP, del inglés single nucleotide polymorphisms).

Existen dos tipos de polimorfismos de repetición, los VNTR-minisatélites y los VNTR-microsatélites. Los minisatélites son loci que corresponden a secuencias de ADN de unas pocas decenas de nucleótidos repetidas en tándem. El número de dichas repeticiones varía de cromosoma a cromosoma, por lo que cada loci puede presentar muchos alelos distintos (tantos como repeticiones). Los minisatélites presentan el inconveniente de no estar distribuidos por todo el genoma y por lo tanto sólo pueden ser utilizados en el diagnóstico de un número muy reducido de enfermedades. Los microsatélites corresponden a la repetición en tándem de secuencias de entre 2 y 5 nucleótidos. Los microsatélites presentan dos características que los hacen ideales para su uso. En primer lugar, están distribuidos de forma casi homogénea por todo el genoma y, en segundo lugar, presentan un número elevado de alelos con frecuencias similares entre sí, de forma que la probabilidad de que un individuo sea heterocigoto es muy elevada. El genoma humano contiene al menos 30.000 microsatélites localizados en la eucromatina.

El tipo más frecuente de PG es el de un solo nucleótido, o diferencias de una sola base que aparecen en la secuencia del ADN entre individuos de una población. Se estima que 1 de cada 200-300 bases del ADN humano podría ser un SNP2. Los SNP pueden ocurrir tanto en regiones codificadoras (exones) como en no-codificadoras (intrones y promotores) del genoma (fig. 1). Debido a que sólo el 3%-5% del ADN humano codifica para la producción de proteínas, la mayoría de los SNP se encuentran fuera de las regiones codificadoras. Cuando el SNP ocurre dentro de la región codificadora del gen, o exón, la probabilidad de que se altere la función biológica de la proteína es mayor, ya que el cambio de base puede traducirse en la sustitución de un aminoácido por otro.

Figura 1. Estructura de un gen, transcripción y traducción a proteína.

Mucho más frecuentemente, los SNP ocurren en regiones del gen que no se traducen en proteína. Sin embargo, estos SNP también pueden tener efectos biológicos. Por ejemplo, un SNP en la región promotora de un gen (parte de un gen que contiene la información necesaria para activarlo o desactivarlo) puede alterar la afinidad por la unión con factores de transcripción, o alterar la actividad enhancer (potente intensificador de la expresión de un gen), variando de esta forma los niveles de transcripción del gen y produciéndose, como consecuencia, cambios en los niveles de proteína. Los SNP en las regiones 5'UTR y 3'UTR (regiones 5' y 3' del ARNm, no traducidas) pueden alterar la estabilidad del ARN mensajero (ARNm), afectando su traducción a proteína. Parece menos probable que los SNP presentes en intrones (región no codificadora de un gen) también tengan un significado funcional. Es interesante señalar que los SNP situados en intrones son los más frecuentes, seguidos de los que se producen en regiones promotoras, siendo los menos frecuentes los SNP que afectan a la secuencia de aminoácidos, lo que refleja una gran presión selectiva que limita los cambios en las proteínas. También hay una enorme diversidad en la frecuencia de SNP entre genes, reflejando diferentes presiones selectivas en cada gen, así como diferencias en los niveles de mutación y recombinación a lo largo del genoma. Otro hecho muy interesante es el desequilibrio de ligamiento (linkage disequilibrium) que es el fenómeno por el que dos alelos en diferentes loci aparecen juntos más frecuentemente de lo que cabría esperar por probabilidad.

En relación con las diferencias en las clases de cambio de base en el ADN, las transiciones (púrica → púrica/pirimidínica → pirimidínica) son mucho más frecuentes que las transversiones (púrica → pirimidínica/pirimidínica → púrica). Además, los alelos G (guanina) y C (citosina) tienden a ser los alelos más frecuentes, mientras que A (adenina) y T (timina) son generalmente los alelos menores2. La terminología aquí empleada se resume en la tabla 1.

Métodos para genotipar polimorfismos genéticos

Los SNP pueden ser genotipados mediante la técnica de polimorfismos del tamaño de los fragmentos de restricción (RFLP del inglés, restriction fragment length polymorphism), mediante extensión del cebador, técnica que mide la capacidad del ADN polimerasa para extender un oligonucleótido a través de un sitio polimórfico en la presencia de nucleótidos que sólo permiten la extensión de una de las variantes, o mediante secuenciación del ADN. La primera de estas técnicas es la más utilizada por su facilidad de realización, si bien es una técnica que tiene como inconveniente el estar sujeta a cierta subjetividad. La RFLP se basa en que el cambio de un nucleótido altera la diana para una determinada enzima de restricción (ER) con lo que podemos detectar el polimorfismo en función de la variación que éste genera en el patrón de restricción. Para ello se amplifica el ADN con sondas específicas mediante reacción en cadena de polimerasa (PCR), se somete a restricción enzimática y posteriormente se realiza una electroforesis (fig. 2).

Figura 2. Polimorfismos del tamaño de fragmentos de restricción (RFLP). La pérdida o ganancia de una diana de restricción por efecto de la sustitución de un nucleótido puede ser detectado por las variaciones en los tamaños de los fragmentos de restricción. En la figura se presenta el resultado esperado de este tipo de polimorfismos en individuos homocigotos para la presencia de la diana (+ +), los homocigotos para la ausencia de diana (- -) y los heterocigotos (+ -). ER: enzima de restricción.

Los polimorfismos de repetición pueden ser genotipados mediante PCR, utilizando como cebadores oligonucleótidos que flanquean a la región que contiene la repetición. De cada individuo se amplifican fragmentos de ADN que difieren entre sí por el número de repeticiones. El resultado de la amplificación se fracciona en un gel de acrilamida para determinar el genotipo de cada individuo.

POLIMORFISMOS GENÉTICOS DE MOLÉCULAS Y RECEPTORES ENCARGADOS DE RECONOCER LA ENDOTOXINA

Proteína ligadora de lipopolisacárido

Polimorfismos de la proteína ligadora de lipopolisacárido

El gen que codifica la proteína ligadora de lipopolisacárido (LBP) se localiza en el cromosoma 20. Se han descrito en el exón de este gen dos SNP: en posición 291 en la que se sustituye un residuo de T por G y en posición 1306 en la que se cambia un residuo de C por T. Ambos polimorfismos conllevan un cambio en la secuencia de aminoácidos.

Polimorfismos de la proteína ligadora de lipopolisacárido, sepsis y mortalidad

Al estudiar una cohorte de 204 pacientes con sepsis, el poseer un residuo G en posición 292 incrementaba el riesgo de sepsis al comparar con el grupo control, si bien no afectaba a la mortalidad de los pacientes con sepsis3.

Receptor CD14

Polimorfismos del receptor CD14

El gen que codifica el receptor CD14 se localiza en el cromosoma 5. Se ha identificado un polimorfismo situado en posición -260, la región promotora del gen que codifica este receptor consistente en la sustitución de C por T.

Polimorfismos del receptor CD14, sepsis y mortalidad

Un estudio realizado en 90 pacientes con shock séptico ha demostrado que el genotipo TT de este polimorfismo es más frecuente que en el grupo control y que la mortalidad de estos sujetos es significativamente superior que en pacientes con otros genotipos. En el análisis multivariante controlando con otros factores de confusión, la edad (1,04; intervalo de confianza 95%, 1,01-1,08) y el genotipo TT (5,30; intervalo de confianza 95%, 1,20-22,50) se asociaron de forma independiente con un incremento del riesgo de muerte en Unidades de Cuidados Intensivos (UCI)4.

Polimorfismos del CD14 y desarrollo de sepsis

Hensen et al no han hallado influencia de este genotipo en el desarrollo de sepsis al evaluar 58 pacientes traumatizados con injury severity score (ISS) superior a 165.

POLIMORFISMOS GENÉTICOS DE CITOCINAS PROINFLAMATORIAS

Factor de necrosis tumoral

El factor de necrosis tumoral (tumor necrosis factor, TNF) es la primera citocina que se libera tras la agresión de un agente infeccioso o de otro tipo. Es un activador de la inmunidad innata y favorece la acción de las células fagocíticas.

Polimorfismos del factor de necrosis tumoral

Diversos polimorfismos han sido identificados en el gen que codifica el TNF y que se encuentra en el brazo corto del cromosoma 6, lo cual explicaría que la producción de TNF varíe de un paciente a otro. De todos ellos, dos son de especial interés y han sido ampliamente estudiados en el paciente crítico:

1. -308 (G/A) polimorfismo: en la región promotora del gen que codifica el TNF-α, en la posición -308, es decir, 308 nucleótidos antes de que empiece la región transcriptora, existe una mutación descrita. Normalmente, este lugar está ocupado por un residuo de G pero en un 20% está ocupado por A. Dado que existen dos copias en el cromosoma, esta mutación puede ser G/G (80% de los casos), G/A (15%) o A/A (5%). Las copias que contienen G se denominan como alelo TNF1 y las que poseen A como TNF2. La presencia del alelo TNF2 se asocia con una mayor producción in vitro de TNF-α. Existen otros polimorfismos descritos en esta región promotora pero no se traducen en general en modificaciones en la producción del TNF-α y han sido escasamente estudiados en el paciente crítico.

2. El TNF-β, -Ncol polimorfismo: cerca de la región donde se codifica el TNF-α, se encuentra el gen para el TNF-ß. El primer intrón (región de ADN que separa genes pero no codifica) de este gen posee un residuo A en posición 1069 (TNFB2) pero puede contener G (TNFB1). Las frecuencias de genotipos son: 10% para G/G, 50% para G/A y 40% para A/A. La variante G (TNFB1) se caracteriza porque es cortada específicamente por una enzima de restricción NcoI. Este polimorfismo conlleva un cambio de aminoácido en la posición 26 (asparagina para TNFB1 y treonina para TNFB2). Los sujetos homocigóticos TNFB1 presentan una mayor producción de TNF-ß mientras que los homocigóticos para TNFB2 presentan mayor producción de TNF-α.

Polimorfismos del factor de necrosis tumoral, sepsis y mortalidad

Han sido publicados resultados contradictorios en cuanto a la repercusión sobre el pronóstico de estos dos polimorfismos del TNF en los pacientes con sepsis. Así, mientras en una serie de Stuber et al que estudió un grupo de pacientes con sepsis grave el ser TNF2 no se asoció a mayor mortalidad, en un estudio que incluyó 89 pacientes con shock séptico y 87 controles, los pacientes con alelo TNF2 (homocigóticos o heterocigóticos) presentaron mayor incidencia de shock séptico y mortalidad hospitalaria que los pacientes con TNFB1, si bien no hubo diferencias en los niveles circulantes de TNF-α. Tras un análisis multivariante para controlar con otras variables de confusión, los pacientes con el alelo TNF2 tenían un mayor riesgo de muerte (3,7; intervalo de confianza 95%, 1,37-10,24)6.

En cuanto al -Ncol polimorfismo, Stüber et al7 estudiaron el genotipo para TNFB en 40 pacientes con sepsis grave. La distribución en esta serie fue TNFB1 homocigótico 10%, TNFB1/TNFB2 heterocigótico 48% y TNFB2 homocigótico 42%. Aquellos pacientes que fallecieron tenían una más alta prevalencia de TNFB2 (p < 0,005). Los pacientes homocigóticos para TNFB2 tuvieron una más elevada mortalidad que los heterocigóticos (TNFB1/TNFB2); (p = 0,0022), así como niveles circulantes de TNF más elevados. Resultados similares fueron posterioremente confirmados, en cuanto a mayor mortalidad para los homocigóticos de TNFB2, por este grupo al analizar el polimorfismo de los heat shock protein (HSP), proteínas celulares implicadas en los procesos de reparación de diversas proteínas esenciales para la supervivencia celular, y el polimorfismo de otras dos citocinas implicadas en la sepsis como la interleucina 1 (IL-1) y el antagonista del receptor de la IL-1 (IL-1 ra), sin que los polimorfismos de las HSP influyan en el pronóstico8.

Recientemente, un estudio que incluyó neumonías de la comunidad, demostró que los sujetos TNFB2 (AA) tienen mayor probabilidad de desarrollar shock séptico sin que exista influencia en el caso del polimorfismo -308 (G/A). Hay que destacar que el genotipo hiposecretor (TNFB1; GG) se asoció a una mayor frecuencia de fallo respiratorio. Ninguno de los dos polimorfismos del TNF se asoció a una mayor mortalidad9.

Polimorfismos del factor de necrosis tumoral y desarrollo de sepsis

El grupo de Stüber ha evaluado la influencia del -Ncol polimorfismo en el desarrollo de sepsis tras diversas situaciones de agresión. Así, en 110 pacientes con traumatismo grave, la sepsis grave fue significativamente más frecuente en sujetos homocigóticos para el alelo TNFB210.

Interleucina

La IL-1 (IL-1α e IL-1β) es una importante citocina proinflamatoria mientras que IL-1 ra se une al mismo receptor pero no induce activación celular. Los tres genes correspondientes, localizados en el brazo largo del cromosoma 2, se denominan respectivamente IL1A, IL1B e IL1RN.

Polimorfismos de la familia de la interleucina 1

La IL-1α posee 7 alelos según el número de repeticiones en tándem de 46 pares de bases en el intrón 6, la IL-1β posee dos alelos en el exón 5 y el gen del IL-1 ra posee un número variable de repeticiones en tándem de 86 pb en el intrón 2 con 5 alelos. El gen IL1B contiene además, dos SNP en posición -511 y +3593 que influencian la producción in vitro de IL-1.

Polimorfismos de la interleucina 1, sepsis y mortalidad

Un estudio realizado en 93 pacientes con sepsis grave no halló relación entre los polimorfismos de la IL-1ß y del IL-1 ra y la mortalidad confirmando, por otro lado, la asociación entre la mortalidad y el alelo TNFB2 del TNFß Ncol polimorfismo. En este estudio se observó que los pacientes con sepsis tenían una frecuencia significativamente superior del alelo RN2 respecto al grupo control.

Por contra, un estudio realizado en 78 pacientes con sepsis grave observó influencia del polimorfismo genético en el intrón 2 del gen IL-1 ra en el pronóstico de la sepsis. El riesgo de fallecer en el análisis multivariante fue significativamente superior para los pacientes homocigóticos para el alelo RN2 (6,47; intervalo de confianza 95%, 1,01-41,47)11.

Interleucina 6

La IL-6 es una citocina mayoritariamente proinflamatoria que es sintetizada principalmente por el monocito/macrófago. Induce la síntesis de reactantes de fase aguda a nivel hepático.

Polimorfismos de la interleucina 6

Aunque han sido diversos polimorfismos en la región promotora del gen de la IL-6 que se encuentra en el cromosoma 7, sólo el localizado en la posición -174 ha sido evaluado en diversas situaciones clínicas. En esta posición existe un SNP que consiste en el cambio de una G por C. El alelo G se asocia con niveles más elevados de IL-6 en adultos sanos.

Polimorfismos de la interleucina 6, sepsis y mortalidad

En un estudio realizado en pacientes quirúrgicos, la mortalidad en la sepsis fue significativamente inferior en los sujetos homocigóticos GG con un riesgo relativo comparado con otros genotipos de 0,11 (intervalo de confianza 95%, 0,02-0,57). En este estudio, los homocigóticos GG no presentaban niveles séricos más elevados de IL-6 pero sí los pacientes que fallecieron tenían niveles séricos de IL-6 significativamente superiores que los que sobrevivieron. Los autores especulan que pueden existir otros polimorfismos genéticamente relacionados que expliquen estos hallazgos12.

POLIMORFISMOS GENÉTICOS DE CITOCINAS ANTIINFLAMATORIAS

Interleucina 10

La IL-10 junto con la IL-4 son las citocinas antiinflamatorias más potentes. La IL-10 es sintetizada por los linfocitos Th2 e inhibe la producción de citocinas proinflamatorias por parte del monocito/macrófago.

Polimorfismos de la interleucina 10

El gen que codifica la IL-10 se encuentra en el cromosoma 1, habiéndose descrito diversos polimorfismos en la región promotora: -1082 (G/A), -819 (C/T) y -592 (C/A), si bien se ha demostrado que los polimorfismos en los pb -592 y -819 están en completo desequilibrio de ligamiento. En cuanto a la traducción de estos cambios se han obtenido resultados contradictorios. Así, se ha comprobado que en la mutación en posición -1082, el cambio de G por A conlleva modificaciones en la síntesis de esta citocina ya que en los pacientes homocigóticos GG la producción es significativamente superior que en los sujetos homocigóticos que poseen un residuo de A en dicha posición13. Por el contrario, recientemente, se ha observado que este cambio de pares de base en -1082 no se traduce en diferencias en la producción in vitro de IL-10 mientras que los sujetos homocigóticos CC en posición -592 tienen la más elevada liberación de esta citocina14.

Polimorfismos de la interleucina 10, sepsis y mortalidad

En cuanto a la traducción clínica de estas mutaciones, estudios recientes han mostrado conclusiones contradictorias estudiando grupos heterogéneos de pacientes críticos. Así, Reid et al15 sólo mostraron que el genotipo hiperproductor de IL-10 era significativamente menos frecuente en los pacientes que ingresaban en UCI con síndrome de disfunción multiorgánica (SDMO) respecto a un grupo control sin que ningún genotipo de la IL-10 se asociara a mayor mortalidad.

Como hemos visto a lo largo de esta revisión, se han evaluado múltiples polimorfismos en pacientes críticos obteniéndose resultados no siempre coincidentes e incluso en ocasiones contradictorios. Los factores que pueden explicar este hecho son múltiples:

1. Momento de inclusión en los estudios: el momento de identificación de los pacientes es extremadamente importante para obtener conclusiones válidas sobre un determinado factor pronóstico.

2. Tamaños muestrales inadecuados: la patogenia de la sepsis es muy compleja, estando implicados múltiples mediadores cuya función no siempre conocemos bien y que puede variar evolutivamente.

3. Elección de la variable clínica a analizar: esta variable debe ser objetiva para evitar sesgos de interpretación. Por ello se escoge habitualmente la mortalidad hospitalaria si bien esto plantea dudas de si otras variables serían más adecuadas para poner de relieve la traducción clínica en la modificación de un gen determinado.

4. Inclusión en estudios de pacientes de diversas etnias.

5. Errores a la hora de determinar el polimorfismo genético como puede ocurrir al determinar los pacientes heterocigotos del SNP en posición -308 del TNF mediante enzima de restricción y electroforesis. Este caso puede deberse a una digestión incompleta por parte de la enzima de restricción, por lo que podría ser conveniente prolongar el tiempo de incubación con la enzima.

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