Papel de la microcirculación en el desarrollo de la lesión pulmonar aguda inducida por la ventilación mecánica

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B: trazado continuo de la presión en la arteria pulmonar y en la aurícula izquierda. Al ocluir simultáneamente ambas ramas del circuito las presiones se igualan y determinan la presión capilar (Pcap)." ] ] ] "textoCompleto" => " INTRODUCCIÓNLa utilización de la ventilación mecánica (VM) como soporte vital lleva varias décadas de aplicación y si bien es imprescindible para salvar vidas, posee numerosas desventajas y complicaciones1.La lesión pulmonar asociada a la ventilación mecánica (VILI) ha sido durante muchos años sinónimo de barotrauma, entendiéndose como tal la fuga de aire debido a disrupción de la pared alveolar. Sin embargo, los mecanismos de lesión actúan no sólo en el ámbito macroscópico, sino también en el ámbito celular. Los estímulos mecánicos a los que son sometidas las células alveolares desencadenan la liberación de mediadores de la inflamación, proceso denominado mecanotransducción. Así la VM podría iniciar o perpetuar un círculo vicioso de inflamación que conduce a lesiones locales y sistémicas, y desempeñaría un papel importante en el desarrollo de la disfunción multiorgánica. Esta teoría, denominada "hipótesis del biotrauma", cuenta hoy día con gran cantidad de respaldo bibliográfico, tanto en el terreno experimental como clínico2-4.La interfase alvéolo-capilar es una delgada capa de 0,2-0,3 µm de espesor que se extiende a través de una enorme superficie (hasta 100 m2) sin romperse5. Sin embargo, es llamativo que la mayoría de los investigadores se hayan centrado en los factores que afectan al espacio aéreo durante la ventilación mecánica, como el volumen corriente6,7, la presión pico8,9, la presión meseta10, la presión al fin de espiración (PEEP)11, la frecuencia respiratoria12 y la duración de la VM13, y se hayan desarrollado pocos estudios acerca de los factores que afectan a la microcirculación pulmonar14. Por otra parte, la VM tiene efectos opuestos sobre el diámetro de los vasos alveolares y extraalveolares, generando cambios cíclicos en las resistencias microvasculares, lo que puede contribuir al fallo capilar por aumento del estrés.Por todo esto en la presente revisión analizaremos el papel de la presión capilar pulmonar, el flujo capilar pulmonar y del endotelio vascular en la generación de la respuesta inflamatoria y en la aparición y progresión de VILI. PRESIÓN CAPILAR PULMONAR Definición Comparando la presión necesaria para impulsar el contenido sanguíneo a través de la circulación sistémica, la misma cantidad de flujo sanguíneo requiere una décima parte de ese gradiente de presión para ser impulsada a través del sistema vascular pulmonar. Alrededor del 60% de la resistencia vascular pulmonar total es precapilar (arterial), mientras que el 40% restante es poscapilar (venosa). Cuando las resistencias vasculares están normalmente distribuidas, la ecuación de Gaar15 permite calcular la presión capilar pulmonar a través de la fórmula: Pcap = PAOP + 0,4 (PAPM-PAOP). Donde Pcap es la presión capilar, PAOP es la presión de oclusión de la arteria pulmonar y PAPM es la presión media en la arteria pulmonar (fig. 1).<img src="64v29n04-13075596fig01.jpg"></img> Figura 1. Medición de la presión capilar mediante la técnica de la doble oclusión simultánea. Al detener la circulación las presiones a ambos lados del circuito pulmonar se igualan y determinan la presión capilar. A: imagen de un bloque corazón-pulmones aislado, perfundido y ventilado. Se está realizando la maniobra de doble oclusión simultánea para medir la presión capilar. B: trazado continuo de la presión en la arteria pulmonar y en la aurícula izquierda. Al ocluir simultáneamente ambas ramas del circuito las presiones se igualan y determinan la presión capilar (Pcap).La precarga ventricular izquierda es habitualmente evaluada a través de la presión de oclusión de la arteria pulmonar, asumiendo que, en ausencia de patología valvular, refleja adecuadamente la presión media de la aurícula izquierda y la presión diastólica final del ventrículo izquierdo. En condiciones fisiológicas, la presión capilar es sólo unos milímetros de mercurio mayor que la presión enclavada, pero las estimaciones de la presión capilar a partir de la ecuación de Gaar pueden carecer de exactitud cuando las resistencias vasculares se alteran16. Importancia de la presión capilar pulmonar en la formación de edemaLa importancia de la exactitud en la determinación de la presión capilar se manifiesta claramente cuando se considera la fisiopatología del edema pulmonar17. El contenido de agua del pulmón normal se aproxima al 80% de su peso húmedo determinado mediante gravimetría y el edema pulmonar es definido por la excesiva acumulación de líquido en el espacio extravascular pulmonar. La clásica secuencia de formación de edema pulmonar sigue el patrón de acumulación inicial de fluido en el espacio intersticial perimicrovascular seguido por la inundación del espacio alveolar, lo cual produce deterioro del intercambio gaseoso por trastorno de la relación V/Q, disminución de la distensibilidad pulmonar y aumento del trabajo respiratorio18. Fisiológicamente una escasa cantidad de líquidos con proteínas se mueve desde el capilar hacia el intersticio. El sistema linfático drena este fluido hacia el sistema venoso. Cuando la velocidad de filtración de los capilares aumenta, puede exceder la capacidad de remoción máxima de los linfáticos, produciéndose edema intersticial. Cuando el líquido excede la capacidad de almacenamiento del intersticio ingresa a los alvéolos17.La base fisiológica de la filtración de líquidos y proteínas a través de una membrana semipermeable ha sido propuesta por Starling en 189616: Qf = Kfc · ([Pcap-Pi]-d [COPcap-COPi]). Donde: Qf: es la velocidad neta de filtración de fluidos, Kfc: el coeficiente de filtrado capilar (producto de conductancia hidráulica de la membrana por el área de superficie de filtrado), Pcap: la presión hidrostática microvascular, Pi: la presión hidrostática intersticial, d: el coeficiente de reflexión de permeabilidad de las proteínas en relación con el agua, COPcap: es la presión coloidosmótica proteica microvascular y COPi: la presión coloidosmótica proteica intersticial.La ecuación de Starling permite clasificar el edema pulmonar en sus dos variedades principales: edema hidrostático y edema por aumento de la permeabilidad18.1) El edema pulmonar hidrostático se produce por aumento de la filtración capilar atribuible a cambios en los gradientes de presión hidrostática y osmótica en la circulación pulmonar, cuando las constantes de barrera (Kf y d) no se han modificado.2) El edema pulmonar por aumento de la permeabilidad de la barrera alvéolo-capilar, como en el síndrome de distrés respiratorio agudo (SDRA), se produce cuando se eleva la tasa de filtración pulmonar asociada a un aumento de la conductividad hidráulica (Kf) o disminución del coeficiente de reflexión osmótica (d) de la pared vascular, a pesar de que los gradientes de presión hidrostática y oncótica no se han modificado.Los cambios en las constantes de barrera determinan pérdida de la capacidad de la barrera de restringir el movimiento del agua y solutos en la microcirculación pulmonar, así el líquido filtrado suele ser más rico en proteínas en el edema pulmonar de permeabilidad aumentada comparado con la variedad hidrostática pura18.En condiciones de flujo distinto de cero, el gradiente de presión determina la resistencia, y la distribución longitudinal de los gradientes de presión es directamente proporcional a la distribución longitudinal de las resistencias19. El incremento de las resistencias pulmonares (fundamentalmente poscapilares) que se producen durante la inflamación aumenta la Pcap para el mismo grado de presión en la aurícula izquierda16. Diversos mediadores de la inflamación, leucotrienos, sustancia P, factor activador de plaquetas y citocinas pueden inducir edema pulmonar puramente hidrostático por aumento de la presión capilar sin producir necesariamente cambios en la permeabilidad capilar. Otros mediadores, como activación de neutrófilos, radicales de oxígeno, factor de necrosis tumoral, etc., producen daño endotelial capilar con el consiguiente aumento de la presión capilar, contribuyendo al desarrollo de edema pulmonar. Fallo capilar pulmonar por estrés Mecanismos básicos de la lesión vascular pulmonarLa definición general de estrés es: ESTRÉS = FUERZA/ÁREA; donde el área es el sitio donde actúa la fuerza.El músculo liso vascular determina la tensión activa de la vasculatura. La función del músculo liso se ve afectada fundamentalmente por la vasoconstricción hipóxica, aunque también por las condiciones hemodinámicas tales como la presión transmural, el tono vasoactivo local y la "fricción "generada por el flujo sanguíneo. Si las condiciones luminales exceden la resistencia elástica de los vasos se generará patología microvascular. A diferencia de lo que ocurre con las fuerzas inducidas por la presión transmural, el estrés generado por los fluidos secundario a fricción (o por la viscosidad del flujo sanguíneo) actúa tangencialmente sobre la pared vascular y el endotelio20. Este tipo de estrés se denomina shear stress.Los gradientes de presión transmural y la tensión resultante generada en la pared de los vasos está descrita por la ley de Laplace: TENSIÓN = ΔP/r, donde: ΔP: es el gradiente de presión transmural y r: radio. West et al21 describen las tres fuerzas que actúan sobre los capilares pulmonares:1) La tensión circunferencial de la pared, causada por el gradiente de presión transmural. Esta tensión es pequeña y comparable con la tensión de la pared alveolar asociada a la retracción elástica del pulmón.2) La tensión superficial de los alvéolos. Esta fuerza contribuye a mantener los capilares aplanados. La tensión superficial puede ser un factor protectivo frente al fallo capilar por estrés.3) La tensión longitudinal de la pared alveolar asociada a la insuflación pulmonar. Esta última cobra importancia en la generación del fallo capilar en caso de sobredistensión.La distensibilidad de los vasos está determinada por el grosor, composición y grado de contracción del músculo liso. Esta tensión se desarrolla en todos los componentes estructurales de la pared de los vasos, incluyendo el tejido conectivo extracelular, y afecta a todas las células que constituyen el citoesqueleto, la cual es transmitida en los sitios de unión célula-célula y célula-matriz.Por otra parte, si se considera a los vasos como un cilindro rígido, el shear stress está descrito por la ley de Poiseuille´s:ζ = 4Q x η/π x r3, donde: ζ es el shear stress, Q el flujo y η es la constante de viscosidad del fluido.El shear estress produce deformación celular con incremento de la tensión del citoesqueleto, aunque la dirección de la deformación difiere de la producida por el gradiente de presión transmural. Si bien, in vivo la viscosidad sanguínea tiende a disminuir con la velocidad, modificándose con la distensibilidad de los vasos, el principal determinante del shear stress que sufre el endotelio capilar es el flujo vascular. Evidencia experimental del fallo capilar por estrésEn 1984, Rippe et al en un estudio en pulmones aislados de perros encontraron que la presión en la aurícula izquierda debía elevarse hasta 55 cmH2O para producir aumento del coeficiente de filtrado, y estos autores atribuyeron el mayor edema a la apertura de "poros"22. West et al, en una serie de experimentos con pulmones de diferentes especies animales, aislados, perfundidos pero no ventilados cíclicamente, sentaron las bases del conocimiento de la fisiopatología del fallo capilar por estrés. Estos investigadores hallaron que un aumento de la presión capilar pulmonar produce alteraciones en la ultraestructura de la barrera alvéolo-capilar, con destrucción tanto del endotelio como del epitelio y paso de eritrocitos al espacio alveolar21,23,24. Si bien las presiones alcanzadas para demostrar este fenómeno de fallo capilar fueron muy elevadas (la presión más baja a la que se observaron cambios estructurales fue de 32,5 cmH2O), es de destacar que todos los experimentos fueron realizados utilizando una presión positiva en la vía aérea constante de 5 cmH2O, sin ventilación mecánica cíclica. Posteriormente, Guery et al, en un estudio en pulmón aislado, perfundido y ventilado, observaron que la elevación de la presión capilar en presencia de una elevación cíclica de la presión en la vía aérea generaba fallo capilar aun cuando dichas elevaciones eran muy moderadas. Así, la combinación de elevación de la presión capilar con la VM a presiones altas demostró ser peor que una elevación aislada de alguna de dichas variables25. Influencia de la ventilación mecánica sobre el estrés capilar pulmonarEl sistema circulatorio pulmonar puede considerarse como tres segmentos colocados "en serie": segmento arterial, segmento "intermedio" (capilares) y segmento venoso. El segmento "intermedio", por estar sometido a la influencia de las presiones alveolares, es el que presenta más cambios de resistencia vascular durante la ventilación. Durante la inspiración se produce una distensión del alvéolo, con la consiguiente compresión de los capilares alveolares. Simultáneamente la presión en el intersticio desciende, generando una distensión de los capilares extra-alveolares. De esta manera se genera un aumento del estrés transmural de los capilares extraalveolares y una disminución del estrés transmural de los capilares alveolares. Durante la espiración ocurre lo contrario, aumento del estrés transmural de los capilares alveolares y disminución en los capilares extraalveolares26. Por el contrario, dado que el shear stress que soporta el endotelio de un vaso es inversamente proporcional al cubo del radio del mismo, cuando los vasos se distienden disminuye el shear stress y cuando el radio disminuye (colapso capilar) aumenta (fig. 2).<img src="64v29n04-13075596fig02.jpg"></img> Figura 2. Microfotografías del pulmón de un conejo que fue sometido a altas presiones transpulmonares. A: fractura capilar con un eritrocito que se está extravasando al alvéolo. B: vista con mayor aumento de la falla capilar por estrés, donde se ven las fibras de colágeno. Por cortesía del Dr. John Hotchkiss. Fallo capilar pulmonar por estrés en la clínica Durante la fase inicial del SDRA todas las regiones pulmonares presentan lesión, y la inflamación es difusa y uniforme, pero las alteraciones mecánicas se distribuyen heterogéneamente y cambian con el tiempo27-29. En este primer estadio de la lesión pulmonar existen condiciones de alta permeabilidad y un leve incremento de la presión microvascular pulmonar puede incrementar dramáticamente la formación de edema pulmonar, disminuyendo característicamente la compliancia estática, fundamentalmente por reducción de los alvéolos funcionales30. Distintas regiones alveolares pueden encontrarse ocupadas por edema o estar atelectasiadas, sobre todo en las áreas dependientes, en las que el peso del pulmón suprayacente y la tendencia al colapso de la vía aérea son máximos31. Las consecuencias fisiológicas del edema pulmonar son: compromiso en el intercambio gaseoso, edema en la vía aérea que dificulta el flujo aéreo y la eliminación de secreciones. Por otro lado, la pérdida y alteración funcional del surfactante alveolar favorece la ruptura e incrementa el peso pulmonar, promoviendo la compresión de la pequeña vía aérea, incrementando la tendencia a la apertura y cierre alveolar cíclicos. Aunque los fenómenos de formación del edema pulmonar y de las alteraciones del intercambio gaseoso están relativamente bien descritos, la importancia de la microvasculatura en la generación de VILI es menos entendida14. Aunque la inflamación posee una importancia fundamental en la pérdida y alteración de la arquitectura pulmonar normal, la elevación de la presión pulmonar transmural puede causar ruptura vascular, como por ejemplo en seres humanos, donde la hemoptisis ha sido descrita en atletas después de haber realizado ejercicios excesivamente pesados32. FLUJO CAPILAR PULMONAREl pulmón normal exhibe tres zonas de perfusión, según el modelo tradicional de West33, dependiendo de la relación entre la presión alveolar y la presión arterial y venosa pulmonar. De acuerdo con dicho modelo la presión alveolar es equivalente en todas partes, en condiciones estáticas. En la zona I la presión alveolar es mayor que las presiones arterial y venosa y el flujo de sangre es menor. En la zona II la presión alveolar excede a la presión venosa pero no a la arterial, por lo que el flujo es regular ya que se generan gradientes de presión entre la arteria y el alvéolo. En la zona III la presión arterial y venosa exceden a la presión alveolar, entonces el flujo estaría dominado por gradientes de presión entre arteria y vena y resistencias vasculares. La aplicación de estos conceptos en pulmones con lesión pulmonar aguda no es sencilla, ya que en un mismo microambiente coexisten unidades pulmonares colapsadas, edematosas, inflamadas y fibróticas y, además, las zonas pulmonares cambian a lo largo del ciclo respiratorio y dependen de la programación del ventilador. En consecuencia, a diferencia de lo que ocurre en el pulmón sano donde la barrera alvéolo-capilar está intacta, no queda claro cuál es el umbral de presión hidrostática para la formación de edema en el paciente con lesión pulmonar establecida14. Broccard et al34,35 han demostrado que la formación de edema hemorrágico durante la VILI ocurre preferentemente en las zonas más dependientes del pulmón, pudiendo ser explicado por varias razones: la disrupción que ocurre durante el estrés aplicado en la ventilación mecánica por la insuflación generada en cada ciclo por el volumen corriente amplía la interfase de cierre-apertura del tejido pulmonar. Una similar línea de razonamiento puede ser aplicada al pulmón con atelectasia y que es expuesto a ventilación con altas presiones, como por ejemplo en SDRA. Otra forma de explicar esta forma desproporcionada de disrupción vascular son las áreas dependientes pulmonares en posición dorsal que reciben la mayoría del flujo sanguíneo y están sujetas a mayor presión hidrostática. Este incremento de la presión vascular intraluminal amplifica las fuerzas de tensión externas en la microvasculatura y provoca cizallamiento y el inicio de la inflamación. Esta interpretación también se apoya en el hecho de que en modelos de VILI y posterior decúbito prono disminuyen las lesiones en las zonas dependientes36.Los trabajos de Dreyfuss y Saumon mostraron mayor lesión pulmonar producida por ventilación con presión negativa que con presión positiva37. Esto implica que un mayor flujo sanguíneo se correlaciona con una mayor lesión. Además, demostraron que el efecto protector de PEEP durante la ventilación con altas presiones pulmonares se perdía cuando se incrementaba el flujo sanguíneo con dopamina6.El grupo de Marini et al12,38-40 ha estudiado extensamente las relaciones entre presión capilar, flujo sanguíneo y VILI. De esta manera, Broccard et al38 establecen tres grupos de observación: baja presión en la vía aérea y baja presión en la aurícula izquierda y alta presión en la vía aérea y presión normal en la aurícula izquierda, alta presión en la vía aérea y baja presión en la aurícula izquierda, concluyendo que una reducción en la presión en la aurícula izquierda promueve el incremento de la resistencia vascular probablemente por colapso vascular, el cual se incrementa durante la insuflación pulmonar. Cuando la presión en la arteria pulmonar se incrementa y el pulmón se "desinfla", los vasos alveolares se reexpanden. La excesiva disminución de la presión en la aurícula izquierda puede favorecer la apertura y cierre cíclico de los capilares, generando una falla estructural que explicaría la correlación entre los cambios en la resistencia vascular y la alteración en la permeabilidad vascular con la consecuente formación de edema38. Hotchkiss et al39 concluyeron que la exposición de pulmones a elevación cíclica de la presión en la arteria pulmonar, en ausencia de ventilación mecánica, genera menos edema y menor hemorragia alveolar y perivascular que aquellos pulmones expuestos a similares presiones en la arteria pulmonar, pero sometidos a ventilación mecánica. Así, los cambios cíclicos en la presión de los vasos perivasculares, extraalveolares, precapilares pueden ser importantes en la génesis de VILI, el cual será atenuado al restringir al máximo el gradiente de presión transpulmonar39.En otro estudio del mismo grupo establecieron tres grupos de estudio en bloque cardiopulmonar aislado de conejo, combinando presiones en la arteria pulmonar de 20 y 35 mmHg y frecuencia respiratoria de 3 y 20 ciclos por minuto, concluyendo que la disminución de la frecuencia respiratoria puede mejorar los índices de daño pulmonar. Paralelamente, al disminuir el número de veces que se produce el colapso y la apertura cíclicos, la disminución de la presión pico de la arteria pulmonar y la limitación en el flujo sanguíneo disminuyeron el daño pulmonar asociado a la ventilación mecánica12. Sobre la hipótesis de que la perfusión pulmonar puede alterar la extensión del daño alveolar inducido por la ventilación mecánica, Broccard et al40 realizaron un estudio aleatorizando la velocidad de perfusión de pulmones aislados, y encontraron que flujos de 600 ml/min y 900 ml/min se asociaron a la disminución de la compliancia pulmonar y elevado edema pulmonar (manifestado en la ganancia de peso) y hemorragia (manifestado por histología) comparado con el grupo de flujo sanguíneo bajo (300 ml/min) (fig. 3).<img src="64v29n04-13075596fig03.jpg"></img> Figura 3. Cambios en la compliancia pulmonar, en el coeficiente de ultrafiltración (Kf) y en el peso del pulmón. Tomada con permiso de la referencia 40. *p < 0,05 para la comparación con el grupo control. **p < 0,05 para la comparación con los grupos control y flujo bajo.En conjunto, los resultados de estos estudios sugieren que los patrones hemodinámicos pueden interactuar con las presiones de la vía aérea en el desarrollo de VILI sugiriendo que los diferentes patrones de ventilación deben ser considerados, al igual que las diferencias hemodinámicas, por lo que estas conclusiones deberán tenerse en cuenta durante las intervenciones médicas en las que se incrementa el flujo sanguíneo a valores suprafisiológicos en pacientes gravemente enfermos41. Los pacientes con sepsis y SDRA que presentan un volumen minuto cardíaco elevado (espontáneo o inducido) para favorecer la disponibilidad de oxígeno a los tejidos podrían de forma paralela promover la formación de edema pulmonar42. EL ENDOTELIO VASCULAR COMO GENERADOR DE RESPUESTA INFLAMATORIAEl estrés mecánico y la tensión sobre los tejidos son factores que actúan en la génesis de diversas entidades clínicas43. Las células vasculares están equipadas con numerosos receptores que permiten detectar y responder a las fuerzas mecánicas generadas por la presión y el shear stress44. El citoesqueleto y otros componentes estructurales desempeñan un papel importante en la mecanotransducción, ya que existen conexiones para transmitir y modular la tensión entre las células en sus sitios de adhesión, las integrinas y la matriz extracelular45. Aunque es bien conocido que el shear stress regula la estructura y la función endotelial controlando la expresión de genes mecanosensitivos y la producción de factores vasoactivos, aún existen mecanismos moleculares que no están aclarados y generan controversias46.Los mecanismos conocidos de mecanotransducción que participan en la respuesta inflamatoria endotelial al estrés son:1) Activación de canales iónicos: la rápida respuesta al estrés de las células endoteliales involucra la activación de canales de K+ y Ca2+ 47.2) Movilización de calcio intracelular: la iniciación de shear stress también lleva a una rápida generación de inositol trifosfato (IP3) y diacilglicerol (DAG) y la subsecuente movilización de calcio intracelular48.3) Reorganización del citoesqueleto: la aplicación de estrés sobre las integrinas, las cuales están conectadas con el citoesqueleto, produce deformación celular, con incremento secundario de la tensión. Muchas señales moleculares están asociadas con el citoesqueleto, por lo que es posible que la misma tensión desarrollada pueda provocar per se respuestas químicas a los estímulos mecánicos. Las adhesiones focales, las intracelulares, los puntos de contacto entre la membrana plasmática y el citoesqueleto, la activación de receptores y otros elementos estructurales son capaces de provocar señales químicas que participan en estas respuestas49. La reorganización de los componentes del citoesqueleto requiere una despolarización y una repolarización de actina, eventos observados inmediatamente después de la aplicación del shear stress45.4) Activación de las mitógeno-activadas proteín- cinasas y de las integrina-kinasas: se ha observado la activación del complejo de proteínas de la familia de las mitógeno-activadas kinasas (MAK) como respuesta al shear stress. La activación de esta cascada depende de la proteín kinasa C, pero es independiente del calcio intracelular. También se observó la activación de la tirosín-integrina-kinasa por shear stress50. Ambas cascadas tienen como efector final la activación y translocación nuclear del factor nuclear kappa-beta (NF-*B).5) Activación del NF-κB el shear stress genera la activación y translocación del NF-κB al núcleo y la activación transcripcional de los genes bajo su control, entre los cuales se hallan: factor de necrosis tumoral α (TNF-α), varias interleucinas, ciclooxigenasa II, óxido nítrico sintetasa inducida, superóxido manganeso sintetasa, factor tisular de la coagulación, péptido natriurético tipo C, ICAM-1, MCP-1, factor de crecimiento de plaquetas B (PDGF-B) y factor transformante beta51,52.En resumen, el estrés inducido por el flujo vascular pulmonar genera, vía mecanorreceptores de membrana, la activación del complejo de mitógeno-kinasas que inducen la translocación del NF-kB al núcleo y la liberación de mediadores de la inflamación (fig. 4). Esta respuesta inflamatoria puede contribuir al desarrollo y perpetuación de la lesión pulmonar aguda. Esta lesión pulmonar aguda se produce tanto en el endotelio como en el epitelio y provoca la formación de edema intersticial y, en consecuencia, hipoxemia. Cuando la respuesta inflamatoria localizada en el pulmón se desregula resulta en una amplificación excesiva de la cascada inflamatoria y sobreproducción de mediadores humorales que conducen a la descompartimentalización de la inflamación, la afectación de órganos a distancia y la generación del síndrome de disfunción multiorgánica50,53,54. En este sentido, Haitsma et al53 demostraron que la ventilación mecánica lesiva produce pérdida de la compartimentalización de la respuesta inmune en un doble sentido: tanto si la respuesta comienza en el pulmón como si comienza en el abdomen, al aplicar una ventilación lesiva los mediadores inflamatorios aumentan en la circulación. Esta respuesta disminuye al agregar PEEP. Imai et al55 mostraron en un estudio experimental que una estrategia ventilatoria agresiva puede conducir a la apoptosis de células epiteliales renales y del intestino delgado, acompañada de una elevación anormal de marcadores bioquímicos de disfunción de órganos, comparándola con una estrategia ventilatoria protectora. Por otra parte, Rainieri et al56 hallaron que los enfermos con distrés respiratorio agudo ventilados con alto volumen corriente y baja PEEP presentaron altos niveles de citocinas proinflamatorias en el lavado broncoalveolar y en el plasma, a diferencia de los enfermos ventilados con volumen corriente bajo y PEEP alta. Estos hallazgos han sido reforzados recientemente por Stüber et al57. Estos investigadores examinaron el perfil de los mediadores pre y antiinflamatorios presentes en el líquido de lavado alveolar y en plasma de pacientes con lesión pulmonar aguda ventilados con una estrategia protectora (alta PEEP y bajo volumen corriente) cambiando en forma transitoria a una ventilación con baja PEEP y alto volumen corriente. Como conclusión obtuvieron que en los pacientes con lesión pulmonar aguda ventilados con baja PEEP y alto volumen corriente la liberación de citocinas a la circulación ocurría dentro de la primera hora y que podía ser revertido una vez restituida la ventilación protectora. Por otro lado, recientemente se ha demostrado que la lesión cerebral aguda, por mecanismos aún no aclarados, sensibiliza al pulmón y facilita la lesión pulmonar aguda en un modelo experimental58. En resumen, existe evidencia experimental y clínica que indica que el pulmón no sólo es un órgano diana de la respuesta inflamatoria sistémica, sino que también puede actuar como generador de la misma y, en este sentido, el endotelio vascular pulmonar tiene un papel fundamental que debe considerarse a la hora de diseñar estrategias para tratar y prevenir la lesión pulmonar aguda.<img src="64v29n04-13075596fig04.jpg"></img> Figura 4. El shear stress que se aplica sobre la membrana celular puede generar ruptura transitoria de la misma, pero también activa los mecanorreceptores de membrana. Ambos mecanismos conducen, a través de la cascada de segundos mensajeros intracelulares, a la activación de las MAKK (mitógeno-activadas cinasa-cinasas). La activación de la kinasa específica del inhibidor del factor nuclear kappa-beta (IkB), al fosforilar a dicho inhibidor, permite la liberación del factor nuclear kappa-beta (NF-kB). Éste se transloca al núcleo y se une a sitios específicos del ADN, estimulando la transcripción de los genes que están bajo su control. El ARNm resultante comanda la síntesis proteica correspondiente y los productos finales son liberados al medio o se integran a la membrana celular, según sea su función. Bajo este control del NF-kB se hallan numerosos componentes de la cascada inflamatoria. TNF-α: factor de necrosis tumoral α. IL: interleucina. CONCLUSIONESLa presión capilar pulmonar no puede ser medida directamente, aunque debe estimarse adecuadamente dado que ésta es uno de los determinantes centrales de la formación de edema pulmonar. En situaciones especiales, como el SDRA y la sepsis, la permeabilidad se encuentra aumentada y la estimación ajustada de la presión capilar cobra mayor relevancia. Aunque la presión de oclusión de la arteria pulmonar no sustituye a la presión capilar, es esta presión la que guía el manejo de fluidos en el SDRA, a pesar de que en este síndrome el gradiente entre la presión capilar y presión de oclusión de la arteria pulmonar se encuentra incrementado. El flujo vascular pulmonar es un determinante de la lesión pulmonar aguda. Independientemente del nivel de presión capilar pulmonar, el flujo pulmonar elevado se ha asociado a mayor lesión pulmonar. Finalmente, el estudio de los mecanismos intrínsecos de la lesión endovascular por estrés nos ha mostrado la relación existente entre el aumento del shear stress y la generación de respuesta inflamatoria y subsecuente lesión pulmonar aguda. Si bien es difícil extrapolar los hallazgos experimentales a la clínica, parece racional pensar que tomar medidas para disminuir el estrés vascular pulmonar disminuirá la lesión pulmonar aguda y, en consecuencia, podría mejorar la evolución de los pacientes con SDRA. Financiación: Josefina López-Aguilar, contrato de Investigador Senior FIS 99/3091. Ana Villagrá, contrato de Investigador en formación FIS 01/F015. Red GIRA G03/063, Marató TV3 y Mútua Sabadellenca Fundació Privada. Fundació Parc Taulí." 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Estadísticas

Role of microvasculature in the development of acute lung injury induced by mechanical ventilation

A. Sáenz-Valientea, E. Piacentinib, A. Villagra Garcíac, J. López-Aguilarc, G. Muriasd, JR. Hotchkisse, Ll Blanch Torrac

a Unidad de Terapia Intensiva. Hospital Profesor Alejandro Posadas. Buenos Aires. Argentina.

b Centre de Critics. Hospital de Sabadell. Institut Universitari Parc Taulí. Universitat Autónoma de Barcelona. Sabadell. Barcelona. España. Unidad de Cuidados Intensivos. Hospital Mutua de Terrassa. Terrassa. Barcelona. España.

c Centre de Critics. Hospital de Sabadell. Institut Universitari Parc Taulí. Universitat Autónoma de Barcelona. Sabadell. Barcelona. España.

d Unidad de Terapia Intensiva. Clínica Bazterrica y Clínica Santa Isabel. Buenos Aires. Argentina.

e Department of Critical Care Medicine. CRISMA laboratory. University of Pittsburgh. Pittsburgh, PA. USA.

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proceso denominado mecanotransducci&#243;n&#46; As&#237; la VM podr&#237;a iniciar o perpetuar un c&#237;rculo vicioso de inflamaci&#243;n que conduce a lesiones locales y sist&#233;micas&#44; y desempe&#241;ar&#237;a un papel importante en el desarrollo de la disfunci&#243;n multiorg&#225;nica&#46; Esta teor&#237;a&#44; denominada &#34;hip&#243;tesis del biotrauma&#34;&#44; cuenta hoy d&#237;a con gran cantidad de respaldo bibliogr&#225;fico&#44; tanto en el terreno experimental como cl&#237;nico<span class="elsevierStyleSup">2-4</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La interfase alv&#233;olo-capilar es una delgada capa de 0&#44;2-0&#44;3 &#181;m de espesor que se extiende a trav&#233;s de una enorme superficie &#40;hasta 100 m<span class="elsevierStyleSup">2</span>&#41; sin romperse<span class="elsevierStyleSup">5</span>&#46; Sin embargo&#44; es llamativo que la mayor&#237;a de los investigadores se hayan centrado en los factores que afectan al espacio a&#233;reo durante la ventilaci&#243;n mec&#225;nica&#44; como el volumen corriente<span class="elsevierStyleSup">6&#44;7</span>&#44; la presi&#243;n pico<span class="elsevierStyleSup">8&#44;9</span>&#44; la presi&#243;n meseta<span class="elsevierStyleSup">10</span>&#44; la presi&#243;n al fin de espiraci&#243;n &#40;PEEP&#41;<span class="elsevierStyleSup">11</span>&#44; la frecuencia respiratoria<span class="elsevierStyleSup">12</span> y la duraci&#243;n de la VM<span class="elsevierStyleSup">13</span>&#44; y se hayan desarrollado pocos estudios acerca de los factores que afectan a la microcirculaci&#243;n pulmonar<span class="elsevierStyleSup">14</span>&#46; Por otra parte&#44; la VM tiene efectos opuestos sobre el di&#225;metro de los vasos alveolares y extraalveolares&#44; generando cambios c&#237;clicos en las resistencias microvasculares&#44; lo que puede contribuir al fallo capilar por aumento del estr&#233;s&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Por todo esto en la presente revisi&#243;n analizaremos el papel de la presi&#243;n capilar pulmonar&#44; el flujo capilar pulmonar y del endotelio vascular en la generaci&#243;n de la respuesta inflamatoria y en la aparici&#243;n y progresi&#243;n de VILI&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"> PRESI&#211;N CAPILAR PULMONAR</span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"> Definici&#243;n</span></p><p class="elsevierStylePara"> Comparando la presi&#243;n necesaria para impulsar el contenido sangu&#237;neo a trav&#233;s de la circulaci&#243;n sist&#233;mica&#44; la misma cantidad de flujo sangu&#237;neo requiere una d&#233;cima parte de ese gradiente de presi&#243;n para ser impulsada a trav&#233;s del sistema vascular pulmonar&#46; Alrededor del 60&#37; de la resistencia vascular pulmonar total es precapilar &#40;arterial&#41;&#44; mientras que el 40&#37; restante es poscapilar &#40;venosa&#41;&#46; Cuando las resistencias vasculares est&#225;n normalmente distribuidas&#44; la ecuaci&#243;n de Gaar<span class="elsevierStyleSup">15</span> permite calcular la presi&#243;n capilar pulmonar a trav&#233;s de la f&#243;rmula&#58; Pcap &#61; PAOP &#43; 0&#44;4 &#40;PAPM-PAOP&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara"> Donde Pcap es la presi&#243;n capilar&#44; PAOP es la presi&#243;n de oclusi&#243;n de la arteria pulmonar y PAPM es la presi&#243;n media en la arteria pulmonar &#40;fig&#46; 1&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><img src="64v29n04-13075596fig01.jpg"></img></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic"> Figura 1&#46; Medici&#243;n de la presi&#243;n capilar mediante la t&#233;cnica de la doble oclusi&#243;n simult&#225;nea&#46; Al detener la circulaci&#243;n las presiones a ambos lados del circuito pulmonar se igualan y determinan la presi&#243;n capilar&#46; A&#58; imagen de un bloque coraz&#243;n-pulmones aislado&#44; perfundido y ventilado&#46; Se est&#225; realizando la maniobra de doble oclusi&#243;n simult&#225;nea para medir la presi&#243;n capilar&#46; B&#58; trazado continuo de la presi&#243;n en la arteria pulmonar y en la aur&#237;cula izquierda&#46; Al ocluir simult&#225;neamente ambas ramas del circuito las presiones se igualan y determinan la presi&#243;n capilar &#40;Pcap&#41;&#46;</span></p><p class="elsevierStylePara">La precarga ventricular izquierda es habitualmente evaluada a trav&#233;s de la presi&#243;n de oclusi&#243;n de la arteria pulmonar&#44; asumiendo que&#44; en ausencia de patolog&#237;a valvular&#44; refleja adecuadamente la presi&#243;n media de la aur&#237;cula izquierda y la presi&#243;n diast&#243;lica final del ventr&#237;culo izquierdo&#46; En condiciones fisiol&#243;gicas&#44; la presi&#243;n capilar es s&#243;lo unos mil&#237;metros de mercurio mayor que la presi&#243;n enclavada&#44; pero las estimaciones de la presi&#243;n capilar a partir de la ecuaci&#243;n de Gaar pueden carecer de exactitud cuando las resistencias vasculares se alteran<span class="elsevierStyleSup">16</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"> Importancia de la presi&#243;n capilar pulmonar en la formaci&#243;n de edema</span></p><p class="elsevierStylePara">La importancia de la exactitud en la determinaci&#243;n de la presi&#243;n capilar se manifiesta claramente cuando se considera la fisiopatolog&#237;a del edema pulmonar<span class="elsevierStyleSup">17</span>&#46; El contenido de agua del pulm&#243;n normal se aproxima al 80&#37; de su peso h&#250;medo determinado mediante gravimetr&#237;a y el edema pulmonar es definido por la excesiva acumulaci&#243;n de l&#237;quido en el espacio extravascular pulmonar&#46; La cl&#225;sica secuencia de formaci&#243;n de edema pulmonar sigue el patr&#243;n de acumulaci&#243;n inicial de fluido en el espacio intersticial perimicrovascular seguido por la inundaci&#243;n del espacio alveolar&#44; lo cual produce deterioro del intercambio gaseoso por trastorno de la relaci&#243;n V&#47;Q&#44; disminuci&#243;n de la distensibilidad pulmonar y aumento del trabajo respiratorio<span class="elsevierStyleSup">18</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"> Fisiol&#243;gicamente una escasa cantidad de l&#237;quidos con prote&#237;nas se mueve desde el capilar hacia el intersticio&#46; El sistema linf&#225;tico drena este fluido hacia el sistema venoso&#46; Cuando la velocidad de filtraci&#243;n de los capilares aumenta&#44; puede exceder la capacidad de remoci&#243;n m&#225;xima de los linf&#225;ticos&#44; produci&#233;ndose edema intersticial&#46; Cuando el l&#237;quido excede la capacidad de almacenamiento del intersticio ingresa a los alv&#233;olos<span class="elsevierStyleSup">17</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La base fisiol&#243;gica de la filtraci&#243;n de l&#237;quidos y prote&#237;nas a trav&#233;s de una membrana semipermeable ha sido propuesta por Starling en 1896<span class="elsevierStyleSup">16</span>&#58; Qf &#61; Kfc &#183; &#40;&#91;Pcap-Pi&#93;-d &#91;COPcap-COPi&#93;&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara"> Donde&#58; Qf&#58; es la velocidad neta de filtraci&#243;n de fluidos&#44; Kfc&#58; el coeficiente de filtrado capilar &#40;producto de conductancia hidr&#225;ulica de la membrana por el &#225;rea de superficie de filtrado&#41;&#44; Pcap&#58; la presi&#243;n hidrost&#225;tica microvascular&#44; Pi&#58; la presi&#243;n hidrost&#225;tica intersticial&#44; d&#58; el coeficiente de reflexi&#243;n de permeabilidad de las prote&#237;nas en relaci&#243;n con el agua&#44; COPcap&#58; es la presi&#243;n coloidosm&#243;tica proteica microvascular y COPi&#58; la presi&#243;n coloidosm&#243;tica proteica intersticial&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La ecuaci&#243;n de Starling permite clasificar el edema pulmonar en sus dos variedades principales&#58; edema hidrost&#225;tico y edema por aumento de la permeabilidad<span class="elsevierStyleSup">18</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">1&#41; El edema pulmonar hidrost&#225;tico se produce por aumento de la filtraci&#243;n capilar atribuible a cambios en los gradientes de presi&#243;n hidrost&#225;tica y osm&#243;tica en la circulaci&#243;n pulmonar&#44; cuando las constantes de barrera &#40;Kf y d&#41; no se han modificado&#46;</p><p class="elsevierStylePara">2&#41; El edema pulmonar por aumento de la permeabilidad de la barrera alv&#233;olo-capilar&#44; como en el s&#237;ndrome de distr&#233;s respiratorio agudo &#40;SDRA&#41;&#44; se produce cuando se eleva la tasa de filtraci&#243;n pulmonar asociada a un aumento de la conductividad hidr&#225;ulica &#40;Kf&#41; o disminuci&#243;n del coeficiente de reflexi&#243;n osm&#243;tica &#40;d&#41; de la pared vascular&#44; a pesar de que los gradientes de presi&#243;n hidrost&#225;tica y onc&#243;tica no se han modificado&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Los cambios en las constantes de barrera determinan p&#233;rdida de la capacidad de la barrera de restringir el movimiento del agua y solutos en la microcirculaci&#243;n pulmonar&#44; as&#237; el l&#237;quido filtrado suele ser m&#225;s rico en prote&#237;nas en el edema pulmonar de permeabilidad aumentada comparado con la variedad hidrost&#225;tica pura<span class="elsevierStyleSup">18</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En condiciones de flujo distinto de cero&#44; el gradiente de presi&#243;n determina la resistencia&#44; y la distribuci&#243;n longitudinal de los gradientes de presi&#243;n es directamente proporcional a la distribuci&#243;n longitudinal de las resistencias<span class="elsevierStyleSup">19</span>&#46; El incremento de las resistencias pulmonares &#40;fundamentalmente poscapilares&#41; que se producen durante la inflamaci&#243;n aumenta la Pcap para el mismo grado de presi&#243;n en la aur&#237;cula izquierda<span class="elsevierStyleSup">16</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"> Diversos mediadores de la inflamaci&#243;n&#44; leucotrienos&#44; sustancia P&#44; factor activador de plaquetas y citocinas pueden inducir edema pulmonar puramente hidrost&#225;tico por aumento de la presi&#243;n capilar sin producir necesariamente cambios en la permeabilidad capilar&#46; Otros mediadores&#44; como activaci&#243;n de neutr&#243;filos&#44; radicales de ox&#237;geno&#44; factor de necrosis tumoral&#44; etc&#46;&#44; producen da&#241;o endotelial capilar con el consiguiente aumento de la presi&#243;n capilar&#44; contribuyendo al desarrollo de edema pulmonar&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"> Fallo capilar pulmonar por estr&#233;s</span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic"> Mecanismos b&#225;sicos de la lesi&#243;n vascular pulmonar</span></p><p class="elsevierStylePara">La definici&#243;n general de estr&#233;s es&#58; ESTR&#201;S &#61; FUERZA&#47;&#193;REA&#59; donde el &#225;rea es el sitio donde act&#250;a la fuerza&#46;</p><p class="elsevierStylePara">El m&#250;sculo liso vascular determina la tensi&#243;n activa de la vasculatura&#46; La funci&#243;n del m&#250;sculo liso se ve afectada fundamentalmente por la vasoconstricci&#243;n hip&#243;xica&#44; aunque tambi&#233;n por las condiciones hemodin&#225;micas tales como la presi&#243;n transmural&#44; el tono vasoactivo local y la &#34;fricci&#243;n &#34;generada por el flujo sangu&#237;neo&#46; Si las condiciones luminales exceden la resistencia el&#225;stica de los vasos se generar&#225; patolog&#237;a microvascular&#46; A diferencia de lo que ocurre con las fuerzas inducidas por la presi&#243;n transmural&#44; el estr&#233;s generado por los fluidos secundario a fricci&#243;n &#40;o por la viscosidad del flujo sangu&#237;neo&#41; act&#250;a tangencialmente sobre la pared vascular y el endotelio<span class="elsevierStyleSup">20</span>&#46; Este tipo de estr&#233;s se denomina <span class="elsevierStyleItalic"> shear stress</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Los gradientes de presi&#243;n transmural y la tensi&#243;n resultante generada en la pared de los vasos est&#225; descrita por la ley de Laplace&#58; TENSI&#211;N &#61; &#916;P&#47;r&#44; donde&#58; &#916;P&#58; es el gradiente de presi&#243;n transmural y r&#58; radio&#46;</p><p class="elsevierStylePara"> West et al<span class="elsevierStyleSup">21</span> describen las tres fuerzas que act&#250;an sobre los capilares pulmonares&#58;</p><p class="elsevierStylePara">1&#41; La tensi&#243;n circunferencial de la pared&#44; causada por el gradiente de presi&#243;n transmural&#46; Esta tensi&#243;n es peque&#241;a y comparable con la tensi&#243;n de la pared alveolar asociada a la retracci&#243;n el&#225;stica del pulm&#243;n&#46;</p><p class="elsevierStylePara">2&#41; La tensi&#243;n superficial de los alv&#233;olos&#46; Esta fuerza contribuye a mantener los capilares aplanados&#46; La tensi&#243;n superficial puede ser un factor protectivo frente al fallo capilar por estr&#233;s&#46;</p><p class="elsevierStylePara">3&#41; La tensi&#243;n longitudinal de la pared alveolar asociada a la insuflaci&#243;n pulmonar&#46; Esta &#250;ltima cobra importancia en la generaci&#243;n del fallo capilar en caso de sobredistensi&#243;n&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La distensibilidad de los vasos est&#225; determinada por el grosor&#44; composici&#243;n y grado de contracci&#243;n del m&#250;sculo liso&#46; Esta tensi&#243;n se desarrolla en todos los componentes estructurales de la pared de los vasos&#44; incluyendo el tejido conectivo extracelular&#44; y afecta a todas las c&#233;lulas que constituyen el citoesqueleto&#44; la cual es transmitida en los sitios de uni&#243;n c&#233;lula-c&#233;lula y c&#233;lula-matriz&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Por otra parte&#44; si se considera a los vasos como un cilindro r&#237;gido&#44; el s<span class="elsevierStyleItalic">hear stress</span> est&#225; descrito por la ley de Poiseuille&#180;s&#58;&#950; &#61; 4Q x &#951;&#47;&#960; x r<span class="elsevierStyleSup">3</span>&#44; donde&#58; &#950; es el <span class="elsevierStyleItalic">shear stress</span>&#44; Q el flujo y &#951; es la constante de viscosidad del fluido&#46;</p><p class="elsevierStylePara">El <span class="elsevierStyleItalic">shear estress</span> produce deformaci&#243;n celular con incremento de la tensi&#243;n del citoesqueleto&#44; aunque la direcci&#243;n de la deformaci&#243;n difiere de la producida por el gradiente de presi&#243;n transmural&#46; Si bien&#44; <span class="elsevierStyleItalic">in vivo</span> la viscosidad sangu&#237;nea tiende a disminuir con la velocidad&#44; modific&#225;ndose con la distensibilidad de los vasos&#44; el principal determinante del <span class="elsevierStyleItalic">shear stress</span> que sufre el endotelio capilar es el flujo vascular&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic"> Evidencia experimental del fallo capilar por estr&#233;s</span></p><p class="elsevierStylePara">En 1984&#44; Rippe et al en un estudio en pulmones aislados de perros encontraron que la presi&#243;n en la aur&#237;cula izquierda deb&#237;a elevarse hasta 55 cmH<span class="elsevierStyleInf">2</span>O para producir aumento del coeficiente de filtrado&#44; y estos autores atribuyeron el mayor edema a la apertura de &#34;poros&#34;<span class="elsevierStyleSup">22</span>&#46; West et al&#44; en una serie de experimentos con pulmones de diferentes especies animales&#44; aislados&#44; perfundidos pero no ventilados c&#237;clicamente&#44; sentaron las bases del conocimiento de la fisiopatolog&#237;a del fallo capilar por estr&#233;s&#46; Estos investigadores hallaron que un aumento de la presi&#243;n capilar pulmonar produce alteraciones en la ultraestructura de la barrera alv&#233;olo-capilar&#44; con destrucci&#243;n tanto del endotelio como del epitelio y paso de eritrocitos al espacio alveolar<span class="elsevierStyleSup">21&#44;23&#44;24</span>&#46; Si bien las presiones alcanzadas para demostrar este fen&#243;meno de fallo capilar fueron muy elevadas &#40;la presi&#243;n m&#225;s baja a la que se observaron cambios estructurales fue de 32&#44;5 cmH<span class="elsevierStyleInf">2</span>O&#41;&#44; es de destacar que todos los experimentos fueron realizados utilizando una presi&#243;n positiva en la v&#237;a a&#233;rea constante de 5 cmH<span class="elsevierStyleInf">2</span>O&#44; sin ventilaci&#243;n mec&#225;nica c&#237;clica&#46;</p><p class="elsevierStylePara"> Posteriormente&#44; Guery et al&#44; en un estudio en pulm&#243;n aislado&#44; perfundido y ventilado&#44; observaron que la elevaci&#243;n de la presi&#243;n capilar en presencia de una elevaci&#243;n c&#237;clica de la presi&#243;n en la v&#237;a a&#233;rea generaba fallo capilar aun cuando dichas elevaciones eran muy moderadas&#46; As&#237;&#44; la combinaci&#243;n de elevaci&#243;n de la presi&#243;n capilar con la VM a presiones altas demostr&#243; ser peor que una elevaci&#243;n aislada de alguna de dichas variables<span class="elsevierStyleSup">25</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic"> Influencia de la ventilaci&#243;n mec&#225;nica sobre el estr&#233;s capilar pulmonar</span></p><p class="elsevierStylePara">El sistema circulatorio pulmonar puede considerarse como tres segmentos colocados &#34;en serie&#34;&#58; segmento arterial&#44; segmento &#34;intermedio&#34; &#40;capilares&#41; y segmento venoso&#46; El segmento &#34;intermedio&#34;&#44; por estar sometido a la influencia de las presiones alveolares&#44; es el que presenta m&#225;s cambios de resistencia vascular durante la ventilaci&#243;n&#46; Durante la inspiraci&#243;n se produce una distensi&#243;n del alv&#233;olo&#44; con la consiguiente compresi&#243;n de los capilares alveolares&#46; Simult&#225;neamente la presi&#243;n en el intersticio desciende&#44; generando una distensi&#243;n de los capilares extra-alveolares&#46; De esta manera se genera un aumento del estr&#233;s transmural de los capilares extraalveolares y una disminuci&#243;n del estr&#233;s transmural de los capilares alveolares&#46; Durante la espiraci&#243;n ocurre lo contrario&#44; aumento del estr&#233;s transmural de los capilares alveolares y disminuci&#243;n en los capilares extraalveolares<span class="elsevierStyleSup">26</span>&#46; Por el contrario&#44; dado que el <span class="elsevierStyleItalic">shear stress</span> que soporta el endotelio de un vaso es inversamente proporcional al cubo del radio del mismo&#44; cuando los vasos se distienden disminuye el <span class="elsevierStyleItalic">shear stress</span> y cuando el radio disminuye &#40;colapso capilar&#41; aumenta &#40;fig&#46; 2&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><img src="64v29n04-13075596fig02.jpg"></img></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic"> Figura 2&#46; Microfotograf&#237;as del pulm&#243;n de un conejo que fue sometido a altas presiones transpulmonares&#46; A&#58; fractura capilar con un eritrocito que se est&#225; extravasando al alv&#233;olo&#46; B&#58; vista con mayor aumento de la falla capilar por estr&#233;s&#44; donde se ven las fibras de col&#225;geno&#46; Por cortes&#237;a del Dr&#46; John Hotchkiss&#46;</span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic"> Fallo capilar pulmonar por estr&#233;s en la cl&#237;nica</span></p><p class="elsevierStylePara"> Durante la fase inicial del SDRA todas las regiones pulmonares presentan lesi&#243;n&#44; y la inflamaci&#243;n es difusa y uniforme&#44; pero las alteraciones mec&#225;nicas se distribuyen heterog&#233;neamente y cambian con el tiempo<span class="elsevierStyleSup">27-29</span>&#46; En este primer estadio de la lesi&#243;n pulmonar existen condiciones de alta permeabilidad y un leve incremento de la presi&#243;n microvascular pulmonar puede incrementar dram&#225;ticamente la formaci&#243;n de edema pulmonar&#44; disminuyendo caracter&#237;sticamente la compliancia est&#225;tica&#44; fundamentalmente por reducci&#243;n de los alv&#233;olos funcionales<span class="elsevierStyleSup">30</span>&#46; Distintas regiones alveolares pueden encontrarse ocupadas por edema o estar atelectasiadas&#44; sobre todo en las &#225;reas dependientes&#44; en las que el peso del pulm&#243;n suprayacente y la tendencia al colapso de la v&#237;a a&#233;rea son m&#225;ximos<span class="elsevierStyleSup">31</span>&#46; Las consecuencias fisiol&#243;gicas del edema pulmonar son&#58; compromiso en el intercambio gaseoso&#44; edema en la v&#237;a a&#233;rea que dificulta el flujo a&#233;reo y la eliminaci&#243;n de secreciones&#46; Por otro lado&#44; la p&#233;rdida y alteraci&#243;n funcional del surfactante alveolar favorece la ruptura e incrementa el peso pulmonar&#44; promoviendo la compresi&#243;n de la peque&#241;a v&#237;a a&#233;rea&#44; incrementando la tendencia a la apertura y cierre alveolar c&#237;clicos&#46; Aunque los fen&#243;menos de formaci&#243;n del edema pulmonar y de las alteraciones del intercambio gaseoso est&#225;n relativamente bien descritos&#44; la importancia de la microvasculatura en la generaci&#243;n de VILI es menos entendida<span class="elsevierStyleSup">14</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"> Aunque la inflamaci&#243;n posee una importancia fundamental en la p&#233;rdida y alteraci&#243;n de la arquitectura pulmonar normal&#44; la elevaci&#243;n de la presi&#243;n pulmonar transmural puede causar ruptura vascular&#44; como por ejemplo en seres humanos&#44; donde la hemoptisis ha sido descrita en atletas despu&#233;s de haber realizado ejercicios excesivamente pesados<span class="elsevierStyleSup">32</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"> FLUJO CAPILAR PULMONAR</span></p><p class="elsevierStylePara">El pulm&#243;n normal exhibe tres zonas de perfusi&#243;n&#44; seg&#250;n el modelo tradicional de West<span class="elsevierStyleSup">33</span>&#44; dependiendo de la relaci&#243;n entre la presi&#243;n alveolar y la presi&#243;n arterial y venosa pulmonar&#46; De acuerdo con dicho modelo la presi&#243;n alveolar es equivalente en todas partes&#44; en condiciones est&#225;ticas&#46; En la zona I la presi&#243;n alveolar es mayor que las presiones arterial y venosa y el flujo de sangre es menor&#46; En la zona II la presi&#243;n alveolar excede a la presi&#243;n venosa pero no a la arterial&#44; por lo que el flujo es regular ya que se generan gradientes de presi&#243;n entre la arteria y el alv&#233;olo&#46; En la zona III la presi&#243;n arterial y venosa exceden a la presi&#243;n alveolar&#44; entonces el flujo estar&#237;a dominado por gradientes de presi&#243;n entre arteria y vena y resistencias vasculares&#46; La aplicaci&#243;n de estos conceptos en pulmones con lesi&#243;n pulmonar aguda no es sencilla&#44; ya que en un mismo microambiente coexisten unidades pulmonares colapsadas&#44; edematosas&#44; inflamadas y fibr&#243;ticas y&#44; adem&#225;s&#44; las zonas pulmonares cambian a lo largo del ciclo respiratorio y dependen de la programaci&#243;n del ventilador&#46; En consecuencia&#44; a diferencia de lo que ocurre en el pulm&#243;n sano donde la barrera alv&#233;olo-capilar est&#225; intacta&#44; no queda claro cu&#225;l es el umbral de presi&#243;n hidrost&#225;tica para la formaci&#243;n de edema en el paciente con lesi&#243;n pulmonar establecida<span class="elsevierStyleSup">14</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"> Broccard et al<span class="elsevierStyleSup">34&#44;35</span> han demostrado que la formaci&#243;n de edema hemorr&#225;gico durante la VILI ocurre preferentemente en las zonas m&#225;s dependientes del pulm&#243;n&#44; pudiendo ser explicado por varias razones&#58; la disrupci&#243;n que ocurre durante el estr&#233;s aplicado en la ventilaci&#243;n mec&#225;nica por la insuflaci&#243;n generada en cada ciclo por el volumen corriente ampl&#237;a la interfase de cierre-apertura del tejido pulmonar&#46; Una similar l&#237;nea de razonamiento puede ser aplicada al pulm&#243;n con atelectasia y que es expuesto a ventilaci&#243;n con altas presiones&#44; como por ejemplo en SDRA&#46; Otra forma de explicar esta forma desproporcionada de disrupci&#243;n vascular son las &#225;reas dependientes pulmonares en posici&#243;n dorsal que reciben la mayor&#237;a del flujo sangu&#237;neo y est&#225;n sujetas a mayor presi&#243;n hidrost&#225;tica&#46; Este incremento de la presi&#243;n vascular intraluminal amplifica las fuerzas de tensi&#243;n externas en la microvasculatura y provoca cizallamiento y el inicio de la inflamaci&#243;n&#46; Esta interpretaci&#243;n tambi&#233;n se apoya en el hecho de que en modelos de VILI y posterior dec&#250;bito prono disminuyen las lesiones en las zonas dependientes<span class="elsevierStyleSup">36</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Los trabajos de Dreyfuss y Saumon mostraron mayor lesi&#243;n pulmonar producida por ventilaci&#243;n con presi&#243;n negativa que con presi&#243;n positiva<span class="elsevierStyleSup">37</span>&#46; Esto implica que un mayor flujo sangu&#237;neo se correlaciona con una mayor lesi&#243;n&#46; Adem&#225;s&#44; demostraron que el efecto protector de PEEP durante la ventilaci&#243;n con altas presiones pulmonares se perd&#237;a cuando se incrementaba el flujo sangu&#237;neo con dopamina<span class="elsevierStyleSup">6</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">El grupo de Marini et al<span class="elsevierStyleSup">12&#44;38-40</span> ha estudiado extensamente las relaciones entre presi&#243;n capilar&#44; flujo sangu&#237;neo y VILI&#46; De esta manera&#44; Broccard et al<span class="elsevierStyleSup">38</span> establecen tres grupos de observaci&#243;n&#58; baja presi&#243;n en la v&#237;a a&#233;rea y baja presi&#243;n en la aur&#237;cula izquierda y alta presi&#243;n en la v&#237;a a&#233;rea y presi&#243;n normal en la aur&#237;cula izquierda&#44; alta presi&#243;n en la v&#237;a a&#233;rea y baja presi&#243;n en la aur&#237;cula izquierda&#44; concluyendo que una reducci&#243;n en la presi&#243;n en la aur&#237;cula izquierda promueve el incremento de la resistencia vascular probablemente por colapso vascular&#44; el cual se incrementa durante la insuflaci&#243;n pulmonar&#46; Cuando la presi&#243;n en la arteria pulmonar se incrementa y el pulm&#243;n se &#34;desinfla&#34;&#44; los vasos alveolares se reexpanden&#46; La excesiva disminuci&#243;n de la presi&#243;n en la aur&#237;cula izquierda puede favorecer la apertura y cierre c&#237;clico de los capilares&#44; generando una falla estructural que explicar&#237;a la correlaci&#243;n entre los cambios en la resistencia vascular y la alteraci&#243;n en la permeabilidad vascular con la consecuente formaci&#243;n de edema<span class="elsevierStyleSup">38</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"> Hotchkiss et al<span class="elsevierStyleSup">39</span> concluyeron que la exposici&#243;n de pulmones a elevaci&#243;n c&#237;clica de la presi&#243;n en la arteria pulmonar&#44; en ausencia de ventilaci&#243;n mec&#225;nica&#44; genera menos edema y menor hemorragia alveolar y perivascular que aquellos pulmones expuestos a similares presiones en la arteria pulmonar&#44; pero sometidos a ventilaci&#243;n mec&#225;nica&#46; As&#237;&#44; los cambios c&#237;clicos en la presi&#243;n de los vasos perivasculares&#44; extraalveolares&#44; precapilares pueden ser importantes en la g&#233;nesis de VILI&#44; el cual ser&#225; atenuado al restringir al m&#225;ximo el gradiente de presi&#243;n transpulmonar<span class="elsevierStyleSup">39</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En otro estudio del mismo grupo establecieron tres grupos de estudio en bloque cardiopulmonar aislado de conejo&#44; combinando presiones en la arteria pulmonar de 20 y 35 mmHg y frecuencia respiratoria de 3 y 20 ciclos por minuto&#44; concluyendo que la disminuci&#243;n de la frecuencia respiratoria puede mejorar los &#237;ndices de da&#241;o pulmonar&#46; Paralelamente&#44; al disminuir el n&#250;mero de veces que se produce el colapso y la apertura c&#237;clicos&#44; la disminuci&#243;n de la presi&#243;n pico de la arteria pulmonar y la limitaci&#243;n en el flujo sangu&#237;neo disminuyeron el da&#241;o pulmonar asociado a la ventilaci&#243;n mec&#225;nica<span class="elsevierStyleSup">12</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"> Sobre la hip&#243;tesis de que la perfusi&#243;n pulmonar puede alterar la extensi&#243;n del da&#241;o alveolar inducido por la ventilaci&#243;n mec&#225;nica&#44; Broccard et al<span class="elsevierStyleSup">40</span> realizaron un estudio aleatorizando la velocidad de perfusi&#243;n de pulmones aislados&#44; y encontraron que flujos de 600 ml&#47;min y 900 ml&#47;min se asociaron a la disminuci&#243;n de la compliancia pulmonar y elevado edema pulmonar &#40;manifestado en la ganancia de peso&#41; y hemorragia &#40;manifestado por histolog&#237;a&#41; comparado con el grupo de flujo sangu&#237;neo bajo &#40;300 ml&#47;min&#41; &#40;fig&#46; 3&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><img src="64v29n04-13075596fig03.jpg"></img></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic"> Figura 3&#46; Cambios en la compliancia pulmonar&#44; en el coeficiente de ultrafiltraci&#243;n &#40;K<span class="elsevierStyleInf">f</span>&#41; y en el peso del pulm&#243;n&#46; Tomada con permiso de la referencia 40&#46; &#42;p &#60; 0&#44;05 para la comparaci&#243;n con el grupo control&#46; &#42;&#42;p &#60; 0&#44;05 para la comparaci&#243;n con los grupos control y flujo bajo&#46;</span></p><p class="elsevierStylePara">En conjunto&#44; los resultados de estos estudios sugieren que los patrones hemodin&#225;micos pueden interactuar con las presiones de la v&#237;a a&#233;rea en el desarrollo de VILI sugiriendo que los diferentes patrones de ventilaci&#243;n deben ser considerados&#44; al igual que las diferencias hemodin&#225;micas&#44; por lo que estas conclusiones deber&#225;n tenerse en cuenta durante las intervenciones m&#233;dicas en las que se incrementa el flujo sangu&#237;neo a valores suprafisiol&#243;gicos en pacientes gravemente enfermos<span class="elsevierStyleSup">41</span>&#46; Los pacientes con sepsis y SDRA que presentan un volumen minuto card&#237;aco elevado &#40;espont&#225;neo o inducido&#41; para favorecer la disponibilidad de ox&#237;geno a los tejidos podr&#237;an de forma paralela promover la formaci&#243;n de edema pulmonar<span class="elsevierStyleSup">42</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"> EL ENDOTELIO VASCULAR COMO GENERADOR DE RESPUESTA INFLAMATORIA</span></p><p class="elsevierStylePara">El estr&#233;s mec&#225;nico y la tensi&#243;n sobre los tejidos son factores que act&#250;an en la g&#233;nesis de diversas entidades cl&#237;nicas<span class="elsevierStyleSup">43</span>&#46; Las c&#233;lulas vasculares est&#225;n equipadas con numerosos receptores que permiten detectar y responder a las fuerzas mec&#225;nicas generadas por la presi&#243;n y el <span class="elsevierStyleItalic">shear stress</span><span class="elsevierStyleSup">44</span>&#46; El citoesqueleto y otros componentes estructurales desempe&#241;an un papel importante en la mecanotransducci&#243;n&#44; ya que existen conexiones para transmitir y modular la tensi&#243;n entre las c&#233;lulas en sus sitios de adhesi&#243;n&#44; las integrinas y la matriz extracelular<span class="elsevierStyleSup">45</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"> Aunque es bien conocido que el <span class="elsevierStyleItalic">shear stress</span> regula la estructura y la funci&#243;n endotelial controlando la expresi&#243;n de genes mecanosensitivos y la producci&#243;n de factores vasoactivos&#44; a&#250;n existen mecanismos moleculares que no est&#225;n aclarados y generan controversias<span class="elsevierStyleSup">46</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Los mecanismos conocidos de mecanotransducci&#243;n que participan en la respuesta inflamatoria endotelial al estr&#233;s son&#58;</p><p class="elsevierStylePara">1&#41; Activaci&#243;n de canales i&#243;nicos&#58; la r&#225;pida respuesta al estr&#233;s de las c&#233;lulas endoteliales involucra la activaci&#243;n de canales de K<span class="elsevierStyleSup">&#43;</span> y Ca<span class="elsevierStyleSup">2&#43; 47</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">2&#41; Movilizaci&#243;n de calcio intracelular&#58; la iniciaci&#243;n de <span class="elsevierStyleItalic">shear stress</span> tambi&#233;n lleva a una r&#225;pida generaci&#243;n de inositol trifosfato &#40;IP3&#41; y diacilglicerol &#40;DAG&#41; y la subsecuente movilizaci&#243;n de calcio intracelular<span class="elsevierStyleSup">48</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">3&#41; Reorganizaci&#243;n del citoesqueleto&#58; la aplicaci&#243;n de estr&#233;s sobre las integrinas&#44; las cuales est&#225;n conectadas con el citoesqueleto&#44; produce deformaci&#243;n celular&#44; con incremento secundario de la tensi&#243;n&#46; Muchas se&#241;ales moleculares est&#225;n asociadas con el citoesqueleto&#44; por lo que es posible que la misma tensi&#243;n desarrollada pueda provocar <span class="elsevierStyleItalic">per se</span> respuestas qu&#237;micas a los est&#237;mulos mec&#225;nicos&#46; Las adhesiones focales&#44; las intracelulares&#44; los puntos de contacto entre la membrana plasm&#225;tica y el citoesqueleto&#44; la activaci&#243;n de receptores y otros elementos estructurales son capaces de provocar se&#241;ales qu&#237;micas que participan en estas respuestas<span class="elsevierStyleSup">49</span>&#46; La reorganizaci&#243;n de los componentes del citoesqueleto requiere una despolarizaci&#243;n y una repolarizaci&#243;n de actina&#44; eventos observados inmediatamente despu&#233;s de la aplicaci&#243;n del <span class="elsevierStyleItalic">shear stress</span><span class="elsevierStyleSup">45</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">4&#41; Activaci&#243;n de las mit&#243;geno-activadas prote&#237;n- cinasas y de las integrina-kinasas&#58; se ha observado la activaci&#243;n del complejo de prote&#237;nas de la familia de las mit&#243;geno-activadas kinasas &#40;MAK&#41; como respuesta al <span class="elsevierStyleItalic"> shear stress</span>&#46; La activaci&#243;n de esta cascada depende de la prote&#237;n kinasa C&#44; pero es independiente del calcio intracelular&#46; Tambi&#233;n se observ&#243; la activaci&#243;n de la tiros&#237;n-integrina-kinasa por <span class="elsevierStyleItalic">shear stress</span><span class="elsevierStyleSup">50</span>&#46; Ambas cascadas tienen como efector final la activaci&#243;n y translocaci&#243;n nuclear del factor nuclear kappa-beta &#40;NF-&#42;B&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara">5&#41; Activaci&#243;n del NF-&#954;B el <span class="elsevierStyleItalic">shear stress</span> genera la activaci&#243;n y translocaci&#243;n del NF-&#954;B al n&#250;cleo y la activaci&#243;n transcripcional de los genes bajo su control&#44; entre los cuales se hallan&#58; factor de necrosis tumoral &#945; &#40;TNF-&#945;&#41;&#44; varias interleucinas&#44; ciclooxigenasa II&#44; &#243;xido n&#237;trico sintetasa inducida&#44; super&#243;xido manganeso sintetasa&#44; factor tisular de la coagulaci&#243;n&#44; p&#233;ptido natriur&#233;tico tipo C&#44; ICAM-1&#44; MCP-1&#44; factor de crecimiento de plaquetas B &#40;PDGF-B&#41; y factor transformante beta<span class="elsevierStyleSup">51&#44;52</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En resumen&#44; el estr&#233;s inducido por el flujo vascular pulmonar genera&#44; v&#237;a mecanorreceptores de membrana&#44; la activaci&#243;n del complejo de mit&#243;geno-kinasas que inducen la translocaci&#243;n del NF-kB al n&#250;cleo y la liberaci&#243;n de mediadores de la inflamaci&#243;n &#40;fig&#46; 4&#41;&#46; Esta respuesta inflamatoria puede contribuir al desarrollo y perpetuaci&#243;n de la lesi&#243;n pulmonar aguda&#46; Esta lesi&#243;n pulmonar aguda se produce tanto en el endotelio como en el epitelio y provoca la formaci&#243;n de edema intersticial y&#44; en consecuencia&#44; hipoxemia&#46; Cuando la respuesta inflamatoria localizada en el pulm&#243;n se desregula resulta en una amplificaci&#243;n excesiva de la cascada inflamatoria y sobreproducci&#243;n de mediadores humorales que conducen a la descompartimentalizaci&#243;n de la inflamaci&#243;n&#44; la afectaci&#243;n de &#243;rganos a distancia y la generaci&#243;n del s&#237;ndrome de disfunci&#243;n multiorg&#225;nica<span class="elsevierStyleSup">50&#44;53&#44;54</span>&#46; En este sentido&#44; Haitsma et al<span class="elsevierStyleSup">53</span> demostraron que la ventilaci&#243;n mec&#225;nica lesiva produce p&#233;rdida de la compartimentalizaci&#243;n de la respuesta inmune en un doble sentido&#58; tanto si la respuesta comienza en el pulm&#243;n como si comienza en el abdomen&#44; al aplicar una ventilaci&#243;n lesiva los mediadores inflamatorios aumentan en la circulaci&#243;n&#46; Esta respuesta disminuye al agregar PEEP&#46; Imai et al<span class="elsevierStyleSup">55</span> mostraron en un estudio experimental que una estrategia ventilatoria agresiva puede conducir a la apoptosis de c&#233;lulas epiteliales renales y del intestino delgado&#44; acompa&#241;ada de una elevaci&#243;n anormal de marcadores bioqu&#237;micos de disfunci&#243;n de &#243;rganos&#44; compar&#225;ndola con una estrategia ventilatoria protectora&#46; Por otra parte&#44; Rainieri et al<span class="elsevierStyleSup">56</span> hallaron que los enfermos con distr&#233;s respiratorio agudo ventilados con alto volumen corriente y baja PEEP presentaron altos niveles de citocinas proinflamatorias en el lavado broncoalveolar y en el plasma&#44; a diferencia de los enfermos ventilados con volumen corriente bajo y PEEP alta&#46; Estos hallazgos han sido reforzados recientemente por St&#252;ber et al<span class="elsevierStyleSup">57</span>&#46; Estos investigadores examinaron el perfil de los mediadores pre y antiinflamatorios presentes en el l&#237;quido de lavado alveolar y en plasma de pacientes con lesi&#243;n pulmonar aguda ventilados con una estrategia protectora &#40;alta PEEP y bajo volumen corriente&#41; cambiando en forma transitoria a una ventilaci&#243;n con baja PEEP y alto volumen corriente&#46; Como conclusi&#243;n obtuvieron que en los pacientes con lesi&#243;n pulmonar aguda ventilados con baja PEEP y alto volumen corriente la liberaci&#243;n de citocinas a la circulaci&#243;n ocurr&#237;a dentro de la primera hora y que pod&#237;a ser revertido una vez restituida la ventilaci&#243;n protectora&#46; Por otro lado&#44; recientemente se ha demostrado que la lesi&#243;n cerebral aguda&#44; por mecanismos a&#250;n no aclarados&#44; sensibiliza al pulm&#243;n y facilita la lesi&#243;n pulmonar aguda en un modelo experimental<span class="elsevierStyleSup">58</span>&#46; En resumen&#44; existe evidencia experimental y cl&#237;nica que indica que el pulm&#243;n no s&#243;lo es un &#243;rgano diana de la respuesta inflamatoria sist&#233;mica&#44; sino que tambi&#233;n puede actuar como generador de la misma y&#44; en este sentido&#44; el endotelio vascular pulmonar tiene un papel fundamental que debe considerarse a la hora de dise&#241;ar estrategias para tratar y prevenir la lesi&#243;n pulmonar aguda&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><img src="64v29n04-13075596fig04.jpg"></img></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic"> Figura 4&#46; El</span> shear stress <span class="elsevierStyleItalic">que se aplica sobre la membrana celular puede generar ruptura transitoria de la misma&#44; pero tambi&#233;n activa los mecanorreceptores de membrana&#46; Ambos mecanismos conducen&#44; a trav&#233;s de la cascada de segundos mensajeros intracelulares&#44; a la activaci&#243;n de las MAKK &#40;mit&#243;geno-activadas cinasa-cinasas&#41;&#46; La activaci&#243;n de la kinasa espec&#237;fica del inhibidor del factor nuclear kappa-beta &#40;IkB&#41;&#44; al fosforilar a dicho inhibidor&#44; permite la liberaci&#243;n del factor nuclear kappa-beta &#40;NF-kB&#41;&#46; &#201;ste se transloca al n&#250;cleo y se une a sitios espec&#237;ficos del ADN&#44; estimulando la transcripci&#243;n de los genes que est&#225;n bajo su control&#46; El ARNm resultante comanda la s&#237;ntesis proteica correspondiente y los productos finales son liberados al medio o se integran a la membrana celular&#44; seg&#250;n sea su funci&#243;n&#46; Bajo este control del NF-kB se hallan numerosos componentes de la cascada inflamatoria&#46; TNF-</span>&#945;<span class="elsevierStyleItalic">&#58; factor de necrosis tumoral</span> &#945;<span class="elsevierStyleItalic">&#46; IL&#58; interleucina&#46;</span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"> CONCLUSIONES</span></p><p class="elsevierStylePara">La presi&#243;n capilar pulmonar no puede ser medida directamente&#44; aunque debe estimarse adecuadamente dado que &#233;sta es uno de los determinantes centrales de la formaci&#243;n de edema pulmonar&#46; En situaciones especiales&#44; como el SDRA y la sepsis&#44; la permeabilidad se encuentra aumentada y la estimaci&#243;n ajustada de la presi&#243;n capilar cobra mayor relevancia&#46; Aunque la presi&#243;n de oclusi&#243;n de la arteria pulmonar no sustituye a la presi&#243;n capilar&#44; es esta presi&#243;n la que gu&#237;a el manejo de fluidos en el SDRA&#44; a pesar de que en este s&#237;ndrome el gradiente entre la presi&#243;n capilar y presi&#243;n de oclusi&#243;n de la arteria pulmonar se encuentra incrementado&#46; El flujo vascular pulmonar es un determinante de la lesi&#243;n pulmonar aguda&#46; Independientemente del nivel de presi&#243;n capilar pulmonar&#44; el flujo pulmonar elevado se ha asociado a mayor lesi&#243;n pulmonar&#46; Finalmente&#44; el estudio de los mecanismos intr&#237;nsecos de la lesi&#243;n endovascular por estr&#233;s nos ha mostrado la relaci&#243;n existente entre el aumento del <span class="elsevierStyleItalic">shear stress</span> y la generaci&#243;n de respuesta inflamatoria y subsecuente lesi&#243;n pulmonar aguda&#46; Si bien es dif&#237;cil extrapolar los hallazgos experimentales a la cl&#237;nica&#44; parece racional pensar que tomar medidas para disminuir el estr&#233;s vascular pulmonar disminuir&#225; la lesi&#243;n pulmonar aguda y&#44; en consecuencia&#44; podr&#237;a mejorar la evoluci&#243;n de los pacientes con SDRA&#46;</p><p class="elsevierStylePara"> Financiaci&#243;n&#58;<br></br> Josefina L&#243;pez-Aguilar&#44; contrato de Investigador Senior FIS 99&#47;3091&#46; Ana Villagr&#225;&#44; contrato de Investigador en formaci&#243;n FIS 01&#47;F015&#46;<br></br> Red GIRA G03&#47;063&#44; Marat&#243; TV3 y M&#250;tua Sabadellenca Fundaci&#243; Privada&#46; Fundaci&#243; Parc Taul&#237;&#46;</p>"
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Información del artículo

ISSN: 02105691
Idioma original: Español

DOI:10.1016/S0210-5691(05)74232-7

Datos actualizados diariamente

año/Mes	Html	Pdf	Total

2024 Noviembre	127	16	143
2024 Octubre	867	79	946
2024 Septiembre	794	52	846
2024 Agosto	490	44	534
2024 Julio	488	33	521
2024 Junio	483	37	520
2024 Mayo	546	45	591
2024 Abril	556	41	597
2024 Marzo	382	26	408
2024 Febrero	449	52	501
2024 Enero	497	43	540
2023 Diciembre	391	43	434
2023 Noviembre	610	38	648
2023 Octubre	776	65	841
2023 Septiembre	520	43	563
2023 Agosto	312	29	341
2023 Julio	277	27	304
2023 Junio	367	24	391
2023 Mayo	119	23	142

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