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reducido en los pacientes s&#233;pticos y es una de las causas fundamentales de su inestabilidad hemodin&#225;mica&#46; Existe tambi&#233;n una disminuci&#243;n del tono vascular que afecta tanto al lecho arterial como venoso&#44; dando lugar a congesti&#243;n de los vasos de gran capacitancia&#46; Los cambios en el tono var&#237;an de un lecho vascular a otro&#44; resultando en una distribuci&#243;n an&#243;mala del flujo sangu&#237;neo&#46; A todo lo anterior se suma una disminuci&#243;n de la sensibilidad a catecolaminas que da lugar a un aumento en la liberaci&#243;n de las mismas y a una regulaci&#243;n a la baja de los receptores alfa-adren&#233;rgicos&#46; En todas las formas de shock distributivo las concentraciones de catecolaminas plasm&#225;ticas est&#225;n muy elevadas y el sistema reni-na-angiotensina est&#225; activado&#46; Por tanto&#44; parece que la vasodilataci&#243;n excesiva que se experimenta en el shock s&#233;ptico se debe a la p&#233;rdida de la capacidad del m&#250;sculo liso vascular para contraerse&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Es muy posible que los mecanismos que producen vasodilataci&#243;n y resistencia a los vasopresores sean hasta cierto punto comunes en todos los tipos de shock distributivo&#46; Existen tres mecanismos que se consideran especialmente implicados<span class="elsevierStyleSup">2</span>&#58;</p><p class="elsevierStylePara">1&#46; La activaci&#243;n de la forma inducible de la sintetasa del &#243;xido n&#237;trico &#40;NO&#41;&#44; con un aumento en la producci&#243;n de NO&#44; que causa vasodilataci&#243;n arteriolar e hipotensi&#243;n&#46;</p><p class="elsevierStylePara">2&#46; La deficiencia relativa de vasopresina que parece debida&#44; al menos en parte&#44; a una depleci&#243;n de los dep&#243;sitos de la hormona en la neurohip&#243;fisis&#46;</p><p class="elsevierStylePara">3&#46; Alteraciones en el potencial de membrana de las c&#233;lulas del m&#250;sculo liso vascular&#44; mediante la activaci&#243;n de los canales de potasio sensibles al ATP&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">IMPORTANCIA DE LOS CANALES I&#211;NICOS</span></p><p class="elsevierStylePara">Nuestra habilidad para hacer ejercicio&#44; para percibir un mundo de colores o para procesar el lenguaje recae en la rapidez de comunicaci&#243;n entre c&#233;lulas&#46; Tal se&#241;alizaci&#243;n&#44; la m&#225;s r&#225;pida de nuestro cuerpo&#44; implica mensajes el&#233;ctricos producidos por la apertura y cierre de canales i&#243;nicos en las membranas celulares&#46; Los canales i&#243;nicos son prote&#237;nas de membrana que permiten el paso de iones a trav&#233;s de la membrana plasm&#225;tica&#44; de forma selectiva y a favor de un gradiente electroqu&#237;mico&#46; Son responsables&#44; entre otras funciones&#44; del mantenimiento del potencial de membrana&#44; de la contracci&#243;n muscular&#44; modulan el tono de la musculatura lisa vascular&#44; permiten la regulaci&#243;n del volumen celular&#44; participan en diversas v&#237;as de se&#241;alizaci&#243;n y son los encargados de la generaci&#243;n y propagaci&#243;n del impulso nervioso&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Nuestro conocimiento de la fisiolog&#237;a de los canales i&#243;nicos ha aumentado tremendamente en los &#250;ltimos 15 a&#241;os&#44; gracias a dos avances t&#233;cnicos&#58;</p><p class="elsevierStylePara">1&#46; T&#233;cnicas de monitorizaci&#243;n de canales &#250;nicos&#44; que han permitido la medici&#243;n de corrientes procedentes de canales i&#243;nicos individuales en una variedad de tejidos&#46; En este sentido&#44; hay que destacar el gran avance que se produjo en el campo de la electrofisiolog&#237;a cuando Erwin Neher y Bert Sakmann consiguieron desarrollar la metodolog&#237;a que permit&#237;a registrar peque&#241;as &#225;reas de membrana&#44; el <span class="elsevierStyleItalic">patch clamp</span><span class="elsevierStyleSup">3&#44;4</span>&#46; En 1981 estos autores muestran c&#243;mo las pipetas de vidrio pueden fusionarse con las membranas celulares&#44; formando sellos de alta resistencia y estabilidad mec&#225;nica&#46; Utilizando esta t&#233;cnica se pod&#237;an registrar las corrientes totales en c&#233;lulas peque&#241;as&#44; y lo m&#225;s impactante&#44; registrar la actividad de un canal &#250;nico &#40;fig&#46; 1&#41;&#46; Ambos autores recibieron el premio Nobel de Medicina en 1991&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><img src="64v31n05-13107040tab01.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">Figura 1&#46; Registro de peque&#241;as &#225;reas de membrana mediante la t&#233;cnica de</span> patch clamp<span class="elsevierStyleItalic">&#46;</span></p><p class="elsevierStylePara">2&#46; La clonaci&#243;n molecular&#44; que provee informaci&#243;n secuencial sobre la composici&#243;n estructural de las prote&#237;nas que componen un canal i&#243;nico&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Al igual que las enzimas&#44; los canales i&#243;nicos tienen sustratos espec&#237;ficos&#58; canales de potasio&#44; sodio&#44; calcio y cloro&#46; Estos iones atraviesan la membrana por difusi&#243;n simple&#44; pero los canales permiten selectivamente su paso&#46; Durante los &#250;ltimos cuatro a&#241;os se han logrado impresionantes avances en la comprensi&#243;n de la estructura y funci&#243;n de los canales&#160; de potasio&#46; Utilizando canales i&#243;nicos purificados de bacterias los investigadores demostraron que los canales de potasio presentan un poro&#44; &#171;con forma de tienda india invertida&#187;&#44; que sobresale a trav&#233;s de la membrana celular y que es altamente selectivo para el potasio&#46; Dependiendo del tipo de canal de potasio &#40;tabla 1&#41; existe generalmente un mecanismo de &#171;compuerta&#187;&#44; es decir&#44; un mecanismo que abre el poro del canal en respuesta a un ligando qu&#237;mico como el calcio&#44; o en respuesta a un cambio de voltaje a trav&#233;s de la membrana celular&#46; El equipo de investigaci&#243;n liderado por Roderick MacKinnon&#44; investigador del Instituto M&#233;dico Howard Hughes&#44; en la Universidad Rockefeller&#44; public&#243; la forma en la que el &#171;poro&#187; del canal de potasio se abre para permitir que &#233;ste fluya a trav&#233;s de la membrana celular&#46; Roderick MacKinnon es uno de los dos cient&#237;ficos que fueron galardonados con el Premio Nobel de Qu&#237;mica en el 2003 por sus descubrimientos sobre los canales de las membranas celulares<span class="elsevierStyleSup">5</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><img src="64v31n05-13107040tab02.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">CANALES DE POTASIO SENSIBLES A ATP</span></p><p class="elsevierStylePara">Los canales de potasio sensibles a ATP &#40;canales Katp&#41;&#44; deben su nombre a la regulaci&#243;n inhibitoria conferida por el ATP intracelular&#44; por lo que un descenso en la concentraci&#243;n de este nucle&#243;tido favorece la activaci&#243;n del canal&#46; Estos canales fueron descritos por primera vez en miocitos card&#237;acos<span class="elsevierStyleSup">6</span>&#44; pero ya se han encontrado en una gran variedad de tejidos y c&#233;lulas excitables&#44; incluyendo a las c&#233;lulas &#223; del p&#225;ncreas<span class="elsevierStyleSup">7</span>&#44; c&#233;lulas del m&#250;sculo liso<span class="elsevierStyleSup">8</span> y esquel&#233;tico<span class="elsevierStyleSup">9</span> y neuronas centrales<span class="elsevierStyleSup">10</span>&#46; En todas las c&#233;lulas los canales Katp acoplan el estado metab&#243;lico celular con la actividad el&#233;ctrica de la membrana plasm&#225;tica<span class="elsevierStyleSup">11</span>&#46; Estos canales adem&#225;s de regular el potencial de reposo tambi&#233;n modulan el potencial de acci&#243;n&#44; y esto puede desempe&#241;ar un importante papel en los procesos fisiol&#243;gicos<span class="elsevierStyleSup">12</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En los miocitos card&#237;acos se ha propuesto que estos canales funcionan como un mecanismo de defensa celular&#44; ya que se activan en condiciones de hipoxia e isquemia&#44; causando una hiperpolarizaci&#243;n de las c&#233;lulas&#44; disminuyendo su excitabilidad y reduciendo as&#237; sus demandas metab&#243;licas<span class="elsevierStyleSup">10</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Cuando comemos algo y los niveles de glucosa suben&#44; los canales Katp que est&#225;n presentes en la membrana de la c&#233;lula &#946;del p&#225;ncreas se cierran&#44; y esto produce una entrada de calcio al interior de la c&#233;lula que estimula la secreci&#243;n de insulina&#46; Si estamos en ayunas&#44; dichos canales permanecen abiertos&#44; no hay entrada de calcio y&#44; como resultado&#44; tampoco hay secreci&#243;n de insulina&#46; Las sulfonilureas incrementan la secreci&#243;n de insulina por parte de la c&#233;lula &#223; del p&#225;ncreas de una manera similar a la acci&#243;n de la glucosa plasm&#225;tica&#46; Dichos f&#225;rmacos se unen a receptores espec&#237;ficos en la membrana celular e inducen el cierre de los canales Katp y&#44; en consecuencia&#44; aumenta el contenido intracelular de potasio&#44; con el subsiguiente cambio del potencial el&#233;ctrico de la c&#233;lula&#46; Ello facilita la apertura de canales espec&#237;ficos para el calcio&#44; y como resultado del aumento de las concentraciones citoplasm&#225;ticas de dicho elemento aumenta la liberaci&#243;n de insulina a partir de los gr&#225;nulos maduros&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En el sistema nervioso central los canales de Katp han sido implicados en varios fen&#243;menos fisiol&#243;gicos neuronales&#44; dentro de los que se incluyen la excitabilidad neuronal y la liberaci&#243;n de neurotrasmisores y metabolitos de la glucosa<span class="elsevierStyleSup">13</span>&#46; Adem&#225;s&#44; se ha sugerido que los canales de Katp se activan y regulan la liberaci&#243;n de glutamato inducida por una isquemia o hipoxia cerebral&#44; y por ello podr&#237;an desempe&#241;ar un importante papel en el acoplamiento excitabilidad-metabolismo celular<span class="elsevierStyleSup">14</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Los canales Katp est&#225;n formados por dos tipos de subunidades&#58;</p><p class="elsevierStylePara">1&#46; La primera subunidad es una prote&#237;na que pertenece a la superfamilia de los canales Katp con rectificaci&#243;n interna Kir 6&#46;X<span class="elsevierStyleSup">15&#44;16</span>&#46; Estos canales Kir presentan dos subtipos Kir 6&#46;1 y Kir 6&#46;2&#44; que se diferencian por su conductancia unitaria y por sus diferentes propiedades funcionales<span class="elsevierStyleSup">17</span>&#46; El Kir 6&#46;2 se expresa predominantemente en las c&#233;lulas &#223; del p&#225;ncreas&#44; coraz&#243;n&#44; cerebro y m&#250;sculo esquel&#233;tico&#44; y forma el poro del canal Katp en estos tejidos&#46; Se ha postulado que tanto el Kir 6&#46;1 como el Kir 6&#46;2 forman el poro de los canales Katp en el m&#250;sculo liso &#40;fig&#46; 2&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><img src="64v31n05-13107040tab03.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">Figura 2&#46; Diferentes subunidades que conforman el canal Katp&#46;</span></p><p class="elsevierStylePara">2&#46; La segunda subunidad del canal Katp es un receptor para las sulfonilureas &#40;SUR&#41; que fue purificado y clonado en base a su afinidad a la glibenclamida<span class="elsevierStyleSup">18</span>&#46; Estos receptores SUR presentan dos subtipos&#44; SUR 1 y SUR 2&#44; que a su vez se clasifican en dos isoformas SUR 2A y SUR 2B&#46; SUR 1 se encuentra de forma predominante en las c&#233;lulas &#223; del p&#225;ncreas y en algunos tipos de neuronas&#44; mientras que la subunidad SUR 2A se encuentra en el m&#250;sculo card&#237;aco y esquel&#233;tico&#44; y la SUR 2B en el m&#250;sculo liso &#40;fig&#46; 2&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara">El canal Katp debe tener ambas subunidades asociadas y se coensamblan para formar un canal octam&#233;rico que sea funcional &#40;fig&#46; 3&#41;&#46; La relaci&#243;n entre estas dos subunidades es 1&#58;1 &#40;SUR&#47;Kir 6&#46;X&#41;&#46; En el canal Katp completo la subunidad Kir 6&#46;X forma el poro del canal&#44; mientras que el receptor SUR regula su actividad<span class="elsevierStyleSup">19</span>&#46; Las diferentes combinaciones de las subunidades Kir y SUR dan lugar a diferentes subtipos de canales Katp tejido-espec&#237;ficos&#58; canales Katp card&#237;acos&#44; canales Katp pancre&#225;ticos y canales Katp del m&#250;sculo esquel&#233;tico y liso vascular &#40;tabla 2&#41;&#46; A pesar de que los diferentes canales de Katp comparten la misma estructura b&#225;sica&#44; difieren de forma sustancial en sus propiedades funcionales&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><img src="64v31n05-13107040tab04.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">Figura 3&#46; Estructura octom&#233;rica de un canal Katp&#46;</span></p><p class="elsevierStylePara"><img src="64v31n05-13107040tab05.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">CANALES DE POTASIO Y SHOCK S&#201;PTICO</span></p><p class="elsevierStylePara">Se ha involucrado a la activaci&#243;n de canales Katp subtipo SUR 2B del m&#250;sculo liso vascular en la patog&#233;nesis del shock s&#233;ptico&#46; Pero para entender la vasodilataci&#243;n patol&#243;gica y la resistencia a los f&#225;rmacos vasopresores que caracterizan al shock s&#233;ptico es preciso realizar una aproximaci&#243;n al papel del potencial de membrana en la regulaci&#243;n del tono vascular&#46;</p><p class="elsevierStylePara">El potencial de reposo de la membrana de la c&#233;lula del m&#250;sculo liso vascular oscila entre -30 y -60 mV&#44; dependiendo del tipo de c&#233;lulas&#46; La despolarizaci&#243;n de la membrana celular &#40;potencial m&#225;s positivo&#41; abre los canales de calcio voltaje-dependientes&#44; aumentando la concentraci&#243;n de calcio citoplasm&#225;tico e induciendo vasoconstricci&#243;n&#46; Consecuentemente&#44; la hiperpolarizaci&#243;n cierra estos canales&#44; disminuyendo la concentraci&#243;n de calcio en el citoplasma provocando vasodilataci&#243;n&#46; Las sustancias vasoconstrictoras requieren que el calcio extracelular entre a la c&#233;lula&#46; La hiperpolarizaci&#243;n de la membrana previene la vasoconstricci&#243;n en presencia de vasoconstrictores&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Una variedad de transportadores de iones y canales&#44; particularmente canales de potasio&#44; contribuyen con el potencial de membrana de la c&#233;lula del m&#250;sculo liso vascular&#46; Se conocen 4 tipos de canales de K en la membrana plasm&#225;tica de la c&#233;lula del m&#250;sculo liso vascular&#58; Katp de rectificaci&#243;n interna &#40;Kir&#41;&#44; canales de K sensibles al calcio citoplasm&#225;tico &#40;KCa2<span class="elsevierStyleSup">&#43;</span>&#41; y canales de K dependientes de voltaje &#40;KV&#41;&#46; De estos diferentes tipos de canales de potasio el canal Katp es el mejor conocido y tiene un papel cr&#237;tico en la patog&#233;nesis del shock s&#233;ptico&#46; La apertura de los canales Katp permite una salida de potasio&#44; esto hiperpolariza la membrana plasm&#225;tica y previene la entrada de calcio a la c&#233;lula&#44; dando lugar a una relajaci&#243;n de la musculatura lisa vascular&#46; Esto explica por qu&#233; la activaci&#243;n farmacol&#243;gica de los canales Katp con diaz&#243;xido&#44; por ejemplo&#44; inhibe la vasoconstricci&#243;n inducida por las catecolaminas o angiotensina II&#46; Los canales Katp son fisiol&#243;gicamente activados por la disminuci&#243;n de la concentraci&#243;n de ATP en la c&#233;lula y un aumento de las concentraciones celulares de hidr&#243;geno y de lactato&#44; un mecanismo que enlaza el metabolismo celular con el tono vascular y el flujo sangu&#237;neo<span class="elsevierStyleSup">19</span>&#46; Esto se evidencia en condiciones normales de reposo&#44; donde los canales Katp est&#225;n cerrados y sus inhibidores tales como las sulfonilureas no causan vasoconstricci&#243;n&#46; Sin embargo&#44; en condiciones de aumento del metabolismo tisular o hipoxia tisular&#44; la activaci&#243;n de estos canales causa vasodilataci&#243;n&#44; la cual puede ser revertida con una sulfonilurea &#40;fig&#46; 4&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><img src="64v31n05-13107040tab06.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">Figura 4&#46; Interacci&#243;n entre los canales de K<span class="elsevierStyleSup">&#43;</span> y de Ca<span class="elsevierStyleSup">2&#43;</span>&#46; Imagen superior&#58; en condiciones normales de reposo&#44; los canales de K sensibles a ATP &#40;canales Katp&#41; permanecen</span></p><p class="elsevierStylePara">La activaci&#243;n de los canales Katp en las arteriolas es un mecanismo cr&#237;tico en la hipotensi&#243;n y vasodilataci&#243;n caracter&#237;sticas del shock s&#233;ptico<span class="elsevierStyleSup">20&#44;21</span>&#46; Los activadores neurohormonales de los canales Katp pueden estar tambi&#233;n involucrados en algunas formas de shock s&#233;ptico&#46; Por ejemplo&#44; el p&#233;ptido natriur&#233;tico auricular&#44; la calcitonina y la adenosina pueden activar los canales Katp&#46; La concentraci&#243;n plasm&#225;tica de estas sustancias est&#225; marcadamente elevada en el shock s&#233;ptico&#46; El canal Katp puede ser tambi&#233;n activado por un incremento del &#243;xido n&#237;trico &#40;NO&#41; a trav&#233;s de guanosinmonofosfatociclasa &#40;GMPc&#41;<span class="elsevierStyleSup">22</span>&#46; En resumen&#44; muchas condiciones que comprometen la oxigenaci&#243;n tisular y conllevan a acidosis l&#225;ctica probablemente activan los canales Katp en el m&#250;sculo liso vascular&#44; causando vasodilataci&#243;n y shock s&#233;ptico<span class="elsevierStyleSup">2</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"> MANIPULACI&#211;N TERAP&#201;UTICA DE LOS CANALES DE POTASIO</span></p><p class="elsevierStylePara">M&#225;s all&#225; del aumento en la informaci&#243;n espec&#237;fica sobre canales de K en los niveles celular y molecular&#44; hay una conciencia emergente del potencial de la manipulaci&#243;n farmacol&#243;gica y potencialmente terap&#233;utica de los canales de K&#46; Determinadas situaciones cl&#237;nicas&#44; tales como la sepsis y el shock s&#233;ptico&#44; la inmunolog&#237;a del transplante y el vasoespasmo&#44; podr&#237;an ser tratadas gracias a la modulaci&#243;n y bloqueo de los canales de K&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Numerosos estudios realizados en modelos animales de vasodilataci&#243;n y shock s&#233;ptico han demostrado que la administraci&#243;n de bloqueantes de canales Katp mejoran las variables hemodin&#225;micas y son capaces de restaurar la respuesta vasopresora<span class="elsevierStyleSup">23-25</span>&#46; Muchos de estos estudios han utilizado glibenclamida&#44; un agente hipoglucemiante oral del grupo de las sulfonilureas&#44; que es un bloqueante eficaz de los canales Katp subtipos SUR 1 y SUR 2<span class="elsevierStyleSup">26</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Pero otros autores en este intento de modulaci&#243;n de los canales de K han utilizado f&#225;rmacos distintos&#44; como los corticoides&#44; y algunos modelos animales sugieren un efecto beneficioso de la dexametasona en ratas endotox&#233;micas&#44; que pudiera ser debido&#44; al menos en parte&#44; a su capacidad para interferir con la activaci&#243;n de los canales Katp inducida por el lipopolisac&#225;rido &#40;LPS&#41;&#46; Esta interacci&#243;n puede explicar la mejor&#237;a de la reactividad vascular a fenilefrina&#44; mediada por dexametasona&#44; en ratas tratadas con LPS&#44; poniendo de relieve una nueva actividad farmacol&#243;gica a la ya bien conocida propiedad antiinflamatoria de los glucocorticoides<span class="elsevierStyleSup">27</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Sobre estas bases de manipulaci&#243;n farmacol&#243;gica de los canales de K&#44; se ha publicado recientemente el efecto del bloqueo de los canales de K en humanos&#44; que no hab&#237;a sido estudiado hasta el momento actual<span class="elsevierStyleSup">28</span>&#46; El objetivo de los autores responsables de este trabajo ha sido estudiar si la administraci&#243;n de bloqueantes de canales Katp es capaz de restaurar la respuesta a norepinefrina en pacientes con shock s&#233;ptico&#46; Para ello han utilizado glibenclamida en un estudio con dise&#241;o randomizado&#44; doble ciego&#44; cruzado y controlado por placebo&#46; Han estudiado un total de 10 pacientes con shock s&#233;ptico y necesidad de infusi&#243;n de norepinefrina para mantener una adecuada presi&#243;n arterial media&#46; Tras la administraci&#243;n de glibenclamida como bloqueante de los canales Katp&#44; los requerimientos medios de norepinefrina descendieron de 13 a 4 &#181;g&#47;min comparado con un descenso de 19 a 7 &#181;g&#47;min despu&#233;s de administrar placebo&#46; Ambos cambios representan un descenso del 78&#44;9&#37; y 71&#44;1&#37; respectivamente &#40;p &#61; 0&#44;57&#41;&#46; Tampoco se objetivaron cambios significativos en las cifras de frecuencia card&#237;aca&#44; presi&#243;n arterial media y concentraci&#243;n de lactato&#46; Sin embargo&#44; la glibenclamida produjo un descenso significativo de la concentraci&#243;n media de glucosa en sangre comparado con placebo &#40;5&#44;4 mmol&#47;l frente a 7&#44;0 mmol&#47;l&#59; p &#60; 0&#44;0001&#41;&#44; incrementando la necesidad de administraci&#243;n parenteral de glucosa&#46; A la vista de estos resultados&#44; los autores concluyen que la glibenclamida no es capaz de conseguir un descenso en la dosis de norepinefrina superior a placebo en pacientes con shock s&#233;ptico&#44; a pesar de que la glibenclamida induce bloqueo de los canales Katp&#44; como demuestra la significativa reducci&#243;n en la concentraci&#243;n de glucosa sangu&#237;nea&#44; sugiriendo que en estos pacientes el bloqueo de los canales Katp no tiene un gran efecto sobre el tono vasomotor&#46;</p><p class="elsevierStylePara">&#191;Debemos por tanto perder la esperanza que se hab&#237;a puesto en el bloqueo de los canales Katp&#44; para intentar restaurar la respuesta vasopresora en el shock s&#233;ptico&#63; Aunque es complicado responder a esta pregunta&#44; probablemente no debamos perder totalmente la esperanza y&#44; en este sentido&#44; es conveniente realizar ciertas consideraciones&#44; algunas de las cuales ya han sido apuntadas por los propios autores del trabajo&#58;</p><p class="elsevierStylePara">1&#46; Se trata del primer estudio cl&#237;nico sobre bloqueo de canales Katp en el shock s&#233;ptico&#44; y se han reclutado solamente 10 pacientes&#44; por lo que la capacidad para detectar peque&#241;as diferencias en las necesidades de norepinefrina entre los dos per&#237;odos de tratamiento es limitado&#44; incluso aunque el dise&#241;o sea cruzado&#46;</p><p class="elsevierStylePara">2&#46; En los estudios realizados previamente en modelos animales de shock s&#233;ptico&#44; donde el bloqueo de los canales Katp s&#237; es capaz de restaurar la respuesta vasopresora&#44; la administraci&#243;n del tratamiento se realiza justo despu&#233;s de la inducci&#243;n del shock s&#233;ptico con endotoxina&#46; Sin embargo&#44; el retraso entre el comienzo del insulto s&#233;ptico y el tratamiento es inevitable en la pr&#225;ctica cl&#237;nica&#46; Con mucha frecuencia nuestros enfermos con shock s&#233;ptico son personas mayores con muchas comorbilidades&#44; no es de extra&#241;ar&#44; por tanto&#44; que en estos pacientes el comienzo de la cl&#237;nica sea insidioso&#44; la presentaci&#243;n del shock s&#233;ptico tard&#237;a y que exista un retraso en el diagn&#243;stico&#44; dando como resultado un estado de compromiso fisiol&#243;gico muy diferente al visto en modelos animales de shock vasodilatador&#46;</p><p class="elsevierStylePara">3&#46; Algunos autores han sugerido la posibilidad de que la subunidad SUR del canal Katp pueda estar alterada en los estados de sepsis&#44; como se ha demostrado <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span> en segmentos de endotelio intacto de arteria mesent&#233;rica de rata&#44; incubados con LPS<span class="elsevierStyleSup">29</span>&#46; Estos autores han comprobado que los inhibidores de la subunidad que forma el poro del canal Katp&#44; como el cloruro de bario &#40;BaCl&#41;&#44; revierten de forma significativa la hiporreactividad inducida por el LPS&#44; mientras que la administraci&#243;n de bloqueantes de la subunidad SUR&#44; como glibenclamida y tobultamida&#44; fueron ineficaces&#46;</p><p class="elsevierStylePara">4&#46; Dado que la glibenclamida bloquea tanto subunidades SUR 1 y SUR 2&#44; existe la posibilidad de que la hipoglucemia sea un factor limitante para conseguir la dosis y concentraci&#243;n adecuada que permita el efecto deseado sobre el tono del m&#250;sculo liso vascular&#46; De hecho&#44; la afinidad de las sulfonilureas por la subunidad SUR 2 es m&#225;s baja que por la subunidad SUR 130&#46; Por ello&#44; la hipoglucemia observada tras la administraci&#243;n de glibenclamida no asegura que exista suficiente concentraci&#243;n para inhibir el canal de Katp en el m&#250;sculo liso vascular&#46;</p><p class="elsevierStylePara">5&#46; Los pacientes de este estudio no presentaban un shock s&#233;ptico severo&#44; como demuestra la baja mortalidad intraUCI &#40;uno de los 10 pacientes&#41;&#44; la baja dosis de norepinefrina requerida para mantener las cifras de tensi&#243;n arterial y la presencia de acidosis solamente en grado moderado &#40;concentraci&#243;n de lactato medio a la randomizaci&#243;n 2&#44;19 mmol&#47;l&#41;&#46; Existe&#44; por tanto&#44; la posibilidad de que en estas circunstancias los canales de Katp pudieran no haberse activado&#44; ya que como hemos visto con anterioridad estos canales son fisiol&#243;gicamente activados&#44; adem&#225;s de por la disminuci&#243;n en la concentraci&#243;n de ATP en la c&#233;lula&#44; por un aumento en las concentraciones celulares de hidr&#243;geno y de lactato&#46;</p><p class="elsevierStylePara">6&#46; Aunque el papel que desempe&#241;a el canal Katp en la patog&#233;nesis del shock s&#233;ptico es el mejor conocido&#44; no hay que olvidar que en la membrana plasm&#225;tica de la c&#233;lula del m&#250;sculo liso vascular existen otros tipos de canales de K cuyo papel exacto estamos empezando a conocer&#46; En este sentido&#44; hay que destacar algunos trabajos que indican que el canal KCa<span class="elsevierStyleSup">2&#43;</span> es un importante mecanismo vasodilatador<span class="elsevierStyleSup">31</span>&#46; Estos canales pueden ser directamente activados por el NO&#44; y dicha activaci&#243;n probablemente pueda contribuir a la vasodilataci&#243;n e hiporreactividad vascular que se observa en el shock s&#233;ptico&#46; Sobre estos datos ser&#237;a muy atractivo centrar futuras investigaciones en la posibilidad de bloquear espec&#237;ficamente la activaci&#243;n de los canales de potasio en el m&#250;sculo liso vascular&#44; producida por el NO&#44; y de esta forma intentar restaurar la respuesta vasopresora&#46; De hecho&#44; la hiporreactividad vascular a norepinefrina inducida por la endotoxina puede ser revertida parcialmente por inhibidores de canales KCa<span class="elsevierStyleSup">2&#43;32</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">7&#46; Para complicar a&#250;n m&#225;s las cosas&#44; algunos datos preliminares obtenidos en estudios recientes sugieren que los metabolitos del &#225;cido araquid&#243;nico&#44; producidos por la citocromo P450&#44; pueden ser un factor que contribuye a la hipotensi&#243;n inducida por el LPS<span class="elsevierStyleSup">33</span>&#46; El sistema citocromo P450 metaboliza el &#225;cido araquid&#243;nico liberado de los fosfol&#237;pidos de la c&#233;lula endotelial para formar &#225;cidos epoxieicosatrienoicos &#40;EET&#41;&#46; Se ha demostrado con anterioridad que los EET causan hiperpolarizaci&#243;n de la membrana de la c&#233;lula del m&#250;sculo liso vascular por la apertura de canales KCa<span class="elsevierStyleSup">2&#43;34</span>&#46; Sobre la hip&#243;tesis de que los EET son responsables de la activaci&#243;n de canales de K y de la fase de hipotensi&#243;n transitoria del shock endot&#243;xico inducido por LPS&#44; estos autores estudian espec&#237;ficamente si la inhibici&#243;n de canales de K o citocromo P450 aten&#250;a dicha fase de hipotensi&#243;n durante el shock endot&#243;xico <span class="elsevierStyleItalic">in vivo</span>&#44; y determinan si esta intervenci&#243;n mejora las tasas de supervivencia en su modelo de shock endot&#243;xico en ratas&#46; La inhibici&#243;n de los canales de K con tetraetilamonio &#40;TEA&#41; no tiene efecto sobre la fase de hipotensi&#243;n inducida por el LPS comparado con salino&#46; Proadifen o ketoconazol&#44; inhibidores de citocromo P450&#44; aten&#250;an de forma significativa la hipotensi&#243;n inducida por LPS comparado con salino&#44; mejorando las tasas de supervivencia&#46; Estos datos sugieren que los metabolitos del &#225;cido araquid&#243;nico producidos por citocromo P450 pueden contribuir a la fase transitoria de hipotensi&#243;n inducida por el LPS&#44; y que estos efectos no parecen estar mediados por la activaci&#243;n de canales de K&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En definitiva&#44; antes de perder completamente la esperanza sobre el bloqueo de los canales K como medida terap&#233;utica en el shock s&#233;ptico&#44; deben realizarse estudios m&#225;s amplios&#44; con mayor n&#250;mero de pacientes&#44; buscando f&#225;rmacos que puedan bloquear de forma selectiva los canales Katp subtipo SUR2B&#44; o incluso que bloqueen de forma espec&#237;fica la subunidad que conforma el poro del canal Katp&#46; No hay que olvidar que solamente con un conocimiento m&#225;s profundo de los canales Katp se pueden desarrollar nuevas mol&#233;culas con fines terap&#233;uticos que sean seguras&#44; m&#225;s eficaces y que nos permitir&#225;n prevenir fallos de estos agentes en el futuro&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Por &#250;ltimo&#44; hay que recordar que las alteraciones cardiovasculares y hemodin&#225;micas que se producen en el shock s&#233;ptico se deben a la interacci&#243;n de multitud de factores y mediadores&#44; y que&#44; por tanto&#44; adem&#225;s de continuar con la atractiva investigaci&#243;n del bloqueo de los canales Katp&#44; se pueden abrir otras v&#237;as de investigaci&#243;n&#44; como intentar bloquear la activaci&#243;n de los canales de KCa<span class="elsevierStyleSup">2&#43;</span> producida por el NO&#44; o profundizar en el papel que desempe&#241;a el sistema citocromo P450 y los metabolitos del &#225;cido araquid&#243;nico en la hipotensi&#243;n que se objetiva en el shock s&#233;ptico&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"> Declaraci&#243;n de conflicto de intereses</span></p><p class="elsevierStylePara">Los autores han declarado no tener ning&#250;n conflicto de intereses&#46;</p><hr></hr><p class="elsevierStylePara">Correspondencia&#58; Dr&#46; L&#46; Tamayo&#46; <br></br> C&#47; Estadio&#44; 7&#44; 4&#186; A&#46; <br></br> 47006 Valladolid&#46; <br></br> Correo electr&#243;nico&#58; <a href="mailto&#58;med020147&#64;saludalia&#46;com" class="elsevierStyleCrossRefs">med020147&#64;saludalia&#46;com</a><br></br> Manuscrito aceptado el 29-IX-2006&#46;</p>"
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Bloqueo de los canales de potasio en el shock séptico, ¿otra esperanza perdida?
Blockage of potassium channels in septic shock, another lost hope?
L. Tamayoa
a Unidad de Cuidados Intensivos. Complejo Hospitalario. Palencia.
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reducido en los pacientes s&#233;pticos y es una de las causas fundamentales de su inestabilidad hemodin&#225;mica&#46; Existe tambi&#233;n una disminuci&#243;n del tono vascular que afecta tanto al lecho arterial como venoso&#44; dando lugar a congesti&#243;n de los vasos de gran capacitancia&#46; Los cambios en el tono var&#237;an de un lecho vascular a otro&#44; resultando en una distribuci&#243;n an&#243;mala del flujo sangu&#237;neo&#46; A todo lo anterior se suma una disminuci&#243;n de la sensibilidad a catecolaminas que da lugar a un aumento en la liberaci&#243;n de las mismas y a una regulaci&#243;n a la baja de los receptores alfa-adren&#233;rgicos&#46; En todas las formas de shock distributivo las concentraciones de catecolaminas plasm&#225;ticas est&#225;n muy elevadas y el sistema reni-na-angiotensina est&#225; activado&#46; Por tanto&#44; parece que la vasodilataci&#243;n excesiva que se experimenta en el shock s&#233;ptico se debe a la p&#233;rdida de la capacidad del m&#250;sculo liso vascular para contraerse&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Es muy posible que los mecanismos que producen vasodilataci&#243;n y resistencia a los vasopresores sean hasta cierto punto comunes en todos los tipos de shock distributivo&#46; Existen tres mecanismos que se consideran especialmente implicados<span class="elsevierStyleSup">2</span>&#58;</p><p class="elsevierStylePara">1&#46; La activaci&#243;n de la forma inducible de la sintetasa del &#243;xido n&#237;trico &#40;NO&#41;&#44; con un aumento en la producci&#243;n de NO&#44; que causa vasodilataci&#243;n arteriolar e hipotensi&#243;n&#46;</p><p class="elsevierStylePara">2&#46; La deficiencia relativa de vasopresina que parece debida&#44; al menos en parte&#44; a una depleci&#243;n de los dep&#243;sitos de la hormona en la neurohip&#243;fisis&#46;</p><p class="elsevierStylePara">3&#46; Alteraciones en el potencial de membrana de las c&#233;lulas del m&#250;sculo liso vascular&#44; mediante la activaci&#243;n de los canales de potasio sensibles al ATP&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">IMPORTANCIA DE LOS CANALES I&#211;NICOS</span></p><p class="elsevierStylePara">Nuestra habilidad para hacer ejercicio&#44; para percibir un mundo de colores o para procesar el lenguaje recae en la rapidez de comunicaci&#243;n entre c&#233;lulas&#46; Tal se&#241;alizaci&#243;n&#44; la m&#225;s r&#225;pida de nuestro cuerpo&#44; implica mensajes el&#233;ctricos producidos por la apertura y cierre de canales i&#243;nicos en las membranas celulares&#46; Los canales i&#243;nicos son prote&#237;nas de membrana que permiten el paso de iones a trav&#233;s de la membrana plasm&#225;tica&#44; de forma selectiva y a favor de un gradiente electroqu&#237;mico&#46; Son responsables&#44; entre otras funciones&#44; del mantenimiento del potencial de membrana&#44; de la contracci&#243;n muscular&#44; modulan el tono de la musculatura lisa vascular&#44; permiten la regulaci&#243;n del volumen celular&#44; participan en diversas v&#237;as de se&#241;alizaci&#243;n y son los encargados de la generaci&#243;n y propagaci&#243;n del impulso nervioso&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Nuestro conocimiento de la fisiolog&#237;a de los canales i&#243;nicos ha aumentado tremendamente en los &#250;ltimos 15 a&#241;os&#44; gracias a dos avances t&#233;cnicos&#58;</p><p class="elsevierStylePara">1&#46; T&#233;cnicas de monitorizaci&#243;n de canales &#250;nicos&#44; que han permitido la medici&#243;n de corrientes procedentes de canales i&#243;nicos individuales en una variedad de tejidos&#46; En este sentido&#44; hay que destacar el gran avance que se produjo en el campo de la electrofisiolog&#237;a cuando Erwin Neher y Bert Sakmann consiguieron desarrollar la metodolog&#237;a que permit&#237;a registrar peque&#241;as &#225;reas de membrana&#44; el <span class="elsevierStyleItalic">patch clamp</span><span class="elsevierStyleSup">3&#44;4</span>&#46; En 1981 estos autores muestran c&#243;mo las pipetas de vidrio pueden fusionarse con las membranas celulares&#44; formando sellos de alta resistencia y estabilidad mec&#225;nica&#46; Utilizando esta t&#233;cnica se pod&#237;an registrar las corrientes totales en c&#233;lulas peque&#241;as&#44; y lo m&#225;s impactante&#44; registrar la actividad de un canal &#250;nico &#40;fig&#46; 1&#41;&#46; Ambos autores recibieron el premio Nobel de Medicina en 1991&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><img src="64v31n05-13107040tab01.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">Figura 1&#46; Registro de peque&#241;as &#225;reas de membrana mediante la t&#233;cnica de</span> patch clamp<span class="elsevierStyleItalic">&#46;</span></p><p class="elsevierStylePara">2&#46; La clonaci&#243;n molecular&#44; que provee informaci&#243;n secuencial sobre la composici&#243;n estructural de las prote&#237;nas que componen un canal i&#243;nico&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Al igual que las enzimas&#44; los canales i&#243;nicos tienen sustratos espec&#237;ficos&#58; canales de potasio&#44; sodio&#44; calcio y cloro&#46; Estos iones atraviesan la membrana por difusi&#243;n simple&#44; pero los canales permiten selectivamente su paso&#46; Durante los &#250;ltimos cuatro a&#241;os se han logrado impresionantes avances en la comprensi&#243;n de la estructura y funci&#243;n de los canales&#160; de potasio&#46; Utilizando canales i&#243;nicos purificados de bacterias los investigadores demostraron que los canales de potasio presentan un poro&#44; &#171;con forma de tienda india invertida&#187;&#44; que sobresale a trav&#233;s de la membrana celular y que es altamente selectivo para el potasio&#46; Dependiendo del tipo de canal de potasio &#40;tabla 1&#41; existe generalmente un mecanismo de &#171;compuerta&#187;&#44; es decir&#44; un mecanismo que abre el poro del canal en respuesta a un ligando qu&#237;mico como el calcio&#44; o en respuesta a un cambio de voltaje a trav&#233;s de la membrana celular&#46; El equipo de investigaci&#243;n liderado por Roderick MacKinnon&#44; investigador del Instituto M&#233;dico Howard Hughes&#44; en la Universidad Rockefeller&#44; public&#243; la forma en la que el &#171;poro&#187; del canal de potasio se abre para permitir que &#233;ste fluya a trav&#233;s de la membrana celular&#46; Roderick MacKinnon es uno de los dos cient&#237;ficos que fueron galardonados con el Premio Nobel de Qu&#237;mica en el 2003 por sus descubrimientos sobre los canales de las membranas celulares<span class="elsevierStyleSup">5</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><img src="64v31n05-13107040tab02.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">CANALES DE POTASIO SENSIBLES A ATP</span></p><p class="elsevierStylePara">Los canales de potasio sensibles a ATP &#40;canales Katp&#41;&#44; deben su nombre a la regulaci&#243;n inhibitoria conferida por el ATP intracelular&#44; por lo que un descenso en la concentraci&#243;n de este nucle&#243;tido favorece la activaci&#243;n del canal&#46; Estos canales fueron descritos por primera vez en miocitos card&#237;acos<span class="elsevierStyleSup">6</span>&#44; pero ya se han encontrado en una gran variedad de tejidos y c&#233;lulas excitables&#44; incluyendo a las c&#233;lulas &#223; del p&#225;ncreas<span class="elsevierStyleSup">7</span>&#44; c&#233;lulas del m&#250;sculo liso<span class="elsevierStyleSup">8</span> y esquel&#233;tico<span class="elsevierStyleSup">9</span> y neuronas centrales<span class="elsevierStyleSup">10</span>&#46; En todas las c&#233;lulas los canales Katp acoplan el estado metab&#243;lico celular con la actividad el&#233;ctrica de la membrana plasm&#225;tica<span class="elsevierStyleSup">11</span>&#46; Estos canales adem&#225;s de regular el potencial de reposo tambi&#233;n modulan el potencial de acci&#243;n&#44; y esto puede desempe&#241;ar un importante papel en los procesos fisiol&#243;gicos<span class="elsevierStyleSup">12</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En los miocitos card&#237;acos se ha propuesto que estos canales funcionan como un mecanismo de defensa celular&#44; ya que se activan en condiciones de hipoxia e isquemia&#44; causando una hiperpolarizaci&#243;n de las c&#233;lulas&#44; disminuyendo su excitabilidad y reduciendo as&#237; sus demandas metab&#243;licas<span class="elsevierStyleSup">10</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Cuando comemos algo y los niveles de glucosa suben&#44; los canales Katp que est&#225;n presentes en la membrana de la c&#233;lula &#946;del p&#225;ncreas se cierran&#44; y esto produce una entrada de calcio al interior de la c&#233;lula que estimula la secreci&#243;n de insulina&#46; Si estamos en ayunas&#44; dichos canales permanecen abiertos&#44; no hay entrada de calcio y&#44; como resultado&#44; tampoco hay secreci&#243;n de insulina&#46; Las sulfonilureas incrementan la secreci&#243;n de insulina por parte de la c&#233;lula &#223; del p&#225;ncreas de una manera similar a la acci&#243;n de la glucosa plasm&#225;tica&#46; Dichos f&#225;rmacos se unen a receptores espec&#237;ficos en la membrana celular e inducen el cierre de los canales Katp y&#44; en consecuencia&#44; aumenta el contenido intracelular de potasio&#44; con el subsiguiente cambio del potencial el&#233;ctrico de la c&#233;lula&#46; Ello facilita la apertura de canales espec&#237;ficos para el calcio&#44; y como resultado del aumento de las concentraciones citoplasm&#225;ticas de dicho elemento aumenta la liberaci&#243;n de insulina a partir de los gr&#225;nulos maduros&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En el sistema nervioso central los canales de Katp han sido implicados en varios fen&#243;menos fisiol&#243;gicos neuronales&#44; dentro de los que se incluyen la excitabilidad neuronal y la liberaci&#243;n de neurotrasmisores y metabolitos de la glucosa<span class="elsevierStyleSup">13</span>&#46; Adem&#225;s&#44; se ha sugerido que los canales de Katp se activan y regulan la liberaci&#243;n de glutamato inducida por una isquemia o hipoxia cerebral&#44; y por ello podr&#237;an desempe&#241;ar un importante papel en el acoplamiento excitabilidad-metabolismo celular<span class="elsevierStyleSup">14</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Los canales Katp est&#225;n formados por dos tipos de subunidades&#58;</p><p class="elsevierStylePara">1&#46; La primera subunidad es una prote&#237;na que pertenece a la superfamilia de los canales Katp con rectificaci&#243;n interna Kir 6&#46;X<span class="elsevierStyleSup">15&#44;16</span>&#46; Estos canales Kir presentan dos subtipos Kir 6&#46;1 y Kir 6&#46;2&#44; que se diferencian por su conductancia unitaria y por sus diferentes propiedades funcionales<span class="elsevierStyleSup">17</span>&#46; El Kir 6&#46;2 se expresa predominantemente en las c&#233;lulas &#223; del p&#225;ncreas&#44; coraz&#243;n&#44; cerebro y m&#250;sculo esquel&#233;tico&#44; y forma el poro del canal Katp en estos tejidos&#46; Se ha postulado que tanto el Kir 6&#46;1 como el Kir 6&#46;2 forman el poro de los canales Katp en el m&#250;sculo liso &#40;fig&#46; 2&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><img src="64v31n05-13107040tab03.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">Figura 2&#46; Diferentes subunidades que conforman el canal Katp&#46;</span></p><p class="elsevierStylePara">2&#46; La segunda subunidad del canal Katp es un receptor para las sulfonilureas &#40;SUR&#41; que fue purificado y clonado en base a su afinidad a la glibenclamida<span class="elsevierStyleSup">18</span>&#46; Estos receptores SUR presentan dos subtipos&#44; SUR 1 y SUR 2&#44; que a su vez se clasifican en dos isoformas SUR 2A y SUR 2B&#46; SUR 1 se encuentra de forma predominante en las c&#233;lulas &#223; del p&#225;ncreas y en algunos tipos de neuronas&#44; mientras que la subunidad SUR 2A se encuentra en el m&#250;sculo card&#237;aco y esquel&#233;tico&#44; y la SUR 2B en el m&#250;sculo liso &#40;fig&#46; 2&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara">El canal Katp debe tener ambas subunidades asociadas y se coensamblan para formar un canal octam&#233;rico que sea funcional &#40;fig&#46; 3&#41;&#46; La relaci&#243;n entre estas dos subunidades es 1&#58;1 &#40;SUR&#47;Kir 6&#46;X&#41;&#46; En el canal Katp completo la subunidad Kir 6&#46;X forma el poro del canal&#44; mientras que el receptor SUR regula su actividad<span class="elsevierStyleSup">19</span>&#46; Las diferentes combinaciones de las subunidades Kir y SUR dan lugar a diferentes subtipos de canales Katp tejido-espec&#237;ficos&#58; canales Katp card&#237;acos&#44; canales Katp pancre&#225;ticos y canales Katp del m&#250;sculo esquel&#233;tico y liso vascular &#40;tabla 2&#41;&#46; A pesar de que los diferentes canales de Katp comparten la misma estructura b&#225;sica&#44; difieren de forma sustancial en sus propiedades funcionales&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><img src="64v31n05-13107040tab04.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">Figura 3&#46; Estructura octom&#233;rica de un canal Katp&#46;</span></p><p class="elsevierStylePara"><img src="64v31n05-13107040tab05.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">CANALES DE POTASIO Y SHOCK S&#201;PTICO</span></p><p class="elsevierStylePara">Se ha involucrado a la activaci&#243;n de canales Katp subtipo SUR 2B del m&#250;sculo liso vascular en la patog&#233;nesis del shock s&#233;ptico&#46; Pero para entender la vasodilataci&#243;n patol&#243;gica y la resistencia a los f&#225;rmacos vasopresores que caracterizan al shock s&#233;ptico es preciso realizar una aproximaci&#243;n al papel del potencial de membrana en la regulaci&#243;n del tono vascular&#46;</p><p class="elsevierStylePara">El potencial de reposo de la membrana de la c&#233;lula del m&#250;sculo liso vascular oscila entre -30 y -60 mV&#44; dependiendo del tipo de c&#233;lulas&#46; La despolarizaci&#243;n de la membrana celular &#40;potencial m&#225;s positivo&#41; abre los canales de calcio voltaje-dependientes&#44; aumentando la concentraci&#243;n de calcio citoplasm&#225;tico e induciendo vasoconstricci&#243;n&#46; Consecuentemente&#44; la hiperpolarizaci&#243;n cierra estos canales&#44; disminuyendo la concentraci&#243;n de calcio en el citoplasma provocando vasodilataci&#243;n&#46; Las sustancias vasoconstrictoras requieren que el calcio extracelular entre a la c&#233;lula&#46; La hiperpolarizaci&#243;n de la membrana previene la vasoconstricci&#243;n en presencia de vasoconstrictores&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Una variedad de transportadores de iones y canales&#44; particularmente canales de potasio&#44; contribuyen con el potencial de membrana de la c&#233;lula del m&#250;sculo liso vascular&#46; Se conocen 4 tipos de canales de K en la membrana plasm&#225;tica de la c&#233;lula del m&#250;sculo liso vascular&#58; Katp de rectificaci&#243;n interna &#40;Kir&#41;&#44; canales de K sensibles al calcio citoplasm&#225;tico &#40;KCa2<span class="elsevierStyleSup">&#43;</span>&#41; y canales de K dependientes de voltaje &#40;KV&#41;&#46; De estos diferentes tipos de canales de potasio el canal Katp es el mejor conocido y tiene un papel cr&#237;tico en la patog&#233;nesis del shock s&#233;ptico&#46; La apertura de los canales Katp permite una salida de potasio&#44; esto hiperpolariza la membrana plasm&#225;tica y previene la entrada de calcio a la c&#233;lula&#44; dando lugar a una relajaci&#243;n de la musculatura lisa vascular&#46; Esto explica por qu&#233; la activaci&#243;n farmacol&#243;gica de los canales Katp con diaz&#243;xido&#44; por ejemplo&#44; inhibe la vasoconstricci&#243;n inducida por las catecolaminas o angiotensina II&#46; Los canales Katp son fisiol&#243;gicamente activados por la disminuci&#243;n de la concentraci&#243;n de ATP en la c&#233;lula y un aumento de las concentraciones celulares de hidr&#243;geno y de lactato&#44; un mecanismo que enlaza el metabolismo celular con el tono vascular y el flujo sangu&#237;neo<span class="elsevierStyleSup">19</span>&#46; Esto se evidencia en condiciones normales de reposo&#44; donde los canales Katp est&#225;n cerrados y sus inhibidores tales como las sulfonilureas no causan vasoconstricci&#243;n&#46; Sin embargo&#44; en condiciones de aumento del metabolismo tisular o hipoxia tisular&#44; la activaci&#243;n de estos canales causa vasodilataci&#243;n&#44; la cual puede ser revertida con una sulfonilurea &#40;fig&#46; 4&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><img src="64v31n05-13107040tab06.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">Figura 4&#46; Interacci&#243;n entre los canales de K<span class="elsevierStyleSup">&#43;</span> y de Ca<span class="elsevierStyleSup">2&#43;</span>&#46; Imagen superior&#58; en condiciones normales de reposo&#44; los canales de K sensibles a ATP &#40;canales Katp&#41; permanecen</span></p><p class="elsevierStylePara">La activaci&#243;n de los canales Katp en las arteriolas es un mecanismo cr&#237;tico en la hipotensi&#243;n y vasodilataci&#243;n caracter&#237;sticas del shock s&#233;ptico<span class="elsevierStyleSup">20&#44;21</span>&#46; Los activadores neurohormonales de los canales Katp pueden estar tambi&#233;n involucrados en algunas formas de shock s&#233;ptico&#46; Por ejemplo&#44; el p&#233;ptido natriur&#233;tico auricular&#44; la calcitonina y la adenosina pueden activar los canales Katp&#46; La concentraci&#243;n plasm&#225;tica de estas sustancias est&#225; marcadamente elevada en el shock s&#233;ptico&#46; El canal Katp puede ser tambi&#233;n activado por un incremento del &#243;xido n&#237;trico &#40;NO&#41; a trav&#233;s de guanosinmonofosfatociclasa &#40;GMPc&#41;<span class="elsevierStyleSup">22</span>&#46; En resumen&#44; muchas condiciones que comprometen la oxigenaci&#243;n tisular y conllevan a acidosis l&#225;ctica probablemente activan los canales Katp en el m&#250;sculo liso vascular&#44; causando vasodilataci&#243;n y shock s&#233;ptico<span class="elsevierStyleSup">2</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"> MANIPULACI&#211;N TERAP&#201;UTICA DE LOS CANALES DE POTASIO</span></p><p class="elsevierStylePara">M&#225;s all&#225; del aumento en la informaci&#243;n espec&#237;fica sobre canales de K en los niveles celular y molecular&#44; hay una conciencia emergente del potencial de la manipulaci&#243;n farmacol&#243;gica y potencialmente terap&#233;utica de los canales de K&#46; Determinadas situaciones cl&#237;nicas&#44; tales como la sepsis y el shock s&#233;ptico&#44; la inmunolog&#237;a del transplante y el vasoespasmo&#44; podr&#237;an ser tratadas gracias a la modulaci&#243;n y bloqueo de los canales de K&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Numerosos estudios realizados en modelos animales de vasodilataci&#243;n y shock s&#233;ptico han demostrado que la administraci&#243;n de bloqueantes de canales Katp mejoran las variables hemodin&#225;micas y son capaces de restaurar la respuesta vasopresora<span class="elsevierStyleSup">23-25</span>&#46; Muchos de estos estudios han utilizado glibenclamida&#44; un agente hipoglucemiante oral del grupo de las sulfonilureas&#44; que es un bloqueante eficaz de los canales Katp subtipos SUR 1 y SUR 2<span class="elsevierStyleSup">26</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Pero otros autores en este intento de modulaci&#243;n de los canales de K han utilizado f&#225;rmacos distintos&#44; como los corticoides&#44; y algunos modelos animales sugieren un efecto beneficioso de la dexametasona en ratas endotox&#233;micas&#44; que pudiera ser debido&#44; al menos en parte&#44; a su capacidad para interferir con la activaci&#243;n de los canales Katp inducida por el lipopolisac&#225;rido &#40;LPS&#41;&#46; Esta interacci&#243;n puede explicar la mejor&#237;a de la reactividad vascular a fenilefrina&#44; mediada por dexametasona&#44; en ratas tratadas con LPS&#44; poniendo de relieve una nueva actividad farmacol&#243;gica a la ya bien conocida propiedad antiinflamatoria de los glucocorticoides<span class="elsevierStyleSup">27</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Sobre estas bases de manipulaci&#243;n farmacol&#243;gica de los canales de K&#44; se ha publicado recientemente el efecto del bloqueo de los canales de K en humanos&#44; que no hab&#237;a sido estudiado hasta el momento actual<span class="elsevierStyleSup">28</span>&#46; El objetivo de los autores responsables de este trabajo ha sido estudiar si la administraci&#243;n de bloqueantes de canales Katp es capaz de restaurar la respuesta a norepinefrina en pacientes con shock s&#233;ptico&#46; Para ello han utilizado glibenclamida en un estudio con dise&#241;o randomizado&#44; doble ciego&#44; cruzado y controlado por placebo&#46; Han estudiado un total de 10 pacientes con shock s&#233;ptico y necesidad de infusi&#243;n de norepinefrina para mantener una adecuada presi&#243;n arterial media&#46; Tras la administraci&#243;n de glibenclamida como bloqueante de los canales Katp&#44; los requerimientos medios de norepinefrina descendieron de 13 a 4 &#181;g&#47;min comparado con un descenso de 19 a 7 &#181;g&#47;min despu&#233;s de administrar placebo&#46; Ambos cambios representan un descenso del 78&#44;9&#37; y 71&#44;1&#37; respectivamente &#40;p &#61; 0&#44;57&#41;&#46; Tampoco se objetivaron cambios significativos en las cifras de frecuencia card&#237;aca&#44; presi&#243;n arterial media y concentraci&#243;n de lactato&#46; Sin embargo&#44; la glibenclamida produjo un descenso significativo de la concentraci&#243;n media de glucosa en sangre comparado con placebo &#40;5&#44;4 mmol&#47;l frente a 7&#44;0 mmol&#47;l&#59; p &#60; 0&#44;0001&#41;&#44; incrementando la necesidad de administraci&#243;n parenteral de glucosa&#46; A la vista de estos resultados&#44; los autores concluyen que la glibenclamida no es capaz de conseguir un descenso en la dosis de norepinefrina superior a placebo en pacientes con shock s&#233;ptico&#44; a pesar de que la glibenclamida induce bloqueo de los canales Katp&#44; como demuestra la significativa reducci&#243;n en la concentraci&#243;n de glucosa sangu&#237;nea&#44; sugiriendo que en estos pacientes el bloqueo de los canales Katp no tiene un gran efecto sobre el tono vasomotor&#46;</p><p class="elsevierStylePara">&#191;Debemos por tanto perder la esperanza que se hab&#237;a puesto en el bloqueo de los canales Katp&#44; para intentar restaurar la respuesta vasopresora en el shock s&#233;ptico&#63; Aunque es complicado responder a esta pregunta&#44; probablemente no debamos perder totalmente la esperanza y&#44; en este sentido&#44; es conveniente realizar ciertas consideraciones&#44; algunas de las cuales ya han sido apuntadas por los propios autores del trabajo&#58;</p><p class="elsevierStylePara">1&#46; Se trata del primer estudio cl&#237;nico sobre bloqueo de canales Katp en el shock s&#233;ptico&#44; y se han reclutado solamente 10 pacientes&#44; por lo que la capacidad para detectar peque&#241;as diferencias en las necesidades de norepinefrina entre los dos per&#237;odos de tratamiento es limitado&#44; incluso aunque el dise&#241;o sea cruzado&#46;</p><p class="elsevierStylePara">2&#46; En los estudios realizados previamente en modelos animales de shock s&#233;ptico&#44; donde el bloqueo de los canales Katp s&#237; es capaz de restaurar la respuesta vasopresora&#44; la administraci&#243;n del tratamiento se realiza justo despu&#233;s de la inducci&#243;n del shock s&#233;ptico con endotoxina&#46; Sin embargo&#44; el retraso entre el comienzo del insulto s&#233;ptico y el tratamiento es inevitable en la pr&#225;ctica cl&#237;nica&#46; Con mucha frecuencia nuestros enfermos con shock s&#233;ptico son personas mayores con muchas comorbilidades&#44; no es de extra&#241;ar&#44; por tanto&#44; que en estos pacientes el comienzo de la cl&#237;nica sea insidioso&#44; la presentaci&#243;n del shock s&#233;ptico tard&#237;a y que exista un retraso en el diagn&#243;stico&#44; dando como resultado un estado de compromiso fisiol&#243;gico muy diferente al visto en modelos animales de shock vasodilatador&#46;</p><p class="elsevierStylePara">3&#46; Algunos autores han sugerido la posibilidad de que la subunidad SUR del canal Katp pueda estar alterada en los estados de sepsis&#44; como se ha demostrado <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span> en segmentos de endotelio intacto de arteria mesent&#233;rica de rata&#44; incubados con LPS<span class="elsevierStyleSup">29</span>&#46; Estos autores han comprobado que los inhibidores de la subunidad que forma el poro del canal Katp&#44; como el cloruro de bario &#40;BaCl&#41;&#44; revierten de forma significativa la hiporreactividad inducida por el LPS&#44; mientras que la administraci&#243;n de bloqueantes de la subunidad SUR&#44; como glibenclamida y tobultamida&#44; fueron ineficaces&#46;</p><p class="elsevierStylePara">4&#46; Dado que la glibenclamida bloquea tanto subunidades SUR 1 y SUR 2&#44; existe la posibilidad de que la hipoglucemia sea un factor limitante para conseguir la dosis y concentraci&#243;n adecuada que permita el efecto deseado sobre el tono del m&#250;sculo liso vascular&#46; De hecho&#44; la afinidad de las sulfonilureas por la subunidad SUR 2 es m&#225;s baja que por la subunidad SUR 130&#46; Por ello&#44; la hipoglucemia observada tras la administraci&#243;n de glibenclamida no asegura que exista suficiente concentraci&#243;n para inhibir el canal de Katp en el m&#250;sculo liso vascular&#46;</p><p class="elsevierStylePara">5&#46; Los pacientes de este estudio no presentaban un shock s&#233;ptico severo&#44; como demuestra la baja mortalidad intraUCI &#40;uno de los 10 pacientes&#41;&#44; la baja dosis de norepinefrina requerida para mantener las cifras de tensi&#243;n arterial y la presencia de acidosis solamente en grado moderado &#40;concentraci&#243;n de lactato medio a la randomizaci&#243;n 2&#44;19 mmol&#47;l&#41;&#46; Existe&#44; por tanto&#44; la posibilidad de que en estas circunstancias los canales de Katp pudieran no haberse activado&#44; ya que como hemos visto con anterioridad estos canales son fisiol&#243;gicamente activados&#44; adem&#225;s de por la disminuci&#243;n en la concentraci&#243;n de ATP en la c&#233;lula&#44; por un aumento en las concentraciones celulares de hidr&#243;geno y de lactato&#46;</p><p class="elsevierStylePara">6&#46; Aunque el papel que desempe&#241;a el canal Katp en la patog&#233;nesis del shock s&#233;ptico es el mejor conocido&#44; no hay que olvidar que en la membrana plasm&#225;tica de la c&#233;lula del m&#250;sculo liso vascular existen otros tipos de canales de K cuyo papel exacto estamos empezando a conocer&#46; En este sentido&#44; hay que destacar algunos trabajos que indican que el canal KCa<span class="elsevierStyleSup">2&#43;</span> es un importante mecanismo vasodilatador<span class="elsevierStyleSup">31</span>&#46; Estos canales pueden ser directamente activados por el NO&#44; y dicha activaci&#243;n probablemente pueda contribuir a la vasodilataci&#243;n e hiporreactividad vascular que se observa en el shock s&#233;ptico&#46; Sobre estos datos ser&#237;a muy atractivo centrar futuras investigaciones en la posibilidad de bloquear espec&#237;ficamente la activaci&#243;n de los canales de potasio en el m&#250;sculo liso vascular&#44; producida por el NO&#44; y de esta forma intentar restaurar la respuesta vasopresora&#46; De hecho&#44; la hiporreactividad vascular a norepinefrina inducida por la endotoxina puede ser revertida parcialmente por inhibidores de canales KCa<span class="elsevierStyleSup">2&#43;32</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">7&#46; Para complicar a&#250;n m&#225;s las cosas&#44; algunos datos preliminares obtenidos en estudios recientes sugieren que los metabolitos del &#225;cido araquid&#243;nico&#44; producidos por la citocromo P450&#44; pueden ser un factor que contribuye a la hipotensi&#243;n inducida por el LPS<span class="elsevierStyleSup">33</span>&#46; El sistema citocromo P450 metaboliza el &#225;cido araquid&#243;nico liberado de los fosfol&#237;pidos de la c&#233;lula endotelial para formar &#225;cidos epoxieicosatrienoicos &#40;EET&#41;&#46; Se ha demostrado con anterioridad que los EET causan hiperpolarizaci&#243;n de la membrana de la c&#233;lula del m&#250;sculo liso vascular por la apertura de canales KCa<span class="elsevierStyleSup">2&#43;34</span>&#46; Sobre la hip&#243;tesis de que los EET son responsables de la activaci&#243;n de canales de K y de la fase de hipotensi&#243;n transitoria del shock endot&#243;xico inducido por LPS&#44; estos autores estudian espec&#237;ficamente si la inhibici&#243;n de canales de K o citocromo P450 aten&#250;a dicha fase de hipotensi&#243;n durante el shock endot&#243;xico <span class="elsevierStyleItalic">in vivo</span>&#44; y determinan si esta intervenci&#243;n mejora las tasas de supervivencia en su modelo de shock endot&#243;xico en ratas&#46; La inhibici&#243;n de los canales de K con tetraetilamonio &#40;TEA&#41; no tiene efecto sobre la fase de hipotensi&#243;n inducida por el LPS comparado con salino&#46; Proadifen o ketoconazol&#44; inhibidores de citocromo P450&#44; aten&#250;an de forma significativa la hipotensi&#243;n inducida por LPS comparado con salino&#44; mejorando las tasas de supervivencia&#46; Estos datos sugieren que los metabolitos del &#225;cido araquid&#243;nico producidos por citocromo P450 pueden contribuir a la fase transitoria de hipotensi&#243;n inducida por el LPS&#44; y que estos efectos no parecen estar mediados por la activaci&#243;n de canales de K&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En definitiva&#44; antes de perder completamente la esperanza sobre el bloqueo de los canales K como medida terap&#233;utica en el shock s&#233;ptico&#44; deben realizarse estudios m&#225;s amplios&#44; con mayor n&#250;mero de pacientes&#44; buscando f&#225;rmacos que puedan bloquear de forma selectiva los canales Katp subtipo SUR2B&#44; o incluso que bloqueen de forma espec&#237;fica la subunidad que conforma el poro del canal Katp&#46; No hay que olvidar que solamente con un conocimiento m&#225;s profundo de los canales Katp se pueden desarrollar nuevas mol&#233;culas con fines terap&#233;uticos que sean seguras&#44; m&#225;s eficaces y que nos permitir&#225;n prevenir fallos de estos agentes en el futuro&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Por &#250;ltimo&#44; hay que recordar que las alteraciones cardiovasculares y hemodin&#225;micas que se producen en el shock s&#233;ptico se deben a la interacci&#243;n de multitud de factores y mediadores&#44; y que&#44; por tanto&#44; adem&#225;s de continuar con la atractiva investigaci&#243;n del bloqueo de los canales Katp&#44; se pueden abrir otras v&#237;as de investigaci&#243;n&#44; como intentar bloquear la activaci&#243;n de los canales de KCa<span class="elsevierStyleSup">2&#43;</span> producida por el NO&#44; o profundizar en el papel que desempe&#241;a el sistema citocromo P450 y los metabolitos del &#225;cido araquid&#243;nico en la hipotensi&#243;n que se objetiva en el shock s&#233;ptico&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"> Declaraci&#243;n de conflicto de intereses</span></p><p class="elsevierStylePara">Los autores han declarado no tener ning&#250;n conflicto de intereses&#46;</p><hr></hr><p class="elsevierStylePara">Correspondencia&#58; Dr&#46; L&#46; Tamayo&#46; <br></br> C&#47; Estadio&#44; 7&#44; 4&#186; A&#46; <br></br> 47006 Valladolid&#46; <br></br> Correo electr&#243;nico&#58; <a href="mailto&#58;med020147&#64;saludalia&#46;com" class="elsevierStyleCrossRefs">med020147&#64;saludalia&#46;com</a><br></br> Manuscrito aceptado el 29-IX-2006&#46;</p>"
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Información del artículo
ISSN: 02105691
Idioma original: Español
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2024 Noviembre 42 16 58
2024 Octubre 394 66 460
2024 Septiembre 451 42 493
2024 Agosto 330 86 416
2024 Julio 310 53 363
2024 Junio 300 56 356
2024 Mayo 272 48 320
2024 Abril 293 58 351
2024 Marzo 306 62 368
2024 Febrero 284 51 335
2024 Enero 286 49 335
2023 Diciembre 246 32 278
2023 Noviembre 395 38 433
2023 Octubre 604 32 636
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2023 Agosto 259 25 284
2023 Julio 247 28 275
2023 Junio 284 21 305
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