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reducido en los pacientes s&#233;pticos y es una de las causas fundamentales de su inestabilidad hemodin&#225;mica&#46; Existe tambi&#233;n una disminuci&#243;n del tono vascular que afecta tanto al lecho arterial como venoso&#44; dando lugar a congesti&#243;n de los vasos de gran capacitancia&#46; Los cambios en el tono var&#237;an de un lecho vascular a otro&#44; resultando en una distribuci&#243;n an&#243;mala del flujo sangu&#237;neo&#46; A todo lo anterior se suma una disminuci&#243;n de la sensibilidad a catecolaminas que da lugar a un aumento en la liberaci&#243;n de las mismas y a una regulaci&#243;n a la baja de los receptores alfa-adren&#233;rgicos&#46; En todas las formas de shock distributivo las concentraciones de catecolaminas plasm&#225;ticas est&#225;n muy elevadas y el sistema reni-na-angiotensina est&#225; activado&#46; Por tanto&#44; parece que la vasodilataci&#243;n excesiva que se experimenta en el shock s&#233;ptico se debe a la p&#233;rdida de la capacidad del m&#250;sculo liso vascular para contraerse&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Es muy posible que los mecanismos que producen vasodilataci&#243;n y resistencia a los vasopresores sean hasta cierto punto comunes en todos los tipos de shock distributivo&#46; Existen tres mecanismos que se consideran especialmente implicados<span class="elsevierStyleSup">2</span>&#58;</p><p class="elsevierStylePara">1&#46; La activaci&#243;n de la forma inducible de la sintetasa del &#243;xido n&#237;trico &#40;NO&#41;&#44; con un aumento en la producci&#243;n de NO&#44; que causa vasodilataci&#243;n arteriolar e hipotensi&#243;n&#46;</p><p class="elsevierStylePara">2&#46; La deficiencia relativa de vasopresina que parece debida&#44; al menos en parte&#44; a una depleci&#243;n de los dep&#243;sitos de la hormona en la neurohip&#243;fisis&#46;</p><p class="elsevierStylePara">3&#46; Alteraciones en el potencial de membrana de las c&#233;lulas del m&#250;sculo liso vascular&#44; mediante la activaci&#243;n de los canales de potasio sensibles al ATP&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">IMPORTANCIA DE LOS CANALES I&#211;NICOS</span></p><p class="elsevierStylePara">Nuestra habilidad para hacer ejercicio&#44; para percibir un mundo de colores o para procesar el lenguaje recae en la rapidez de comunicaci&#243;n entre c&#233;lulas&#46; Tal se&#241;alizaci&#243;n&#44; la m&#225;s r&#225;pida de nuestro cuerpo&#44; implica mensajes el&#233;ctricos producidos por la apertura y cierre de canales i&#243;nicos en las membranas celulares&#46; Los canales i&#243;nicos son prote&#237;nas de membrana que permiten el paso de iones a trav&#233;s de la membrana plasm&#225;tica&#44; de forma selectiva y a favor de un gradiente electroqu&#237;mico&#46; Son responsables&#44; entre otras funciones&#44; del mantenimiento del potencial de membrana&#44; de la contracci&#243;n muscular&#44; modulan el tono de la musculatura lisa vascular&#44; permiten la regulaci&#243;n del volumen celular&#44; participan en diversas v&#237;as de se&#241;alizaci&#243;n y son los encargados de la generaci&#243;n y propagaci&#243;n del impulso nervioso&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Nuestro conocimiento de la fisiolog&#237;a de los canales i&#243;nicos ha aumentado tremendamente en los &#250;ltimos 15 a&#241;os&#44; gracias a dos avances t&#233;cnicos&#58;</p><p class="elsevierStylePara">1&#46; T&#233;cnicas de monitorizaci&#243;n de canales &#250;nicos&#44; que han permitido la medici&#243;n de corrientes procedentes de canales i&#243;nicos individuales en una variedad de tejidos&#46; En este sentido&#44; hay que destacar el gran avance que se produjo en el campo de la electrofisiolog&#237;a cuando Erwin Neher y Bert Sakmann consiguieron desarrollar la metodolog&#237;a que permit&#237;a registrar peque&#241;as &#225;reas de membrana&#44; el <span class="elsevierStyleItalic">patch clamp</span><span class="elsevierStyleSup">3&#44;4</span>&#46; En 1981 estos autores muestran c&#243;mo las pipetas de vidrio pueden fusionarse con las membranas celulares&#44; formando sellos de alta resistencia y estabilidad mec&#225;nica&#46; Utilizando esta t&#233;cnica se pod&#237;an registrar las corrientes totales en c&#233;lulas peque&#241;as&#44; y lo m&#225;s impactante&#44; registrar la actividad de un canal &#250;nico &#40;fig&#46; 1&#41;&#46; Ambos autores recibieron el premio Nobel de Medicina en 1991&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><img src="64v31n05-13107040tab01.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">Figura 1&#46; Registro de peque&#241;as &#225;reas de membrana mediante la t&#233;cnica de</span> patch clamp<span class="elsevierStyleItalic">&#46;</span></p><p class="elsevierStylePara">2&#46; La clonaci&#243;n molecular&#44; que provee informaci&#243;n secuencial sobre la composici&#243;n estructural de las prote&#237;nas que componen un canal i&#243;nico&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Al igual que las enzimas&#44; los canales i&#243;nicos tienen sustratos espec&#237;ficos&#58; canales de potasio&#44; sodio&#44; calcio y cloro&#46; Estos iones atraviesan la membrana por difusi&#243;n simple&#44; pero los canales permiten selectivamente su paso&#46; Durante los &#250;ltimos cuatro a&#241;os se han logrado impresionantes avances en la comprensi&#243;n de la estructura y funci&#243;n de los canales&#160; de potasio&#46; Utilizando canales i&#243;nicos purificados de bacterias los investigadores demostraron que los canales de potasio presentan un poro&#44; &#171;con forma de tienda india invertida&#187;&#44; que sobresale a trav&#233;s de la membrana celular y que es altamente selectivo para el potasio&#46; Dependiendo del tipo de canal de potasio &#40;tabla 1&#41; existe generalmente un mecanismo de &#171;compuerta&#187;&#44; es decir&#44; un mecanismo que abre el poro del canal en respuesta a un ligando qu&#237;mico como el calcio&#44; o en respuesta a un cambio de voltaje a trav&#233;s de la membrana celular&#46; El equipo de investigaci&#243;n liderado por Roderick MacKinnon&#44; investigador del Instituto M&#233;dico Howard Hughes&#44; en la Universidad Rockefeller&#44; public&#243; la forma en la que el &#171;poro&#187; del canal de potasio se abre para permitir que &#233;ste fluya a trav&#233;s de la membrana celular&#46; Roderick MacKinnon es uno de los dos cient&#237;ficos que fueron galardonados con el Premio Nobel de Qu&#237;mica en el 2003 por sus descubrimientos sobre los canales de las membranas celulares<span class="elsevierStyleSup">5</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><img src="64v31n05-13107040tab02.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">CANALES DE POTASIO SENSIBLES A ATP</span></p><p class="elsevierStylePara">Los canales de potasio sensibles a ATP &#40;canales Katp&#41;&#44; deben su nombre a la regulaci&#243;n inhibitoria conferida por el ATP intracelular&#44; por lo que un descenso en la concentraci&#243;n de este nucle&#243;tido favorece la activaci&#243;n del canal&#46; Estos canales fueron descritos por primera vez en miocitos card&#237;acos<span class="elsevierStyleSup">6</span>&#44; pero ya se han encontrado en una gran variedad de tejidos y c&#233;lulas excitables&#44; incluyendo a las c&#233;lulas &#223; del p&#225;ncreas<span class="elsevierStyleSup">7</span>&#44; c&#233;lulas del m&#250;sculo liso<span class="elsevierStyleSup">8</span> y esquel&#233;tico<span class="elsevierStyleSup">9</span> y neuronas centrales<span class="elsevierStyleSup">10</span>&#46; En todas las c&#233;lulas los canales Katp acoplan el estado metab&#243;lico celular con la actividad el&#233;ctrica de la membrana plasm&#225;tica<span class="elsevierStyleSup">11</span>&#46; Estos canales adem&#225;s de regular el potencial de reposo tambi&#233;n modulan el potencial de acci&#243;n&#44; y esto puede desempe&#241;ar un importante papel en los procesos fisiol&#243;gicos<span class="elsevierStyleSup">12</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En los miocitos card&#237;acos se ha propuesto que estos canales funcionan como un mecanismo de defensa celular&#44; ya que se activan en condiciones de hipoxia e isquemia&#44; causando una hiperpolarizaci&#243;n de las c&#233;lulas&#44; disminuyendo su excitabilidad y reduciendo as&#237; sus demandas metab&#243;licas<span class="elsevierStyleSup">10</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Cuando comemos algo y los niveles de glucosa suben&#44; los canales Katp que est&#225;n presentes en la membrana de la c&#233;lula &#946;del p&#225;ncreas se cierran&#44; y esto produce una entrada de calcio al interior de la c&#233;lula que estimula la secreci&#243;n de insulina&#46; Si estamos en ayunas&#44; dichos canales permanecen abiertos&#44; no hay entrada de calcio y&#44; como resultado&#44; tampoco hay secreci&#243;n de insulina&#46; Las sulfonilureas incrementan la secreci&#243;n de insulina por parte de la c&#233;lula &#223; del p&#225;ncreas de una manera similar a la acci&#243;n de la glucosa plasm&#225;tica&#46; Dichos f&#225;rmacos se unen a receptores espec&#237;ficos en la membrana celular e inducen el cierre de los canales Katp y&#44; en consecuencia&#44; aumenta el contenido intracelular de potasio&#44; con el subsiguiente cambio del potencial el&#233;ctrico de la c&#233;lula&#46; Ello facilita la apertura de canales espec&#237;ficos para el calcio&#44; y como resultado del aumento de las concentraciones citoplasm&#225;ticas de dicho elemento aumenta la liberaci&#243;n de insulina a partir de los gr&#225;nulos maduros&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En el sistema nervioso central los canales de Katp han sido implicados en varios fen&#243;menos fisiol&#243;gicos neuronales&#44; dentro de los que se incluyen la excitabilidad neuronal y la liberaci&#243;n de neurotrasmisores y metabolitos de la glucosa<span class="elsevierStyleSup">13</span>&#46; Adem&#225;s&#44; se ha sugerido que los canales de Katp se activan y regulan la liberaci&#243;n de glutamato inducida por una isquemia o hipoxia cerebral&#44; y por ello podr&#237;an desempe&#241;ar un importante papel en el acoplamiento excitabilidad-metabolismo celular<span class="elsevierStyleSup">14</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Los canales Katp est&#225;n formados por dos tipos de subunidades&#58;</p><p class="elsevierStylePara">1&#46; La primera subunidad es una prote&#237;na que pertenece a la superfamilia de los canales Katp con rectificaci&#243;n interna Kir 6&#46;X<span class="elsevierStyleSup">15&#44;16</span>&#46; Estos canales Kir presentan dos subtipos Kir 6&#46;1 y Kir 6&#46;2&#44; que se diferencian por su conductancia unitaria y por sus diferentes propiedades funcionales<span class="elsevierStyleSup">17</span>&#46; El Kir 6&#46;2 se expresa predominantemente en las c&#233;lulas &#223; del p&#225;ncreas&#44; coraz&#243;n&#44; cerebro y m&#250;sculo esquel&#233;tico&#44; y forma el poro del canal Katp en estos tejidos&#46; Se ha postulado que tanto el Kir 6&#46;1 como el Kir 6&#46;2 forman el poro de los canales Katp en el m&#250;sculo liso &#40;fig&#46; 2&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><img src="64v31n05-13107040tab03.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">Figura 2&#46; Diferentes subunidades que conforman el canal Katp&#46;</span></p><p class="elsevierStylePara">2&#46; La segunda subunidad del canal Katp es un receptor para las sulfonilureas &#40;SUR&#41; que fue purificado y clonado en base a su afinidad a la glibenclamida<span class="elsevierStyleSup">18</span>&#46; Estos receptores SUR presentan dos subtipos&#44; SUR 1 y SUR 2&#44; que a su vez se clasifican en dos isoformas SUR 2A y SUR 2B&#46; SUR 1 se encuentra de forma predominante en las c&#233;lulas &#223; del p&#225;ncreas y en algunos tipos de neuronas&#44; mientras que la subunidad SUR 2A se encuentra en el m&#250;sculo card&#237;aco y esquel&#233;tico&#44; y la SUR 2B en el m&#250;sculo liso &#40;fig&#46; 2&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara">El canal Katp debe tener ambas subunidades asociadas y se coensamblan para formar un canal octam&#233;rico que sea funcional &#40;fig&#46; 3&#41;&#46; La relaci&#243;n entre estas dos subunidades es 1&#58;1 &#40;SUR&#47;Kir 6&#46;X&#41;&#46; En el canal Katp completo la subunidad Kir 6&#46;X forma el poro del canal&#44; mientras que el receptor SUR regula su actividad<span class="elsevierStyleSup">19</span>&#46; Las diferentes combinaciones de las subunidades Kir y SUR dan lugar a diferentes subtipos de canales Katp tejido-espec&#237;ficos&#58; canales Katp card&#237;acos&#44; canales Katp pancre&#225;ticos y canales Katp del m&#250;sculo esquel&#233;tico y liso vascular &#40;tabla 2&#41;&#46; A pesar de que los diferentes canales de Katp comparten la misma estructura b&#225;sica&#44; difieren de forma sustancial en sus propiedades funcionales&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><img src="64v31n05-13107040tab04.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">Figura 3&#46; Estructura octom&#233;rica de un canal Katp&#46;</span></p><p class="elsevierStylePara"><img src="64v31n05-13107040tab05.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">CANALES DE POTASIO Y SHOCK S&#201;PTICO</span></p><p class="elsevierStylePara">Se ha involucrado a la activaci&#243;n de canales Katp subtipo SUR 2B del m&#250;sculo liso vascular en la patog&#233;nesis del shock s&#233;ptico&#46; Pero para entender la vasodilataci&#243;n patol&#243;gica y la resistencia a los f&#225;rmacos vasopresores que caracterizan al shock s&#233;ptico es preciso realizar una aproximaci&#243;n al papel del potencial de membrana en la regulaci&#243;n del tono vascular&#46;</p><p class="elsevierStylePara">El potencial de reposo de la membrana de la c&#233;lula del m&#250;sculo liso vascular oscila entre -30 y -60 mV&#44; dependiendo del tipo de c&#233;lulas&#46; La despolarizaci&#243;n de la membrana celular &#40;potencial m&#225;s positivo&#41; abre los canales de calcio voltaje-dependientes&#44; aumentando la concentraci&#243;n de calcio citoplasm&#225;tico e induciendo vasoconstricci&#243;n&#46; Consecuentemente&#44; la hiperpolarizaci&#243;n cierra estos canales&#44; disminuyendo la concentraci&#243;n de calcio en el citoplasma provocando vasodilataci&#243;n&#46; Las sustancias vasoconstrictoras requieren que el calcio extracelular entre a la c&#233;lula&#46; La hiperpolarizaci&#243;n de la membrana previene la vasoconstricci&#243;n en presencia de vasoconstrictores&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Una variedad de transportadores de iones y canales&#44; particularmente canales de potasio&#44; contribuyen con el potencial de membrana de la c&#233;lula del m&#250;sculo liso vascular&#46; Se conocen 4 tipos de canales de K en la membrana plasm&#225;tica de la c&#233;lula del m&#250;sculo liso vascular&#58; Katp de rectificaci&#243;n interna &#40;Kir&#41;&#44; canales de K sensibles al calcio citoplasm&#225;tico &#40;KCa2<span class="elsevierStyleSup">&#43;</span>&#41; y canales de K dependientes de voltaje &#40;KV&#41;&#46; De estos diferentes tipos de canales de potasio el canal Katp es el mejor conocido y tiene un papel cr&#237;tico en la patog&#233;nesis del shock s&#233;ptico&#46; La apertura de los canales Katp permite una salida de potasio&#44; esto hiperpolariza la membrana plasm&#225;tica y previene la entrada de calcio a la c&#233;lula&#44; dando lugar a una relajaci&#243;n de la musculatura lisa vascular&#46; Esto explica por qu&#233; la activaci&#243;n farmacol&#243;gica de los canales Katp con diaz&#243;xido&#44; por ejemplo&#44; inhibe la vasoconstricci&#243;n inducida por las catecolaminas o angiotensina II&#46; Los canales Katp son fisiol&#243;gicamente activados por la disminuci&#243;n de la concentraci&#243;n de ATP en la c&#233;lula y un aumento de las concentraciones celulares de hidr&#243;geno y de lactato&#44; un mecanismo que enlaza el metabolismo celular con el tono vascular y el flujo sangu&#237;neo<span class="elsevierStyleSup">19</span>&#46; Esto se evidencia en condiciones normales de reposo&#44; donde los canales Katp est&#225;n cerrados y sus inhibidores tales como las sulfonilureas no causan vasoconstricci&#243;n&#46; Sin embargo&#44; en condiciones de aumento del metabolismo tisular o hipoxia tisular&#44; la activaci&#243;n de estos canales causa vasodilataci&#243;n&#44; la cual puede ser revertida con una sulfonilurea &#40;fig&#46; 4&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><img src="64v31n05-13107040tab06.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">Figura 4&#46; Interacci&#243;n entre los canales de K<span class="elsevierStyleSup">&#43;</span> y de Ca<span class="elsevierStyleSup">2&#43;</span>&#46; Imagen superior&#58; en condiciones normales de reposo&#44; los canales de K sensibles a ATP &#40;canales Katp&#41; permanecen</span></p><p class="elsevierStylePara">La activaci&#243;n de los canales Katp en las arteriolas es un mecanismo cr&#237;tico en la hipotensi&#243;n y vasodilataci&#243;n caracter&#237;sticas del shock s&#233;ptico<span class="elsevierStyleSup">20&#44;21</span>&#46; Los activadores neurohormonales de los canales Katp pueden estar tambi&#233;n involucrados en algunas formas de shock s&#233;ptico&#46; Por ejemplo&#44; el p&#233;ptido natriur&#233;tico auricular&#44; la calcitonina y la adenosina pueden activar los canales Katp&#46; La concentraci&#243;n plasm&#225;tica de estas sustancias est&#225; marcadamente elevada en el shock s&#233;ptico&#46; El canal Katp puede ser tambi&#233;n activado por un incremento del &#243;xido n&#237;trico &#40;NO&#41; a trav&#233;s de guanosinmonofosfatociclasa &#40;GMPc&#41;<span class="elsevierStyleSup">22</span>&#46; En resumen&#44; muchas condiciones que comprometen la oxigenaci&#243;n tisular y conllevan a acidosis l&#225;ctica probablemente activan los canales Katp en el m&#250;sculo liso vascular&#44; causando vasodilataci&#243;n y shock s&#233;ptico<span class="elsevierStyleSup">2</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"> MANIPULACI&#211;N TERAP&#201;UTICA DE LOS CANALES DE POTASIO</span></p><p class="elsevierStylePara">M&#225;s all&#225; del aumento en la informaci&#243;n espec&#237;fica sobre canales de K en los niveles celular y molecular&#44; hay una conciencia emergente del potencial de la manipulaci&#243;n farmacol&#243;gica y potencialmente terap&#233;utica de los canales de K&#46; Determinadas situaciones cl&#237;nicas&#44; tales como la sepsis y el shock s&#233;ptico&#44; la inmunolog&#237;a del transplante y el vasoespasmo&#44; podr&#237;an ser tratadas gracias a la modulaci&#243;n y bloqueo de los canales de K&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Numerosos estudios realizados en modelos animales de vasodilataci&#243;n y shock s&#233;ptico han demostrado que la administraci&#243;n de bloqueantes de canales Katp mejoran las variables hemodin&#225;micas y son capaces de restaurar la respuesta vasopresora<span class="elsevierStyleSup">23-25</span>&#46; Muchos de estos estudios han utilizado glibenclamida&#44; un agente hipoglucemiante oral del grupo de las sulfonilureas&#44; que es un bloqueante eficaz de los canales Katp subtipos SUR 1 y SUR 2<span class="elsevierStyleSup">26</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Pero otros autores en este intento de modulaci&#243;n de los canales de K han utilizado f&#225;rmacos distintos&#44; como los corticoides&#44; y algunos modelos animales sugieren un efecto beneficioso de la dexametasona en ratas endotox&#233;micas&#44; que pudiera ser debido&#44; al menos en parte&#44; a su capacidad para interferir con la activaci&#243;n de los canales Katp inducida por el lipopolisac&#225;rido &#40;LPS&#41;&#46; Esta interacci&#243;n puede explicar la mejor&#237;a de la reactividad vascular a fenilefrina&#44; mediada por dexametasona&#44; en ratas tratadas con LPS&#44; poniendo de relieve una nueva actividad farmacol&#243;gica a la ya bien conocida propiedad antiinflamatoria de los glucocorticoides<span class="elsevierStyleSup">27</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Sobre estas bases de manipulaci&#243;n farmacol&#243;gica de los canales de K&#44; se ha publicado recientemente el efecto del bloqueo de los canales de K en humanos&#44; que no hab&#237;a sido estudiado hasta el momento actual<span class="elsevierStyleSup">28</span>&#46; El objetivo de los autores responsables de este trabajo ha sido estudiar si la administraci&#243;n de bloqueantes de canales Katp es capaz de restaurar la respuesta a norepinefrina en pacientes con shock s&#233;ptico&#46; Para ello han utilizado glibenclamida en un estudio con dise&#241;o randomizado&#44; doble ciego&#44; cruzado y controlado por placebo&#46; Han estudiado un total de 10 pacientes con shock s&#233;ptico y necesidad de infusi&#243;n de norepinefrina para mantener una adecuada presi&#243;n arterial media&#46; Tras la administraci&#243;n de glibenclamida como bloqueante de los canales Katp&#44; los requerimientos medios de norepinefrina descendieron de 13 a 4 &#181;g&#47;min comparado con un descenso de 19 a 7 &#181;g&#47;min despu&#233;s de administrar placebo&#46; Ambos cambios representan un descenso del 78&#44;9&#37; y 71&#44;1&#37; respectivamente &#40;p &#61; 0&#44;57&#41;&#46; Tampoco se objetivaron cambios significativos en las cifras de frecuencia card&#237;aca&#44; presi&#243;n arterial media y concentraci&#243;n de lactato&#46; Sin embargo&#44; la glibenclamida produjo un descenso significativo de la concentraci&#243;n media de glucosa en sangre comparado con placebo &#40;5&#44;4 mmol&#47;l frente a 7&#44;0 mmol&#47;l&#59; p &#60; 0&#44;0001&#41;&#44; incrementando la necesidad de administraci&#243;n parenteral de glucosa&#46; A la vista de estos resultados&#44; los autores concluyen que la glibenclamida no es capaz de conseguir un descenso en la dosis de norepinefrina superior a placebo en pacientes con shock s&#233;ptico&#44; a pesar de que la glibenclamida induce bloqueo de los canales Katp&#44; como demuestra la significativa reducci&#243;n en la concentraci&#243;n de glucosa sangu&#237;nea&#44; sugiriendo que en estos pacientes el bloqueo de los canales Katp no tiene un gran efecto sobre el tono vasomotor&#46;</p><p class="elsevierStylePara">&#191;Debemos por tanto perder la esperanza que se hab&#237;a puesto en el bloqueo de los canales Katp&#44; para intentar restaurar la respuesta vasopresora en el shock s&#233;ptico&#63; Aunque es complicado responder a esta pregunta&#44; probablemente no debamos perder totalmente la esperanza y&#44; en este sentido&#44; es conveniente realizar ciertas consideraciones&#44; algunas de las cuales ya han sido apuntadas por los propios autores del trabajo&#58;</p><p class="elsevierStylePara">1&#46; Se trata del primer estudio cl&#237;nico sobre bloqueo de canales Katp en el shock s&#233;ptico&#44; y se han reclutado solamente 10 pacientes&#44; por lo que la capacidad para detectar peque&#241;as diferencias en las necesidades de norepinefrina entre los dos per&#237;odos de tratamiento es limitado&#44; incluso aunque el dise&#241;o sea cruzado&#46;</p><p class="elsevierStylePara">2&#46; En los estudios realizados previamente en modelos animales de shock s&#233;ptico&#44; donde el bloqueo de los canales Katp s&#237; es capaz de restaurar la respuesta vasopresora&#44; la administraci&#243;n del tratamiento se realiza justo despu&#233;s de la inducci&#243;n del shock s&#233;ptico con endotoxina&#46; Sin embargo&#44; el retraso entre el comienzo del insulto s&#233;ptico y el tratamiento es inevitable en la pr&#225;ctica cl&#237;nica&#46; Con mucha frecuencia nuestros enfermos con shock s&#233;ptico son personas mayores con muchas comorbilidades&#44; no es de extra&#241;ar&#44; por tanto&#44; que en estos pacientes el comienzo de la cl&#237;nica sea insidioso&#44; la presentaci&#243;n del shock s&#233;ptico tard&#237;a y que exista un retraso en el diagn&#243;stico&#44; dando como resultado un estado de compromiso fisiol&#243;gico muy diferente al visto en modelos animales de shock vasodilatador&#46;</p><p class="elsevierStylePara">3&#46; Algunos autores han sugerido la posibilidad de que la subunidad SUR del canal Katp pueda estar alterada en los estados de sepsis&#44; como se ha demostrado <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span> en segmentos de endotelio intacto de arteria mesent&#233;rica de rata&#44; incubados con LPS<span class="elsevierStyleSup">29</span>&#46; Estos autores han comprobado que los inhibidores de la subunidad que forma el poro del canal Katp&#44; como el cloruro de bario &#40;BaCl&#41;&#44; revierten de forma significativa la hiporreactividad inducida por el LPS&#44; mientras que la administraci&#243;n de bloqueantes de la subunidad SUR&#44; como glibenclamida y tobultamida&#44; fueron ineficaces&#46;</p><p class="elsevierStylePara">4&#46; Dado que la glibenclamida bloquea tanto subunidades SUR 1 y SUR 2&#44; existe la posibilidad de que la hipoglucemia sea un factor limitante para conseguir la dosis y concentraci&#243;n adecuada que permita el efecto deseado sobre el tono del m&#250;sculo liso vascular&#46; De hecho&#44; la afinidad de las sulfonilureas por la subunidad SUR 2 es m&#225;s baja que por la subunidad SUR 130&#46; Por ello&#44; la hipoglucemia observada tras la administraci&#243;n de glibenclamida no asegura que exista suficiente concentraci&#243;n para inhibir el canal de Katp en el m&#250;sculo liso vascular&#46;</p><p class="elsevierStylePara">5&#46; Los pacientes de este estudio no presentaban un shock s&#233;ptico severo&#44; como demuestra la baja mortalidad intraUCI &#40;uno de los 10 pacientes&#41;&#44; la baja dosis de norepinefrina requerida para mantener las cifras de tensi&#243;n arterial y la presencia de acidosis solamente en grado moderado &#40;concentraci&#243;n de lactato medio a la randomizaci&#243;n 2&#44;19 mmol&#47;l&#41;&#46; Existe&#44; por tanto&#44; la posibilidad de que en estas circunstancias los canales de Katp pudieran no haberse activado&#44; ya que como hemos visto con anterioridad estos canales son fisiol&#243;gicamente activados&#44; adem&#225;s de por la disminuci&#243;n en la concentraci&#243;n de ATP en la c&#233;lula&#44; por un aumento en las concentraciones celulares de hidr&#243;geno y de lactato&#46;</p><p class="elsevierStylePara">6&#46; Aunque el papel que desempe&#241;a el canal Katp en la patog&#233;nesis del shock s&#233;ptico es el mejor conocido&#44; no hay que olvidar que en la membrana plasm&#225;tica de la c&#233;lula del m&#250;sculo liso vascular existen otros tipos de canales de K cuyo papel exacto estamos empezando a conocer&#46; En este sentido&#44; hay que destacar algunos trabajos que indican que el canal KCa<span class="elsevierStyleSup">2&#43;</span> es un importante mecanismo vasodilatador<span class="elsevierStyleSup">31</span>&#46; Estos canales pueden ser directamente activados por el NO&#44; y dicha activaci&#243;n probablemente pueda contribuir a la vasodilataci&#243;n e hiporreactividad vascular que se observa en el shock s&#233;ptico&#46; Sobre estos datos ser&#237;a muy atractivo centrar futuras investigaciones en la posibilidad de bloquear espec&#237;ficamente la activaci&#243;n de los canales de potasio en el m&#250;sculo liso vascular&#44; producida por el NO&#44; y de esta forma intentar restaurar la respuesta vasopresora&#46; De hecho&#44; la hiporreactividad vascular a norepinefrina inducida por la endotoxina puede ser revertida parcialmente por inhibidores de canales KCa<span class="elsevierStyleSup">2&#43;32</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">7&#46; Para complicar a&#250;n m&#225;s las cosas&#44; algunos datos preliminares obtenidos en estudios recientes sugieren que los metabolitos del &#225;cido araquid&#243;nico&#44; producidos por la citocromo P450&#44; pueden ser un factor que contribuye a la hipotensi&#243;n inducida por el LPS<span class="elsevierStyleSup">33</span>&#46; El sistema citocromo P450 metaboliza el &#225;cido araquid&#243;nico liberado de los fosfol&#237;pidos de la c&#233;lula endotelial para formar &#225;cidos epoxieicosatrienoicos &#40;EET&#41;&#46; Se ha demostrado con anterioridad que los EET causan hiperpolarizaci&#243;n de la membrana de la c&#233;lula del m&#250;sculo liso vascular por la apertura de canales KCa<span class="elsevierStyleSup">2&#43;34</span>&#46; Sobre la hip&#243;tesis de que los EET son responsables de la activaci&#243;n de canales de K y de la fase de hipotensi&#243;n transitoria del shock endot&#243;xico inducido por LPS&#44; estos autores estudian espec&#237;ficamente si la inhibici&#243;n de canales de K o citocromo P450 aten&#250;a dicha fase de hipotensi&#243;n durante el shock endot&#243;xico <span class="elsevierStyleItalic">in vivo</span>&#44; y determinan si esta intervenci&#243;n mejora las tasas de supervivencia en su modelo de shock endot&#243;xico en ratas&#46; La inhibici&#243;n de los canales de K con tetraetilamonio &#40;TEA&#41; no tiene efecto sobre la fase de hipotensi&#243;n inducida por el LPS comparado con salino&#46; Proadifen o ketoconazol&#44; inhibidores de citocromo P450&#44; aten&#250;an de forma significativa la hipotensi&#243;n inducida por LPS comparado con salino&#44; mejorando las tasas de supervivencia&#46; Estos datos sugieren que los metabolitos del &#225;cido araquid&#243;nico producidos por citocromo P450 pueden contribuir a la fase transitoria de hipotensi&#243;n inducida por el LPS&#44; y que estos efectos no parecen estar mediados por la activaci&#243;n de canales de K&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En definitiva&#44; antes de perder completamente la esperanza sobre el bloqueo de los canales K como medida terap&#233;utica en el shock s&#233;ptico&#44; deben realizarse estudios m&#225;s amplios&#44; con mayor n&#250;mero de pacientes&#44; buscando f&#225;rmacos que puedan bloquear de forma selectiva los canales Katp subtipo SUR2B&#44; o incluso que bloqueen de forma espec&#237;fica la subunidad que conforma el poro del canal Katp&#46; No hay que olvidar que solamente con un conocimiento m&#225;s profundo de los canales Katp se pueden desarrollar nuevas mol&#233;culas con fines terap&#233;uticos que sean seguras&#44; m&#225;s eficaces y que nos permitir&#225;n prevenir fallos de estos agentes en el futuro&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Por &#250;ltimo&#44; hay que recordar que las alteraciones cardiovasculares y hemodin&#225;micas que se producen en el shock s&#233;ptico se deben a la interacci&#243;n de multitud de factores y mediadores&#44; y que&#44; por tanto&#44; adem&#225;s de continuar con la atractiva investigaci&#243;n del bloqueo de los canales Katp&#44; se pueden abrir otras v&#237;as de investigaci&#243;n&#44; como intentar bloquear la activaci&#243;n de los canales de KCa<span class="elsevierStyleSup">2&#43;</span> producida por el NO&#44; o profundizar en el papel que desempe&#241;a el sistema citocromo P450 y los metabolitos del &#225;cido araquid&#243;nico en la hipotensi&#243;n que se objetiva en el shock s&#233;ptico&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"> Declaraci&#243;n de conflicto de intereses</span></p><p class="elsevierStylePara">Los autores han declarado no tener ning&#250;n conflicto de intereses&#46;</p><hr></hr><p class="elsevierStylePara">Correspondencia&#58; Dr&#46; L&#46; Tamayo&#46; <br></br> C&#47; Estadio&#44; 7&#44; 4&#186; A&#46; <br></br> 47006 Valladolid&#46; <br></br> Correo electr&#243;nico&#58; <a href="mailto&#58;med020147&#64;saludalia&#46;com" class="elsevierStyleCrossRefs">med020147&#64;saludalia&#46;com</a><br></br> Manuscrito aceptado el 29-IX-2006&#46;</p>"
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Vol. 31. Núm. 5.
Páginas 251-257 (junio 2007)
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Bloqueo de los canales de potasio en el shock séptico, ¿otra esperanza perdida?
Blockage of potassium channels in septic shock, another lost hope?
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L. Tamayoa
a Unidad de Cuidados Intensivos. Complejo Hospitalario. Palencia.
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Figura 1. Registro de pequeñas áreas de membrana mediante la técnica de patch clamp.
TABLA 1. Clasificación de los canales de potasio
Figura 2. Diferentes subunidades que conforman el canal Katp.
Figura 3. Estructura octomérica de un canal Katp.
TABLA 2. Localizaciones de los canales Katp y subunidades que los forman
Figura 4. Interacción entre los canales de K+ y de Ca2+. Imagen superior: en condiciones normales de reposo, los canales de K sensibles a ATP (canales Katp) permanecen
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INTRODUCCIÓN

La sepsis es una patología muy frecuente cuya incidencia está aumentando y se espera que lo siga haciendo. El shock séptico es la complicación más grave de la sepsis y es lo que determina su mortalidad, que va aumentando en relación directa con el número de órganos disfuncionantes. En los últimos años se han aportado interesantes novedades que han sido fundamentales para entender su fisiopatología y de esta forma intentar contribuir a un mejor tratamiento1.

El shock séptico es un estado de hipoperfusión tisular en el contexto de un síndrome de respuesta inflamatoria sistémica, caracterizado clínicamente por vasodilatación excesiva y el requerimiento de agentes vasopresores para mantener la presión de perfusión orgánica.

El volumen intravascular efectivo está reducido en los pacientes sépticos y es una de las causas fundamentales de su inestabilidad hemodinámica. Existe también una disminución del tono vascular que afecta tanto al lecho arterial como venoso, dando lugar a congestión de los vasos de gran capacitancia. Los cambios en el tono varían de un lecho vascular a otro, resultando en una distribución anómala del flujo sanguíneo. A todo lo anterior se suma una disminución de la sensibilidad a catecolaminas que da lugar a un aumento en la liberación de las mismas y a una regulación a la baja de los receptores alfa-adrenérgicos. En todas las formas de shock distributivo las concentraciones de catecolaminas plasmáticas están muy elevadas y el sistema reni-na-angiotensina está activado. Por tanto, parece que la vasodilatación excesiva que se experimenta en el shock séptico se debe a la pérdida de la capacidad del músculo liso vascular para contraerse.

Es muy posible que los mecanismos que producen vasodilatación y resistencia a los vasopresores sean hasta cierto punto comunes en todos los tipos de shock distributivo. Existen tres mecanismos que se consideran especialmente implicados2:

1. La activación de la forma inducible de la sintetasa del óxido nítrico (NO), con un aumento en la producción de NO, que causa vasodilatación arteriolar e hipotensión.

2. La deficiencia relativa de vasopresina que parece debida, al menos en parte, a una depleción de los depósitos de la hormona en la neurohipófisis.

3. Alteraciones en el potencial de membrana de las células del músculo liso vascular, mediante la activación de los canales de potasio sensibles al ATP.

IMPORTANCIA DE LOS CANALES IÓNICOS

Nuestra habilidad para hacer ejercicio, para percibir un mundo de colores o para procesar el lenguaje recae en la rapidez de comunicación entre células. Tal señalización, la más rápida de nuestro cuerpo, implica mensajes eléctricos producidos por la apertura y cierre de canales iónicos en las membranas celulares. Los canales iónicos son proteínas de membrana que permiten el paso de iones a través de la membrana plasmática, de forma selectiva y a favor de un gradiente electroquímico. Son responsables, entre otras funciones, del mantenimiento del potencial de membrana, de la contracción muscular, modulan el tono de la musculatura lisa vascular, permiten la regulación del volumen celular, participan en diversas vías de señalización y son los encargados de la generación y propagación del impulso nervioso.

Nuestro conocimiento de la fisiología de los canales iónicos ha aumentado tremendamente en los últimos 15 años, gracias a dos avances técnicos:

1. Técnicas de monitorización de canales únicos, que han permitido la medición de corrientes procedentes de canales iónicos individuales en una variedad de tejidos. En este sentido, hay que destacar el gran avance que se produjo en el campo de la electrofisiología cuando Erwin Neher y Bert Sakmann consiguieron desarrollar la metodología que permitía registrar pequeñas áreas de membrana, el patch clamp3,4. En 1981 estos autores muestran cómo las pipetas de vidrio pueden fusionarse con las membranas celulares, formando sellos de alta resistencia y estabilidad mecánica. Utilizando esta técnica se podían registrar las corrientes totales en células pequeñas, y lo más impactante, registrar la actividad de un canal único (fig. 1). Ambos autores recibieron el premio Nobel de Medicina en 1991.

Figura 1. Registro de pequeñas áreas de membrana mediante la técnica de patch clamp.

2. La clonación molecular, que provee información secuencial sobre la composición estructural de las proteínas que componen un canal iónico.

Al igual que las enzimas, los canales iónicos tienen sustratos específicos: canales de potasio, sodio, calcio y cloro. Estos iones atraviesan la membrana por difusión simple, pero los canales permiten selectivamente su paso. Durante los últimos cuatro años se han logrado impresionantes avances en la comprensión de la estructura y función de los canales  de potasio. Utilizando canales iónicos purificados de bacterias los investigadores demostraron que los canales de potasio presentan un poro, «con forma de tienda india invertida», que sobresale a través de la membrana celular y que es altamente selectivo para el potasio. Dependiendo del tipo de canal de potasio (tabla 1) existe generalmente un mecanismo de «compuerta», es decir, un mecanismo que abre el poro del canal en respuesta a un ligando químico como el calcio, o en respuesta a un cambio de voltaje a través de la membrana celular. El equipo de investigación liderado por Roderick MacKinnon, investigador del Instituto Médico Howard Hughes, en la Universidad Rockefeller, publicó la forma en la que el «poro» del canal de potasio se abre para permitir que éste fluya a través de la membrana celular. Roderick MacKinnon es uno de los dos científicos que fueron galardonados con el Premio Nobel de Química en el 2003 por sus descubrimientos sobre los canales de las membranas celulares5.

CANALES DE POTASIO SENSIBLES A ATP

Los canales de potasio sensibles a ATP (canales Katp), deben su nombre a la regulación inhibitoria conferida por el ATP intracelular, por lo que un descenso en la concentración de este nucleótido favorece la activación del canal. Estos canales fueron descritos por primera vez en miocitos cardíacos6, pero ya se han encontrado en una gran variedad de tejidos y células excitables, incluyendo a las células ß del páncreas7, células del músculo liso8 y esquelético9 y neuronas centrales10. En todas las células los canales Katp acoplan el estado metabólico celular con la actividad eléctrica de la membrana plasmática11. Estos canales además de regular el potencial de reposo también modulan el potencial de acción, y esto puede desempeñar un importante papel en los procesos fisiológicos12.

En los miocitos cardíacos se ha propuesto que estos canales funcionan como un mecanismo de defensa celular, ya que se activan en condiciones de hipoxia e isquemia, causando una hiperpolarización de las células, disminuyendo su excitabilidad y reduciendo así sus demandas metabólicas10.

Cuando comemos algo y los niveles de glucosa suben, los canales Katp que están presentes en la membrana de la célula βdel páncreas se cierran, y esto produce una entrada de calcio al interior de la célula que estimula la secreción de insulina. Si estamos en ayunas, dichos canales permanecen abiertos, no hay entrada de calcio y, como resultado, tampoco hay secreción de insulina. Las sulfonilureas incrementan la secreción de insulina por parte de la célula ß del páncreas de una manera similar a la acción de la glucosa plasmática. Dichos fármacos se unen a receptores específicos en la membrana celular e inducen el cierre de los canales Katp y, en consecuencia, aumenta el contenido intracelular de potasio, con el subsiguiente cambio del potencial eléctrico de la célula. Ello facilita la apertura de canales específicos para el calcio, y como resultado del aumento de las concentraciones citoplasmáticas de dicho elemento aumenta la liberación de insulina a partir de los gránulos maduros.

En el sistema nervioso central los canales de Katp han sido implicados en varios fenómenos fisiológicos neuronales, dentro de los que se incluyen la excitabilidad neuronal y la liberación de neurotrasmisores y metabolitos de la glucosa13. Además, se ha sugerido que los canales de Katp se activan y regulan la liberación de glutamato inducida por una isquemia o hipoxia cerebral, y por ello podrían desempeñar un importante papel en el acoplamiento excitabilidad-metabolismo celular14.

Los canales Katp están formados por dos tipos de subunidades:

1. La primera subunidad es una proteína que pertenece a la superfamilia de los canales Katp con rectificación interna Kir 6.X15,16. Estos canales Kir presentan dos subtipos Kir 6.1 y Kir 6.2, que se diferencian por su conductancia unitaria y por sus diferentes propiedades funcionales17. El Kir 6.2 se expresa predominantemente en las células ß del páncreas, corazón, cerebro y músculo esquelético, y forma el poro del canal Katp en estos tejidos. Se ha postulado que tanto el Kir 6.1 como el Kir 6.2 forman el poro de los canales Katp en el músculo liso (fig. 2).

Figura 2. Diferentes subunidades que conforman el canal Katp.

2. La segunda subunidad del canal Katp es un receptor para las sulfonilureas (SUR) que fue purificado y clonado en base a su afinidad a la glibenclamida18. Estos receptores SUR presentan dos subtipos, SUR 1 y SUR 2, que a su vez se clasifican en dos isoformas SUR 2A y SUR 2B. SUR 1 se encuentra de forma predominante en las células ß del páncreas y en algunos tipos de neuronas, mientras que la subunidad SUR 2A se encuentra en el músculo cardíaco y esquelético, y la SUR 2B en el músculo liso (fig. 2).

El canal Katp debe tener ambas subunidades asociadas y se coensamblan para formar un canal octamérico que sea funcional (fig. 3). La relación entre estas dos subunidades es 1:1 (SUR/Kir 6.X). En el canal Katp completo la subunidad Kir 6.X forma el poro del canal, mientras que el receptor SUR regula su actividad19. Las diferentes combinaciones de las subunidades Kir y SUR dan lugar a diferentes subtipos de canales Katp tejido-específicos: canales Katp cardíacos, canales Katp pancreáticos y canales Katp del músculo esquelético y liso vascular (tabla 2). A pesar de que los diferentes canales de Katp comparten la misma estructura básica, difieren de forma sustancial en sus propiedades funcionales.

Figura 3. Estructura octomérica de un canal Katp.

CANALES DE POTASIO Y SHOCK SÉPTICO

Se ha involucrado a la activación de canales Katp subtipo SUR 2B del músculo liso vascular en la patogénesis del shock séptico. Pero para entender la vasodilatación patológica y la resistencia a los fármacos vasopresores que caracterizan al shock séptico es preciso realizar una aproximación al papel del potencial de membrana en la regulación del tono vascular.

El potencial de reposo de la membrana de la célula del músculo liso vascular oscila entre -30 y -60 mV, dependiendo del tipo de células. La despolarización de la membrana celular (potencial más positivo) abre los canales de calcio voltaje-dependientes, aumentando la concentración de calcio citoplasmático e induciendo vasoconstricción. Consecuentemente, la hiperpolarización cierra estos canales, disminuyendo la concentración de calcio en el citoplasma provocando vasodilatación. Las sustancias vasoconstrictoras requieren que el calcio extracelular entre a la célula. La hiperpolarización de la membrana previene la vasoconstricción en presencia de vasoconstrictores.

Una variedad de transportadores de iones y canales, particularmente canales de potasio, contribuyen con el potencial de membrana de la célula del músculo liso vascular. Se conocen 4 tipos de canales de K en la membrana plasmática de la célula del músculo liso vascular: Katp de rectificación interna (Kir), canales de K sensibles al calcio citoplasmático (KCa2+) y canales de K dependientes de voltaje (KV). De estos diferentes tipos de canales de potasio el canal Katp es el mejor conocido y tiene un papel crítico en la patogénesis del shock séptico. La apertura de los canales Katp permite una salida de potasio, esto hiperpolariza la membrana plasmática y previene la entrada de calcio a la célula, dando lugar a una relajación de la musculatura lisa vascular. Esto explica por qué la activación farmacológica de los canales Katp con diazóxido, por ejemplo, inhibe la vasoconstricción inducida por las catecolaminas o angiotensina II. Los canales Katp son fisiológicamente activados por la disminución de la concentración de ATP en la célula y un aumento de las concentraciones celulares de hidrógeno y de lactato, un mecanismo que enlaza el metabolismo celular con el tono vascular y el flujo sanguíneo19. Esto se evidencia en condiciones normales de reposo, donde los canales Katp están cerrados y sus inhibidores tales como las sulfonilureas no causan vasoconstricción. Sin embargo, en condiciones de aumento del metabolismo tisular o hipoxia tisular, la activación de estos canales causa vasodilatación, la cual puede ser revertida con una sulfonilurea (fig. 4).

Figura 4. Interacción entre los canales de K+ y de Ca2+. Imagen superior: en condiciones normales de reposo, los canales de K sensibles a ATP (canales Katp) permanecen

La activación de los canales Katp en las arteriolas es un mecanismo crítico en la hipotensión y vasodilatación características del shock séptico20,21. Los activadores neurohormonales de los canales Katp pueden estar también involucrados en algunas formas de shock séptico. Por ejemplo, el péptido natriurético auricular, la calcitonina y la adenosina pueden activar los canales Katp. La concentración plasmática de estas sustancias está marcadamente elevada en el shock séptico. El canal Katp puede ser también activado por un incremento del óxido nítrico (NO) a través de guanosinmonofosfatociclasa (GMPc)22. En resumen, muchas condiciones que comprometen la oxigenación tisular y conllevan a acidosis láctica probablemente activan los canales Katp en el músculo liso vascular, causando vasodilatación y shock séptico2.

MANIPULACIÓN TERAPÉUTICA DE LOS CANALES DE POTASIO

Más allá del aumento en la información específica sobre canales de K en los niveles celular y molecular, hay una conciencia emergente del potencial de la manipulación farmacológica y potencialmente terapéutica de los canales de K. Determinadas situaciones clínicas, tales como la sepsis y el shock séptico, la inmunología del transplante y el vasoespasmo, podrían ser tratadas gracias a la modulación y bloqueo de los canales de K.

Numerosos estudios realizados en modelos animales de vasodilatación y shock séptico han demostrado que la administración de bloqueantes de canales Katp mejoran las variables hemodinámicas y son capaces de restaurar la respuesta vasopresora23-25. Muchos de estos estudios han utilizado glibenclamida, un agente hipoglucemiante oral del grupo de las sulfonilureas, que es un bloqueante eficaz de los canales Katp subtipos SUR 1 y SUR 226.

Pero otros autores en este intento de modulación de los canales de K han utilizado fármacos distintos, como los corticoides, y algunos modelos animales sugieren un efecto beneficioso de la dexametasona en ratas endotoxémicas, que pudiera ser debido, al menos en parte, a su capacidad para interferir con la activación de los canales Katp inducida por el lipopolisacárido (LPS). Esta interacción puede explicar la mejoría de la reactividad vascular a fenilefrina, mediada por dexametasona, en ratas tratadas con LPS, poniendo de relieve una nueva actividad farmacológica a la ya bien conocida propiedad antiinflamatoria de los glucocorticoides27.

Sobre estas bases de manipulación farmacológica de los canales de K, se ha publicado recientemente el efecto del bloqueo de los canales de K en humanos, que no había sido estudiado hasta el momento actual28. El objetivo de los autores responsables de este trabajo ha sido estudiar si la administración de bloqueantes de canales Katp es capaz de restaurar la respuesta a norepinefrina en pacientes con shock séptico. Para ello han utilizado glibenclamida en un estudio con diseño randomizado, doble ciego, cruzado y controlado por placebo. Han estudiado un total de 10 pacientes con shock séptico y necesidad de infusión de norepinefrina para mantener una adecuada presión arterial media. Tras la administración de glibenclamida como bloqueante de los canales Katp, los requerimientos medios de norepinefrina descendieron de 13 a 4 µg/min comparado con un descenso de 19 a 7 µg/min después de administrar placebo. Ambos cambios representan un descenso del 78,9% y 71,1% respectivamente (p = 0,57). Tampoco se objetivaron cambios significativos en las cifras de frecuencia cardíaca, presión arterial media y concentración de lactato. Sin embargo, la glibenclamida produjo un descenso significativo de la concentración media de glucosa en sangre comparado con placebo (5,4 mmol/l frente a 7,0 mmol/l; p < 0,0001), incrementando la necesidad de administración parenteral de glucosa. A la vista de estos resultados, los autores concluyen que la glibenclamida no es capaz de conseguir un descenso en la dosis de norepinefrina superior a placebo en pacientes con shock séptico, a pesar de que la glibenclamida induce bloqueo de los canales Katp, como demuestra la significativa reducción en la concentración de glucosa sanguínea, sugiriendo que en estos pacientes el bloqueo de los canales Katp no tiene un gran efecto sobre el tono vasomotor.

¿Debemos por tanto perder la esperanza que se había puesto en el bloqueo de los canales Katp, para intentar restaurar la respuesta vasopresora en el shock séptico? Aunque es complicado responder a esta pregunta, probablemente no debamos perder totalmente la esperanza y, en este sentido, es conveniente realizar ciertas consideraciones, algunas de las cuales ya han sido apuntadas por los propios autores del trabajo:

1. Se trata del primer estudio clínico sobre bloqueo de canales Katp en el shock séptico, y se han reclutado solamente 10 pacientes, por lo que la capacidad para detectar pequeñas diferencias en las necesidades de norepinefrina entre los dos períodos de tratamiento es limitado, incluso aunque el diseño sea cruzado.

2. En los estudios realizados previamente en modelos animales de shock séptico, donde el bloqueo de los canales Katp sí es capaz de restaurar la respuesta vasopresora, la administración del tratamiento se realiza justo después de la inducción del shock séptico con endotoxina. Sin embargo, el retraso entre el comienzo del insulto séptico y el tratamiento es inevitable en la práctica clínica. Con mucha frecuencia nuestros enfermos con shock séptico son personas mayores con muchas comorbilidades, no es de extrañar, por tanto, que en estos pacientes el comienzo de la clínica sea insidioso, la presentación del shock séptico tardía y que exista un retraso en el diagnóstico, dando como resultado un estado de compromiso fisiológico muy diferente al visto en modelos animales de shock vasodilatador.

3. Algunos autores han sugerido la posibilidad de que la subunidad SUR del canal Katp pueda estar alterada en los estados de sepsis, como se ha demostrado in vitro en segmentos de endotelio intacto de arteria mesentérica de rata, incubados con LPS29. Estos autores han comprobado que los inhibidores de la subunidad que forma el poro del canal Katp, como el cloruro de bario (BaCl), revierten de forma significativa la hiporreactividad inducida por el LPS, mientras que la administración de bloqueantes de la subunidad SUR, como glibenclamida y tobultamida, fueron ineficaces.

4. Dado que la glibenclamida bloquea tanto subunidades SUR 1 y SUR 2, existe la posibilidad de que la hipoglucemia sea un factor limitante para conseguir la dosis y concentración adecuada que permita el efecto deseado sobre el tono del músculo liso vascular. De hecho, la afinidad de las sulfonilureas por la subunidad SUR 2 es más baja que por la subunidad SUR 130. Por ello, la hipoglucemia observada tras la administración de glibenclamida no asegura que exista suficiente concentración para inhibir el canal de Katp en el músculo liso vascular.

5. Los pacientes de este estudio no presentaban un shock séptico severo, como demuestra la baja mortalidad intraUCI (uno de los 10 pacientes), la baja dosis de norepinefrina requerida para mantener las cifras de tensión arterial y la presencia de acidosis solamente en grado moderado (concentración de lactato medio a la randomización 2,19 mmol/l). Existe, por tanto, la posibilidad de que en estas circunstancias los canales de Katp pudieran no haberse activado, ya que como hemos visto con anterioridad estos canales son fisiológicamente activados, además de por la disminución en la concentración de ATP en la célula, por un aumento en las concentraciones celulares de hidrógeno y de lactato.

6. Aunque el papel que desempeña el canal Katp en la patogénesis del shock séptico es el mejor conocido, no hay que olvidar que en la membrana plasmática de la célula del músculo liso vascular existen otros tipos de canales de K cuyo papel exacto estamos empezando a conocer. En este sentido, hay que destacar algunos trabajos que indican que el canal KCa2+ es un importante mecanismo vasodilatador31. Estos canales pueden ser directamente activados por el NO, y dicha activación probablemente pueda contribuir a la vasodilatación e hiporreactividad vascular que se observa en el shock séptico. Sobre estos datos sería muy atractivo centrar futuras investigaciones en la posibilidad de bloquear específicamente la activación de los canales de potasio en el músculo liso vascular, producida por el NO, y de esta forma intentar restaurar la respuesta vasopresora. De hecho, la hiporreactividad vascular a norepinefrina inducida por la endotoxina puede ser revertida parcialmente por inhibidores de canales KCa2+32.

7. Para complicar aún más las cosas, algunos datos preliminares obtenidos en estudios recientes sugieren que los metabolitos del ácido araquidónico, producidos por la citocromo P450, pueden ser un factor que contribuye a la hipotensión inducida por el LPS33. El sistema citocromo P450 metaboliza el ácido araquidónico liberado de los fosfolípidos de la célula endotelial para formar ácidos epoxieicosatrienoicos (EET). Se ha demostrado con anterioridad que los EET causan hiperpolarización de la membrana de la célula del músculo liso vascular por la apertura de canales KCa2+34. Sobre la hipótesis de que los EET son responsables de la activación de canales de K y de la fase de hipotensión transitoria del shock endotóxico inducido por LPS, estos autores estudian específicamente si la inhibición de canales de K o citocromo P450 atenúa dicha fase de hipotensión durante el shock endotóxico in vivo, y determinan si esta intervención mejora las tasas de supervivencia en su modelo de shock endotóxico en ratas. La inhibición de los canales de K con tetraetilamonio (TEA) no tiene efecto sobre la fase de hipotensión inducida por el LPS comparado con salino. Proadifen o ketoconazol, inhibidores de citocromo P450, atenúan de forma significativa la hipotensión inducida por LPS comparado con salino, mejorando las tasas de supervivencia. Estos datos sugieren que los metabolitos del ácido araquidónico producidos por citocromo P450 pueden contribuir a la fase transitoria de hipotensión inducida por el LPS, y que estos efectos no parecen estar mediados por la activación de canales de K.

En definitiva, antes de perder completamente la esperanza sobre el bloqueo de los canales K como medida terapéutica en el shock séptico, deben realizarse estudios más amplios, con mayor número de pacientes, buscando fármacos que puedan bloquear de forma selectiva los canales Katp subtipo SUR2B, o incluso que bloqueen de forma específica la subunidad que conforma el poro del canal Katp. No hay que olvidar que solamente con un conocimiento más profundo de los canales Katp se pueden desarrollar nuevas moléculas con fines terapéuticos que sean seguras, más eficaces y que nos permitirán prevenir fallos de estos agentes en el futuro.

Por último, hay que recordar que las alteraciones cardiovasculares y hemodinámicas que se producen en el shock séptico se deben a la interacción de multitud de factores y mediadores, y que, por tanto, además de continuar con la atractiva investigación del bloqueo de los canales Katp, se pueden abrir otras vías de investigación, como intentar bloquear la activación de los canales de KCa2+ producida por el NO, o profundizar en el papel que desempeña el sistema citocromo P450 y los metabolitos del ácido araquidónico en la hipotensión que se objetiva en el shock séptico.

Declaración de conflicto de intereses

Los autores han declarado no tener ningún conflicto de intereses.


Correspondencia: Dr. L. Tamayo.

C/ Estadio, 7, 4º A.

47006 Valladolid.

Correo electrónico: med020147@saludalia.com

Manuscrito aceptado el 29-IX-2006.

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