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el juicio acerca de la esencialidad de un nuevo sustrato debe basarse en criterios de eficacia cl&#237;nica y nutricional&#46; Est&#225; demostrado que los niveles plasm&#225;ticos de glutamina est&#225;n bajos en lo enfermos graves ingresados en Unidades de Cuidados Intensivos &#40;UCI&#41; y que dicho descenso se correlaciona con la mortalidad<span class="elsevierStyleSup">2</span>&#46; En este art&#237;culo discutiremos el papel de la glutamina en el metabolismo intermediario y c&#243;mo afecta el descenso de sus niveles a la funci&#243;n inmune&#44; a la funci&#243;n de barrera de la mucosa intestinal&#44; a su potencial antioxidativo y a los efectos reguladores sobre el metabolismo de la glucosa dependiente de la insulina&#46; Asimismo&#44; valoraremos los resultados de los &#250;ltimos estudios cl&#237;nicos publicados en el paciente grave&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"> METABOLISMO DE LA GLUTAMINA</span></p><p class="elsevierStylePara">La glutamina es un amino&#225;cido no esencial con una composici&#243;n caracter&#237;stica&#44; ya que presenta dos cadenas nitrogenadas &#40;un grupo amino y otro amido&#41;&#46; Es el amino&#225;cido m&#225;s abundante en la sangre y en el m&#250;sculo estriado&#44; con un gradiente intracelular marcado&#44; de modo que la concentraci&#243;n intracelular de glutamina es 30 veces superior a la plasm&#225;tica&#46; El mantenimiento de este gradiente tiene implicaciones fisiol&#243;gicas importantes&#58; existe un mecanismo activo de transporte a trav&#233;s de membranas&#44; distintos &#243;rganos tienen diferentes concentraciones intracelulares de glutamina y en condiciones de estr&#233;s o enfermedad este gradiente puede disminuir&#46; La glutamina est&#225; involucrada en numerosas v&#237;as metab&#243;licas en distintos &#243;rganos y sistemas&#59; en el metabolismo intermediario celular&#44; participa en el ciclo de Krebs como donante de grupos hidrocarbonados&#46; Para ello&#44; se hidroliza liberando amonio &#40;procedente del grupo amino&#41;&#44; transform&#225;ndose en glutamato&#46; &#201;ste se transforma en &#42;-cetoglutarato&#44; liberando el amonio del grupo amido&#44; y entrando en el ciclo de los &#225;cidos tricarbox&#237;licos&#46; De todo ello se deduce la participaci&#243;n de la glutamina en numerosos procesos bioqu&#237;micos&#58;</p><p class="elsevierStylePara">1&#46; Es una fuente energ&#233;tica primordial&#44; donando cadenas hidrocarbonadas sobre todo en m&#250;sculo&#44; linfocitos&#44; ri&#241;&#243;n y c&#233;lulas epiteliales intestinales&#46;</p><p class="elsevierStylePara">2&#46; Participa como sustrato primordial en la neoglucog&#233;nesis hep&#225;tica a la vez que forma parte del ciclo de la urea&#46;</p><p class="elsevierStylePara">3&#46; La generaci&#243;n de amonio permite sintetizar otros amino&#225;cidos&#44; como la alanina y el aspartato&#44; mediante reacciones de transaminaci&#243;n en m&#250;sculo&#44; intestino e h&#237;gado&#46;</p><p class="elsevierStylePara">4&#46; La desaminaci&#243;n de glutamato genera nicotin adenosin dehydrogenase &#40;NADPH&#41;&#44; involucrado en la regeneraci&#243;n del glutati&#243;n&#46;</p><p class="elsevierStylePara">5&#46; Junto con la alanina es el transportador de nitr&#243;geno al ri&#241;&#243;n&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Por todo ello&#44; la glutamina se ha considerado como el amino&#225;cido m&#225;s vers&#225;til de la fisiolog&#237;a humana y de ah&#237; su importancia como nutriente<span class="elsevierStyleSup">3</span>&#46; La s&#237;ntesis y degradaci&#243;n de la glutamina est&#225; regulada por dos enzimas&#44; la glutaminasa&#44; que cataliza la hidr&#243;lisis de glutamina a glutamato y amonio&#44; y la sintetasa de glutamina&#44; a partir de glut&#225;mico y amonio&#46; Muchos &#243;rganos son consumidores netos de glutamina &#40;mucosa intestinal&#44; linfocitos y c&#233;lulas tubulares renales&#41;&#44; otros son productores netos como el m&#250;sculo esquel&#233;tico&#44; las neuronas o el tejido pulmonar&#46; Menci&#243;n aparte merece el h&#237;gado&#44; que puede ser productor o consumidor en funci&#243;n de las demandas extrahep&#225;ticas<span class="elsevierStyleSup">4</span>&#46; Los flujos de glutamina entre &#243;rganos y sistemas se modifican en funci&#243;n del estado cl&#237;nico del sujeto&#46; En condiciones normales&#44; la glutamina sintetizada en el m&#250;sculo estriado es captada por el intestino &#40;tanto por la mucosa intestinal como por el tejido linfoide&#41; y&#44; en menor proporci&#243;n&#44; por el h&#237;gado&#46; El ejercicio extenuante&#44; el estr&#233;s quir&#250;rgico y el uso de corticoides producen un incremento de la captaci&#243;n de glutamina por el intestino&#44; mientras que se incrementa la s&#237;ntesis de la misma en el m&#250;sculo estriado y los pulmones&#46; Ello hace que los niveles plasm&#225;ticos de glutamina se mantengan o disminuyan s&#243;lo transitoriamente&#46; Por el contrario&#44; si la enfermedad es grave o si aparece infecci&#243;n&#44; se produce un fen&#243;meno distinto&#46; El h&#237;gado se convierte en el primer consumidor de glutamina&#44; a costa del intestino&#44; y el m&#250;sculo estriado&#44; junto con el ri&#241;&#243;n y el pulm&#243;n&#44; son sintetizadores netos de glutamina&#46; Finalmente&#44; se produce una depleci&#243;n de glutamina en dichos &#243;rganos y una disminuci&#243;n de sus niveles plasm&#225;ticos&#46; Mientras que en condiciones de estr&#233;s quir&#250;rgico y ejercicio la captaci&#243;n de glutamina est&#225; regulada por la respuesta hormonal&#44; b&#225;sicamente por los corticoides&#44; en la infecci&#243;n el desv&#237;o de los flujos de glutamina se debe a la intervenci&#243;n de las citoquinas que modifican la capacidad de captaci&#243;n hep&#225;tica e intestinal<span class="elsevierStyleSup">5</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"> LA GLUTAMINA EN LA ENFERMEDAD GRAVE</span></p><p class="elsevierStylePara"> Como hemos visto&#44; la respuesta metab&#243;lica al estr&#233;s&#44; en particular la infecci&#243;n&#44; puede producir una disrupci&#243;n de la homeostasis de la glutamina&#46; Ello se ve favorecido por la existencia de un pobre estado nutricional previo y el uso de corticoides&#44; as&#237; como del ayuno al que puede estar sometido un paciente grave&#46; Se ha demostrado que la concentraci&#243;n plasm&#225;tica de glutamina disminuye tras la cirug&#237;a<span class="elsevierStyleSup">6</span>&#44; la sepsis<span class="elsevierStyleSup">7</span>&#44; un trauma mayor<span class="elsevierStyleSup">8</span>&#44; o una quemadura grave<span class="elsevierStyleSup">9</span>&#46; Esta disminuci&#243;n de los niveles plasm&#225;ticos se ha correlacionado con un aumento de la mortalidad<span class="elsevierStyleSup">1</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La glutamina es un sustrato energ&#233;tico b&#225;sico para los linfocitos y los macr&#243;fagos y es un precursor de los nucle&#243;tidos&#46; La actividad fagoc&#237;tica aumenta de forma dosis-dependiente a la administraci&#243;n de glutamina<span class="elsevierStyleSup">10</span> y mejora la apoptosis<span class="elsevierStyleSup">11</span>&#46; Este efecto dosis-dependiente tambi&#233;n aparece cuando se mide la expresi&#243;n de HSP &#40;<span class="elsevierStyleItalic">heat shock proteins</span>&#41;<span class="elsevierStyleSup">12</span>&#46; Diversos estudios han demostrado que la administraci&#243;n de glutamina mejora la funcionalidad de los linfocitos y su respuesta tras un trasplante aut&#243;logo de m&#233;dula &#243;sea<span class="elsevierStyleSup">13</span>&#46; La glutamina tiene una actividad similar en la mucosa intestinal y el tejido linfoide asociado&#46; Estudios experimentales han demostrado que los niveles bajos de glutamina se asocian con un aumento de la permeabilidad intestinal y un deterioro de la estructura microsc&#243;pica de la mucosa y con un aumento de la translocaci&#243;n bacteriana<span class="elsevierStyleSup">14&#44;15</span>&#46; Adem&#225;s est&#225; demostrado que la glutamina es un sustrato energ&#233;tico primario para las c&#233;lulas epiteliales de la mucosa&#44; incluso cuando procede de la luz intestinal y tiene efectos reguladores sobre la proliferaci&#243;n y diferenciaci&#243;n de las mismas<span class="elsevierStyleSup">16</span>&#46; Sin embargo&#44; estos hallazgos no se han podido corroborar en estudios cl&#237;nicos<span class="elsevierStyleSup">17&#44;18</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La glutamina es uno de los precursores del glutati&#243;n&#44; que se encuentra en concentraciones elevadas en las c&#233;lulas de los mam&#237;feros y que es el neutralizador end&#243;geno de radicales libres de ox&#237;geno m&#225;s potente que se conoce&#46; La depleci&#243;n de glutamina se asocia a una disminuci&#243;n de los niveles intracelulares de glutati&#243;n&#44; cuya reposici&#243;n se consigue aportando glutamina ex&#243;gena<span class="elsevierStyleSup">19</span>&#46; De igual modo&#44; la taurina depende de los niveles plasm&#225;ticos de glutamina y la administraci&#243;n de la misma los normaliza&#46; La taurina desempe&#241;a un papel importante en la captaci&#243;n de oxidantes clorados y tiene un efecto osmorregulador celular<span class="elsevierStyleSup">20</span>&#46; La lesi&#243;n intestinal por isquemia-reperfusi&#243;n aparece con frecuencia en situaciones cl&#237;nicas graves&#44; tras un shock de cualquier etiolog&#237;a&#44; en el trauma y las grandes quemaduras y tras la cirug&#237;a&#46; La administraci&#243;n de glutamina puede mejorar la capacidad de quelar radicales libres de ox&#237;geno e incluso de inhibir la expresi&#243;n de la sintetasa de &#243;xido n&#237;trico inducible &#40;iNOS&#41;&#44; aunque los estudios experimentales han revelado datos contradictorios<span class="elsevierStyleSup">21&#44;22</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"> Tambi&#233;n se ha asociado la administraci&#243;n de glutamina con un mejor control de la glucemia mediada por insulina<span class="elsevierStyleSup">23</span>&#46; La glutamina es el sustrato primordial para la neoglucog&#233;nesis en el h&#237;gado&#44; intestino y ri&#241;&#243;n&#46; Parece ser que la administraci&#243;n de glutamina mejora la sensibilidad a la insulina y se suprime la neoglucog&#233;nesis intestinal<span class="elsevierStyleSup">24&#44;25</span>&#46; Estos hallazgos son limitados por el momento y no permiten determinar la eficacia real de la glutamina sobre la resistencia a la insulina&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"> USO CL&#205;NICO DE LA GLUTAMINA</span></p><p class="elsevierStylePara"> Desde los primeros datos cl&#237;nicos publicados<span class="elsevierStyleSup">26</span> son muchos los ensayos cl&#237;nicos que intentan demostrar la utilidad de la glutamina en los enfermos cr&#237;ticos&#46; A pesar de ello quedan interrogantes por dilucidar&#44; sobre todo respecto a las dosis a emplear&#44; en qu&#233; situaciones cl&#237;nicas se han demostrado efectos verdaderamente positivos y cu&#225;l es la v&#237;a de administraci&#243;n m&#225;s eficaz&#44; la suplementaci&#243;n enteral o la administraci&#243;n por v&#237;a parenteral&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En un estudio de 363 pacientes se administr&#243; por v&#237;a enteral una dosis diaria de 19 g de glutamina<span class="elsevierStyleSup">27</span>&#46; Se trataba de un estudio ciego para el enfermo&#44; el m&#233;dico y la enfermera&#46; Los pacientes ten&#237;an un Apache II medio de 14&#44; y no demostraron cambios en los objetivos primarios y secundarios entre el grupo de estudio y el grupo control&#44; concluyendo que la glutamina administrada a bajas dosis no ten&#237;a beneficios en los enfermos graves&#46; Al mismo tiempo&#44; otro estudio prospectivo y con asignaci&#243;n aleatoria que emple&#243; dosis altas de glutamina&#44; 30 g d&#237;a&#44; administrada por v&#237;a parenteral en 144 enfermos que recib&#237;an nutrici&#243;n parenteral &#40;NPT&#41;&#44; demostr&#243; un aumento de supervivencia a los 6 meses en el grupo que hab&#237;a recibido glutamina durante 9 d&#237;as<span class="elsevierStyleSup">28</span>&#46; En un metaan&#225;lisis reciente en el que se analizan 14 estudios con asignaci&#243;n aleatoria&#44; la dosis media de glutamina empleada fue de 0&#44;31 g&#47;kg y s&#243;lo se demostr&#243; efecto sobre la reducci&#243;n de la tasa de infecciones y mortalidad en el grupo de enfermos quir&#250;rgicos<span class="elsevierStyleSup">29</span>&#46; En otra revisi&#243;n sistem&#225;tica se concluye que las dosis recomendadas para pacientes cr&#237;ticos deber&#237;an oscilar entre 15-25 g d&#237;a durante un m&#237;nimo de 5 d&#237;as<span class="elsevierStyleSup">30</span>&#46; Dos estudios de aparici&#243;n reciente&#44; uno comparativo&#44; randomizado y ciego con dip&#233;ptido de glutamina a dosis de 0&#44;5 g&#47;kg en enfermos cr&#237;ticos con nutrici&#243;n parenteral&#44; consigue demostrar una reducci&#243;n de las complicaciones infecciosas y una mejor tolerancia metab&#243;lica en el sentido de un mejor control de la glucemia<span class="elsevierStyleSup">31</span>&#46; Al contrario&#44; el otro estudio realizado en enfermos traum&#225;ticos y quir&#250;rgicos graves nutridos por v&#237;a enteral&#44; con tres grupos distintos de intervenci&#243;n nutricional&#44; uno con dieta est&#225;ndar&#44; otro con dieta est&#225;ndar m&#225;s 0&#44;6 g&#47;kg de glutamina y otro con dieta inmunomoduladora m&#225;s 0&#44;6 g de glutamina&#44; no demuestra mejor&#237;a en la mortalidad ni en los objetivos secundarios planteados<span class="elsevierStyleSup">32</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"> Tambi&#233;n est&#225;n en discusi&#243;n las indicaciones de uso de la glutamina en enfermos cr&#237;ticos&#44; aunque en casos concretos parece que existe un claro efecto beneficioso&#46; As&#237;&#44; los metaan&#225;lisis y revisiones sistem&#225;ticas demuestran efectos beneficiosos sobre la mortalidad&#44; estancia media y complicaciones infecciosas con la administraci&#243;n de glutamina en enfermos quir&#250;rgicos graves&#44; traum&#225;ticos y quemados<span class="elsevierStyleSup">29&#44;30&#44;33</span>&#46; En las gu&#237;as ESPEN de nutrici&#243;n enteral recientemente publicadas se establece que la glutamina puede ser a&#241;adida a las preparaciones de nutrici&#243;n enteral en enfermos quemados y traum&#225;ticos con un grado A de recomendaci&#243;n&#44; y no hay datos suficientes para que sea administrada en una poblaci&#243;n heterog&#233;nea de enfermos cr&#237;ticos<span class="elsevierStyleSup">34</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"> Otro interesante aspecto del uso de glutamina es la v&#237;a por la que debe administrarse&#46; Inicialmente&#44; parec&#237;a que la administraci&#243;n de glutamina por v&#237;a enteral ofrec&#237;a mayores ventajas al considerar que pod&#237;a tener un efecto local sobre el enterocito&#44; y ofrec&#237;a una mayor estabilidad en las mezclas&#44; pero los estudios cl&#237;nicos y experimentales indican una mayor eficacia de la administraci&#243;n de dip&#233;ptidos de glutamina en nutrici&#243;n parenteral&#46; El metaan&#225;lisis anteriormente citado<span class="elsevierStyleSup">29</span> concluye que la administraci&#243;n por v&#237;a parenteral de glutamina disminuye la mortalidad y la estancia hospitalaria&#44; pero esta opini&#243;n es dif&#237;cil de sostener&#44; ya que los trabajos que se analizan comparan los enfermos tratados con nutrici&#243;n enteral m&#225;s glutamina con un grupo control tratado con nutrici&#243;n enteral&#44; y los enfermos tratados con NPT m&#225;s glutamina&#44; con un grupo control tratado con NPT&#46; En resumen&#44; hay evidencias de que tanto la glutamina administrada por v&#237;a enteral como por v&#237;a parenteral son efectivas para contener la depleci&#243;n sist&#233;mica de este amino&#225;cido que se produce en el enfermo grave&#46; La administraci&#243;n enteral facilitar&#237;a su disponibilidad en el &#225;rea espl&#225;cnica y la administraci&#243;n parenteral suministrar&#237;a glutamina a todo el organismo&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En la tabla 1 se muestran los estudios m&#225;s relevantes publicados desde el a&#241;o 2000 y que han sido repetidamente analizados en la literatura&#46; Los resultados apoyan&#44; en general&#44; la hip&#243;tesis de que la glutamina puede mejorar los desenlaces de los pacientes graves&#44; sobre todo reducir las infecciones nosocomiales&#46; M&#225;s dif&#237;cil es demostrar una disminuci&#243;n de la mortalidad que s&#243;lo aparece en un estudio&#46; Como se puede apreciar&#44; todos estos estudios adolecen de homogeneidad en el tipo de pacientes estudiados&#44; en la dosis administrada y en la v&#237;a de administraci&#243;n&#46; Parece claro que dosis de glutamina por encima de 0&#44;5 g&#47;kg&#47;d&#237;a administradas por v&#237;a parenteral tienen un efecto beneficioso mayor que dosis menores&#46; Respecto a la v&#237;a de administraci&#243;n&#44; es preciso recordar que la glutamina es un sustrato energ&#233;tico de la mucosa intestinal donde es metabolizada y no absorbida&#44; por ello los mejores resultados se consiguen en aquellos estudios que emplean dosis m&#225;s altas&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><img src="64v31n07-13110707tab01.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara">La glutamina es un sustrato prometedor y puede convertirse en el primer farmaconutriente con eficacia demostrada&#46; Necesitamos conocer m&#225;s de su farmacocin&#233;tica en los enfermos graves para determinar la dosis m&#225;s eficaz&#46; L&#243;gicamente&#44; las dosis empleadas deben ser las suficientes para normalizar los niveles plasm&#225;ticos&#46; A nivel pr&#225;ctico parece que son necesarias dosis superiores a 20 g&#47;d&#237;a o 0&#44;5 g&#47; kg&#47;d&#237;a para normalizar dichos niveles&#46; Por otro lado&#44; la v&#237;a parenteral es m&#225;s fiable que la enteral&#44; debido a que no se producen p&#233;rdidas por la utilizaci&#243;n de la glutamina como sustrato energ&#233;tico de las c&#233;lulas de la mucosa intestinal&#46; Sin embargo&#44; la v&#237;a enteral puede ser m&#225;s &#250;til para restaurar la funcionalidad de la misma&#44; en el caso de las mucositis o en la lesi&#243;n intestinal por isquemia-reperfusi&#243;n&#46; Existen poblaciones de pacientes en las que se ha demostrado un beneficio claro&#44; como es el caso de los pacientes quir&#250;rgicos&#44; traum&#225;ticos y aquellos sometidos a un trasplante aut&#243;logo de m&#233;dula &#243;sea&#46; Existen en la actualidad dos estudios multic&#233;ntricos en marcha&#44; uno escandinavo y otro espa&#241;ol&#44; que quiz&#225; aporten m&#225;s datos en poblaciones heterog&#233;neas de pacientes graves&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"> Declaraci&#243;n de conflicto de intereses</span><br></br> Los autores han declarado no tener ning&#250;n conflicto de intereses&#46;</p><hr></hr><p class="elsevierStylePara"> Correspondencia&#58; Dr&#46; A&#46; Bonet&#46;<br></br> Servicio de Medicina Intensiva&#46;<br></br> Hospital Universitario de Girona Doctor Josep Trueta&#46;<br></br> Carretera de Francia&#44; s&#47;n&#46;<br></br> 17007 Girona&#46; Espa&#241;a&#46;<br></br> Correo electr&#243;nico&#58; <a href="mailto&#58;Uci&#46;abonet&#64;htrueta&#46;scs&#46;es" class="elsevierStyleCrossRefs"> Uci&#46;abonet&#64;htrueta&#46;scs&#46;es</a></p><p class="elsevierStylePara"> Manuscrito aceptado el 31-VIII-2006&#46;</p>"
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La glutamina, un aminoácido casi indispensable en el enfermo crítico
Glutamine, an almost essential amino acidin the critically ill patient
A. Boneta, T. Graub
a Servicio de Medicina Intensiva. Hospital Josep Trueta. Girona. España.
b Servicio de Medicina Intensiva. Hospital Severo Ochoa. Leganés. Madrid. España.
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el juicio acerca de la esencialidad de un nuevo sustrato debe basarse en criterios de eficacia cl&#237;nica y nutricional&#46; Est&#225; demostrado que los niveles plasm&#225;ticos de glutamina est&#225;n bajos en lo enfermos graves ingresados en Unidades de Cuidados Intensivos &#40;UCI&#41; y que dicho descenso se correlaciona con la mortalidad<span class="elsevierStyleSup">2</span>&#46; En este art&#237;culo discutiremos el papel de la glutamina en el metabolismo intermediario y c&#243;mo afecta el descenso de sus niveles a la funci&#243;n inmune&#44; a la funci&#243;n de barrera de la mucosa intestinal&#44; a su potencial antioxidativo y a los efectos reguladores sobre el metabolismo de la glucosa dependiente de la insulina&#46; Asimismo&#44; valoraremos los resultados de los &#250;ltimos estudios cl&#237;nicos publicados en el paciente grave&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"> METABOLISMO DE LA GLUTAMINA</span></p><p class="elsevierStylePara">La glutamina es un amino&#225;cido no esencial con una composici&#243;n caracter&#237;stica&#44; ya que presenta dos cadenas nitrogenadas &#40;un grupo amino y otro amido&#41;&#46; Es el amino&#225;cido m&#225;s abundante en la sangre y en el m&#250;sculo estriado&#44; con un gradiente intracelular marcado&#44; de modo que la concentraci&#243;n intracelular de glutamina es 30 veces superior a la plasm&#225;tica&#46; El mantenimiento de este gradiente tiene implicaciones fisiol&#243;gicas importantes&#58; existe un mecanismo activo de transporte a trav&#233;s de membranas&#44; distintos &#243;rganos tienen diferentes concentraciones intracelulares de glutamina y en condiciones de estr&#233;s o enfermedad este gradiente puede disminuir&#46; La glutamina est&#225; involucrada en numerosas v&#237;as metab&#243;licas en distintos &#243;rganos y sistemas&#59; en el metabolismo intermediario celular&#44; participa en el ciclo de Krebs como donante de grupos hidrocarbonados&#46; Para ello&#44; se hidroliza liberando amonio &#40;procedente del grupo amino&#41;&#44; transform&#225;ndose en glutamato&#46; &#201;ste se transforma en &#42;-cetoglutarato&#44; liberando el amonio del grupo amido&#44; y entrando en el ciclo de los &#225;cidos tricarbox&#237;licos&#46; De todo ello se deduce la participaci&#243;n de la glutamina en numerosos procesos bioqu&#237;micos&#58;</p><p class="elsevierStylePara">1&#46; Es una fuente energ&#233;tica primordial&#44; donando cadenas hidrocarbonadas sobre todo en m&#250;sculo&#44; linfocitos&#44; ri&#241;&#243;n y c&#233;lulas epiteliales intestinales&#46;</p><p class="elsevierStylePara">2&#46; Participa como sustrato primordial en la neoglucog&#233;nesis hep&#225;tica a la vez que forma parte del ciclo de la urea&#46;</p><p class="elsevierStylePara">3&#46; La generaci&#243;n de amonio permite sintetizar otros amino&#225;cidos&#44; como la alanina y el aspartato&#44; mediante reacciones de transaminaci&#243;n en m&#250;sculo&#44; intestino e h&#237;gado&#46;</p><p class="elsevierStylePara">4&#46; La desaminaci&#243;n de glutamato genera nicotin adenosin dehydrogenase &#40;NADPH&#41;&#44; involucrado en la regeneraci&#243;n del glutati&#243;n&#46;</p><p class="elsevierStylePara">5&#46; Junto con la alanina es el transportador de nitr&#243;geno al ri&#241;&#243;n&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Por todo ello&#44; la glutamina se ha considerado como el amino&#225;cido m&#225;s vers&#225;til de la fisiolog&#237;a humana y de ah&#237; su importancia como nutriente<span class="elsevierStyleSup">3</span>&#46; La s&#237;ntesis y degradaci&#243;n de la glutamina est&#225; regulada por dos enzimas&#44; la glutaminasa&#44; que cataliza la hidr&#243;lisis de glutamina a glutamato y amonio&#44; y la sintetasa de glutamina&#44; a partir de glut&#225;mico y amonio&#46; Muchos &#243;rganos son consumidores netos de glutamina &#40;mucosa intestinal&#44; linfocitos y c&#233;lulas tubulares renales&#41;&#44; otros son productores netos como el m&#250;sculo esquel&#233;tico&#44; las neuronas o el tejido pulmonar&#46; Menci&#243;n aparte merece el h&#237;gado&#44; que puede ser productor o consumidor en funci&#243;n de las demandas extrahep&#225;ticas<span class="elsevierStyleSup">4</span>&#46; Los flujos de glutamina entre &#243;rganos y sistemas se modifican en funci&#243;n del estado cl&#237;nico del sujeto&#46; En condiciones normales&#44; la glutamina sintetizada en el m&#250;sculo estriado es captada por el intestino &#40;tanto por la mucosa intestinal como por el tejido linfoide&#41; y&#44; en menor proporci&#243;n&#44; por el h&#237;gado&#46; El ejercicio extenuante&#44; el estr&#233;s quir&#250;rgico y el uso de corticoides producen un incremento de la captaci&#243;n de glutamina por el intestino&#44; mientras que se incrementa la s&#237;ntesis de la misma en el m&#250;sculo estriado y los pulmones&#46; Ello hace que los niveles plasm&#225;ticos de glutamina se mantengan o disminuyan s&#243;lo transitoriamente&#46; Por el contrario&#44; si la enfermedad es grave o si aparece infecci&#243;n&#44; se produce un fen&#243;meno distinto&#46; El h&#237;gado se convierte en el primer consumidor de glutamina&#44; a costa del intestino&#44; y el m&#250;sculo estriado&#44; junto con el ri&#241;&#243;n y el pulm&#243;n&#44; son sintetizadores netos de glutamina&#46; Finalmente&#44; se produce una depleci&#243;n de glutamina en dichos &#243;rganos y una disminuci&#243;n de sus niveles plasm&#225;ticos&#46; Mientras que en condiciones de estr&#233;s quir&#250;rgico y ejercicio la captaci&#243;n de glutamina est&#225; regulada por la respuesta hormonal&#44; b&#225;sicamente por los corticoides&#44; en la infecci&#243;n el desv&#237;o de los flujos de glutamina se debe a la intervenci&#243;n de las citoquinas que modifican la capacidad de captaci&#243;n hep&#225;tica e intestinal<span class="elsevierStyleSup">5</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"> LA GLUTAMINA EN LA ENFERMEDAD GRAVE</span></p><p class="elsevierStylePara"> Como hemos visto&#44; la respuesta metab&#243;lica al estr&#233;s&#44; en particular la infecci&#243;n&#44; puede producir una disrupci&#243;n de la homeostasis de la glutamina&#46; Ello se ve favorecido por la existencia de un pobre estado nutricional previo y el uso de corticoides&#44; as&#237; como del ayuno al que puede estar sometido un paciente grave&#46; Se ha demostrado que la concentraci&#243;n plasm&#225;tica de glutamina disminuye tras la cirug&#237;a<span class="elsevierStyleSup">6</span>&#44; la sepsis<span class="elsevierStyleSup">7</span>&#44; un trauma mayor<span class="elsevierStyleSup">8</span>&#44; o una quemadura grave<span class="elsevierStyleSup">9</span>&#46; Esta disminuci&#243;n de los niveles plasm&#225;ticos se ha correlacionado con un aumento de la mortalidad<span class="elsevierStyleSup">1</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La glutamina es un sustrato energ&#233;tico b&#225;sico para los linfocitos y los macr&#243;fagos y es un precursor de los nucle&#243;tidos&#46; La actividad fagoc&#237;tica aumenta de forma dosis-dependiente a la administraci&#243;n de glutamina<span class="elsevierStyleSup">10</span> y mejora la apoptosis<span class="elsevierStyleSup">11</span>&#46; Este efecto dosis-dependiente tambi&#233;n aparece cuando se mide la expresi&#243;n de HSP &#40;<span class="elsevierStyleItalic">heat shock proteins</span>&#41;<span class="elsevierStyleSup">12</span>&#46; Diversos estudios han demostrado que la administraci&#243;n de glutamina mejora la funcionalidad de los linfocitos y su respuesta tras un trasplante aut&#243;logo de m&#233;dula &#243;sea<span class="elsevierStyleSup">13</span>&#46; La glutamina tiene una actividad similar en la mucosa intestinal y el tejido linfoide asociado&#46; Estudios experimentales han demostrado que los niveles bajos de glutamina se asocian con un aumento de la permeabilidad intestinal y un deterioro de la estructura microsc&#243;pica de la mucosa y con un aumento de la translocaci&#243;n bacteriana<span class="elsevierStyleSup">14&#44;15</span>&#46; Adem&#225;s est&#225; demostrado que la glutamina es un sustrato energ&#233;tico primario para las c&#233;lulas epiteliales de la mucosa&#44; incluso cuando procede de la luz intestinal y tiene efectos reguladores sobre la proliferaci&#243;n y diferenciaci&#243;n de las mismas<span class="elsevierStyleSup">16</span>&#46; Sin embargo&#44; estos hallazgos no se han podido corroborar en estudios cl&#237;nicos<span class="elsevierStyleSup">17&#44;18</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La glutamina es uno de los precursores del glutati&#243;n&#44; que se encuentra en concentraciones elevadas en las c&#233;lulas de los mam&#237;feros y que es el neutralizador end&#243;geno de radicales libres de ox&#237;geno m&#225;s potente que se conoce&#46; La depleci&#243;n de glutamina se asocia a una disminuci&#243;n de los niveles intracelulares de glutati&#243;n&#44; cuya reposici&#243;n se consigue aportando glutamina ex&#243;gena<span class="elsevierStyleSup">19</span>&#46; De igual modo&#44; la taurina depende de los niveles plasm&#225;ticos de glutamina y la administraci&#243;n de la misma los normaliza&#46; La taurina desempe&#241;a un papel importante en la captaci&#243;n de oxidantes clorados y tiene un efecto osmorregulador celular<span class="elsevierStyleSup">20</span>&#46; La lesi&#243;n intestinal por isquemia-reperfusi&#243;n aparece con frecuencia en situaciones cl&#237;nicas graves&#44; tras un shock de cualquier etiolog&#237;a&#44; en el trauma y las grandes quemaduras y tras la cirug&#237;a&#46; La administraci&#243;n de glutamina puede mejorar la capacidad de quelar radicales libres de ox&#237;geno e incluso de inhibir la expresi&#243;n de la sintetasa de &#243;xido n&#237;trico inducible &#40;iNOS&#41;&#44; aunque los estudios experimentales han revelado datos contradictorios<span class="elsevierStyleSup">21&#44;22</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"> Tambi&#233;n se ha asociado la administraci&#243;n de glutamina con un mejor control de la glucemia mediada por insulina<span class="elsevierStyleSup">23</span>&#46; La glutamina es el sustrato primordial para la neoglucog&#233;nesis en el h&#237;gado&#44; intestino y ri&#241;&#243;n&#46; Parece ser que la administraci&#243;n de glutamina mejora la sensibilidad a la insulina y se suprime la neoglucog&#233;nesis intestinal<span class="elsevierStyleSup">24&#44;25</span>&#46; Estos hallazgos son limitados por el momento y no permiten determinar la eficacia real de la glutamina sobre la resistencia a la insulina&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"> USO CL&#205;NICO DE LA GLUTAMINA</span></p><p class="elsevierStylePara"> Desde los primeros datos cl&#237;nicos publicados<span class="elsevierStyleSup">26</span> son muchos los ensayos cl&#237;nicos que intentan demostrar la utilidad de la glutamina en los enfermos cr&#237;ticos&#46; A pesar de ello quedan interrogantes por dilucidar&#44; sobre todo respecto a las dosis a emplear&#44; en qu&#233; situaciones cl&#237;nicas se han demostrado efectos verdaderamente positivos y cu&#225;l es la v&#237;a de administraci&#243;n m&#225;s eficaz&#44; la suplementaci&#243;n enteral o la administraci&#243;n por v&#237;a parenteral&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En un estudio de 363 pacientes se administr&#243; por v&#237;a enteral una dosis diaria de 19 g de glutamina<span class="elsevierStyleSup">27</span>&#46; Se trataba de un estudio ciego para el enfermo&#44; el m&#233;dico y la enfermera&#46; Los pacientes ten&#237;an un Apache II medio de 14&#44; y no demostraron cambios en los objetivos primarios y secundarios entre el grupo de estudio y el grupo control&#44; concluyendo que la glutamina administrada a bajas dosis no ten&#237;a beneficios en los enfermos graves&#46; Al mismo tiempo&#44; otro estudio prospectivo y con asignaci&#243;n aleatoria que emple&#243; dosis altas de glutamina&#44; 30 g d&#237;a&#44; administrada por v&#237;a parenteral en 144 enfermos que recib&#237;an nutrici&#243;n parenteral &#40;NPT&#41;&#44; demostr&#243; un aumento de supervivencia a los 6 meses en el grupo que hab&#237;a recibido glutamina durante 9 d&#237;as<span class="elsevierStyleSup">28</span>&#46; En un metaan&#225;lisis reciente en el que se analizan 14 estudios con asignaci&#243;n aleatoria&#44; la dosis media de glutamina empleada fue de 0&#44;31 g&#47;kg y s&#243;lo se demostr&#243; efecto sobre la reducci&#243;n de la tasa de infecciones y mortalidad en el grupo de enfermos quir&#250;rgicos<span class="elsevierStyleSup">29</span>&#46; En otra revisi&#243;n sistem&#225;tica se concluye que las dosis recomendadas para pacientes cr&#237;ticos deber&#237;an oscilar entre 15-25 g d&#237;a durante un m&#237;nimo de 5 d&#237;as<span class="elsevierStyleSup">30</span>&#46; Dos estudios de aparici&#243;n reciente&#44; uno comparativo&#44; randomizado y ciego con dip&#233;ptido de glutamina a dosis de 0&#44;5 g&#47;kg en enfermos cr&#237;ticos con nutrici&#243;n parenteral&#44; consigue demostrar una reducci&#243;n de las complicaciones infecciosas y una mejor tolerancia metab&#243;lica en el sentido de un mejor control de la glucemia<span class="elsevierStyleSup">31</span>&#46; Al contrario&#44; el otro estudio realizado en enfermos traum&#225;ticos y quir&#250;rgicos graves nutridos por v&#237;a enteral&#44; con tres grupos distintos de intervenci&#243;n nutricional&#44; uno con dieta est&#225;ndar&#44; otro con dieta est&#225;ndar m&#225;s 0&#44;6 g&#47;kg de glutamina y otro con dieta inmunomoduladora m&#225;s 0&#44;6 g de glutamina&#44; no demuestra mejor&#237;a en la mortalidad ni en los objetivos secundarios planteados<span class="elsevierStyleSup">32</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"> Tambi&#233;n est&#225;n en discusi&#243;n las indicaciones de uso de la glutamina en enfermos cr&#237;ticos&#44; aunque en casos concretos parece que existe un claro efecto beneficioso&#46; As&#237;&#44; los metaan&#225;lisis y revisiones sistem&#225;ticas demuestran efectos beneficiosos sobre la mortalidad&#44; estancia media y complicaciones infecciosas con la administraci&#243;n de glutamina en enfermos quir&#250;rgicos graves&#44; traum&#225;ticos y quemados<span class="elsevierStyleSup">29&#44;30&#44;33</span>&#46; En las gu&#237;as ESPEN de nutrici&#243;n enteral recientemente publicadas se establece que la glutamina puede ser a&#241;adida a las preparaciones de nutrici&#243;n enteral en enfermos quemados y traum&#225;ticos con un grado A de recomendaci&#243;n&#44; y no hay datos suficientes para que sea administrada en una poblaci&#243;n heterog&#233;nea de enfermos cr&#237;ticos<span class="elsevierStyleSup">34</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"> Otro interesante aspecto del uso de glutamina es la v&#237;a por la que debe administrarse&#46; Inicialmente&#44; parec&#237;a que la administraci&#243;n de glutamina por v&#237;a enteral ofrec&#237;a mayores ventajas al considerar que pod&#237;a tener un efecto local sobre el enterocito&#44; y ofrec&#237;a una mayor estabilidad en las mezclas&#44; pero los estudios cl&#237;nicos y experimentales indican una mayor eficacia de la administraci&#243;n de dip&#233;ptidos de glutamina en nutrici&#243;n parenteral&#46; El metaan&#225;lisis anteriormente citado<span class="elsevierStyleSup">29</span> concluye que la administraci&#243;n por v&#237;a parenteral de glutamina disminuye la mortalidad y la estancia hospitalaria&#44; pero esta opini&#243;n es dif&#237;cil de sostener&#44; ya que los trabajos que se analizan comparan los enfermos tratados con nutrici&#243;n enteral m&#225;s glutamina con un grupo control tratado con nutrici&#243;n enteral&#44; y los enfermos tratados con NPT m&#225;s glutamina&#44; con un grupo control tratado con NPT&#46; En resumen&#44; hay evidencias de que tanto la glutamina administrada por v&#237;a enteral como por v&#237;a parenteral son efectivas para contener la depleci&#243;n sist&#233;mica de este amino&#225;cido que se produce en el enfermo grave&#46; La administraci&#243;n enteral facilitar&#237;a su disponibilidad en el &#225;rea espl&#225;cnica y la administraci&#243;n parenteral suministrar&#237;a glutamina a todo el organismo&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En la tabla 1 se muestran los estudios m&#225;s relevantes publicados desde el a&#241;o 2000 y que han sido repetidamente analizados en la literatura&#46; Los resultados apoyan&#44; en general&#44; la hip&#243;tesis de que la glutamina puede mejorar los desenlaces de los pacientes graves&#44; sobre todo reducir las infecciones nosocomiales&#46; M&#225;s dif&#237;cil es demostrar una disminuci&#243;n de la mortalidad que s&#243;lo aparece en un estudio&#46; Como se puede apreciar&#44; todos estos estudios adolecen de homogeneidad en el tipo de pacientes estudiados&#44; en la dosis administrada y en la v&#237;a de administraci&#243;n&#46; Parece claro que dosis de glutamina por encima de 0&#44;5 g&#47;kg&#47;d&#237;a administradas por v&#237;a parenteral tienen un efecto beneficioso mayor que dosis menores&#46; Respecto a la v&#237;a de administraci&#243;n&#44; es preciso recordar que la glutamina es un sustrato energ&#233;tico de la mucosa intestinal donde es metabolizada y no absorbida&#44; por ello los mejores resultados se consiguen en aquellos estudios que emplean dosis m&#225;s altas&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><img src="64v31n07-13110707tab01.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara">La glutamina es un sustrato prometedor y puede convertirse en el primer farmaconutriente con eficacia demostrada&#46; Necesitamos conocer m&#225;s de su farmacocin&#233;tica en los enfermos graves para determinar la dosis m&#225;s eficaz&#46; L&#243;gicamente&#44; las dosis empleadas deben ser las suficientes para normalizar los niveles plasm&#225;ticos&#46; A nivel pr&#225;ctico parece que son necesarias dosis superiores a 20 g&#47;d&#237;a o 0&#44;5 g&#47; kg&#47;d&#237;a para normalizar dichos niveles&#46; Por otro lado&#44; la v&#237;a parenteral es m&#225;s fiable que la enteral&#44; debido a que no se producen p&#233;rdidas por la utilizaci&#243;n de la glutamina como sustrato energ&#233;tico de las c&#233;lulas de la mucosa intestinal&#46; Sin embargo&#44; la v&#237;a enteral puede ser m&#225;s &#250;til para restaurar la funcionalidad de la misma&#44; en el caso de las mucositis o en la lesi&#243;n intestinal por isquemia-reperfusi&#243;n&#46; Existen poblaciones de pacientes en las que se ha demostrado un beneficio claro&#44; como es el caso de los pacientes quir&#250;rgicos&#44; traum&#225;ticos y aquellos sometidos a un trasplante aut&#243;logo de m&#233;dula &#243;sea&#46; Existen en la actualidad dos estudios multic&#233;ntricos en marcha&#44; uno escandinavo y otro espa&#241;ol&#44; que quiz&#225; aporten m&#225;s datos en poblaciones heterog&#233;neas de pacientes graves&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"> Declaraci&#243;n de conflicto de intereses</span><br></br> Los autores han declarado no tener ning&#250;n conflicto de intereses&#46;</p><hr></hr><p class="elsevierStylePara"> Correspondencia&#58; Dr&#46; A&#46; Bonet&#46;<br></br> Servicio de Medicina Intensiva&#46;<br></br> Hospital Universitario de Girona Doctor Josep Trueta&#46;<br></br> Carretera de Francia&#44; s&#47;n&#46;<br></br> 17007 Girona&#46; Espa&#241;a&#46;<br></br> Correo electr&#243;nico&#58; <a href="mailto&#58;Uci&#46;abonet&#64;htrueta&#46;scs&#46;es" class="elsevierStyleCrossRefs"> Uci&#46;abonet&#64;htrueta&#46;scs&#46;es</a></p><p class="elsevierStylePara"> Manuscrito aceptado el 31-VIII-2006&#46;</p>"
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Información del artículo
ISSN: 02105691
Idioma original: Español
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2023 Junio 8275 48 8323
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