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el juicio acerca de la esencialidad de un nuevo sustrato debe basarse en criterios de eficacia cl&#237;nica y nutricional&#46; Est&#225; demostrado que los niveles plasm&#225;ticos de glutamina est&#225;n bajos en lo enfermos graves ingresados en Unidades de Cuidados Intensivos &#40;UCI&#41; y que dicho descenso se correlaciona con la mortalidad<span class="elsevierStyleSup">2</span>&#46; En este art&#237;culo discutiremos el papel de la glutamina en el metabolismo intermediario y c&#243;mo afecta el descenso de sus niveles a la funci&#243;n inmune&#44; a la funci&#243;n de barrera de la mucosa intestinal&#44; a su potencial antioxidativo y a los efectos reguladores sobre el metabolismo de la glucosa dependiente de la insulina&#46; Asimismo&#44; valoraremos los resultados de los &#250;ltimos estudios cl&#237;nicos publicados en el paciente grave&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"> METABOLISMO DE LA GLUTAMINA</span></p><p class="elsevierStylePara">La glutamina es un amino&#225;cido no esencial con una composici&#243;n caracter&#237;stica&#44; ya que presenta dos cadenas nitrogenadas &#40;un grupo amino y otro amido&#41;&#46; Es el amino&#225;cido m&#225;s abundante en la sangre y en el m&#250;sculo estriado&#44; con un gradiente intracelular marcado&#44; de modo que la concentraci&#243;n intracelular de glutamina es 30 veces superior a la plasm&#225;tica&#46; El mantenimiento de este gradiente tiene implicaciones fisiol&#243;gicas importantes&#58; existe un mecanismo activo de transporte a trav&#233;s de membranas&#44; distintos &#243;rganos tienen diferentes concentraciones intracelulares de glutamina y en condiciones de estr&#233;s o enfermedad este gradiente puede disminuir&#46; La glutamina est&#225; involucrada en numerosas v&#237;as metab&#243;licas en distintos &#243;rganos y sistemas&#59; en el metabolismo intermediario celular&#44; participa en el ciclo de Krebs como donante de grupos hidrocarbonados&#46; Para ello&#44; se hidroliza liberando amonio &#40;procedente del grupo amino&#41;&#44; transform&#225;ndose en glutamato&#46; &#201;ste se transforma en &#42;-cetoglutarato&#44; liberando el amonio del grupo amido&#44; y entrando en el ciclo de los &#225;cidos tricarbox&#237;licos&#46; De todo ello se deduce la participaci&#243;n de la glutamina en numerosos procesos bioqu&#237;micos&#58;</p><p class="elsevierStylePara">1&#46; Es una fuente energ&#233;tica primordial&#44; donando cadenas hidrocarbonadas sobre todo en m&#250;sculo&#44; linfocitos&#44; ri&#241;&#243;n y c&#233;lulas epiteliales intestinales&#46;</p><p class="elsevierStylePara">2&#46; Participa como sustrato primordial en la neoglucog&#233;nesis hep&#225;tica a la vez que forma parte del ciclo de la urea&#46;</p><p class="elsevierStylePara">3&#46; La generaci&#243;n de amonio permite sintetizar otros amino&#225;cidos&#44; como la alanina y el aspartato&#44; mediante reacciones de transaminaci&#243;n en m&#250;sculo&#44; intestino e h&#237;gado&#46;</p><p class="elsevierStylePara">4&#46; La desaminaci&#243;n de glutamato genera nicotin adenosin dehydrogenase &#40;NADPH&#41;&#44; involucrado en la regeneraci&#243;n del glutati&#243;n&#46;</p><p class="elsevierStylePara">5&#46; Junto con la alanina es el transportador de nitr&#243;geno al ri&#241;&#243;n&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Por todo ello&#44; la glutamina se ha considerado como el amino&#225;cido m&#225;s vers&#225;til de la fisiolog&#237;a humana y de ah&#237; su importancia como nutriente<span class="elsevierStyleSup">3</span>&#46; La s&#237;ntesis y degradaci&#243;n de la glutamina est&#225; regulada por dos enzimas&#44; la glutaminasa&#44; que cataliza la hidr&#243;lisis de glutamina a glutamato y amonio&#44; y la sintetasa de glutamina&#44; a partir de glut&#225;mico y amonio&#46; Muchos &#243;rganos son consumidores netos de glutamina &#40;mucosa intestinal&#44; linfocitos y c&#233;lulas tubulares renales&#41;&#44; otros son productores netos como el m&#250;sculo esquel&#233;tico&#44; las neuronas o el tejido pulmonar&#46; Menci&#243;n aparte merece el h&#237;gado&#44; que puede ser productor o consumidor en funci&#243;n de las demandas extrahep&#225;ticas<span class="elsevierStyleSup">4</span>&#46; Los flujos de glutamina entre &#243;rganos y sistemas se modifican en funci&#243;n del estado cl&#237;nico del sujeto&#46; En condiciones normales&#44; la glutamina sintetizada en el m&#250;sculo estriado es captada por el intestino &#40;tanto por la mucosa intestinal como por el tejido linfoide&#41; y&#44; en menor proporci&#243;n&#44; por el h&#237;gado&#46; El ejercicio extenuante&#44; el estr&#233;s quir&#250;rgico y el uso de corticoides producen un incremento de la captaci&#243;n de glutamina por el intestino&#44; mientras que se incrementa la s&#237;ntesis de la misma en el m&#250;sculo estriado y los pulmones&#46; Ello hace que los niveles plasm&#225;ticos de glutamina se mantengan o disminuyan s&#243;lo transitoriamente&#46; Por el contrario&#44; si la enfermedad es grave o si aparece infecci&#243;n&#44; se produce un fen&#243;meno distinto&#46; El h&#237;gado se convierte en el primer consumidor de glutamina&#44; a costa del intestino&#44; y el m&#250;sculo estriado&#44; junto con el ri&#241;&#243;n y el pulm&#243;n&#44; son sintetizadores netos de glutamina&#46; Finalmente&#44; se produce una depleci&#243;n de glutamina en dichos &#243;rganos y una disminuci&#243;n de sus niveles plasm&#225;ticos&#46; Mientras que en condiciones de estr&#233;s quir&#250;rgico y ejercicio la captaci&#243;n de glutamina est&#225; regulada por la respuesta hormonal&#44; b&#225;sicamente por los corticoides&#44; en la infecci&#243;n el desv&#237;o de los flujos de glutamina se debe a la intervenci&#243;n de las citoquinas que modifican la capacidad de captaci&#243;n hep&#225;tica e intestinal<span class="elsevierStyleSup">5</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"> LA GLUTAMINA EN LA ENFERMEDAD GRAVE</span></p><p class="elsevierStylePara"> Como hemos visto&#44; la respuesta metab&#243;lica al estr&#233;s&#44; en particular la infecci&#243;n&#44; puede producir una disrupci&#243;n de la homeostasis de la glutamina&#46; Ello se ve favorecido por la existencia de un pobre estado nutricional previo y el uso de corticoides&#44; as&#237; como del ayuno al que puede estar sometido un paciente grave&#46; Se ha demostrado que la concentraci&#243;n plasm&#225;tica de glutamina disminuye tras la cirug&#237;a<span class="elsevierStyleSup">6</span>&#44; la sepsis<span class="elsevierStyleSup">7</span>&#44; un trauma mayor<span class="elsevierStyleSup">8</span>&#44; o una quemadura grave<span class="elsevierStyleSup">9</span>&#46; Esta disminuci&#243;n de los niveles plasm&#225;ticos se ha correlacionado con un aumento de la mortalidad<span class="elsevierStyleSup">1</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La glutamina es un sustrato energ&#233;tico b&#225;sico para los linfocitos y los macr&#243;fagos y es un precursor de los nucle&#243;tidos&#46; La actividad fagoc&#237;tica aumenta de forma dosis-dependiente a la administraci&#243;n de glutamina<span class="elsevierStyleSup">10</span> y mejora la apoptosis<span class="elsevierStyleSup">11</span>&#46; Este efecto dosis-dependiente tambi&#233;n aparece cuando se mide la expresi&#243;n de HSP &#40;<span class="elsevierStyleItalic">heat shock proteins</span>&#41;<span class="elsevierStyleSup">12</span>&#46; Diversos estudios han demostrado que la administraci&#243;n de glutamina mejora la funcionalidad de los linfocitos y su respuesta tras un trasplante aut&#243;logo de m&#233;dula &#243;sea<span class="elsevierStyleSup">13</span>&#46; La glutamina tiene una actividad similar en la mucosa intestinal y el tejido linfoide asociado&#46; Estudios experimentales han demostrado que los niveles bajos de glutamina se asocian con un aumento de la permeabilidad intestinal y un deterioro de la estructura microsc&#243;pica de la mucosa y con un aumento de la translocaci&#243;n bacteriana<span class="elsevierStyleSup">14&#44;15</span>&#46; Adem&#225;s est&#225; demostrado que la glutamina es un sustrato energ&#233;tico primario para las c&#233;lulas epiteliales de la mucosa&#44; incluso cuando procede de la luz intestinal y tiene efectos reguladores sobre la proliferaci&#243;n y diferenciaci&#243;n de las mismas<span class="elsevierStyleSup">16</span>&#46; Sin embargo&#44; estos hallazgos no se han podido corroborar en estudios cl&#237;nicos<span class="elsevierStyleSup">17&#44;18</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La glutamina es uno de los precursores del glutati&#243;n&#44; que se encuentra en concentraciones elevadas en las c&#233;lulas de los mam&#237;feros y que es el neutralizador end&#243;geno de radicales libres de ox&#237;geno m&#225;s potente que se conoce&#46; La depleci&#243;n de glutamina se asocia a una disminuci&#243;n de los niveles intracelulares de glutati&#243;n&#44; cuya reposici&#243;n se consigue aportando glutamina ex&#243;gena<span class="elsevierStyleSup">19</span>&#46; De igual modo&#44; la taurina depende de los niveles plasm&#225;ticos de glutamina y la administraci&#243;n de la misma los normaliza&#46; La taurina desempe&#241;a un papel importante en la captaci&#243;n de oxidantes clorados y tiene un efecto osmorregulador celular<span class="elsevierStyleSup">20</span>&#46; La lesi&#243;n intestinal por isquemia-reperfusi&#243;n aparece con frecuencia en situaciones cl&#237;nicas graves&#44; tras un shock de cualquier etiolog&#237;a&#44; en el trauma y las grandes quemaduras y tras la cirug&#237;a&#46; La administraci&#243;n de glutamina puede mejorar la capacidad de quelar radicales libres de ox&#237;geno e incluso de inhibir la expresi&#243;n de la sintetasa de &#243;xido n&#237;trico inducible &#40;iNOS&#41;&#44; aunque los estudios experimentales han revelado datos contradictorios<span class="elsevierStyleSup">21&#44;22</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"> Tambi&#233;n se ha asociado la administraci&#243;n de glutamina con un mejor control de la glucemia mediada por insulina<span class="elsevierStyleSup">23</span>&#46; La glutamina es el sustrato primordial para la neoglucog&#233;nesis en el h&#237;gado&#44; intestino y ri&#241;&#243;n&#46; Parece ser que la administraci&#243;n de glutamina mejora la sensibilidad a la insulina y se suprime la neoglucog&#233;nesis intestinal<span class="elsevierStyleSup">24&#44;25</span>&#46; Estos hallazgos son limitados por el momento y no permiten determinar la eficacia real de la glutamina sobre la resistencia a la insulina&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"> USO CL&#205;NICO DE LA GLUTAMINA</span></p><p class="elsevierStylePara"> Desde los primeros datos cl&#237;nicos publicados<span class="elsevierStyleSup">26</span> son muchos los ensayos cl&#237;nicos que intentan demostrar la utilidad de la glutamina en los enfermos cr&#237;ticos&#46; A pesar de ello quedan interrogantes por dilucidar&#44; sobre todo respecto a las dosis a emplear&#44; en qu&#233; situaciones cl&#237;nicas se han demostrado efectos verdaderamente positivos y cu&#225;l es la v&#237;a de administraci&#243;n m&#225;s eficaz&#44; la suplementaci&#243;n enteral o la administraci&#243;n por v&#237;a parenteral&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En un estudio de 363 pacientes se administr&#243; por v&#237;a enteral una dosis diaria de 19 g de glutamina<span class="elsevierStyleSup">27</span>&#46; Se trataba de un estudio ciego para el enfermo&#44; el m&#233;dico y la enfermera&#46; Los pacientes ten&#237;an un Apache II medio de 14&#44; y no demostraron cambios en los objetivos primarios y secundarios entre el grupo de estudio y el grupo control&#44; concluyendo que la glutamina administrada a bajas dosis no ten&#237;a beneficios en los enfermos graves&#46; Al mismo tiempo&#44; otro estudio prospectivo y con asignaci&#243;n aleatoria que emple&#243; dosis altas de glutamina&#44; 30 g d&#237;a&#44; administrada por v&#237;a parenteral en 144 enfermos que recib&#237;an nutrici&#243;n parenteral &#40;NPT&#41;&#44; demostr&#243; un aumento de supervivencia a los 6 meses en el grupo que hab&#237;a recibido glutamina durante 9 d&#237;as<span class="elsevierStyleSup">28</span>&#46; En un metaan&#225;lisis reciente en el que se analizan 14 estudios con asignaci&#243;n aleatoria&#44; la dosis media de glutamina empleada fue de 0&#44;31 g&#47;kg y s&#243;lo se demostr&#243; efecto sobre la reducci&#243;n de la tasa de infecciones y mortalidad en el grupo de enfermos quir&#250;rgicos<span class="elsevierStyleSup">29</span>&#46; En otra revisi&#243;n sistem&#225;tica se concluye que las dosis recomendadas para pacientes cr&#237;ticos deber&#237;an oscilar entre 15-25 g d&#237;a durante un m&#237;nimo de 5 d&#237;as<span class="elsevierStyleSup">30</span>&#46; Dos estudios de aparici&#243;n reciente&#44; uno comparativo&#44; randomizado y ciego con dip&#233;ptido de glutamina a dosis de 0&#44;5 g&#47;kg en enfermos cr&#237;ticos con nutrici&#243;n parenteral&#44; consigue demostrar una reducci&#243;n de las complicaciones infecciosas y una mejor tolerancia metab&#243;lica en el sentido de un mejor control de la glucemia<span class="elsevierStyleSup">31</span>&#46; Al contrario&#44; el otro estudio realizado en enfermos traum&#225;ticos y quir&#250;rgicos graves nutridos por v&#237;a enteral&#44; con tres grupos distintos de intervenci&#243;n nutricional&#44; uno con dieta est&#225;ndar&#44; otro con dieta est&#225;ndar m&#225;s 0&#44;6 g&#47;kg de glutamina y otro con dieta inmunomoduladora m&#225;s 0&#44;6 g de glutamina&#44; no demuestra mejor&#237;a en la mortalidad ni en los objetivos secundarios planteados<span class="elsevierStyleSup">32</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"> Tambi&#233;n est&#225;n en discusi&#243;n las indicaciones de uso de la glutamina en enfermos cr&#237;ticos&#44; aunque en casos concretos parece que existe un claro efecto beneficioso&#46; As&#237;&#44; los metaan&#225;lisis y revisiones sistem&#225;ticas demuestran efectos beneficiosos sobre la mortalidad&#44; estancia media y complicaciones infecciosas con la administraci&#243;n de glutamina en enfermos quir&#250;rgicos graves&#44; traum&#225;ticos y quemados<span class="elsevierStyleSup">29&#44;30&#44;33</span>&#46; En las gu&#237;as ESPEN de nutrici&#243;n enteral recientemente publicadas se establece que la glutamina puede ser a&#241;adida a las preparaciones de nutrici&#243;n enteral en enfermos quemados y traum&#225;ticos con un grado A de recomendaci&#243;n&#44; y no hay datos suficientes para que sea administrada en una poblaci&#243;n heterog&#233;nea de enfermos cr&#237;ticos<span class="elsevierStyleSup">34</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"> Otro interesante aspecto del uso de glutamina es la v&#237;a por la que debe administrarse&#46; Inicialmente&#44; parec&#237;a que la administraci&#243;n de glutamina por v&#237;a enteral ofrec&#237;a mayores ventajas al considerar que pod&#237;a tener un efecto local sobre el enterocito&#44; y ofrec&#237;a una mayor estabilidad en las mezclas&#44; pero los estudios cl&#237;nicos y experimentales indican una mayor eficacia de la administraci&#243;n de dip&#233;ptidos de glutamina en nutrici&#243;n parenteral&#46; El metaan&#225;lisis anteriormente citado<span class="elsevierStyleSup">29</span> concluye que la administraci&#243;n por v&#237;a parenteral de glutamina disminuye la mortalidad y la estancia hospitalaria&#44; pero esta opini&#243;n es dif&#237;cil de sostener&#44; ya que los trabajos que se analizan comparan los enfermos tratados con nutrici&#243;n enteral m&#225;s glutamina con un grupo control tratado con nutrici&#243;n enteral&#44; y los enfermos tratados con NPT m&#225;s glutamina&#44; con un grupo control tratado con NPT&#46; En resumen&#44; hay evidencias de que tanto la glutamina administrada por v&#237;a enteral como por v&#237;a parenteral son efectivas para contener la depleci&#243;n sist&#233;mica de este amino&#225;cido que se produce en el enfermo grave&#46; La administraci&#243;n enteral facilitar&#237;a su disponibilidad en el &#225;rea espl&#225;cnica y la administraci&#243;n parenteral suministrar&#237;a glutamina a todo el organismo&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En la tabla 1 se muestran los estudios m&#225;s relevantes publicados desde el a&#241;o 2000 y que han sido repetidamente analizados en la literatura&#46; Los resultados apoyan&#44; en general&#44; la hip&#243;tesis de que la glutamina puede mejorar los desenlaces de los pacientes graves&#44; sobre todo reducir las infecciones nosocomiales&#46; M&#225;s dif&#237;cil es demostrar una disminuci&#243;n de la mortalidad que s&#243;lo aparece en un estudio&#46; Como se puede apreciar&#44; todos estos estudios adolecen de homogeneidad en el tipo de pacientes estudiados&#44; en la dosis administrada y en la v&#237;a de administraci&#243;n&#46; Parece claro que dosis de glutamina por encima de 0&#44;5 g&#47;kg&#47;d&#237;a administradas por v&#237;a parenteral tienen un efecto beneficioso mayor que dosis menores&#46; Respecto a la v&#237;a de administraci&#243;n&#44; es preciso recordar que la glutamina es un sustrato energ&#233;tico de la mucosa intestinal donde es metabolizada y no absorbida&#44; por ello los mejores resultados se consiguen en aquellos estudios que emplean dosis m&#225;s altas&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><img src="64v31n07-13110707tab01.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara">La glutamina es un sustrato prometedor y puede convertirse en el primer farmaconutriente con eficacia demostrada&#46; Necesitamos conocer m&#225;s de su farmacocin&#233;tica en los enfermos graves para determinar la dosis m&#225;s eficaz&#46; L&#243;gicamente&#44; las dosis empleadas deben ser las suficientes para normalizar los niveles plasm&#225;ticos&#46; A nivel pr&#225;ctico parece que son necesarias dosis superiores a 20 g&#47;d&#237;a o 0&#44;5 g&#47; kg&#47;d&#237;a para normalizar dichos niveles&#46; Por otro lado&#44; la v&#237;a parenteral es m&#225;s fiable que la enteral&#44; debido a que no se producen p&#233;rdidas por la utilizaci&#243;n de la glutamina como sustrato energ&#233;tico de las c&#233;lulas de la mucosa intestinal&#46; Sin embargo&#44; la v&#237;a enteral puede ser m&#225;s &#250;til para restaurar la funcionalidad de la misma&#44; en el caso de las mucositis o en la lesi&#243;n intestinal por isquemia-reperfusi&#243;n&#46; Existen poblaciones de pacientes en las que se ha demostrado un beneficio claro&#44; como es el caso de los pacientes quir&#250;rgicos&#44; traum&#225;ticos y aquellos sometidos a un trasplante aut&#243;logo de m&#233;dula &#243;sea&#46; Existen en la actualidad dos estudios multic&#233;ntricos en marcha&#44; uno escandinavo y otro espa&#241;ol&#44; que quiz&#225; aporten m&#225;s datos en poblaciones heterog&#233;neas de pacientes graves&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"> Declaraci&#243;n de conflicto de intereses</span><br></br> Los autores han declarado no tener ning&#250;n conflicto de intereses&#46;</p><hr></hr><p class="elsevierStylePara"> Correspondencia&#58; Dr&#46; A&#46; Bonet&#46;<br></br> Servicio de Medicina Intensiva&#46;<br></br> Hospital Universitario de Girona Doctor Josep Trueta&#46;<br></br> Carretera de Francia&#44; s&#47;n&#46;<br></br> 17007 Girona&#46; Espa&#241;a&#46;<br></br> Correo electr&#243;nico&#58; <a href="mailto&#58;Uci&#46;abonet&#64;htrueta&#46;scs&#46;es" class="elsevierStyleCrossRefs"> Uci&#46;abonet&#64;htrueta&#46;scs&#46;es</a></p><p class="elsevierStylePara"> Manuscrito aceptado el 31-VIII-2006&#46;</p>"
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Vol. 31. Núm. 7.
Páginas 402-406 (octubre 2007)
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La glutamina, un aminoácido casi indispensable en el enfermo crítico
Glutamine, an almost essential amino acidin the critically ill patient
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A. Boneta, T. Graub
a Servicio de Medicina Intensiva. Hospital Josep Trueta. Girona. España.
b Servicio de Medicina Intensiva. Hospital Severo Ochoa. Leganés. Madrid. España.
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TABLA 1. Estudios randomizados que evalúan la administración de glutamina en enfermos graves
Resumen
La glutamina es el aminoácido más abundante del organismo y está implicada en numerosos procesos del metabolismo intermediario, sobre todo en la síntesis de aminoácidos y purinas, en el ciclo de los ácidos tricarboxílicos y en la generación de urea. Aunque se ha considerado un aminoácido no esencial debido a que puede ser sintetizado por el organismo, existen situaciones clínicas graves que cursan con una depleción marcada, por lo que ha sido considerado como condicionalmente esencial. Los niveles bajos de glutamina se asocian con alteraciones de la función inmune, con cambios en la estructura y función de la mucosa intestinal y del tejido linfático asociado, con disminución de la capacidad oxidante y con modificaciones de la sensibilidad a la insulina en el enfermo grave. La administración de suplementos clínicos de glutamina, tanto por vía enteral como parenteral, han dado resultados contradictorios pero, en su mayor parte, apoyan la hipótesis de que los aportes de glutamina pueden modificar la morbimortalidad de los enfermos graves. Quedan cuestiones pendientes de resolver como la dosis adecuada y la vía de administración, y más importante, definir aquellos subgrupos de pacientes que pueden beneficiarse más de su empleo.
Palabras clave:
glutamina, nutrición parenteral, nutrición enteral, enfermo crítico
Abstract
Glutamine is the most abundant amino acid in the human body and plays an important role in a number of metabolic pathways. Specifically, it is involved in amino acid and nucleotide synthesis, in the tricarboxylic acid cycle and in ureagenesis. Glutamine has been classified as a non-essential amino acid because the body can synthesize it, but under severe clinical conditions, the pool of glutamine is depleted and could be considered as conditionally essential. Low levels of glutamine are associated with a decrease in the immune response, changes in the structure and function of the intestinal mucose and the gut associated lymphoid tissue, a decreased anti-oxydant capacity and changes of the insulin sensitivity in critically ill patients. Administration of supplemental glutamine by enteral or parenteral route has produced controversial results. Most of the studies published support the hypothesis that glutamine can change the morbidity-mortality of the critically ill patients. There are unresolved questions related to the dose of glutamine and the best way to administer it, and particularly the subgroups of patients who will really benefit from this treatment.
Keywords:
glutamine, parenteral nutrition, enteral nutrition, critically ill patient
Texto completo

La glutamina es el aminoácido no esencial más abundante del organismo y está implicada en numerosos procesos del metabolismo intermediario. Los depósitos de glutamina pueden vaciarse en determinadas situaciones clínicas catabólicas y ello se ha asociado a alteraciones del balance nitrogenado y de disminución de la síntesis proteica, a un descenso de la función inmunológica, a cambios estructurales de la membrana intestinal y de su permeabilidad, y a un deterioro de la sensibilidad a la insulina. En algunas circunstancias puede incluso reducir el tiempo de hospitalización y la morbimortalidad. Por ello, se ha definido la glutamina como un aminoácido «condicionalmente esencial»1. La esencialidad dietética de un sustrato depende de la relación entre oferta y demanda. Independientemente de la clasificación utilizada, el juicio acerca de la esencialidad de un nuevo sustrato debe basarse en criterios de eficacia clínica y nutricional. Está demostrado que los niveles plasmáticos de glutamina están bajos en lo enfermos graves ingresados en Unidades de Cuidados Intensivos (UCI) y que dicho descenso se correlaciona con la mortalidad2. En este artículo discutiremos el papel de la glutamina en el metabolismo intermediario y cómo afecta el descenso de sus niveles a la función inmune, a la función de barrera de la mucosa intestinal, a su potencial antioxidativo y a los efectos reguladores sobre el metabolismo de la glucosa dependiente de la insulina. Asimismo, valoraremos los resultados de los últimos estudios clínicos publicados en el paciente grave.

METABOLISMO DE LA GLUTAMINA

La glutamina es un aminoácido no esencial con una composición característica, ya que presenta dos cadenas nitrogenadas (un grupo amino y otro amido). Es el aminoácido más abundante en la sangre y en el músculo estriado, con un gradiente intracelular marcado, de modo que la concentración intracelular de glutamina es 30 veces superior a la plasmática. El mantenimiento de este gradiente tiene implicaciones fisiológicas importantes: existe un mecanismo activo de transporte a través de membranas, distintos órganos tienen diferentes concentraciones intracelulares de glutamina y en condiciones de estrés o enfermedad este gradiente puede disminuir. La glutamina está involucrada en numerosas vías metabólicas en distintos órganos y sistemas; en el metabolismo intermediario celular, participa en el ciclo de Krebs como donante de grupos hidrocarbonados. Para ello, se hidroliza liberando amonio (procedente del grupo amino), transformándose en glutamato. Éste se transforma en *-cetoglutarato, liberando el amonio del grupo amido, y entrando en el ciclo de los ácidos tricarboxílicos. De todo ello se deduce la participación de la glutamina en numerosos procesos bioquímicos:

1. Es una fuente energética primordial, donando cadenas hidrocarbonadas sobre todo en músculo, linfocitos, riñón y células epiteliales intestinales.

2. Participa como sustrato primordial en la neoglucogénesis hepática a la vez que forma parte del ciclo de la urea.

3. La generación de amonio permite sintetizar otros aminoácidos, como la alanina y el aspartato, mediante reacciones de transaminación en músculo, intestino e hígado.

4. La desaminación de glutamato genera nicotin adenosin dehydrogenase (NADPH), involucrado en la regeneración del glutatión.

5. Junto con la alanina es el transportador de nitrógeno al riñón.

Por todo ello, la glutamina se ha considerado como el aminoácido más versátil de la fisiología humana y de ahí su importancia como nutriente3. La síntesis y degradación de la glutamina está regulada por dos enzimas, la glutaminasa, que cataliza la hidrólisis de glutamina a glutamato y amonio, y la sintetasa de glutamina, a partir de glutámico y amonio. Muchos órganos son consumidores netos de glutamina (mucosa intestinal, linfocitos y células tubulares renales), otros son productores netos como el músculo esquelético, las neuronas o el tejido pulmonar. Mención aparte merece el hígado, que puede ser productor o consumidor en función de las demandas extrahepáticas4. Los flujos de glutamina entre órganos y sistemas se modifican en función del estado clínico del sujeto. En condiciones normales, la glutamina sintetizada en el músculo estriado es captada por el intestino (tanto por la mucosa intestinal como por el tejido linfoide) y, en menor proporción, por el hígado. El ejercicio extenuante, el estrés quirúrgico y el uso de corticoides producen un incremento de la captación de glutamina por el intestino, mientras que se incrementa la síntesis de la misma en el músculo estriado y los pulmones. Ello hace que los niveles plasmáticos de glutamina se mantengan o disminuyan sólo transitoriamente. Por el contrario, si la enfermedad es grave o si aparece infección, se produce un fenómeno distinto. El hígado se convierte en el primer consumidor de glutamina, a costa del intestino, y el músculo estriado, junto con el riñón y el pulmón, son sintetizadores netos de glutamina. Finalmente, se produce una depleción de glutamina en dichos órganos y una disminución de sus niveles plasmáticos. Mientras que en condiciones de estrés quirúrgico y ejercicio la captación de glutamina está regulada por la respuesta hormonal, básicamente por los corticoides, en la infección el desvío de los flujos de glutamina se debe a la intervención de las citoquinas que modifican la capacidad de captación hepática e intestinal5.

LA GLUTAMINA EN LA ENFERMEDAD GRAVE

Como hemos visto, la respuesta metabólica al estrés, en particular la infección, puede producir una disrupción de la homeostasis de la glutamina. Ello se ve favorecido por la existencia de un pobre estado nutricional previo y el uso de corticoides, así como del ayuno al que puede estar sometido un paciente grave. Se ha demostrado que la concentración plasmática de glutamina disminuye tras la cirugía6, la sepsis7, un trauma mayor8, o una quemadura grave9. Esta disminución de los niveles plasmáticos se ha correlacionado con un aumento de la mortalidad1.

La glutamina es un sustrato energético básico para los linfocitos y los macrófagos y es un precursor de los nucleótidos. La actividad fagocítica aumenta de forma dosis-dependiente a la administración de glutamina10 y mejora la apoptosis11. Este efecto dosis-dependiente también aparece cuando se mide la expresión de HSP (heat shock proteins)12. Diversos estudios han demostrado que la administración de glutamina mejora la funcionalidad de los linfocitos y su respuesta tras un trasplante autólogo de médula ósea13. La glutamina tiene una actividad similar en la mucosa intestinal y el tejido linfoide asociado. Estudios experimentales han demostrado que los niveles bajos de glutamina se asocian con un aumento de la permeabilidad intestinal y un deterioro de la estructura microscópica de la mucosa y con un aumento de la translocación bacteriana14,15. Además está demostrado que la glutamina es un sustrato energético primario para las células epiteliales de la mucosa, incluso cuando procede de la luz intestinal y tiene efectos reguladores sobre la proliferación y diferenciación de las mismas16. Sin embargo, estos hallazgos no se han podido corroborar en estudios clínicos17,18.

La glutamina es uno de los precursores del glutatión, que se encuentra en concentraciones elevadas en las células de los mamíferos y que es el neutralizador endógeno de radicales libres de oxígeno más potente que se conoce. La depleción de glutamina se asocia a una disminución de los niveles intracelulares de glutatión, cuya reposición se consigue aportando glutamina exógena19. De igual modo, la taurina depende de los niveles plasmáticos de glutamina y la administración de la misma los normaliza. La taurina desempeña un papel importante en la captación de oxidantes clorados y tiene un efecto osmorregulador celular20. La lesión intestinal por isquemia-reperfusión aparece con frecuencia en situaciones clínicas graves, tras un shock de cualquier etiología, en el trauma y las grandes quemaduras y tras la cirugía. La administración de glutamina puede mejorar la capacidad de quelar radicales libres de oxígeno e incluso de inhibir la expresión de la sintetasa de óxido nítrico inducible (iNOS), aunque los estudios experimentales han revelado datos contradictorios21,22.

También se ha asociado la administración de glutamina con un mejor control de la glucemia mediada por insulina23. La glutamina es el sustrato primordial para la neoglucogénesis en el hígado, intestino y riñón. Parece ser que la administración de glutamina mejora la sensibilidad a la insulina y se suprime la neoglucogénesis intestinal24,25. Estos hallazgos son limitados por el momento y no permiten determinar la eficacia real de la glutamina sobre la resistencia a la insulina.

USO CLÍNICO DE LA GLUTAMINA

Desde los primeros datos clínicos publicados26 son muchos los ensayos clínicos que intentan demostrar la utilidad de la glutamina en los enfermos críticos. A pesar de ello quedan interrogantes por dilucidar, sobre todo respecto a las dosis a emplear, en qué situaciones clínicas se han demostrado efectos verdaderamente positivos y cuál es la vía de administración más eficaz, la suplementación enteral o la administración por vía parenteral.

En un estudio de 363 pacientes se administró por vía enteral una dosis diaria de 19 g de glutamina27. Se trataba de un estudio ciego para el enfermo, el médico y la enfermera. Los pacientes tenían un Apache II medio de 14, y no demostraron cambios en los objetivos primarios y secundarios entre el grupo de estudio y el grupo control, concluyendo que la glutamina administrada a bajas dosis no tenía beneficios en los enfermos graves. Al mismo tiempo, otro estudio prospectivo y con asignación aleatoria que empleó dosis altas de glutamina, 30 g día, administrada por vía parenteral en 144 enfermos que recibían nutrición parenteral (NPT), demostró un aumento de supervivencia a los 6 meses en el grupo que había recibido glutamina durante 9 días28. En un metaanálisis reciente en el que se analizan 14 estudios con asignación aleatoria, la dosis media de glutamina empleada fue de 0,31 g/kg y sólo se demostró efecto sobre la reducción de la tasa de infecciones y mortalidad en el grupo de enfermos quirúrgicos29. En otra revisión sistemática se concluye que las dosis recomendadas para pacientes críticos deberían oscilar entre 15-25 g día durante un mínimo de 5 días30. Dos estudios de aparición reciente, uno comparativo, randomizado y ciego con dipéptido de glutamina a dosis de 0,5 g/kg en enfermos críticos con nutrición parenteral, consigue demostrar una reducción de las complicaciones infecciosas y una mejor tolerancia metabólica en el sentido de un mejor control de la glucemia31. Al contrario, el otro estudio realizado en enfermos traumáticos y quirúrgicos graves nutridos por vía enteral, con tres grupos distintos de intervención nutricional, uno con dieta estándar, otro con dieta estándar más 0,6 g/kg de glutamina y otro con dieta inmunomoduladora más 0,6 g de glutamina, no demuestra mejoría en la mortalidad ni en los objetivos secundarios planteados32.

También están en discusión las indicaciones de uso de la glutamina en enfermos críticos, aunque en casos concretos parece que existe un claro efecto beneficioso. Así, los metaanálisis y revisiones sistemáticas demuestran efectos beneficiosos sobre la mortalidad, estancia media y complicaciones infecciosas con la administración de glutamina en enfermos quirúrgicos graves, traumáticos y quemados29,30,33. En las guías ESPEN de nutrición enteral recientemente publicadas se establece que la glutamina puede ser añadida a las preparaciones de nutrición enteral en enfermos quemados y traumáticos con un grado A de recomendación, y no hay datos suficientes para que sea administrada en una población heterogénea de enfermos críticos34.

Otro interesante aspecto del uso de glutamina es la vía por la que debe administrarse. Inicialmente, parecía que la administración de glutamina por vía enteral ofrecía mayores ventajas al considerar que podía tener un efecto local sobre el enterocito, y ofrecía una mayor estabilidad en las mezclas, pero los estudios clínicos y experimentales indican una mayor eficacia de la administración de dipéptidos de glutamina en nutrición parenteral. El metaanálisis anteriormente citado29 concluye que la administración por vía parenteral de glutamina disminuye la mortalidad y la estancia hospitalaria, pero esta opinión es difícil de sostener, ya que los trabajos que se analizan comparan los enfermos tratados con nutrición enteral más glutamina con un grupo control tratado con nutrición enteral, y los enfermos tratados con NPT más glutamina, con un grupo control tratado con NPT. En resumen, hay evidencias de que tanto la glutamina administrada por vía enteral como por vía parenteral son efectivas para contener la depleción sistémica de este aminoácido que se produce en el enfermo grave. La administración enteral facilitaría su disponibilidad en el área esplácnica y la administración parenteral suministraría glutamina a todo el organismo.

En la tabla 1 se muestran los estudios más relevantes publicados desde el año 2000 y que han sido repetidamente analizados en la literatura. Los resultados apoyan, en general, la hipótesis de que la glutamina puede mejorar los desenlaces de los pacientes graves, sobre todo reducir las infecciones nosocomiales. Más difícil es demostrar una disminución de la mortalidad que sólo aparece en un estudio. Como se puede apreciar, todos estos estudios adolecen de homogeneidad en el tipo de pacientes estudiados, en la dosis administrada y en la vía de administración. Parece claro que dosis de glutamina por encima de 0,5 g/kg/día administradas por vía parenteral tienen un efecto beneficioso mayor que dosis menores. Respecto a la vía de administración, es preciso recordar que la glutamina es un sustrato energético de la mucosa intestinal donde es metabolizada y no absorbida, por ello los mejores resultados se consiguen en aquellos estudios que emplean dosis más altas.

La glutamina es un sustrato prometedor y puede convertirse en el primer farmaconutriente con eficacia demostrada. Necesitamos conocer más de su farmacocinética en los enfermos graves para determinar la dosis más eficaz. Lógicamente, las dosis empleadas deben ser las suficientes para normalizar los niveles plasmáticos. A nivel práctico parece que son necesarias dosis superiores a 20 g/día o 0,5 g/ kg/día para normalizar dichos niveles. Por otro lado, la vía parenteral es más fiable que la enteral, debido a que no se producen pérdidas por la utilización de la glutamina como sustrato energético de las células de la mucosa intestinal. Sin embargo, la vía enteral puede ser más útil para restaurar la funcionalidad de la misma, en el caso de las mucositis o en la lesión intestinal por isquemia-reperfusión. Existen poblaciones de pacientes en las que se ha demostrado un beneficio claro, como es el caso de los pacientes quirúrgicos, traumáticos y aquellos sometidos a un trasplante autólogo de médula ósea. Existen en la actualidad dos estudios multicéntricos en marcha, uno escandinavo y otro español, que quizá aporten más datos en poblaciones heterogéneas de pacientes graves.

Declaración de conflicto de intereses

Los autores han declarado no tener ningún conflicto de intereses.


Correspondencia: Dr. A. Bonet.

Servicio de Medicina Intensiva.

Hospital Universitario de Girona Doctor Josep Trueta.

Carretera de Francia, s/n.

17007 Girona. España.

Correo electrónico: Uci.abonet@htrueta.scs.es

Manuscrito aceptado el 31-VIII-2006.

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