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    "textoCompleto" => "<span class="elsevierStyleSections"><span id="sec0005" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Introducci&#243;n</span><p id="par0005" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El trasplante de pulm&#243;n fue el &#250;ltimo de los &#243;rganos s&#243;lidos en incorporarse al grupo de trasplantes con buenos resultados y es considerado&#44; actualmente&#44; como una aceptada opci&#243;n terap&#233;utica para un grupo seleccionado de pacientes con enfermedad pulmonar terminal&#46;</p><p id="par0010" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A pesar de aprovechar la experiencia de los otros trasplantes&#44; el trasplante pulmonar&#44; por sus especiales caracter&#237;sticas&#44; no ha conseguido resultados similares a largo plazo&#44; consider&#225;ndose adecuadas supervivencias del 80&#37; al primer a&#241;o y del 50&#37; a los 5 a&#241;os de seguimiento&#46;</p><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Respecto a los factores inmunol&#243;gicos&#44; los principales problemas del trasplante pulmonar son&#58;<ul class="elsevierStyleList" id="lis0005"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0005"><span class="elsevierStyleLabel">&#9642;</span><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El contacto directo con el exterior a trav&#233;s de las v&#237;as respiratorias altas&#46; Esta comunicaci&#243;n directa no solo facilita la llegada de g&#233;rmenes y el desarrollo de infecciones&#44; sino que adem&#225;s es el vehiculo para otras noxas&#44; procedentes del propio organismo &#40;reflujo gastroesof&#225;gico o colonizaciones nasales o bucales&#41; o contenidas en el aire que respiramos&#46; Estas agresiones van a provocar&#44; en ocasiones&#44; el inicio de la respuesta inmunol&#243;gica del organismo&#44; que si no es controlada conducir&#225; al rechazo r&#225;pido o progresivo del &#243;rgano trasplantado&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0010"><span class="elsevierStyleLabel">&#9642;</span><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La imposibilidad de realizar cross-match previo al trasplante</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0015"><span class="elsevierStyleLabel">&#9642;</span><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El elevado nivel de ant&#237;genos que contiene el pulm&#243;n donante&#46;</p></li></ul></p><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Estos factores favorecen que el trasplante de pulm&#243;n necesite un alto nivel de inmunosupresi&#243;n&#44; especialmente en el postoperatorio inmediato&#44; a pesar de lo cual&#44; mantiene unos altos &#237;ndices de rechazo agudo en ese periodo&#46;</p><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La aparici&#243;n de nuevos y m&#225;s potentes inmunosupresores&#44; que act&#250;an sobre las distintas v&#237;as de la respuesta inmunol&#243;gica&#44; permiten una inmunosupresi&#243;n m&#225;s personalizada&#46; Al principio&#44; la inmunosupresi&#243;n utilizada proven&#237;a&#44; fundamentalmente&#44; de la experiencia adquirida en otros &#243;rganos&#44; y m&#225;s tarde de trabajos retrospectivos&#44; frecuentemente de un &#250;nico centro&#44; que recog&#237;an las primeras experiencias en trasplante de pulm&#243;n&#46; La falta de evidencia cient&#237;fica llev&#243; a la realizaci&#243;n de estudios multic&#233;ntricos aleatorizados&#59; estos proporcionaron ideas&#44; pero no establecieron evidencias concluyentes que reforzaran la utilizaci&#243;n de dichos f&#225;rmacos en el trasplante pulmonar&#46; Por esto&#44; a lo largo del trabajo&#44; la mayor parte de las recomendaciones van a estar basadas en estudios de un bajo grado de evidencia&#44; y algunos de los f&#225;rmacos recomendados no tienen aprobada la indicaci&#243;n en trasplante pulmonar<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0005"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a>&#46;</p><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La inmunosupresi&#243;n cl&#225;sica ha incluido siempre la utilizaci&#243;n de 3 f&#225;rmacos&#44; asociados o no a inducci&#243;n&#44; con anticuerpos mono o policlonales&#46;</p><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La inclusi&#243;n de 3 f&#225;rmacos ayuda a minimizar los efectos secundarios de los mismos y permite atacar las diferentes v&#237;as de la respuesta inmunol&#243;gica&#46; Con ese objetivo se asocian habitualmente un inhibidor de la calcineurina&#44; &#40;ciclosporina o tacrolimus&#41;&#44; un f&#225;rmaco antiproliferativo &#40;azatioprina o micofenolato mofetil&#41; y corticoides<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0010"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a>&#46;</p><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En el presente trabajo se revisan y ponen al d&#237;a algunos de los m&#225;s importantes aspectos de la inmunosupresi&#243;n en el trasplante pulmonar&#46;</p></span><span id="sec0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Situaci&#243;n actual de la inducci&#243;n</span><p id="par0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El principal objetivo del tratamiento de inducci&#243;n es disminuir el rechazo agudo en los primeros momentos del trasplante&#44; mediante la inhibici&#243;n de la proliferaci&#243;n o la depleci&#243;n de las c&#233;lulas T&#44; consideradas las principales c&#233;lulas efectoras de la respuesta celular inmune&#46;</p><p id="par0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La inducci&#243;n con OKT3 se utiliz&#243; en los primeros trasplantes cardiopulmonares y&#44; posteriormente&#44; los anticuerpos policlonales tuvieron un importante papel en los inicios del trasplante pulmonar&#44; si bien el elevado &#237;ndice de infecciones en el mismo animaba a evitar la inducci&#243;n salvo en casos seleccionados&#46; En 2001&#44; un estudio comparativo entre OKT3&#44; ATG y daclizumab&#44; mostr&#243; una mayor tasa de infecciones bacterianas en los pacientes con OKT3&#44; en comparaci&#243;n con los otros 2 reg&#237;menes de inducci&#243;n&#44; lo que supuso que dejase de utilizarse como inducci&#243;n en el trasplante pulmonar&#46; Ninguno de los agentes de inducci&#243;n retras&#243; el desarrollo de rechazo cr&#243;nico o mejor&#243; la supervivencia de los pacientes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0015"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>&#46;</p><p id="par0070" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Anticuerpos policlonales y antagonistas de las IL-2 se han mostrado habitualmente eficaces en disminuir el n&#250;mero de rechazos agudos en el postoperatorio inmediato&#46; Por otra parte&#44; son f&#225;rmacos que permiten retrasar el inicio de la inmunosupresi&#243;n en los casos de insuficiencia renal posquir&#250;rgica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0020"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>&#46;</p><p id="par0075" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Aunque el principal ensayo prospectivo&#44; randomizado y multic&#233;ntrico &#40;LUNAS&#41; solo demostr&#243; menor n&#250;mero de rechazos agudos en los tratados con Basiliximab<span class="elsevierStyleSup">&#174;</span> y no mostr&#243; diferencias significativas respecto al desarrollo de BOS ni a la supervivencia &#40;comunicaci&#243;n personal&#41;&#44; la ausencia de efectos secundarios mostrada en este ensayo y en otros trabajos cl&#237;nicos realizados con anticuerpos monoclonales quim&#233;ricos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0020"><span class="elsevierStyleSup">4&#44;5</span></a> es posiblemente la principal causa de que un mayor n&#250;mero de grupos de trasplante hayan vuelto a utilizar&#44; en los &#250;ltimos a&#241;os&#44; la inducci&#243;n en el tratamiento inicial del trasplante pulmonar&#44; como podemos comprobar en las gr&#225;ficas del registro de la ISHLT &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig&#46; 1</a>&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0030"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a>&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0005"></elsevierMultimedia><p id="par0080" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los datos del registro internacional&#44; que muestran una mejor supervivencia en los pacientes con inducci&#243;n &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0010">fig&#46; 2</a>&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0030"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a>&#44; la posibilidad de reducir el n&#250;mero de rechazos agudos y de evitar el da&#241;o renal retrasando el inicio o disminuyendo los niveles necesarios para mantener una correcta inmunosupresi&#243;n&#44; son factores suficientemente importantes que tambi&#233;n apoyar&#237;an su uso<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0025"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a>&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0010"></elsevierMultimedia><p id="par0085" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Es relativamente novedoso el uso del alemtuzumab en inducci&#243;n por unos pocos hospitales&#46; Se trata de un anticuerpo monoclonal humanizado contra el ant&#237;geno CD52&#44; presente en la superficie de las c&#233;lulas B y T&#44; as&#237; como en monocitos macr&#243;fagos&#44; c&#233;lulas NK y timocitos&#46; Este f&#225;rmaco produce una gran depleci&#243;n leucocitaria&#44; con recuperaci&#243;n de las distintas poblaciones celulares en diferentes periodos postrasplante<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0035"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a>&#44; mostrando episodios de rechazo agudos menos graves&#44; y la disminuci&#243;n de las tasas de citomegalovirus &#40;CMV&#41; en comparaci&#243;n con la inducci&#243;n con timoglobulina&#46; Sin embargo&#44; un trabajo actual no encuentra diferencias en la supervivencia o el rechazo agudo en pacientes tratados con y sin alemtuzumab<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0040"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a>&#46; Hace poco tiempo&#44; se ha publicado un an&#225;lisis retrospectivo de datos recogidos prospectivamente en un solo centro de 336 receptores pulmonares clasificados seg&#250;n el tipo de inducci&#243;n&#58; timoglobulina&#44; alemtuzumab&#44; daclizumab y ninguno&#46; Se analiz&#243; la supervivencia del paciente y del injerto&#44; la tasa de rechazo agudo celular&#44; la bronquiolitis linfoc&#237;tica y la bronquiolitis obliterante&#44; y los trastornos linfoproliferativos tras el trasplante&#46; Alemtuzumab mostr&#243; los mejores resultados en comparci&#243;n con los otros&#44; salvo en los s&#237;ndromes linfoproliferativos donde no existieron diferencias<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0045"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Novedades en la inmunosupresi&#243;n de mantenimiento</span><p id="par0090" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los anticalcineur&#237;nicos siguen siendo los f&#225;rmacos b&#225;sicos en la inmunosupresi&#243;n del trasplante pulmonar&#46; Tacrolimus y ciclosporina neoral se han mostrado como excelentes inmunosupresores&#46; La monitorizaci&#243;n&#44; exclusivamente farmacocin&#233;tica&#44; es uno de los principales problemas para conseguir la inmunosupresi&#243;n m&#225;s eficaz y personalizada&#44; y los efectos secundarios de estos f&#225;rmacos uno de los factores importantes de la morbimortalidad a largo plazo en estos pacientes&#46;</p><p id="par0095" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Son varios los ensayos cl&#237;nicos en los que se ha asociado a tacrolimus con menor incidencia de rechazo agudo y BOS<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0050"><span class="elsevierStyleSup">10&#44;11</span></a>&#46; Tambi&#233;n se ha visto que la conversi&#243;n de CsA a tacrolimus estabiliza la evoluci&#243;n del BOS<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0060"><span class="elsevierStyleSup">12</span></a>&#44; y recientemente&#44; en un estudio multic&#233;ntrico se ha demostrado que a 3 a&#241;os&#44; tacrolimus disminuye el riesgo de desarrollo de BOS frente a CsA<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0065"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a>&#46; As&#237; pues&#44; los &#250;ltimos datos del registro internacional muestran que el empleo de tacrolimus es mayor tanto en la inmunosupresi&#243;n al alta como en mantenimiento<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0030"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a>&#46;</p><p id="par0100" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La principal novedad en esta &#225;rea ha sido la aparici&#243;n de Advagraf<span class="elsevierStyleSup">&#174;</span>&#46; Se trata de una nueva formulaci&#243;n de tacrolimus que permite la liberaci&#243;n prolongada del f&#225;rmaco&#46; Este nuevo medicamento permite la utilizaci&#243;n de tacrolimus&#44; en dosis &#250;nica&#44; favoreciendo as&#237; un mejor cumplimiento terap&#233;utico&#46; Hasta la fecha&#44; la experiencia en trasplante de pulm&#243;n se limita a series unic&#233;ntricas de pocos pacientes estables convertidos a Advagraf<span class="elsevierStyleSup">&#174;</span>&#44; en los que la conversi&#243;n fue segura<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0070"><span class="elsevierStyleSup">14</span></a>&#46; Tambi&#233;n hay un estudio farmacocin&#233;tico que tras la conversi&#243;n mg&#58; mg de Prograf<span class="elsevierStyleSup">&#174;</span> a Advagraf<span class="elsevierStyleSup">&#174;</span> de 20 pacientes estables&#44; mostr&#243; datos comparables de AUC&#44; Cmin y una buena correlaci&#243;n AUC&#47;Cmin para las 2 formulaciones<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0075"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a>&#46; En el trasplante de otros &#243;rganos&#44; m&#250;ltiples estudios sugieren la seguridad del empleo de Advagraf<span class="elsevierStyleSup">&#174;</span>&#44; especialmente en ri&#241;&#243;n&#44; h&#237;gado y coraz&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0080"><span class="elsevierStyleSup">16</span></a>&#46;</p><p id="par0105" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Otra novedad&#44; de especial inter&#233;s en el postoperatorio inmediato&#44; es la administraci&#243;n del tacrolimus por v&#237;a sublingual&#44; especialmente indicado en los casos de gastroparesia del postoperatorio inmediato&#46; A pesar de no haber podido demostrarse el mecanismo de absorci&#243;n del producto&#44; ayuda a conseguir los niveles sangu&#237;neos correctos del f&#225;rmaco y evitar la administraci&#243;n por v&#237;a intravenosa y su correspondiente neurotoxicidad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0085"><span class="elsevierStyleSup">17</span></a>&#46;</p><p id="par0110" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Respecto a los f&#225;rmacos antilinfocitarios&#44; en los &#250;ltimos a&#241;os se han incorporado los mTOR &#40;mammal&#237;an target of rapamycin&#41; a nuestro armamentario terap&#233;utico&#46; Son derivados semisint&#233;ticos del macr&#243;lido inmunosupresor natural rapamlcina&#44; a los que se atribuye efectos inmunosupresores&#44; antineopl&#225;sicos y acci&#243;n antifibrosante&#46;</p><p id="par0115" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En las c&#233;lulas&#44; estos medicamentos forman un complejo que suprime la proliferaci&#243;n de c&#233;lulas T mediada por citoquinas&#44; inhibiendo la progresi&#243;n de fase G&#44; a fase S del ciclo celular&#46;</p><p id="par0120" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Sirolimus y everolimus son los 2 principales f&#225;rmacos de esta familia que comparten mecanismo de acci&#243;n y gran parte de los efectos secundarios y la toxicidad&#46;</p><p id="par0125" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La principal complicaci&#243;n de este grupo de f&#225;rmacos es que&#44; debido a su efecto antiproliferativo&#44; interfiere con la cicatrizaci&#243;n&#44; por lo que no es posible su utilizaci&#243;n en el postoperatorio inmediato&#46; Existen algunas experiencias que vinculan el uso de estos f&#225;rmacos con una mayor incidencia de dehiscencias de las suturas bronquiales<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0090"><span class="elsevierStyleSup">18</span></a>&#46;</p><p id="par0130" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Aunque existan pocas evidencias para utilizar los mTOR en el tratamiento habitual del trasplante pulmonar<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0095"><span class="elsevierStyleSup">19</span></a>&#44; bas&#225;ndose en los estudios publicados y en la propia experiencia&#44; el consenso de los grupos espa&#241;oles recomienda su utilizaci&#243;n en insuficiencia renal<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0100"><span class="elsevierStyleSup">20</span></a> y BOS&#44; en pacientes con m&#225;s de 3 meses de seguimiento y menos de 5 a&#241;os&#44; siempre que el cambio se produzca en etapas iniciales de ambas complicaciones&#46; Asimismo&#44; parece conveniente utilizar su efecto antiproliferativo en pacientes seleccionados que presenten determinadas enfermedades tumorales malignas tras el trasplante<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0105"><span class="elsevierStyleSup">21</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Inmunosupresores inhalados</span><p id="par0135" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Una de las ventajas del trasplante pulmonar es la administraci&#243;n de tratamientos por v&#237;a inhalatoria&#44; lo que permite un acceso directo de la medicaci&#243;n al &#243;rgano trasplantado&#44; y por otra parte&#44; evita los efectos secundarios sist&#233;micos&#44; ya que la absorci&#243;n del f&#225;rmaco por esta v&#237;a es escasa&#46;</p><p id="par0140" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Un trabajo prospectivo y randomizado con ciclosporina inhalada versus placebo mostr&#243; mejor&#237;a significativa en la supervivencia y el tiempo libre de BOS&#44; sin que existieran diferencias en efectos adversos o infecciones<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0110"><span class="elsevierStyleSup">22</span></a>&#46; Este resultado de un solo centro ha estimulado la realizaci&#243;n de ensayos multic&#233;ntricos que se est&#225;n desarrollando en el momento actual&#46;</p><p id="par0145" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los corticoides inhalados se han empleado en m&#250;ltiples enfermedades respiratorias&#44; sin embargo&#44; los estudios realizados en trasplante pulmonar no han mostrado evidencias significativas que justifiques su uso&#46; En cualquier caso&#44; algunos trabajos sugieren su utilizaci&#243;n en la bronquiolitis linfoc&#237;tica&#44; basados en la posible reducci&#243;n de los marcadores de inflamaci&#243;n de la v&#237;a a&#233;rea<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0115"><span class="elsevierStyleSup">23</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">F&#225;rmacos inmunomoduladores</span><p id="par0150" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Algunos medicamentos utilizados como profilaxis en el trasplante han demostrado propiedades inmunomoduladores que aconsejan su utilizaci&#243;n&#44; con esta nueva funci&#243;n&#44; en el trasplante pulmonar&#46;</p><p id="par0155" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La pravastatina mostr&#243;&#44; en un trabajo de trasplante cardiaco&#44; que adem&#225;s de mejorar los niveles de colesterol&#44; disminu&#237;a la tasa de rechazo agudo&#44; la vasculopat&#237;a coronaria y mejoraba la supervivencia en el primer a&#241;o postrasplante&#46; En el trasplante pulmonar&#44; un trabajo retrospectivo compar&#243; un grupo de 39 pacientes que recibieron estatinas&#44; con un grupo control de 161 pacientes que no las recibieron&#44; mostrando supervivencia de forma significativa&#44; adem&#225;s de menor tasa de rechazo agudo y cr&#243;nico&#46; Siguiendo estos resultados&#44; y debido a que numerosos trabajos han demostrado que las estatinas poseen propiedades antitinflamatorias e inmunomoduladores&#44; algunos grupos han considerado a&#241;adir este tratamiento&#44; de forma sistem&#225;tica&#44; a los pacientes con sospecha o diagn&#243;stico de BOS<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0120"><span class="elsevierStyleSup">24</span></a>&#46;</p><p id="par0160" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La azitromicina&#44; y otros macr&#243;lidos&#44; mostraron propiedades inmunomoduladoras en la fibrosis qu&#237;stica&#44; junto a su efecto sobre la adherencia de las bacterias y la formaci&#243;n del biofilm de la v&#237;a a&#233;rea&#46; Esto indica que tiene un efecto protector contra la infecci&#243;n y subsecuente inflamaci&#243;n en estos pacientes&#46; Por otra parte&#44; aumenta la motilidad g&#225;strica&#44; pudiendo mejorar el reflujo gastroesof&#225;gico&#46; Se ha demostrado un efecto beneficioso en los pacientes que est&#225;n iniciando el desarrollo de BOS&#46; Analizando los que respondieron mejor al tratamiento&#44; se encontr&#243; que ten&#237;an &#62;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>15&#37; de neutr&#243;filos y altos niveles de IL-8 en el lavado broncoalveolar&#44; por lo que en la actualidad se considera un tratamiento a largo plazo para este grupo de pacientes&#46; Aunque los distintos mecanismos de acci&#243;n podr&#237;an estimular su uso m&#225;s global&#44; debemos recordar que pudieran desarrollarse resistencias&#44; especialmente en pacientes que pudieran desarrollar infecciones por micobacterias at&#237;picas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0125"><span class="elsevierStyleSup">25</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0030" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Rechazo humoral</span><p id="par0165" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Desde el inicio del trasplante&#44; el rechazo agudo se ha considerado preferentemente celular&#46; En los &#250;ltimos a&#241;os se ha demostrado que coexiste&#44; habitualmente&#44; con un rechazo humoral&#44; mediado por anticuerpos anti-HLA que pueden estar presentes en el receptor o ser formados de nuevo en el postrasplante&#46; Su mecanismo de acci&#243;n todav&#237;a no se conoce con exactitud&#44; pero contribuye de forma importante a la disfunci&#243;n del injerto a medio y largo plazo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0130"><span class="elsevierStyleSup">26</span></a>&#46; Aunque el rechazo humoral agudo es muy poco frecuente&#44; parece que cada d&#237;a existen m&#225;s evidencias de la participaci&#243;n de la inmunidad humoral en el desarrollo de numerosos casos de disfunci&#243;n cr&#243;nica del injerto<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0135"><span class="elsevierStyleSup">27</span></a>&#46; La detecci&#243;n de dichos anticuerpos en el seguimiento rutinario del paciente&#44; y el tratamiento con inmunoglobulinas y con rituximab para conseguir la depleci&#243;n de los linfocitos B&#44; se considera una aceptable posibilidad de tratamiento todav&#237;a no estandarizado<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0140"><span class="elsevierStyleSup">28</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0035" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Fotof&#233;resis</span><p id="par0170" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Con el objetivo de disminuir la elevada inmunosupresi&#243;n necesaria para evitar el rechazo agudo y cr&#243;nico&#44; y los efectos secundarios de la misma&#44; algunos programas comenzaron a utilizar la fotoforesis extracorp&#243;rea en el trasplante de pulm&#243;n&#46; Esta t&#233;cnica separa una parte de la sangre enriquecida con c&#233;lulas mononucleares y la incuba con un agente fotosensibilizante&#44; sometido a radiaci&#243;n ultravioleta&#44; siendo reinfundido al individuo posteriormente&#46; Se ha demostrado que estos linfocitos&#44; monocitos y c&#233;lulas dendr&#237;ticas&#44; secuestradas en el bazo y en el h&#237;gado del receptor&#44; poseen un efecto inmunomodulador por diferentes mecanismos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0145"><span class="elsevierStyleSup">29</span></a>&#46; Aunque no se han definido completamente sus indicaciones&#44; los resultados de los estudios retrospectivos existentes sugieren que puede ser &#250;til en la bronquiolitis obliterante&#44; siempre que comencemos el tratamiento en los estadios iniciales de la enfermedad y en los pacientes con rechazos agudos repetidos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0150"><span class="elsevierStyleSup">30&#44;31</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0040" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">F&#225;rmacos gen&#233;ricos</span><p id="par0175" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Aunque la situaci&#243;n econ&#243;mica actual y la legislaci&#243;n vigente&#44; respecto a la finalizaci&#243;n de las patentes de diversos f&#225;rmacos inmunosupresores&#44; favorecen la utilizaci&#243;n de f&#225;rmacos gen&#233;ricos&#44; el trasplante y en especial el trasplante pulmonar&#44; requiere consideraci&#243;n especial por diferentes motivos&#46;</p><p id="par0180" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La inmunosupresi&#243;n necesaria requiere mantener unos niveles sangu&#237;neos muy estrechos&#44; por lo que es imprescindible que los estudios de bioequivalencia se realicen con las condiciones de estos pacientes y no en voluntarios sanos&#46; Recordemos que el tratamiento de los pacientes trasplantados incluyen f&#225;rmacos con interacciones o toxicidad&#44; donde la biodisponilidad del f&#225;rmaco inmunosupresor y los niveles conseguidos en sangre son esenciales para conseguir mantener la funci&#243;n del &#243;rgano trasplantado&#46; Permitir amplias variabilidades&#44; por encima o por debajo de los niveles exigidos&#44; puede llevar a una p&#233;rdida del balance rechazo infecci&#243;n&#44; que facilitar&#237;a el deterioro del &#243;rgano trasplantado<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0160"><span class="elsevierStyleSup">32</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0045" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Conclusi&#243;n</span><p id="par0185" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La inmunosupresi&#243;n&#44; en el trasplante pulmonar&#44; se ha modificado en los &#250;ltimos a&#241;os gracias al desarrollo de nuevos f&#225;rmacos&#44; que atacan las diferentes v&#237;as de la respuesta inmunol&#243;gica y permiten una tendencia hacia una inmunosupresi&#243;n m&#225;s individualizada&#46; Las notorias diferencias del trasplante pulmonar con los trasplantes de otros &#243;rganos s&#243;lidos marcan la necesidad de trabajos prospectivos que establezcan evidencias y orienten hacia la utilizaci&#243;n de estos nuevos f&#225;rmacos&#46; Un seguimiento muy pr&#243;ximo de estos pacientes&#44; que nos permita detectar y tratar precozmente los problemas que afecten al balance infecci&#243;n-rechazo&#44; y los efectos secundarios de la inmunosupresi&#243;n&#44; siguen siendo el principal factor sobre el que podemos actuar para conseguir buenos resultados a medio y largo plazo&#46;</p></span><span id="sec0050" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Conflicto de intereses</span><p id="par0190" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los autores declaran no tener ning&#250;n conflicto de intereses&#46;</p></span></span>"
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Puesta al día en Medicina Intensiva. Manejo del paciente trasplantado
Avances en la inmunosupresión del trasplante pulmonar
Advances in immunosuppression after lung transplantation
J.M. Borro
Servicio de Cirugía Torácica y Trasplante Pulmonar, Complejo Hospitalario Universitario de A Coruña, A Coruña, España
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los principales problemas del trasplante pulmonar son&#58;<ul class="elsevierStyleList" id="lis0005"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0005"><span class="elsevierStyleLabel">&#9642;</span><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El contacto directo con el exterior a trav&#233;s de las v&#237;as respiratorias altas&#46; Esta comunicaci&#243;n directa no solo facilita la llegada de g&#233;rmenes y el desarrollo de infecciones&#44; sino que adem&#225;s es el vehiculo para otras noxas&#44; procedentes del propio organismo &#40;reflujo gastroesof&#225;gico o colonizaciones nasales o bucales&#41; o contenidas en el aire que respiramos&#46; Estas agresiones van a provocar&#44; en ocasiones&#44; el inicio de la respuesta inmunol&#243;gica del organismo&#44; que si no es controlada conducir&#225; al rechazo r&#225;pido o progresivo del &#243;rgano trasplantado&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0010"><span class="elsevierStyleLabel">&#9642;</span><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La imposibilidad de realizar cross-match previo al trasplante</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0015"><span class="elsevierStyleLabel">&#9642;</span><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El elevado nivel de ant&#237;genos que contiene el pulm&#243;n donante&#46;</p></li></ul></p><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Estos factores favorecen que el trasplante de pulm&#243;n necesite un alto nivel de inmunosupresi&#243;n&#44; especialmente en el postoperatorio inmediato&#44; a pesar de lo cual&#44; mantiene unos altos &#237;ndices de rechazo agudo en ese periodo&#46;</p><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La aparici&#243;n de nuevos y m&#225;s potentes inmunosupresores&#44; que act&#250;an sobre las distintas v&#237;as de la respuesta inmunol&#243;gica&#44; permiten una inmunosupresi&#243;n m&#225;s personalizada&#46; Al principio&#44; la inmunosupresi&#243;n utilizada proven&#237;a&#44; fundamentalmente&#44; de la experiencia adquirida en otros &#243;rganos&#44; y m&#225;s tarde de trabajos retrospectivos&#44; frecuentemente de un &#250;nico centro&#44; que recog&#237;an las primeras experiencias en trasplante de pulm&#243;n&#46; La falta de evidencia cient&#237;fica llev&#243; a la realizaci&#243;n de estudios multic&#233;ntricos aleatorizados&#59; estos proporcionaron ideas&#44; pero no establecieron evidencias concluyentes que reforzaran la utilizaci&#243;n de dichos f&#225;rmacos en el trasplante pulmonar&#46; Por esto&#44; a lo largo del trabajo&#44; la mayor parte de las recomendaciones van a estar basadas en estudios de un bajo grado de evidencia&#44; y algunos de los f&#225;rmacos recomendados no tienen aprobada la indicaci&#243;n en trasplante pulmonar<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0005"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a>&#46;</p><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La inmunosupresi&#243;n cl&#225;sica ha incluido siempre la utilizaci&#243;n de 3 f&#225;rmacos&#44; asociados o no a inducci&#243;n&#44; con anticuerpos mono o policlonales&#46;</p><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La inclusi&#243;n de 3 f&#225;rmacos ayuda a minimizar los efectos secundarios de los mismos y permite atacar las diferentes v&#237;as de la respuesta inmunol&#243;gica&#46; Con ese objetivo se asocian habitualmente un inhibidor de la calcineurina&#44; &#40;ciclosporina o tacrolimus&#41;&#44; un f&#225;rmaco antiproliferativo &#40;azatioprina o micofenolato mofetil&#41; y corticoides<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0010"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a>&#46;</p><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En el presente trabajo se revisan y ponen al d&#237;a algunos de los m&#225;s importantes aspectos de la inmunosupresi&#243;n en el trasplante pulmonar&#46;</p></span><span id="sec0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Situaci&#243;n actual de la inducci&#243;n</span><p id="par0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El principal objetivo del tratamiento de inducci&#243;n es disminuir el rechazo agudo en los primeros momentos del trasplante&#44; mediante la inhibici&#243;n de la proliferaci&#243;n o la depleci&#243;n de las c&#233;lulas T&#44; consideradas las principales c&#233;lulas efectoras de la respuesta celular inmune&#46;</p><p id="par0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La inducci&#243;n con OKT3 se utiliz&#243; en los primeros trasplantes cardiopulmonares y&#44; posteriormente&#44; los anticuerpos policlonales tuvieron un importante papel en los inicios del trasplante pulmonar&#44; si bien el elevado &#237;ndice de infecciones en el mismo animaba a evitar la inducci&#243;n salvo en casos seleccionados&#46; En 2001&#44; un estudio comparativo entre OKT3&#44; ATG y daclizumab&#44; mostr&#243; una mayor tasa de infecciones bacterianas en los pacientes con OKT3&#44; en comparaci&#243;n con los otros 2 reg&#237;menes de inducci&#243;n&#44; lo que supuso que dejase de utilizarse como inducci&#243;n en el trasplante pulmonar&#46; Ninguno de los agentes de inducci&#243;n retras&#243; el desarrollo de rechazo cr&#243;nico o mejor&#243; la supervivencia de los pacientes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0015"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>&#46;</p><p id="par0070" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Anticuerpos policlonales y antagonistas de las IL-2 se han mostrado habitualmente eficaces en disminuir el n&#250;mero de rechazos agudos en el postoperatorio inmediato&#46; Por otra parte&#44; son f&#225;rmacos que permiten retrasar el inicio de la inmunosupresi&#243;n en los casos de insuficiencia renal posquir&#250;rgica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0020"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>&#46;</p><p id="par0075" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Aunque el principal ensayo prospectivo&#44; randomizado y multic&#233;ntrico &#40;LUNAS&#41; solo demostr&#243; menor n&#250;mero de rechazos agudos en los tratados con Basiliximab<span class="elsevierStyleSup">&#174;</span> y no mostr&#243; diferencias significativas respecto al desarrollo de BOS ni a la supervivencia &#40;comunicaci&#243;n personal&#41;&#44; la ausencia de efectos secundarios mostrada en este ensayo y en otros trabajos cl&#237;nicos realizados con anticuerpos monoclonales quim&#233;ricos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0020"><span class="elsevierStyleSup">4&#44;5</span></a> es posiblemente la principal causa de que un mayor n&#250;mero de grupos de trasplante hayan vuelto a utilizar&#44; en los &#250;ltimos a&#241;os&#44; la inducci&#243;n en el tratamiento inicial del trasplante pulmonar&#44; como podemos comprobar en las gr&#225;ficas del registro de la ISHLT &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig&#46; 1</a>&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0030"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a>&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0005"></elsevierMultimedia><p id="par0080" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los datos del registro internacional&#44; que muestran una mejor supervivencia en los pacientes con inducci&#243;n &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0010">fig&#46; 2</a>&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0030"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a>&#44; la posibilidad de reducir el n&#250;mero de rechazos agudos y de evitar el da&#241;o renal retrasando el inicio o disminuyendo los niveles necesarios para mantener una correcta inmunosupresi&#243;n&#44; son factores suficientemente importantes que tambi&#233;n apoyar&#237;an su uso<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0025"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a>&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0010"></elsevierMultimedia><p id="par0085" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Es relativamente novedoso el uso del alemtuzumab en inducci&#243;n por unos pocos hospitales&#46; Se trata de un anticuerpo monoclonal humanizado contra el ant&#237;geno CD52&#44; presente en la superficie de las c&#233;lulas B y T&#44; as&#237; como en monocitos macr&#243;fagos&#44; c&#233;lulas NK y timocitos&#46; Este f&#225;rmaco produce una gran depleci&#243;n leucocitaria&#44; con recuperaci&#243;n de las distintas poblaciones celulares en diferentes periodos postrasplante<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0035"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a>&#44; mostrando episodios de rechazo agudos menos graves&#44; y la disminuci&#243;n de las tasas de citomegalovirus &#40;CMV&#41; en comparaci&#243;n con la inducci&#243;n con timoglobulina&#46; Sin embargo&#44; un trabajo actual no encuentra diferencias en la supervivencia o el rechazo agudo en pacientes tratados con y sin alemtuzumab<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0040"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a>&#46; Hace poco tiempo&#44; se ha publicado un an&#225;lisis retrospectivo de datos recogidos prospectivamente en un solo centro de 336 receptores pulmonares clasificados seg&#250;n el tipo de inducci&#243;n&#58; timoglobulina&#44; alemtuzumab&#44; daclizumab y ninguno&#46; Se analiz&#243; la supervivencia del paciente y del injerto&#44; la tasa de rechazo agudo celular&#44; la bronquiolitis linfoc&#237;tica y la bronquiolitis obliterante&#44; y los trastornos linfoproliferativos tras el trasplante&#46; Alemtuzumab mostr&#243; los mejores resultados en comparci&#243;n con los otros&#44; salvo en los s&#237;ndromes linfoproliferativos donde no existieron diferencias<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0045"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Novedades en la inmunosupresi&#243;n de mantenimiento</span><p id="par0090" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los anticalcineur&#237;nicos siguen siendo los f&#225;rmacos b&#225;sicos en la inmunosupresi&#243;n del trasplante pulmonar&#46; Tacrolimus y ciclosporina neoral se han mostrado como excelentes inmunosupresores&#46; La monitorizaci&#243;n&#44; exclusivamente farmacocin&#233;tica&#44; es uno de los principales problemas para conseguir la inmunosupresi&#243;n m&#225;s eficaz y personalizada&#44; y los efectos secundarios de estos f&#225;rmacos uno de los factores importantes de la morbimortalidad a largo plazo en estos pacientes&#46;</p><p id="par0095" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Son varios los ensayos cl&#237;nicos en los que se ha asociado a tacrolimus con menor incidencia de rechazo agudo y BOS<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0050"><span class="elsevierStyleSup">10&#44;11</span></a>&#46; Tambi&#233;n se ha visto que la conversi&#243;n de CsA a tacrolimus estabiliza la evoluci&#243;n del BOS<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0060"><span class="elsevierStyleSup">12</span></a>&#44; y recientemente&#44; en un estudio multic&#233;ntrico se ha demostrado que a 3 a&#241;os&#44; tacrolimus disminuye el riesgo de desarrollo de BOS frente a CsA<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0065"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a>&#46; As&#237; pues&#44; los &#250;ltimos datos del registro internacional muestran que el empleo de tacrolimus es mayor tanto en la inmunosupresi&#243;n al alta como en mantenimiento<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0030"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a>&#46;</p><p id="par0100" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La principal novedad en esta &#225;rea ha sido la aparici&#243;n de Advagraf<span class="elsevierStyleSup">&#174;</span>&#46; Se trata de una nueva formulaci&#243;n de tacrolimus que permite la liberaci&#243;n prolongada del f&#225;rmaco&#46; Este nuevo medicamento permite la utilizaci&#243;n de tacrolimus&#44; en dosis &#250;nica&#44; favoreciendo as&#237; un mejor cumplimiento terap&#233;utico&#46; Hasta la fecha&#44; la experiencia en trasplante de pulm&#243;n se limita a series unic&#233;ntricas de pocos pacientes estables convertidos a Advagraf<span class="elsevierStyleSup">&#174;</span>&#44; en los que la conversi&#243;n fue segura<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0070"><span class="elsevierStyleSup">14</span></a>&#46; Tambi&#233;n hay un estudio farmacocin&#233;tico que tras la conversi&#243;n mg&#58; mg de Prograf<span class="elsevierStyleSup">&#174;</span> a Advagraf<span class="elsevierStyleSup">&#174;</span> de 20 pacientes estables&#44; mostr&#243; datos comparables de AUC&#44; Cmin y una buena correlaci&#243;n AUC&#47;Cmin para las 2 formulaciones<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0075"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a>&#46; En el trasplante de otros &#243;rganos&#44; m&#250;ltiples estudios sugieren la seguridad del empleo de Advagraf<span class="elsevierStyleSup">&#174;</span>&#44; especialmente en ri&#241;&#243;n&#44; h&#237;gado y coraz&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0080"><span class="elsevierStyleSup">16</span></a>&#46;</p><p id="par0105" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Otra novedad&#44; de especial inter&#233;s en el postoperatorio inmediato&#44; es la administraci&#243;n del tacrolimus por v&#237;a sublingual&#44; especialmente indicado en los casos de gastroparesia del postoperatorio inmediato&#46; A pesar de no haber podido demostrarse el mecanismo de absorci&#243;n del producto&#44; ayuda a conseguir los niveles sangu&#237;neos correctos del f&#225;rmaco y evitar la administraci&#243;n por v&#237;a intravenosa y su correspondiente neurotoxicidad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0085"><span class="elsevierStyleSup">17</span></a>&#46;</p><p id="par0110" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Respecto a los f&#225;rmacos antilinfocitarios&#44; en los &#250;ltimos a&#241;os se han incorporado los mTOR &#40;mammal&#237;an target of rapamycin&#41; a nuestro armamentario terap&#233;utico&#46; Son derivados semisint&#233;ticos del macr&#243;lido inmunosupresor natural rapamlcina&#44; a los que se atribuye efectos inmunosupresores&#44; antineopl&#225;sicos y acci&#243;n antifibrosante&#46;</p><p id="par0115" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En las c&#233;lulas&#44; estos medicamentos forman un complejo que suprime la proliferaci&#243;n de c&#233;lulas T mediada por citoquinas&#44; inhibiendo la progresi&#243;n de fase G&#44; a fase S del ciclo celular&#46;</p><p id="par0120" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Sirolimus y everolimus son los 2 principales f&#225;rmacos de esta familia que comparten mecanismo de acci&#243;n y gran parte de los efectos secundarios y la toxicidad&#46;</p><p id="par0125" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La principal complicaci&#243;n de este grupo de f&#225;rmacos es que&#44; debido a su efecto antiproliferativo&#44; interfiere con la cicatrizaci&#243;n&#44; por lo que no es posible su utilizaci&#243;n en el postoperatorio inmediato&#46; Existen algunas experiencias que vinculan el uso de estos f&#225;rmacos con una mayor incidencia de dehiscencias de las suturas bronquiales<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0090"><span class="elsevierStyleSup">18</span></a>&#46;</p><p id="par0130" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Aunque existan pocas evidencias para utilizar los mTOR en el tratamiento habitual del trasplante pulmonar<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0095"><span class="elsevierStyleSup">19</span></a>&#44; bas&#225;ndose en los estudios publicados y en la propia experiencia&#44; el consenso de los grupos espa&#241;oles recomienda su utilizaci&#243;n en insuficiencia renal<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0100"><span class="elsevierStyleSup">20</span></a> y BOS&#44; en pacientes con m&#225;s de 3 meses de seguimiento y menos de 5 a&#241;os&#44; siempre que el cambio se produzca en etapas iniciales de ambas complicaciones&#46; Asimismo&#44; parece conveniente utilizar su efecto antiproliferativo en pacientes seleccionados que presenten determinadas enfermedades tumorales malignas tras el trasplante<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0105"><span class="elsevierStyleSup">21</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Inmunosupresores inhalados</span><p id="par0135" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Una de las ventajas del trasplante pulmonar es la administraci&#243;n de tratamientos por v&#237;a inhalatoria&#44; lo que permite un acceso directo de la medicaci&#243;n al &#243;rgano trasplantado&#44; y por otra parte&#44; evita los efectos secundarios sist&#233;micos&#44; ya que la absorci&#243;n del f&#225;rmaco por esta v&#237;a es escasa&#46;</p><p id="par0140" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Un trabajo prospectivo y randomizado con ciclosporina inhalada versus placebo mostr&#243; mejor&#237;a significativa en la supervivencia y el tiempo libre de BOS&#44; sin que existieran diferencias en efectos adversos o infecciones<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0110"><span class="elsevierStyleSup">22</span></a>&#46; Este resultado de un solo centro ha estimulado la realizaci&#243;n de ensayos multic&#233;ntricos que se est&#225;n desarrollando en el momento actual&#46;</p><p id="par0145" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los corticoides inhalados se han empleado en m&#250;ltiples enfermedades respiratorias&#44; sin embargo&#44; los estudios realizados en trasplante pulmonar no han mostrado evidencias significativas que justifiques su uso&#46; En cualquier caso&#44; algunos trabajos sugieren su utilizaci&#243;n en la bronquiolitis linfoc&#237;tica&#44; basados en la posible reducci&#243;n de los marcadores de inflamaci&#243;n de la v&#237;a a&#233;rea<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0115"><span class="elsevierStyleSup">23</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">F&#225;rmacos inmunomoduladores</span><p id="par0150" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Algunos medicamentos utilizados como profilaxis en el trasplante han demostrado propiedades inmunomoduladores que aconsejan su utilizaci&#243;n&#44; con esta nueva funci&#243;n&#44; en el trasplante pulmonar&#46;</p><p id="par0155" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La pravastatina mostr&#243;&#44; en un trabajo de trasplante cardiaco&#44; que adem&#225;s de mejorar los niveles de colesterol&#44; disminu&#237;a la tasa de rechazo agudo&#44; la vasculopat&#237;a coronaria y mejoraba la supervivencia en el primer a&#241;o postrasplante&#46; En el trasplante pulmonar&#44; un trabajo retrospectivo compar&#243; un grupo de 39 pacientes que recibieron estatinas&#44; con un grupo control de 161 pacientes que no las recibieron&#44; mostrando supervivencia de forma significativa&#44; adem&#225;s de menor tasa de rechazo agudo y cr&#243;nico&#46; Siguiendo estos resultados&#44; y debido a que numerosos trabajos han demostrado que las estatinas poseen propiedades antitinflamatorias e inmunomoduladores&#44; algunos grupos han considerado a&#241;adir este tratamiento&#44; de forma sistem&#225;tica&#44; a los pacientes con sospecha o diagn&#243;stico de BOS<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0120"><span class="elsevierStyleSup">24</span></a>&#46;</p><p id="par0160" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La azitromicina&#44; y otros macr&#243;lidos&#44; mostraron propiedades inmunomoduladoras en la fibrosis qu&#237;stica&#44; junto a su efecto sobre la adherencia de las bacterias y la formaci&#243;n del biofilm de la v&#237;a a&#233;rea&#46; Esto indica que tiene un efecto protector contra la infecci&#243;n y subsecuente inflamaci&#243;n en estos pacientes&#46; Por otra parte&#44; aumenta la motilidad g&#225;strica&#44; pudiendo mejorar el reflujo gastroesof&#225;gico&#46; Se ha demostrado un efecto beneficioso en los pacientes que est&#225;n iniciando el desarrollo de BOS&#46; Analizando los que respondieron mejor al tratamiento&#44; se encontr&#243; que ten&#237;an &#62;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>15&#37; de neutr&#243;filos y altos niveles de IL-8 en el lavado broncoalveolar&#44; por lo que en la actualidad se considera un tratamiento a largo plazo para este grupo de pacientes&#46; Aunque los distintos mecanismos de acci&#243;n podr&#237;an estimular su uso m&#225;s global&#44; debemos recordar que pudieran desarrollarse resistencias&#44; especialmente en pacientes que pudieran desarrollar infecciones por micobacterias at&#237;picas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0125"><span class="elsevierStyleSup">25</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0030" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Rechazo humoral</span><p id="par0165" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Desde el inicio del trasplante&#44; el rechazo agudo se ha considerado preferentemente celular&#46; En los &#250;ltimos a&#241;os se ha demostrado que coexiste&#44; habitualmente&#44; con un rechazo humoral&#44; mediado por anticuerpos anti-HLA que pueden estar presentes en el receptor o ser formados de nuevo en el postrasplante&#46; Su mecanismo de acci&#243;n todav&#237;a no se conoce con exactitud&#44; pero contribuye de forma importante a la disfunci&#243;n del injerto a medio y largo plazo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0130"><span class="elsevierStyleSup">26</span></a>&#46; Aunque el rechazo humoral agudo es muy poco frecuente&#44; parece que cada d&#237;a existen m&#225;s evidencias de la participaci&#243;n de la inmunidad humoral en el desarrollo de numerosos casos de disfunci&#243;n cr&#243;nica del injerto<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0135"><span class="elsevierStyleSup">27</span></a>&#46; La detecci&#243;n de dichos anticuerpos en el seguimiento rutinario del paciente&#44; y el tratamiento con inmunoglobulinas y con rituximab para conseguir la depleci&#243;n de los linfocitos B&#44; se considera una aceptable posibilidad de tratamiento todav&#237;a no estandarizado<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0140"><span class="elsevierStyleSup">28</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0035" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Fotof&#233;resis</span><p id="par0170" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Con el objetivo de disminuir la elevada inmunosupresi&#243;n necesaria para evitar el rechazo agudo y cr&#243;nico&#44; y los efectos secundarios de la misma&#44; algunos programas comenzaron a utilizar la fotoforesis extracorp&#243;rea en el trasplante de pulm&#243;n&#46; Esta t&#233;cnica separa una parte de la sangre enriquecida con c&#233;lulas mononucleares y la incuba con un agente fotosensibilizante&#44; sometido a radiaci&#243;n ultravioleta&#44; siendo reinfundido al individuo posteriormente&#46; Se ha demostrado que estos linfocitos&#44; monocitos y c&#233;lulas dendr&#237;ticas&#44; secuestradas en el bazo y en el h&#237;gado del receptor&#44; poseen un efecto inmunomodulador por diferentes mecanismos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0145"><span class="elsevierStyleSup">29</span></a>&#46; Aunque no se han definido completamente sus indicaciones&#44; los resultados de los estudios retrospectivos existentes sugieren que puede ser &#250;til en la bronquiolitis obliterante&#44; siempre que comencemos el tratamiento en los estadios iniciales de la enfermedad y en los pacientes con rechazos agudos repetidos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0150"><span class="elsevierStyleSup">30&#44;31</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0040" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">F&#225;rmacos gen&#233;ricos</span><p id="par0175" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Aunque la situaci&#243;n econ&#243;mica actual y la legislaci&#243;n vigente&#44; respecto a la finalizaci&#243;n de las patentes de diversos f&#225;rmacos inmunosupresores&#44; favorecen la utilizaci&#243;n de f&#225;rmacos gen&#233;ricos&#44; el trasplante y en especial el trasplante pulmonar&#44; requiere consideraci&#243;n especial por diferentes motivos&#46;</p><p id="par0180" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La inmunosupresi&#243;n necesaria requiere mantener unos niveles sangu&#237;neos muy estrechos&#44; por lo que es imprescindible que los estudios de bioequivalencia se realicen con las condiciones de estos pacientes y no en voluntarios sanos&#46; Recordemos que el tratamiento de los pacientes trasplantados incluyen f&#225;rmacos con interacciones o toxicidad&#44; donde la biodisponilidad del f&#225;rmaco inmunosupresor y los niveles conseguidos en sangre son esenciales para conseguir mantener la funci&#243;n del &#243;rgano trasplantado&#46; Permitir amplias variabilidades&#44; por encima o por debajo de los niveles exigidos&#44; puede llevar a una p&#233;rdida del balance rechazo infecci&#243;n&#44; que facilitar&#237;a el deterioro del &#243;rgano trasplantado<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0160"><span class="elsevierStyleSup">32</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0045" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Conclusi&#243;n</span><p id="par0185" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La inmunosupresi&#243;n&#44; en el trasplante pulmonar&#44; se ha modificado en los &#250;ltimos a&#241;os gracias al desarrollo de nuevos f&#225;rmacos&#44; que atacan las diferentes v&#237;as de la respuesta inmunol&#243;gica y permiten una tendencia hacia una inmunosupresi&#243;n m&#225;s individualizada&#46; Las notorias diferencias del trasplante pulmonar con los trasplantes de otros &#243;rganos s&#243;lidos marcan la necesidad de trabajos prospectivos que establezcan evidencias y orienten hacia la utilizaci&#243;n de estos nuevos f&#225;rmacos&#46; Un seguimiento muy pr&#243;ximo de estos pacientes&#44; que nos permita detectar y tratar precozmente los problemas que afecten al balance infecci&#243;n-rechazo&#44; y los efectos secundarios de la inmunosupresi&#243;n&#44; siguen siendo el principal factor sobre el que podemos actuar para conseguir buenos resultados a medio y largo plazo&#46;</p></span><span id="sec0050" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Conflicto de intereses</span><p id="par0190" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los autores declaran no tener ning&#250;n conflicto de intereses&#46;</p></span></span>"
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Información del artículo
ISSN: 02105691
Idioma original: Español
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año/Mes Html Pdf Total
2024 Noviembre 31 12 43
2024 Octubre 213 57 270
2024 Septiembre 218 63 281
2024 Agosto 248 75 323
2024 Julio 204 56 260
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2024 Mayo 207 60 267
2024 Abril 211 52 263
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2024 Enero 161 55 216
2023 Diciembre 156 64 220
2023 Noviembre 200 48 248
2023 Octubre 199 61 260
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2023 Julio 171 48 219
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