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Estas secuelas neurocognitivas generan no solo un problema sociosanitario&#44; sino tambi&#233;n econ&#243;mico dada la gran cantidad de recursos que deben destinarse a compensar las situaciones de dependencia de los supervivientes&#46; Por ello&#44; el an&#225;lisis de la compleja interacci&#243;n entre &#243;rganos en el enfermo cr&#237;tico es de crucial importancia para garantizar la optimizaci&#243;n del abordaje cl&#237;nico de estos pacientes y para minimizar las complicaciones derivadas de su manejo&#46;</p><p id="par0010" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las alteraciones cerebrales adquiridas en el paciente cr&#237;tico son fruto tanto de las m&#250;ltiples disfunciones org&#225;nicas derivadas de la enfermedad como de su manejo durante la estancia en la unidad de cuidados intensivos &#40;UCI&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0015"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>&#46; En la presente puesta al d&#237;a focalizaremos nuestro inter&#233;s en el eje pulm&#243;n-cerebro con la finalidad de identificar qu&#233; factores implicados en la LPA y en su manejo ventilatorio pueden conllevar la aparici&#243;n de alteraciones neuropsicol&#243;gicas&#46; El objetivo es revisar la literatura m&#225;s reciente relativa a la comunicaci&#243;n pulm&#243;n-cerebro en el paciente cr&#237;tico&#44; no neurol&#243;gico&#46; En un primer enfoque se describir&#225;n&#44; desde el punto de vista cl&#237;nico&#44; las alteraciones psicol&#243;gicas y neuropsicol&#243;gicas que se observan en el paciente cr&#237;tico y que ocurren tanto durante la fase aguda de estancia en la UCI como al alta hospitalaria&#46; En un segundo apartado se analizar&#225;n los factores implicados en la interacci&#243;n pulm&#243;n-cerebro ahondando tanto en los mecanismos fisiopatol&#243;gicos relacionados con la enfermedad como en los derivados de su manejo cl&#237;nico&#44; prestando especial inter&#233;s al papel que tiene la ventilaci&#243;n mec&#225;nica &#40;VM&#41;&#46; Para finalizar&#44; se explorar&#225;n las posibles v&#237;as de se&#241;alizaci&#243;n y las bases moleculares e histopatol&#243;gicas de las alteraciones neurol&#243;gicas descritas&#46;</p></span><span id="sec0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Alteraciones neuropsicol&#243;gicas en el paciente cr&#237;tico</span><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El manejo m&#233;dico y quir&#250;rgico del paciente ingresado en la UCI se asocia frecuentemente con la presencia de d&#233;ficits neurocognitivos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0005"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a>&#44; incluso en aquellos pacientes sin alteraciones cognitivas previas&#46; Adem&#225;s&#44; recientemente&#44; se ha puesto de manifiesto que la VM&#44; a pesar de ser una herramienta de soporte vital para el paciente cr&#237;tico&#44; se relaciona con frecuencia con el desarrollo de d&#233;ficits neuropsicol&#243;gicos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0005"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a>&#46;</p><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Es posible distinguir 2 tipos de alteraciones neurocognitivas en el paciente cr&#237;tico que recibe VM asociadas tanto a la fase aguda como a la fase cr&#243;nica&#46; El s&#237;ndrome confusional es el cuadro neuropsiqui&#225;trico m&#225;s com&#250;nmente observado durante la fase aguda del paciente cr&#237;tico<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0020"><span class="elsevierStyleSup">4&#44;5</span></a>&#46; Se caracteriza por una alteraci&#243;n del nivel de alerta con disminuci&#243;n en la habilidad de focalizar&#44; mantener y&#47;o cambiar la atenci&#243;n&#44; cambios en otras funciones cognitivas y&#47;o el desarrollo de alteraciones perceptivas&#46; Suele manifestarse durante un corto periodo de tiempo y muestra un curso fluctuante a lo largo del d&#237;a&#46; El s&#237;ndrome confusional en pacientes de la UCI es una de las causas m&#225;s frecuentemente relacionadas con la presencia de deterioro cognitivo a largo plazo<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0030"><span class="elsevierStyleSup">6&#8211;8</span></a>&#46; En un estudio reciente se ha demostrado que en pacientes con VM la duraci&#243;n del s&#237;ndrome confusional es&#44; en s&#237; misma&#44; un predictor independiente del d&#233;ficit cognitivo a los 3 y 12 meses tras el alta hospitalaria<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0045"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a>&#46; La prevalencia del s&#237;ndrome confusional se sit&#250;a&#44; aproximadamente&#44; entre un 50-70&#37; en los pacientes de la UCI no ventilados mec&#225;nicamente y aumenta hasta un 60-80&#37; 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en pacientes con fallo respiratorio<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0090"><span class="elsevierStyleSup">18</span></a>&#44; un solo estudio con pacientes de UCI m&#233;dicas y otros 2 estudios inclu&#237;an todos los pacientes cr&#237;ticos de la UCI<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0095"><span class="elsevierStyleSup">19&#44;20</span></a>&#46; Los datos sugieren que al menos un tercio de los pacientes de la UCI desarrollan d&#233;ficits neurocognitivos cr&#243;nicos de una magnitud similar al d&#233;ficit cognitivo observado en las demencias leves y moderadas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0105"><span class="elsevierStyleSup">21</span></a>&#46; Esta prevalencia aumenta hasta en un 80&#37; en aquellos pacientes que durante su estancia hospitalaria presentan SDRA<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0075"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a>&#46;</p><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las alteraciones neuropsicol&#243;gicas asociadas a la estancia en la UCI han sido descritas en pacientes con SDRA tanto al alta hospitalaria como a los 2 meses tras el alta<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0095"><span class="elsevierStyleSup">19</span></a>&#44; a los 6 meses&#44; al a&#241;o<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0080"><span class="elsevierStyleSup">16</span></a>&#44; a los 2 a&#241;os<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0090"><span class="elsevierStyleSup">18</span></a> e incluso hasta 6 a&#241;os despu&#233;s de la estancia en la UCI&#46; Tales secuelas cognitivas suelen mejorar durante los primeros 6-12 meses posteriores al alta hospitalaria<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0110"><span class="elsevierStyleSup">22</span></a> pero tienden a permanecer estables y a cronificarse a partir del a&#241;o&#46; Se ha observado que la prevalencia de estas alteraciones afectan a un 78&#37; de los pacientes en el momento del alta hospitalaria&#44; a un 47&#37; a los 2 a&#241;os y a un 25&#37; a los 6 a&#241;os tras la estancia en la UCI<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0005"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a>&#46;</p><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los d&#233;ficits neuropsicol&#243;gicos que pueden observarse en los supervivientes de la UCI se relacionan con una amplia variedad de dominios cognitivos&#46; Hopkins et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0005"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a> refieren que&#44; en general&#44; en la poblaci&#243;n cr&#237;tica de la UCI&#44; el d&#233;ficit de memoria es la alteraci&#243;n que se presenta con m&#225;s frecuencia&#44; seguida del d&#233;ficit en las funciones ejecutivas&#44; la velocidad de procesamiento de la informaci&#243;n y las alteraciones en la capacidad atencional&#46; La comparaci&#243;n de las secuelas cognitivas entre grupos de pacientes distintos resulta una tarea dif&#237;cil debido a las diferencias metodol&#243;gicas de los estudios&#44; a la discrepancia en el consenso de definici&#243;n de secuelas cognitivas&#44; a la variabilidad de pruebas neuropsicol&#243;gicas administradas&#44; al tiempo de seguimiento&#44; al tipo de paciente en la UCI y a la gravedad de la enfermedad cr&#237;tica&#46; No obstante&#44; algunos autores han sugerido un perfil neuropsicol&#243;gico com&#250;n a los pacientes que han permanecido ingresados en estas unidades&#46; Larson et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0110"><span class="elsevierStyleSup">22</span></a> observaron un peor rendimiento en el funcionamiento intelectual general&#44; las funciones ejecutivas&#44; la velocidad de procesamiento de la informaci&#243;n y la memoria verbal en pacientes con SDRA&#46; Estos resultados concuerdan con otros estudios previos realizados en pacientes con SDRA y con supervivientes de UCI m&#233;dicas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0040"><span class="elsevierStyleSup">8&#44;21</span></a>&#46;</p><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El paciente ventilado mec&#225;nicamente&#44; adem&#225;s de presentar alteraciones cognitivas&#44; tambi&#233;n puede manifestar s&#237;ntomas psicopatol&#243;gicos como ansiedad y depresi&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0115"><span class="elsevierStyleSup">23&#44;24</span></a>&#46; Los estudios sobre el tema estiman la prevalencia de depresi&#243;n y ansiedad de un 10 a un 58&#37; en este tipo de pacientes&#46; Hopkins et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0125"><span class="elsevierStyleSup">25</span></a> observaron que aproximadamente un 23&#37; de los pacientes con SDRA presentaban s&#237;ntomas de ansiedad al a&#241;o y a los 2 a&#241;os tras la estancia en el hospital y un 16&#37; de esos mismos pacientes presentaron depresi&#243;n al a&#241;o del alta&#44; aumentando hasta un 23&#37; a los 2 a&#241;os&#46; La presencia de depresi&#243;n y de secuelas cognitivas al a&#241;o tras la estancia hospitalaria resultaron ser los mejores predictores de depresi&#243;n a largo plazo&#46; Este estudio sugiere una posible relaci&#243;n entre neurocognici&#243;n y trastornos afectivos en los supervivientes de la UCI&#46; No obstante&#44; Larson et al&#46; no encontraron influencia de las alteraciones emocionales en los resultados neurocognitivos en los pacientes de la UCI<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0110"><span class="elsevierStyleSup">22</span></a>&#46;</p><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Por el contrario&#44; las consecuencias de los d&#233;ficits neurocognitivos y psicopatol&#243;gicos cr&#243;nicos s&#237; han sido ampliamente estudiadas&#46; Hoy en d&#237;a&#44; se sabe que todos estos d&#233;ficits tienen un gran impacto en la vida de los pacientes y contribuyen a disminuir su capacidad para llevar a cabo las actividades de la vida diaria&#44; empeoran la calidad de vida de pacientes y familiares&#44; suponen un aumento de los costes m&#233;dicos asociados a su tratamiento y dificultan la vuelta al trabajo y a su vida diaria previa al ingreso en la UCI<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0005"><span class="elsevierStyleSup">1&#44;18&#44;26</span></a>&#46; En un estudio de seguimiento de supervivientes de enfermedades cr&#237;ticas cerca del 50&#37; de los pacientes no hab&#237;an podido volver al trabajo debido principalmente a los efectos de los d&#233;ficits cognitivos 6 a&#241;os despu&#233;s de su estancia en la UCI<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0085"><span class="elsevierStyleSup">17</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Factores implicados en la interacci&#243;n pulm&#243;n-cerebro durante la ventilaci&#243;n mec&#225;nica</span><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El fracaso respiratorio agudo que requiere soporte con VM se produce por una gran variedad de factores&#44; incluyendo enfermedades propias pulmonares&#44; shock&#44; necesidad de protecci&#243;n de la v&#237;a a&#233;rea o aplicaci&#243;n transitoria despu&#233;s de un procedimiento quir&#250;rgico mayor<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0135"><span class="elsevierStyleSup">27</span></a>&#46; El descenso de la presi&#243;n pleural durante la respiraci&#243;n espont&#225;nea se sustituye por la aplicaci&#243;n de una presi&#243;n positiva generada por el respirador a fin de suministrar un volumen corriente &#40;VT&#41; eficaz para oxigenar y eliminar anh&#237;drido carb&#243;nico que sea confortable para el paciente&#46; A pesar de ser una herramienta de soporte vital para muchos pacientes cr&#237;ticos&#44; la VM no est&#225; exenta de complicaciones y <span class="elsevierStyleItalic">per se</span> puede agravar e incluso inducir lesi&#243;n pulmonar <span class="elsevierStyleItalic">de novo</span>&#44; pudiendo llegar a propagarse a otros &#243;rganos&#44; entre ellos el cerebro&#44; y conduciendo finalmente al fallo multiorg&#225;nico&#46;</p><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A&#241;os de investigaciones han derivado en un descenso progresivo de la mortalidad de estos pacientes&#46; En la actualidad&#44; se utilizan patrones de ventilaci&#243;n que protegen al pulm&#243;n del da&#241;o asociado a la excesiva sobredistensi&#243;n producida por elevados VT y presiones alveolares&#44; a la vez que minimizan patrones de reclutamiento y desreclutamiento alveolar durante cada ciclo respiratorio<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0140"><span class="elsevierStyleSup">28&#44;29</span></a>&#46; Adem&#225;s&#44; la liberaci&#243;n de la VM debe conllevar una eficiente interacci&#243;n paciente-ventilador ya que de lo contrario el paciente presenta frecuentes episodios de inadaptaci&#243;n y disincron&#237;as&#44; prolongaci&#243;n del tiempo de VM&#44; episodios de miedo&#44; ansiedad&#44; p&#225;nico y s&#237;ndrome confusional&#44; necesidad de aumentar sedantes y opioides y&#44; finalmente&#44; incremento tanto de la mortalidad<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0150"><span class="elsevierStyleSup">30&#44;31</span></a> como de las secuelas neuropsicol&#243;gicas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0115"><span class="elsevierStyleSup">23&#44;24</span></a>&#46; Un estudio reciente ha mostrado que la presencia de disnea es frecuente&#44; intensa y se asocia a fen&#243;menos de ansiedad en pacientes de intensivos sometidos a VM<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0160"><span class="elsevierStyleSup">32</span></a>&#46; La intr&#237;nseca relaci&#243;n fisiol&#243;gica y cl&#237;nica entre ansiedad&#44; disnea y dolor es un denominador com&#250;n en pacientes de Medicina Intensiva donde m&#233;dicos y enfermeros tratan de acortar tiempos de estancia y exposici&#243;n a la VM aunque ello conlleve el riesgo de exponer a estos pacientes a est&#237;mulos disneicos por periodos prolongados&#46;</p><p id="par0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Una buena adaptaci&#243;n del paciente intubado a la VM conlleva una adecuaci&#243;n de los par&#225;metros ventilatorios a fin de normalizar el intercambio gaseoso y proporcionar confort al paciente&#46; Este aspecto conlleva un preciso an&#225;lisis de la fisiolog&#237;a respiratoria&#44; la mec&#225;nica del sistema respiratorio y de los requerimientos metab&#243;licos del paciente&#46; Estudios recientes han demostrado que los pacientes en VM presentan de forma frecuente asincron&#237;as en su interacci&#243;n con el ventilador &#40;modo y par&#225;metros&#41;&#46; Estas asincron&#237;as acontecen durante todo el ciclo respiratorio y est&#225;n relacionadas con el trigger inspiratorio&#44; la duraci&#243;n de la inspiraci&#243;n del ventilador&#44; el paso de inspiraci&#243;n a espiraci&#243;n&#44; el atrapamiento a&#233;reo y la presencia de esfuerzos inspiratorios no efectivos durante todo el ciclo respiratorio&#46; Un an&#225;lisis detallado de estas asincron&#237;as&#44; sus mecanismos de aparici&#243;n y su tratamiento puede encontrase en art&#237;culos recientes<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0165"><span class="elsevierStyleSup">33&#8211;37</span></a>&#46;</p><p id="par0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La relaci&#243;n entre las distintas formas de asincron&#237;a del paciente con el respirador y su posible relaci&#243;n con el desarrollo de disnea&#44; de alteraciones neurocognitivas tanto a corto como a medio plazo y la presencia de s&#237;ndrome confusional durante el ingreso en Medicina Intensiva no es muy bien conocida&#46; Estudios recientes demuestran que las asincron&#237;as paciente-ventilador pueden presentarse al inicio de la VM relacionadas con el nivel de sedaci&#243;n y al inicio de la liberaci&#243;n de la VM<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0190"><span class="elsevierStyleSup">38</span></a>&#46; La presencia de asincron&#237;as se ha asociado a una mayor duraci&#243;n de la VM&#44; mayor incidencia de traqueostom&#237;a&#44; mayor estancia en la UCI y se ha sugerido un incremento de mortalidad<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0170"><span class="elsevierStyleSup">34&#44;35</span></a>&#46; Un estudio reciente de nuestro grupo donde se registraron de forma continua y durante todo el periodo de VM las asincron&#237;as paciente-ventilador demostr&#243; que estas acontecen en cualquier momento del d&#237;a como de la estancia del paciente<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0180"><span class="elsevierStyleSup">36</span></a>&#46; Por lo tanto&#44; y al igual que la disnea&#44; puede tratarse de un fen&#243;meno muy infravalorado en Medicina Intensiva&#46;</p><p id="par0070" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Factores asociados al desarrollo de disnea y asincron&#237;as paciente-ventilador son la ventilaci&#243;n a elevada presi&#243;n transpulmonar&#44; que puede darse tanto en respiraci&#243;n espont&#225;nea como asistida&#44; el atrapamiento a&#233;reo por limitaci&#243;n al flujo a&#233;reo espiratorio y la disminuci&#243;n de los vol&#250;menes pulmonares<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0160"><span class="elsevierStyleSup">32&#44;39</span></a>&#46; Aunque estas relaciones nacen de la fisiolog&#237;a b&#225;sica aplicada al paciente con enfermedades respiratorias cr&#243;nicas&#44; es perfectamente extrapolable al enfermo en VM con elevado est&#237;mulo ventilatorio al inicio de una insuficiencia respiratoria grave&#44; al paciente ventilado con excesivos vol&#250;menes minuto y al paciente que debe interaccionar con un ventilador mec&#225;nico&#46; Resulta interesante remarcar que la disnea resultante de la &#171;falta de aire&#187; &#40;air hunger&#41; asociada a la hipercapnia es m&#225;s intensa que aquella que resulta de un trabajo respiratorio elevado en normocapnia<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0200"><span class="elsevierStyleSup">40</span></a>&#46; Esta avidez de aire produce la activaci&#243;n de las v&#237;as aferentes&#44; a trav&#233;s de quimio o barorreceptores&#44; denotando un incremento de la se&#241;al en la resonancia magn&#233;tica en las &#225;reas cerebrales relacionadas con el sistema l&#237;mbico y conlleva trastornos psicol&#243;gicos&#44; emocionales y alteraciones de memoria<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0205"><span class="elsevierStyleSup">41</span></a>&#46;</p><p id="par0075" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El modelo neurofisiol&#243;gico de respuesta al disconfort respiratorio &#40;disnea&#41; que puede acontecer en el enfermo cr&#237;tico responde a est&#237;mulos neurales que alcanzan el c&#243;rtex somatosensorial y proceden de distintos or&#237;genes&#58; 1&#41; impulsos del tronco cerebral y centros corticales motores&#59; 2&#41; v&#237;as aferentes procedentes de mecanosensores respiratorios situados en los m&#250;sculos respiratorios&#44; el pulm&#243;n&#44; la v&#237;a a&#233;rea y la caja tor&#225;cica&#59; 3&#41; disminuci&#243;n de los reflejos inhibidores hacia el centro respiratorio desde el vago y las v&#237;as aferentes de los nervios intercostales como resultado de la ventilaci&#243;n protectora que limita el VT y 4&#41; la activaci&#243;n del sistema l&#237;mbico y paral&#237;mbico cuyo resultado es el desarrollo de un conjunto de alteraciones neuropsicol&#243;gicas y delirio por parte del paciente cr&#237;tico sometido a VM<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0130"><span class="elsevierStyleSup">26&#44;32&#44;39&#44;42</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Etiolog&#237;a&#44; v&#237;as de se&#241;alizaci&#243;n y mecanismos implicados en la interacci&#243;n pulm&#243;n-cerebro durante la ventilaci&#243;n mec&#225;nica</span><p id="par0080" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Diversos autores han descrito el desarrollo de complicaciones pulmonares en pacientes con lesi&#243;n cerebral aguda que se relacionan con un aumento en la susceptibilidad del pulm&#243;n a la VM<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0215"><span class="elsevierStyleSup">43&#8211;45</span></a> y un incremento del riesgo de fallo respiratorio&#46; Estos estudios avalan la existencia de un eje de comunicaci&#243;n cerebro-pulm&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0230"><span class="elsevierStyleSup">46&#8211;48</span></a> que podr&#237;a estar relacionado con la liberaci&#243;n de catecolaminas&#44; neurokininas y neurop&#233;ptidos&#46;</p><p id="par0085" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La comunicaci&#243;n en sentido contrario&#44; partiendo desde &#243;rganos perif&#233;ricos&#44; y en concreto del pulm&#243;n&#44; hasta el sistema nervioso central &#40;SNC&#41; ha sido menos explorada&#44; a pesar de que el deterioro cognitivo que se observa en el paciente cr&#237;tico&#44; a corto o a largo plazo&#44; es una manifestaci&#243;n aguda cerebral secundaria a mecanismos patofisiol&#243;gicos subyacentes cuyo origen puede situarse en la periferia&#46;</p><p id="par0090" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La etiolog&#237;a de los d&#233;ficits neurocognitivos observados tras la estancia en la UCI probablemente presenta una causa multifactorial<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0105"><span class="elsevierStyleSup">21</span></a>&#46; Diferentes factores de riesgo como la hipoxemia<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0075"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a>&#44; el uso de sedantes y&#47;o analg&#233;sicos&#44; la hipotensi&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0080"><span class="elsevierStyleSup">16</span></a>&#44; la desregularizaci&#243;n de los niveles de glucosa en sangre&#44; la duraci&#243;n de la VM<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0245"><span class="elsevierStyleSup">49</span></a>&#44; el tiempo de estancia en la UCI y la presencia de s&#237;ndrome confusional<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0040"><span class="elsevierStyleSup">8&#44;21</span></a> han sido asociados con los d&#233;ficits neuropsicol&#243;gicos descritos en los pacientes post-UCI&#46; El aumento del nivel de citokinas y de indicadores inflamatorios tambi&#233;n se ha relacionado con un aumento del d&#233;ficit cognitivo y&#44; m&#225;s en concreto&#44; con el d&#233;ficit de memoria<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0250"><span class="elsevierStyleSup">50</span></a>&#46; Por este motivo&#44; la exploraci&#243;n de las v&#237;as de se&#241;alizaci&#243;n implicadas en esta comunicaci&#243;n se sit&#250;a entre las l&#237;neas de investigaci&#243;n m&#225;s innovadoras en este campo&#46;</p><p id="par0095" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Existe una relaci&#243;n causal entre los cambios en el consumo de ox&#237;geno en el par&#233;nquima cerebral y el deterioro cognitivo y cabe tener en cuenta que la estrategia ventilatoria puede ocasionar modificaciones en el flujo sangu&#237;neo regional y en la oxigenaci&#243;n cerebral&#46; En este sentido Bickenbach et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0255"><span class="elsevierStyleSup">51&#44;52</span></a> han descrito en un modelo porcino de LPA c&#243;mo la aplicaci&#243;n de la VM con VT bajo se traduce en una mejor&#237;a en el metabolismo y la oxigenaci&#243;n tisular cerebral sin analizar sus consecuencias a nivel cognitivo&#46; Tambi&#233;n hay que destacar en este punto la asociaci&#243;n entre la hipoxia y las lesiones a nivel del hipocampo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0265"><span class="elsevierStyleSup">53</span></a>&#46; El hipocampo es la estructura cerebral m&#225;s relacionada con la capacidad de aprendizaje y la memoria y&#44; al mismo tiempo&#44; es sabido que las neuronas del hipocampo son las m&#225;s vulnerables a la hipoxia<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0270"><span class="elsevierStyleSup">54&#44;55</span></a>&#46; No solo la hipoxia conlleva alteraciones neuro-patol&#243;gicas&#44; tambi&#233;n existe evidencia de que el SDRA y la LPA pueden provocar alteraciones estructurales en el hipocampo&#44; con el consiguiente d&#233;ficit de memoria secundario&#44; y con independencia del grado de hipoxemia<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0280"><span class="elsevierStyleSup">56</span></a>&#46; Adem&#225;s&#44; se han descrito otras alteraciones estructurales en el cerebro entre las cuales destacan el aumento del tama&#241;o ventricular y la atrofia generalizada<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0285"><span class="elsevierStyleSup">57</span></a>&#46; Todas estas lesiones estructurales han sido relacionadas con el d&#233;ficit neuropsicol&#243;gico a largo plazo observado en los supervivientes de la UCI<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0290"><span class="elsevierStyleSup">58</span></a>&#46;</p><p id="par0100" class="elsevierStylePara elsevierViewall">M&#250;ltiples estudios cl&#237;nicos y experimentales han demostrado que la VM <span class="elsevierStyleItalic">per se</span> desencadena una respuesta biol&#243;gica que cursa con infiltraci&#243;n de monocitos y macr&#243;fagos y liberaci&#243;n de mediadores inflamatorios que puede agravar la lesi&#243;n pulmonar y favorecer la propagaci&#243;n a &#243;rganos distales&#46; La encefalopat&#237;a s&#233;ptica ha sido ampliamente estudiada<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0295"><span class="elsevierStyleSup">59&#44;60</span></a> y algunos autores han sugerido que puede cursar por mecanismos comunes a la disfunci&#243;n cerebral observada en pacientes con LPA y SDRA&#44; tanto por sus similitudes mecan&#237;sticas como epidemiol&#243;gicas <span class="elsevierStyleItalic">&#40;&#171;sepsis-like syndrome&#187;&#41;</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0305"><span class="elsevierStyleSup">61</span></a>&#46;</p><p id="par0105" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A pesar de ello&#44; las v&#237;as intr&#237;nsecas a trav&#233;s de las cuales los mediadores inflamatorios pueden ejercer sus efectos delet&#233;reos en otros &#243;rganos y&#44; en concreto&#44; las v&#237;as de comunicaci&#243;n pulm&#243;n-cerebro son aun desconocidas&#46; Durante la VM se produce una estimulaci&#243;n de los mecanorreceptores &#40;barorreceptores&#47;receptores de estiramiento&#41; o quimiorreceptores ubicados en el pulm&#243;n cuya informaci&#243;n alcanza el SNC por diversas v&#237;as<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0310"><span class="elsevierStyleSup">62</span></a>&#46; El uso de una estrategia ventilatoria inadecuada desencadena la liberaci&#243;n de determinados mediadores inflamatorios<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0215"><span class="elsevierStyleSup">43</span></a> o metabolitos al torrente sangu&#237;neo que es detectada por el SNC<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0310"><span class="elsevierStyleSup">62</span></a>&#46;</p><p id="par0110" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El cerebro puede responder alterando la permeabilidad de la barrera hematoencef&#225;lica &#40;BHE&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0230"><span class="elsevierStyleSup">46</span></a> o modificando el flujo sangu&#237;neo cerebral&#46; Estos mismos est&#237;mulos tambi&#233;n pueden ocasionar alteraciones neuronales&#46; En un primer abordaje&#44; Quilez et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0315"><span class="elsevierStyleSup">63</span></a> evaluaron la activaci&#243;n neuronal en un modelo de VM lesiva en ratas&#46; En ese trabajo los autores analizaron los niveles del factor de transcripci&#243;n de c-fos&#44; miembro de la familia de los genes de expresi&#243;n temprana y considerado marcador r&#225;pido de activaci&#243;n neuronal&#44; para valorar cambios neuronales tempranos que podr&#237;an estar asociados con la LPA inducida por la VM en diversas &#225;reas cerebrales&#46; Los autores no encontraron grandes diferencias en la respuesta inflamatoria o en la funci&#243;n pulmonar entre los grupos ventilados con VT elevado y VT bajo&#46; Sin embargo&#44; los animales ventilados con alto VT presentaron mayor expresi&#243;n de la prote&#237;na c-fos en determinadas &#225;reas cerebrales&#44; lo cual sugiere un papel sinerg&#237;stico del volumen elevado y subraya la importancia que puede tener la estrategia ventilatoria m&#225;s all&#225; de su efecto directo sobre el pulm&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0315"><span class="elsevierStyleSup">63</span></a>&#46;</p><p id="par0115" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las v&#237;as de comunicaci&#243;n entre la periferia y el SNC<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0320"><span class="elsevierStyleSup">64&#8211;66</span></a>&#44; y viceversa&#44; son diversas &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig&#46; 1</a>&#41;&#46; En primer lugar cabr&#237;a destacar la v&#237;a humoral&#44; a trav&#233;s de la cual los mediadores inflamatorios&#44; la interleuquina-6 &#40;IL-6&#41;&#44; el factor de necrosis tumoral &#945; &#40;TNF&#945;&#41; e IL-1&#946;&#44; generados por el reclutamiento de monocitos o macr&#243;fagos en la periferia&#44; podr&#237;an alcanzar directamente el cerebro&#46; La BHE funciona como una barrera protectora y es impermeable a una gran mayor&#237;a de mol&#233;culas&#44; incluidas las c&#233;lulas del sistema inmune<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0330"><span class="elsevierStyleSup">66&#44;67</span></a>&#44; pero los mediadores pueden alcanzar el cerebro a trav&#233;s de los &#243;rganos circunventriculares &#40;OCV&#41; o el plexo coroideo<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0340"><span class="elsevierStyleSup">68&#8211;70</span></a> que est&#225;n desprovistos de BHE &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig&#46; 1</a>&#41;&#46; Pulm&#243;n y cerebro comparten id&#233;nticos mediadores inflamatorios y estos&#44; al ser liberados a la circulaci&#243;n&#44; pueden tambi&#233;n entrar en contacto con el cerebro a trav&#233;s de la interacci&#243;n con receptores espec&#237;ficos a nivel del SNC&#46; En esta primera v&#237;a tambi&#233;n coexisten mecanismos de transporte activo&#44; as&#237; como otros relacionados con la activaci&#243;n directa del endotelio cerebral y que generan liberaci&#243;n de prostaglandina E<span class="elsevierStyleInf">2</span> &#40;PGE<span class="elsevierStyleInf">2</span>&#41; y de &#243;xido n&#237;trico &#40;ON&#41; &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig&#46; 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as&#237; como la inhibici&#243;n del vago potenciaba la LPA&#44; la estimulaci&#243;n del reflejo colin&#233;rgico antiinflamatorio reduc&#237;a la misma&#46; Estos autores proponen la estimulaci&#243;n vagal como tratamiento alternativo para los pacientes ventilados de LPA&#47;SDRA<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0360"><span class="elsevierStyleSup">72&#44;73</span></a>&#44; aunque sus efectos a nivel del SNC no han sido explorados&#46;</p><p id="par0125" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A&#250;n hay que mencionar una tercera v&#237;a que est&#225; directamente regulada por la liberaci&#243;n del TNF&#945; &#40;v&#237;a celular&#41; a nivel perif&#233;rico&#44; que genera la liberaci&#243;n de prote&#237;na quimiot&#225;ctica de monocitos-1 &#40;MCP-1&#41; a nivel cerebral<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0370"><span class="elsevierStyleSup">74</span></a> y que retroalimenta el reclutamiento de monocitos activados tanto a nivel cerebral como perif&#233;rico multiplicando la respuesta&#46;</p></span><span id="sec0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Conclusiones</span><p id="par0130" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El paciente cr&#237;tico sometido a VM est&#225; expuesto a sufrir alteraciones pulmonares y cerebrales que van m&#225;s all&#225; de las propias de la enfermedad que ha provocado su ingreso en el Servicio de Medicina Intensiva&#46; La etiolog&#237;a de los d&#233;ficits neurocognitivos observados tras la estancia en la UCI es multifactorial&#46; A falta de m&#233;todos diagn&#243;sticos m&#225;s espec&#237;ficos&#44; los profesionales al cuidado de estos enfermos deben tener los conocimientos fisiol&#243;gicos necesarios para definir aquellas intervenciones terap&#233;uticas que minimicen los da&#241;os pulmonares y cerebrales a&#241;adidos a su enfermedad original&#46; Es necesaria una optimizaci&#243;n del patr&#243;n ventilatorio enfocada a buscar tanto la eficiencia de la ventilaci&#243;n como de la interacci&#243;n paciente-ventilador&#44; lo que conducir&#225; a minimizar las alteraciones neurocognitivas antes descritas&#46; La aplicaci&#243;n de una visi&#243;n integradora durante el manejo del paciente cr&#237;tico garantizar&#225; 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