Punto de vista
Nuevas recomendaciones sobre la utilización de soluciones de albúmina humana en pacientes con sepsis grave y shock séptico. Una evaluación crítica de la literatura
New recommendations on the use of human albumin solutions in patients with severe sepsis and septic shock. A critical evaluation of the literature
J. Latour-Pérez
Hospital General Universitario de Elche, Elche, Alicante, España
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El estudio SAFE<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0015"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a> —un ensayo multicéntrico bien diseñado que comparaba la administración de albúmina frente a suero salino en 6.997<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>pacientes críticos— no encontró diferencias en la mortalidad. Sin embargo, el análisis de subgrupos encontró una tendencia a una menor mortalidad en los pacientes con sepsis tratados con albúmina (OR<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>=<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0,87 [IC<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>95%: 0,74-1,02]), que se hizo estadísticamente significativa tras controlar el efecto de las diferencias pronósticas basales mediante regresión logística (OR ajustada<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>=<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0,71 [IC<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>95%: 0,52-0,97]; p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>=<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0,03)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0020"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>. Asimismo, en un metaanálisis de 17<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ensayos clínicos (dominado por el estudio SAFE) la administración de albúmina en pacientes con sepsis se asoció a una reducción de la mortalidad (OR<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>=<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0,82 [IC<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>95%: 0,67-1,0]; p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>=<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0,047)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0025"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a>.</p><p id="par0010" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Estos hallazgos propiciaron que un Grupo de Trabajo de la Sociedad Europea de Cuidados Intensivos (ESICM) sugiriera incluir albúmina en la reanimación inicial de los pacientes con sepsis grave (GRADE<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>2B)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0030"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a>. Asimismo las guías de 2012 de la <span class="elsevierStyleItalic">Surviving Sepsis Campaign</span> sugieren la utilización de albúmina en la reanimación hemodinámica de la sepsis grave y shock séptico cuando los pacientes requieren cantidades sustanciales de cristaloides (GRADE<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>2C)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0035"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a>. Las importantes limitaciones del metaanálisis (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a>) y las serias repercusiones económicas del uso generalizado de la albúmina aconsejan, sin embargo, una revisión crítica de la evidencia que sustenta estas recomendaciones.</p><elsevierMultimedia ident="tbl0005"></elsevierMultimedia><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El objetivo de este documento es evaluar críticamente la calidad de la evidencia y establecer recomendaciones acerca del uso de soluciones de albúmina en pacientes adultos con sepsis grave y shock séptico, siguiendo la aproximación GRADE<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0040"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a>.</p><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El sistema GRADE <span class="elsevierStyleItalic">(Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation)</span> propone 4<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>grados de evidencia (A: alta; B: moderada; C: débil, y D: muy débil). Los ensayos aleatorizados parten de un nivel de evidencia<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>A, que se reduce en uno o 2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>escalones en función de unos criterios explícitos relacionados con el riesgo de sesgo de los estudios, precisión de los resultados, consistencia entre los estudios, presencia de datos indirectos o existencia de sesgo de publicación.</p><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Aunque GRADE propugna la evaluación de la calidad de la evidencia por separado para cada uno de los desenlaces clínicos relevantes, los datos sobre otros desenlaces distintos de la mortalidad son escasos, y estudios recientes sugieren que el uso de albúmina en pacientes críticos es seguro<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0015"><span class="elsevierStyleSup">3,4,9,10</span></a>. En consecuencia, nos limitaremos a valorar la calidad de la evidencia acerca de la mortalidad por todas las causas (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0010">tabla 2</a>). La estrategia de búsqueda de la literatura se presenta en el suplemento online.</p><elsevierMultimedia ident="tbl0010"></elsevierMultimedia></span><span id="sec0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0030">Riesgo de sesgo</span><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Ante todo, conviene aclarar que 9 de los 17 estudios incluidos en el metaanálisis de Delaney et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0025"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a> (entre ellos el sub-estudio del SAFE<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0020"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>) no eran verdaderos ensayos aleatorizados sino subgrupos de pacientes con sepsis incluidos en ensayos de pacientes heterogéneos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0015"><span class="elsevierStyleSup">3,11-18</span></a>. Un criterio básico para decidir si un análisis de subgrupos es adecuado es la existencia de una «p de interacción» significativa (el efecto del tratamiento debe ser estadísticamente diferente entre los distintos subgrupos)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0095"><span class="elsevierStyleSup">19</span></a>. En el estudio SAFE, la p de interacción fue límite (p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>=<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0,06) y no se encontró interacción significativa albúmina-sepsis entre los 9<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>estudios con subgrupos (p de interacción ponderada<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>=<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0,67)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0020"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>. Tampoco se encontraron diferencias en el efecto de la albúmina entre pacientes sépticos con o sin hipoalbuminemia incluidos en el estudio SAFE<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0020"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a> (pacientes con hipoalbuminemia: OR<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>=<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0,79 [IC<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>95%: 0,57-1,11]; pacientes sin hipoalbuminemia: OR<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>=<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0,74 [IC<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>95%: 0,50-1,10]; p de interacción<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>=<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0,80).</p><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En la revisión<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0025"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a> se incluyeron 6 estudios de dudosa credibilidad firmados por el Dr. Joaquim Boldt<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0065"><span class="elsevierStyleSup">13-17,20</span></a>, un autor incluido en la web <span class="elsevierStyleItalic">Retraction Watch</span> por falsificación de datos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0105"><span class="elsevierStyleSup">21</span></a>. Sin embargo, la exclusión de estos 6<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>estudios no alteró las conclusiones del análisis (OR<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>=<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0,76 [IC<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>95%: 0,62-0,95]; p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>=<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0,015).</p><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los demás estudios incluidos en el metaanálisis eran estudios pequeños con limitaciones metodológicas importantes<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0055"><span class="elsevierStyleSup">11,12,18,22-28</span></a>. Solo 5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>estudios (además del SAFE) realizaban ocultación de la secuencia de aleatorización<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0090"><span class="elsevierStyleSup">18,22,23,25,27</span></a>, y alguno de ellos no era un verdadero ensayo aleatorizado<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0130"><span class="elsevierStyleSup">26</span></a>. Las limitaciones metodológicas clásicas, sin embargo, no explican el efecto beneficioso detectado en el metaanálisis, ya que el beneficio estimado a partir de los estudios que realizaban una correcta ocultación de la secuencia de aleatorización fue mayor que el de los estudios que no lo hacían (OR relativa de estudios con/sin ocultación<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>=<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0,85).</p><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En nuestra opinión, estas limitaciones no reducen por sí mismas de forma clara la confianza en la estimación del efecto, por lo que parece razonable no reducir la calidad de la evidencia debido a riesgo de sesgo (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0010">tabla 2</a>).</p></span><span id="sec0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0035">Inconsistencia</span><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La I<span class="elsevierStyleSup">2</span> en el metaanálisis de la albúmina (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig. 1</a>) fue de 0%, lo que podría interpretarse inapropiadamente como ausencia de heterogeneidad estadística. Sin embargo, se puede identificar un grupo de 3<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>estudios realizados en niños con malaria<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0110"><span class="elsevierStyleSup">22,25,26</span></a> que aparentemente se beneficiaron del tratamiento con albúmina en mayor grado que los adultos (estudios en niños: OR<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>=<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0,29 [IC<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>95%: 0,12-0,72]; adultos: OR<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>=<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0,87 [IC<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>95%: 0,71-1,07]; I<span class="elsevierStyleSup">2</span> para diferencia entre subgrupos<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>=<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>81,2%; p de interacción<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>=<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0,02). Asimismo conviene destacar el pequeño número de episodios observados en el conjunto de los estudios pediátricos (28<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>fallecimientos, muy por debajo del nivel óptimo de información<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0145"><span class="elsevierStyleSup">29</span></a>), lo que sugiere fuertemente que la reducción significativa de la mortalidad en estos estudios responde a un «efecto de estudios pequeños»<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0145"><span class="elsevierStyleSup">29,30</span></a>.</p><elsevierMultimedia ident="fig0005"></elsevierMultimedia><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Esta situación plantea un dilema sobre la forma más adecuada de considerar los estudios pediátricos: si se mantienen en el metaanálisis se debería reducir la calidad de la evidencia en al menos un escalón debido a inconsistencia entre estudios; y si se excluyen, entonces el intervalo de confianza de la OR sobrepasa la unidad, con lo cual se crea un problema grave de imprecisión. En consecuencia, se decidió no reducir la calidad de la evidencia por inconsistencia y valorar la precisión con y sin exclusión de los estudios pediátricos (ver más adelante).</p></span><span id="sec0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0040">Datos indirectos</span><p id="par0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Desde la perspectiva de esta revisión (efectividad de la albúmina en adultos con sepsis grave), la evidencia aportada por los referidos estudios en niños con malaria —que resulta finalmente determinante de la significación estadística de la OR ponderada— se debe considerar como evidencia indirecta, cuya aplicabilidad a la población diana es cuando menos cuestionable. Sin embargo, dado que el impacto de los pacientes pediátricos se contempla dentro del apartado de imprecisión, no se hizo ningún ajuste adicional a la baja por este concepto.</p><p id="par0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Por otro lado, algunos estudios incluidos en el metaanálisis comparan el tratamiento con albúmina (en distintas concentraciones) con otros coloides<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0055"><span class="elsevierStyleSup">11,13-18,20,22-24,27,28</span></a>, lo que constituye evidencia indirecta respecto al tratamiento. La valoración del impacto de esta evidencia indirecta parece oportuna, dada la posible toxicidad de algunos de los coloides<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0030"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a>. Sin embargo, la OR en estudios que comparaban con cristaloides fue igualmente favorable a la albúmina (OR<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>=<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0,78 [IC<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>95%: 0,62-0,99]; p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>=<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0,04).</p><p id="par0070" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Un punto de especial interés es la intensidad de la expansión plasmática en el grupo control. En el sub-estudio del SAFE<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0020"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>, que representa el 64% del peso del metaanálisis, el grupo tratado con albúmina presentó a lo largo de los primeros días de evolución una mayor presión venosa central y una menor frecuencia cardiaca que los enfermos tratados con cristaloides, lo que sugería una mayor expansión plasmática en el grupo experimental. Sin embargo, el objetivo hemodinámico en este estudio se dejó a la discreción del clínico. Por lo tanto, la aplicabilidad de estos resultados a la práctica actual de reanimación hemodinámica basada en objetivos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0155"><span class="elsevierStyleSup">31</span></a> es cuestionable, y sugiere que el aparente beneficio observado en el grupo tratado con albúmina pudiera ser en realidad la consecuencia de una insuficiente expansión plasmática en el grupo control. Por otro lado, la insuficiente expansión plasmática perjudicaría al grupo control de los pacientes con sepsis pero no al grupo control de los pacientes sin sepsis en los que la expansión plasmática es menos relevante, lo que podría explicar los indicios de interacción albúmina-sepsis (p de interacción<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>=<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0,06).</p><p id="par0075" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se consideró que estos indicios de una insuficiente expansión plasmática en el grupo control comprometían seriamente la credibilidad de la estimación del efecto y, en consecuencia, se decidió reducir en un grado la calidad de la evidencia debido a datos indirectos.</p></span><span id="sec0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0045">Imprecisión</span><p id="par0080" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En el ámbito de una guía de práctica clínica se considera que existe imprecisión cuando el intervalo de confianza de la medida de efecto rebasa el umbral de decisión clínica entre recomendar y no recomendar un tratamiento<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0145"><span class="elsevierStyleSup">29</span></a>. Los límites de ese umbral dependen de los efectos adversos, de la toxicidad y del coste del tratamiento. Dado el coste de la albúmina en comparación con los cristaloides, en caso de que las 2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>intervenciones fueran igualmente eficaces elegiríamos los cristaloides. Este razonamiento lleva implícita la existencia de un cierto umbral de decisión, que fijaremos <span class="elsevierStyleItalic">provisionalmente</span> en una reducción absoluta del riesgo del 0,5% (es decir, un número necesario a tratar [NNT] de 200).</p><p id="par0085" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La precisión de la estimación en relación a este umbral se presenta en la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0010">figura 2</a>, en la que se asume una mortalidad basal del 36% (similar a la del grupo control del metaanálisis). Si se excluyen los estudios pediátricos (línea horizontal inferior), la reducción <span class="elsevierStyleItalic">absoluta</span> del riesgo es de –2,9% y su intervalo de confianza es compatible con un aumento de la mortalidad [IC<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>95%: –7,2% a +1,4%]. Si se incluyen los estudios pediátricos (línea horizontal superior), el intervalo de confianza cruzaría al umbral de decisión clínica (reducción absoluta del riesgo de –4,3% [IC<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>95%: –8,2% a 0,0%]).</p><elsevierMultimedia ident="fig0010"></elsevierMultimedia><p id="par0090" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En cualquiera de los 2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>casos, la amplitud del intervalo de confianza cuestiona seriamente la adecuación de la evidencia para establecer recomendaciones sobre la utilización de la albúmina<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0160"><span class="elsevierStyleSup">32</span></a>. En consecuencia, se decidió reducir la calidad de la evidencia en un grado adicional debido a imprecisión.</p></span><span id="sec0030" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0050">Sesgo de publicación</span><p id="par0095" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En el metaanálisis de Delaney et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0025"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a> no encontramos indicios gráficos ni estadísticos de sesgo de publicación. Sin embargo, con posterioridad a su publicación se han conocido los resultados de 3<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>nuevos estudios aleatorizados.</p><p id="par0100" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Maitland et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0165"><span class="elsevierStyleSup">33</span></a> han publicado los resultados del estudio FEAST, un ensayo aleatorizado de mayor calidad metodológica que los estudios previos de su grupo, que compara la administración de bolos de albúmina (n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>=<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>1.050) contra cristaloides (n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>=<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>1.047) en niños con malaria con fiebre alta e hipoperfusión. La mortalidad a las 48<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h fue prácticamente idéntica (10,6% en el grupo de albúmina y 10,5% en el grupo de cristaloides), lo que apoya la hipótesis de que la llamativa OR observada en los estudios pediátricos era atribuible a un efecto de estudios pequeños.</p><p id="par0105" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En 2011 se presentaron los resultados (todavía no publicados en el momento de redactar este manuscrito) del estudio <span class="elsevierStyleItalic">Early Albumin Resuscitation during Septic Shock</span> (EARSS)<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0030"><span class="elsevierStyleSup">6,34</span></a>, un estudio aleatorizado multicéntrico abierto cuyo objetivo era investigar la eficacia y la seguridad de la administración precoz de albúmina hiperconcótica (n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>=<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>399) frente a suero salino (n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>=<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>393) en pacientes con shock séptico. No hubo diferencias entre los grupos en cuanto a mortalidad (24,1% frente al 26,3%), incidencia de infecciones nosocomiales, duración de la estancia en la UCI o en el hospital, ni insuficiencia renal.</p><p id="par0110" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Finalmente, en 2012 se presentaron los resultados preliminares del ensayo <span class="elsevierStyleItalic">ALBumin Italian Outcome Sepsis</span> (ALBIOS)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0175"><span class="elsevierStyleSup">35</span></a> (todavía no publicados en el momento de redactar este manuscrito), en el que se comparaba la administración de albúmina frente a cristaloides en pacientes sépticos, y que incluyó alrededor de 1.800 pacientes. La mortalidad hospitalaria fue del 35,9% en el grupo tratado con albúmina y del 37,7% en el grupo tratado con cristaloides (p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>=<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0,43) (Voigt, comunicación personal)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0180"><span class="elsevierStyleSup">36</span></a>. Los investigadores del estudio ALBIOS<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0185"><span class="elsevierStyleSup">37</span></a> han sugerido en declaraciones posteriores que, a la espera de los resultados definitivos a los 90<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>días, la albúmina podría ser efectiva en los pacientes más graves con shock séptico (un nuevo subgrupo no predefinido en el protocolo del ensayo).</p><p id="par0115" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El metaanálisis realizado tras la inclusión de los nuevos estudios (total de 20<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>estudios, con 6.666 pacientes) muestra una I<span class="elsevierStyleSup">2</span> del 0% y una OR ponderada (efectos fijos) de 0,90 (IC<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>95%: 0,80-1,01; p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>=<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0,07) (ver suplemento online). Por tanto, la inclusión de los nuevos estudios en el metaanálisis no cambió sustancialmente la valoración ya descontada de la imprecisión. En consecuencia, se decidió no reducir la calidad de la evidencia en un grado adicional debido a sesgo de publicación.</p><p id="par0120" class="elsevierStylePara elsevierViewall">De acuerdo con esta valoración (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0010">tabla 2</a>), la evidencia de que la inclusión de albúmina en la reanimación hemodinámica inicial de los pacientes con sepsis grave y shock séptico reduce la mortalidad es de baja calidad (grado<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>C). Esto significa que nuestra confianza en la estimación del efecto es limitada, y el efecto verdadero de la albúmina puede ser sustancialmente diferente del estimado por el metaanálisis (reducción de la mortalidad del 18%).</p></span><span id="sec0035" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0055">Fuerza de la recomendación</span><p id="par0125" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La fuerza de la recomendación depende básicamente de la relación riesgo-beneficio, de las preferencias y, ocasionalmente, de los costes de la intervención<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0120"><span class="elsevierStyleSup">24,25</span></a>. El sistema GRADE establece 2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>grados de recomendación (1: fuerte; 2: débil) a favor o en contra de la intervención. Una relación riesgo-beneficio claramente favorable debería acompañarse de una recomendación fuerte a favor, ya que la mayoría de los pacientes bien informados optarían por dicha alternativa. Cuando la relación riesgo-beneficio es menos clara (debido a la baja calidad de la evidencia o a la existencia de efectos adversos importantes), la fuerza de la recomendación es débil y obliga frecuentemente a considerar las preferencias del paciente y los costes de la intervención.</p><p id="par0130" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Dada la baja calidad de la evidencia sobre la efectividad de la albúmina en la sepsis, cualquier estimación de su coste-efectividad resulta elucubrativa. Sí podemos estimar, sin embargo, el coste unitario del tratamiento. El precio de venta de laboratorio (PVL) de 100<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>cc de albúmina humana al 20% es de unos 57<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>€, mientras que el PVL aproximado de 100<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>cc de suero salino es de 1<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>€. Con la pauta de tratamiento del estudio EARSS (100<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>cc de albúmina al 20% cada 8<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h durante 3<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>días) el coste unitario por tratamiento ascendería por tanto a unos 510<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>€. Asumiendo una reducción del riesgo de mortalidad con albúmina del 2,9% (equivalente a la estimada tras excluir los estudios pediátricos), habría que tratar a 35<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>pacientes con albúmina para evitar una muerte adicional. Por lo tanto, ello supondría un coste farmacológico de unos 17.850<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>€ por caso evitado. Y si asumimos una reducción de la mortalidad del 0,5% (equivalente al umbral que nos habíamos fijado provisionalmente al discutir la imprecisión), el coste se elevaría a 102.000<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>€ por caso evitado.</p><p id="par0135" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Esta información fue discutida por un grupo de expertos clínicos y metodólogos que propusieron mayoritariamente una recomendación débil en contra de la utilización de albúmina en adultos con sepsis grave y shock séptico (GRADE<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>2C) (ver detalles en el suplemento online).</p><p id="par0140" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Esta conclusión contrasta con las últimas recomendaciones de las guías de la <span class="elsevierStyleItalic">Surviving Sepsis Campaign</span>, que sugieren la utilización de albúmina en la reanimación hemodinámica de pacientes con sepsis grave y shock séptico que requieren cantidades sustanciales de cristaloides (GRADE<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>2C)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0035"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a>. Desgraciadamente, los autores de las guías no aportan el «perfil de evidencia» explícito en que basan sus conclusiones, por lo que solo podemos hacer unas consideraciones generales sobre estas discrepancias. En primer lugar, las recomendaciones finalmente publicadas suponen una rectificación de anteriores declaraciones de los portavoces de la <span class="elsevierStyleItalic">Sepsis Campaign</span> que anunciaban para la nuevas guías una recomendación GRADE<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>2B a favor de la utilización de albúmina en los pacientes con sepsis grave y shock séptico con hipoalbuminemia confirmada o probable<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0030"><span class="elsevierStyleSup">6,38</span></a>. Esta rectificación supone un cambio en la población específica a la que se aplica la recomendación (pacientes con hipoalbuminemia frente a pacientes que requieren grandes cantidades de cristaloides) que resulta difícil de explicar si tenemos en cuenta que las nuevas guías no aportan ninguna evidencia específica para el grupo de pacientes con altos requerimientos de fluidos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0195"><span class="elsevierStyleSup">39</span></a>. En segundo lugar, las nuevas guías ignoran una parte importante de la evidencia como el estudio FEAST (que desacredita los resultados de estudios en niños, cuyo efecto es determinante para las conclusiones del metaanálisis) o el estudio ALBIOS (cuyos resultados fueron presentados junto a los del EARSS en el <span class="elsevierStyleSmallCaps">XXV</span> Congreso Europeo de la ESICM, pero que no es citado en el documento final). En tercer lugar, las nuevas recomendaciones ignoran el coste de la albúmina, un aspecto que resulta esencial en una situación como la actual en la que la relación riesgo-beneficio es incierta.</p></span><span id="sec0040" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0060">Conclusiones</span><p id="par0145" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La calidad de la evidencia sobre la efectividad de la albúmina en pacientes con sepsis grave y shock séptico es baja. A la espera de la publicación de los resultados definitivos de los estudios en marcha<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0170"><span class="elsevierStyleSup">34,35</span></a>, dado su elevado coste y la incertidumbre existente sobre la relación riesgo-beneficio de la albúmina se sugiere no utilizar soluciones de albúmina en pacientes con sepsis grave y shock séptico (GRADE<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>2C).</p></span><span id="sec0045" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0065">Conflicto de intereses</span><p id="par0150" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El autor declara no tener ningún conflicto de intereses.</p></span></span>" "textoCompletoSecciones" => array:1 [ "secciones" => array:15 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "xres231384" "titulo" => "Resumen" ] 1 => array:2 [ "identificador" => "xpalclavsec217884" "titulo" => "Palabras clave" ] 2 => array:2 [ "identificador" => "xres231383" "titulo" => "Abstract" ] 3 => array:2 [ "identificador" => "xpalclavsec217883" "titulo" => "Keywords" ] 4 => array:2 [ "identificador" => "sec0005" "titulo" => "Introducción" ] 5 => array:2 [ "identificador" => "sec0010" "titulo" => "Riesgo de sesgo" ] 6 => array:2 [ "identificador" => "sec0015" "titulo" => "Inconsistencia" ] 7 => array:2 [ "identificador" => "sec0020" "titulo" => "Datos indirectos" ] 8 => array:2 [ "identificador" => "sec0025" "titulo" => "Imprecisión" ] 9 => array:2 [ "identificador" => "sec0030" "titulo" => "Sesgo de publicación" ] 10 => array:2 [ "identificador" => "sec0035" "titulo" => "Fuerza de la recomendación" ] 11 => array:2 [ "identificador" => "sec0040" "titulo" => "Conclusiones" ] 12 => array:2 [ "identificador" => "sec0045" "titulo" => "Conflicto de intereses" ] 13 => array:2 [ "identificador" => "xack52901" "titulo" => "Agradecimientos" ] 14 => array:1 [ "titulo" => "Bibliografía" ] ] ] "pdfFichero" => "main.pdf" "tienePdf" => true "PalabrasClave" => array:2 [ "es" => array:1 [ 0 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Palabras clave" "identificador" => "xpalclavsec217884" "palabras" => array:5 [ 0 => "Sepsis" 1 => "Shock séptico" 2 => "Albúmina" 3 => "Revisión sistemática" 4 => "Guías de práctica clínica" ] ] ] "en" => array:1 [ 0 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Keywords" "identificador" => "xpalclavsec217883" "palabras" => array:5 [ 0 => "Sepsis" 1 => "Septic shock" 2 => "Albumin" 3 => "Systematic review" 4 => "Clinical practice guidelines" ] ] ] ] "tieneResumen" => true "resumen" => array:2 [ "es" => array:2 [ "titulo" => "Resumen" "resumen" => "<p id="spar0005" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">La tercera edición de las guías de la <span class="elsevierStyleItalic">Surviving Sepsis Campaign</span> de 2012 abre las puertas a la utilización de albúmina en el soporte hemodinámico de los pacientes con sepsis grave y shock séptico. Estas recomendaciones se apoyan en un reciente metaanálisis que incluye estudios con indicios de una insuficiente expansión plasmática en el grupo control y estudios realizados en niños con malaria con clara heterogeneidad estadística (p de interacción<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>=<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0,02). Al excluir estos últimos, el intervalo de confianza del estimador de efecto fue compatible con un exceso de mortalidad en el grupo tratado con albúmina (OR<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>=<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0,87 [IC<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>95%: 0,71-1,07]). Tras la publicación del metaanálisis se han comunicado los resultados de nuevos estudios aleatorizados que no han encontrado beneficio en los pacientes tratados con albúmina. Dada la incertidumbre acerca del verdadero efecto de la albúmina (debido a la existencia de datos indirectos y a imprecisión) y el coste de la albúmina, se sugiere <span class="elsevierStyleItalic">no utilizar</span> albúmina en la reanimación inicial de pacientes con sepsis grave y shock séptico (GRADE<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>2C).</p>" ] "en" => array:2 [ "titulo" => "Abstract" "resumen" => "<p id="spar0010" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">The third edition of the Surviving Sepsis Campaign guidelines opens the door to the use of albumin for fluid resuscitation in patients with severe sepsis and septic shock. This recommendation is based on a recent meta-analysis that included studies with evidence of insufficient plasma expansion in the control group and studies performed in children with malaria with clear statistical heterogeneity (<span class="elsevierStyleItalic">P</span> for interaction<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>=<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>.02). After excluding pediatric studies, the confidence interval of the effect estimate was consistent with a mortality excess in the group treated with albumin (OR<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>=<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>.87 [95%<span class="elsevierStyleSmallCaps">CI:</span> .71 to 1.07]). Two new randomized studies reported after publication of the meta-analysis found no benefit in patients treated with albumin. Given the uncertainty about the true effect of albumin (due to the existence of indirectness and imprecision) and its cost considerations, it is suggested <span class="elsevierStyleItalic">not to use</span> albumin in the initial resuscitation of patients with severe sepsis and septic shock (GRADE<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>2C).</p>" ] ] "apendice" => array:1 [ 0 => array:1 [ "seccion" => array:1 [ 0 => array:4 [ "apendice" => "<p id="par0165" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><elsevierMultimedia ident="upi0005"></elsevierMultimedia></p>" "etiqueta" => "Anexo A" "titulo" => "Material suplementario" "identificador" => "sec0055" ] ] ] ] "multimedia" => array:5 [ 0 => array:7 [ "identificador" => "fig0005" "etiqueta" => "Figura 1" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "gr1.jpeg" "Alto" => 2477 "Ancho" => 3000 "Tamanyo" => 540694 ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "<p id="spar0015" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Metaanálisis de Delaney et al [5]: Diagrama de árbol por subgrupos de edad.</p>" ] ] 1 => array:7 [ "identificador" => "fig0010" "etiqueta" => "Figura 2" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "gr2.jpeg" "Alto" => 922 "Ancho" => 1667 "Tamanyo" => 108856 ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "<p id="spar0020" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Precisión de la estimación del efecto de la albúmina.</p>" ] ] 2 => array:7 [ "identificador" => "tbl0005" "etiqueta" => "Tabla 1" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "tabla" => array:1 [ "tablatextoimagen" => array:1 [ 0 => array:2 [ "tabla" => array:1 [ 0 => """ <table border="0" frame="\n \t\t\t\t\tvoid\n \t\t\t\t" class=""><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">1. Evidencia procedente de «subgrupos» sin interacción estadísticamente significativa intra o entre estudios \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">2. Desequilibrio entre el grupo experimental y el control en la intensidad de la expansión plasmática (posible «infra-tratamiento» del grupo control) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">3. Resultado sensible a la exclusión de estudios en niños con malaria, de baja calidad metodológica y con probable sobreestimación del efecto \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">4. Imprecisión en la medición del efecto del tratamiento \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">5. Estudios más recientes, no incluidos en el metaanálisis, no confirman la efectividad del tratamiento \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr></tbody></table> """ ] "imagenFichero" => array:1 [ 0 => "xTab346871.png" ] ] ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "<p id="spar0025" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Principales factores que comprometen la calidad de la evidencia</p>" ] ] 3 => array:7 [ "identificador" => "tbl0010" "etiqueta" => "Tabla 2" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "tabla" => array:2 [ "tablatextoimagen" => array:1 [ 0 => array:2 [ "tabla" => array:1 [ 0 => """ <table border="0" frame="\n \t\t\t\t\tvoid\n \t\t\t\t" class=""><thead title="thead"><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Determinantes \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Necesidad de ajuste<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0005"><span class="elsevierStyleSup">a</span></a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Justificación \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Riesgo de sesgo \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">No (0) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Solo 5/17 estudios realizan ocultación de la secuencia de aleatorización (pero OR de estudios con ocultación menor que estudios sin ocultación). Nueve de 17 estudios (incluido el más influyente) eran subgrupos de pacientes con sepsis sin interacción significativa intra/entre-grupos. Sin embargo, características basales en el estudio más influyente balanceadas, por lo que no se realizó ajuste a la baja por riesgo de sesgo \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Inconsistencia \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">No (0) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Tres estudios pediátricos (malaria) mostraron gran efecto de la albúmina (OR<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>=<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0,29 [0,12-0,72]; OR adultos<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>=<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0,87 [0,71-1,07]), con interacción estadística (p niños frente adultos<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>=<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0,02). Se decidió no ajustar a la baja por inconsistencia y excluir estos estudios en la valoración de la imprecisión \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Datos indirectos \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Importante problema de datos indirectos (–1) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Desequilibrio en la expansión de volumen intravascular a favor del grupo experimental en estudios antiguos (incluido el estudio SAFE) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Imprecisión \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Importante problema de imprecisión (–1) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Reducción absoluta del riesgo para los 14<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>estudios (excluidos pediátricos) asumiendo mortalidad basal del grupo control: –2,9% [IC<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>95%: –7,2% a +1,4%]. RAR para los 17 estudios (misma mortalidad basal): –4,3% (–8,2% a –0,00072), sobrepasando el umbral de decisión de –0,5% \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Sesgo de publicación \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">No (0) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Tres estudios aleatorizados (Maitland 2011, EARSS, ALBIOS) presentados después de la publicación del metaanálisis no muestran beneficio de la albúmina. Su impacto en la OR ponderada (OR<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>=<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0,90 [0,80 a 1,01]) está capturado por la valoración de la imprecisión, por tanto no se realiza ajuste adicional a la baja \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr></tbody></table> """ ] "imagenFichero" => array:1 [ 0 => "xTab346870.png" ] ] ] "notaPie" => array:1 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "tblfn0005" "etiqueta" => "a" "nota" => "<p class="elsevierStyleNotepara" id="npar0005">Ajuste a la baja desde el punto de partida de los ensayos clínicos (evidencia<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>A o alta) de un escalón (evidencia<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>B o moderada) o 2 escalones (evidencia<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>C o baja).</p>" ] ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "<p id="spar0030" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Perfil de evidencia</p>" ] ] 4 => array:5 [ "identificador" => "upi0005" "tipo" => "MULTIMEDIAECOMPONENTE" "mostrarFloat" => false "mostrarDisplay" => true "Ecomponente" => array:2 [ "fichero" => "mmc1.doc" "ficheroTamanyo" => 91136 ] ] ] "bibliografia" => array:2 [ "titulo" => "Bibliografía" "seccion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "bibs0005" "bibliografiaReferencia" => array:39 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "bib0005" "etiqueta" => "1" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Human albumin administration in critically ill patients: Systematic review of randomised controlled trials" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "colaboracion" => "Cochrane Injuries Group Albumin Reviewers" "etal" => false ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "BMJ" "fecha" => "1998" "volumen" => "317" "paginaInicial" => "235" "paginaFinal" => "240" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9677209" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 1 => array:3 [ "identificador" => "bib0010" "etiqueta" => "2" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Human albumin solution for resuscitation and volume expansion in critically ill patients" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:5 [ 0 => "I. 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|---|---|---|---|
| 2024 Octubre | 676 | 202 | 878 |
| 2024 Septiembre | 712 | 148 | 860 |
| 2024 Agosto | 757 | 195 | 952 |
| 2024 Julio | 732 | 114 | 846 |
| 2024 Junio | 654 | 176 | 830 |
| 2024 Mayo | 676 | 118 | 794 |
| 2024 Abril | 663 | 183 | 846 |
| 2024 Marzo | 707 | 189 | 896 |
| 2024 Febrero | 571 | 112 | 683 |
| 2024 Enero | 604 | 136 | 740 |
| 2023 Diciembre | 523 | 154 | 677 |
| 2023 Noviembre | 582 | 173 | 755 |
| 2023 Octubre | 661 | 186 | 847 |
| 2023 Septiembre | 541 | 181 | 722 |
| 2023 Agosto | 543 | 144 | 687 |
| 2023 Julio | 572 | 178 | 750 |
| 2023 Junio | 556 | 160 | 716 |
| 2023 Mayo | 520 | 181 | 701 |
| 2023 Abril | 435 | 116 | 551 |
| 2023 Marzo | 604 | 195 | 799 |
| 2023 Febrero | 401 | 136 | 537 |
| 2023 Enero | 357 | 145 | 502 |
| 2022 Diciembre | 374 | 120 | 494 |
| 2022 Noviembre | 384 | 126 | 510 |
| 2022 Octubre | 389 | 169 | 558 |
| 2022 Septiembre | 460 | 152 | 612 |
| 2022 Agosto | 387 | 157 | 544 |
| 2022 Julio | 349 | 140 | 489 |
| 2022 Junio | 360 | 180 | 540 |
| 2022 Mayo | 465 | 187 | 652 |
| 2022 Abril | 402 | 163 | 565 |
| 2022 Marzo | 727 | 206 | 933 |
| 2022 Febrero | 380 | 154 | 534 |
| 2022 Enero | 337 | 161 | 498 |
| 2021 Diciembre | 309 | 148 | 457 |
| 2021 Noviembre | 341 | 153 | 494 |
| 2021 Octubre | 396 | 182 | 578 |
| 2021 Septiembre | 320 | 141 | 461 |
| 2021 Agosto | 329 | 153 | 482 |
| 2021 Julio | 367 | 131 | 498 |
| 2021 Junio | 432 | 147 | 579 |
| 2021 Mayo | 593 | 180 | 773 |
| 2021 Abril | 1052 | 328 | 1380 |
| 2021 Marzo | 530 | 147 | 677 |
| 2021 Febrero | 379 | 101 | 480 |
| 2021 Enero | 311 | 102 | 413 |
| 2020 Diciembre | 319 | 91 | 410 |
| 2020 Noviembre | 343 | 89 | 432 |
| 2020 Octubre | 293 | 92 | 385 |
| 2020 Septiembre | 305 | 87 | 392 |
| 2020 Agosto | 287 | 97 | 384 |
| 2020 Julio | 301 | 82 | 383 |
| 2020 Junio | 307 | 84 | 391 |
| 2020 Mayo | 372 | 122 | 494 |
| 2020 Abril | 302 | 102 | 404 |
| 2020 Marzo | 296 | 59 | 355 |
| 2020 Febrero | 612 | 202 | 814 |
| 2020 Enero | 419 | 138 | 557 |
| 2019 Diciembre | 557 | 117 | 674 |
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| 2019 Octubre | 1140 | 185 | 1325 |
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| 2019 Mayo | 716 | 245 | 961 |
| 2019 Abril | 422 | 214 | 636 |
| 2019 Marzo | 457 | 179 | 636 |
| 2019 Febrero | 302 | 127 | 429 |
| 2019 Enero | 317 | 136 | 453 |
| 2018 Diciembre | 323 | 133 | 456 |
| 2018 Noviembre | 447 | 191 | 638 |
| 2018 Octubre | 373 | 90 | 463 |
| 2018 Septiembre | 441 | 66 | 507 |
| 2018 Agosto | 436 | 78 | 514 |
| 2018 Julio | 302 | 75 | 377 |
| 2018 Junio | 330 | 63 | 393 |
| 2018 Mayo | 170 | 41 | 211 |
| 2018 Abril | 367 | 88 | 455 |
| 2018 Marzo | 362 | 53 | 415 |
| 2018 Febrero | 313 | 62 | 375 |
| 2018 Enero | 302 | 59 | 361 |
| 2017 Diciembre | 261 | 73 | 334 |
| 2017 Noviembre | 330 | 67 | 397 |
| 2017 Octubre | 314 | 80 | 394 |
| 2017 Septiembre | 304 | 81 | 385 |
| 2017 Agosto | 406 | 100 | 506 |
| 2017 Julio | 351 | 67 | 418 |
| 2017 Junio | 379 | 79 | 458 |
| 2017 Mayo | 443 | 87 | 530 |
| 2017 Abril | 409 | 69 | 478 |
| 2017 Marzo | 514 | 101 | 615 |
| 2017 Febrero | 526 | 112 | 638 |
| 2017 Enero | 476 | 71 | 547 |
| 2016 Diciembre | 416 | 92 | 508 |
| 2016 Noviembre | 509 | 118 | 627 |
| 2016 Octubre | 588 | 121 | 709 |
| 2016 Septiembre | 813 | 262 | 1075 |
| 2016 Agosto | 769 | 274 | 1043 |
| 2016 Julio | 397 | 275 | 672 |
| 2016 Junio | 5 | 0 | 5 |
| 2016 Mayo | 4 | 0 | 4 |
| 2016 Abril | 3 | 0 | 3 |
| 2016 Marzo | 1 | 0 | 1 |
| 2015 Diciembre | 2 | 0 | 2 |
| 2015 Julio | 1 | 0 | 1 |
| 2014 Septiembre | 8 | 0 | 8 |
| 2014 Junio | 5 | 0 | 5 |
| 2014 Mayo | 8 | 1 | 9 |
| 2014 Abril | 2 | 0 | 2 |
| 2014 Marzo | 1 | 0 | 1 |
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