REVISIÓN
Neumonía adquirida en la comunidad: variantes génicas implicadas en la inflamación sistémicamación sistémica
Community acquired pneumonia: Genetic variants influencing systemic inflammation
J.M. Ferrer Agüeroa, S. Millánb,c, F. Rodríguez de Castrod,e, I. Martín-Loechesb,c, J. Solé Violána,c,
Autor para correspondencia
a Servicio de Medicina Intensiva, Hospital Universitario de Gran Canaria Dr. Negrín, Las Palmas de Gran Canaria, España
b Centro de Cuidados Intensivos, Corporación Sanitaria Universitaria Parc Taulí, Hospital Universitario de Sabadell, Universidad Autónoma de Barcelona, Sabadell, Barcelona, España
c Centro de Investigaciones Biomédicas en Red de Enfermedades Respiratorias (CIBERES), Sabadell, Barcelona, España
d Servicio de Neumología, Hospital Universitario de Gran Canaria Dr. Negrín, Las Palmas de Gran Canaria, España
e Universidad de Las Palmas de Gran Canaria, Las Palmas de Gran Canaria, España
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Variación de secuencias de ADN en un solo nucleótido -A, T, C o G- en el genoma. La molécula ADN 1 difiere de la molécula ADN 2 en un único par de bases (polimorfismo C/T).</p> <p id="spar0020" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">SNP: polimorfismos de un solo nucleótido.</p>" ] ] ] "textoCompleto" => "<span class="elsevierStyleSections"><span id="sec0005" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0025">Introducción</span><p id="par0005" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La variabilidad genética entre los diferentes individuos podría explicar por qué la neumonía adquirida en la comunidad (NAC) puede manifestarse como una enfermedad muy grave en algunas personas, y cursar de forma leve en otras. Sorensen et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0005"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a> publicaron un estudio sobre las causas de muerte prematura en 1.000 familias con niños adoptados a edad temprana y comprobaron que si los padres biológicos de estos niños habían fallecido por una infección antes de los 50 años de edad, su hijo tenía un riesgo relativo de morir por infección de 5,81; por el contrario, el fallecimiento de los padres adoptivos por una infección no confería un mayor riesgo al hijo adoptado de fallecer por esta causa. Por tanto, la susceptibilidad y la respuesta a la infección parecen tener una influencia genética importante.</p><p id="par0010" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Para algunas enfermedades, la mutación en un solo gen es necesaria y suficiente para producir el fenotipo clínico y provocar la enfermedad. Estas enfermedades monogénicas raras se asocian con frecuencia a infecciones bacterianas recurrentes y se detectan en la infancia.</p><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Sin embargo, la mayoría de los rasgos fenotípicos de las enfermedades comunes están determinados por muchos genes que colaboran en diferentes loci y carecen del patrón de herencia simple (mendeliana) que caracteriza a las enfermedades monogénicas. Estas enfermedades complejas o poligénicas son el resultado de la combinación de diferentes factores genéticos y ambientales, e incluyen enfermedades tan frecuentes como la diabetes, la hipertensión, la arteriosclerosis y la susceptibilidad a la infección. Estas enfermedades tienen un patrón de herencia no mendeliano.</p><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La incidencia de presentación de las enfermedades infecciosas muestra que la variante genética que está asociada a estos procesos debe ser relativamente frecuente (un polimorfismo), más que una mutación rara. Un polimorfismo genético es una región del genoma humano (GH) que varía entre los individuos de una población. Esta variante alélica debe afectar a una porción significativa de la población normal, generalmente a más del 1%, y puede tratarse de la sustitución de un solo nucleótido o afectar al número de secuencias cortas repetitivas (microsatélites) de nucleótidos, que constituyen más del 50% del GH<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0010"><span class="elsevierStyleSup">2,3</span></a>. Los denominados polimorfismos de un solo nucleótido (SNP) son la forma más importante y frecuente de variación en el GH (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a>; <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig. 1</a>). Los polimorfismos que cambian la secuencia de aminoácidos de un gen o aquellos que están situados en su región reguladora son los que tienen mayor probabilidad de tener repercusiones funcionales<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0010"><span class="elsevierStyleSup">2,3</span></a>.</p><elsevierMultimedia ident="tbl0005"></elsevierMultimedia><elsevierMultimedia ident="fig0005"></elsevierMultimedia></span><span id="sec0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0030">Identificación de genes implicados en la defensa innata contra la infección</span><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El sistema inmune innato constituye la primera línea de defensa que impide la invasión y diseminación de los patógenos durante las primeras horas posteriores a la infección. En primer lugar, el huésped tiene que reconocer al patógeno invasivo e inducir su eliminación, bien sea mediante la lisis mediada por complemento, bien fagocitándolo; a su vez, debe desarrollar una respuesta inflamatoria; y, finalmente, debe desencadenar una respuesta antiinflamatoria que sea capaz de restaurar el equilibrio homeostático. Cada uno de estos procesos puede verse afectado por los polimorfismos de los genes implicados, que pueden provocar una susceptibilidad o una resistencia frente a la infección. Es preciso tener en cuenta, además, que aunque genes diferentes dentro de un mismo cromosoma pueden determinar la susceptibilidad a la infección de forma independiente, también puede suceder que la asociación observada entre un gen y una enfermedad solo esté reflejando lo que está sucediendo en un gen vecino. Existen evidencias de que muchos alelos se segregan en bloque formando haplotipos. Mientras que un SNP representa una variante de un solo nucleótido, un haplotipo representa una secuencia de nucleótidos considerablemente más larga, que tiende a segregarse en bloque y dentro de la cual se localizan varios genes<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0010"><span class="elsevierStyleSup">2–4</span></a>.</p></span><span id="sec0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0035">Polimorfismos implicados en el reconocimiento de antígenos</span><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La inmunidad innata ha desarrollado un sistema de reconocimiento de un patrón molecular común y constante de la superficie de los microorganismos -denominado patrón molecular asociado a microorganismos (PMAP)- a través de los llamados receptores reconocedores de patrones (RRP).</p><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Entre los principales PMAP que actúan como dianas para la activación del sistema inmune innato se encuentran productos de la fisiología microbiana como lipopolisacáridos (LPS) (gramnegativos), ácido lipoteicoico y peptidoglucano (grampositivos), zymosan (levaduras), secuencias de ADN con dominios CpG no metilados, manosa o ARN bicatenario (virus). Por otra parte, hay distintos tipos de proteínas que son capaces de reconocer PMAP. Entre estos RRP se encuentran proteínas del sistema del complemento, como la lectina de unión a manosa (MBL), y los receptores de membrana, como los receptores tipo Toll (TLR) y CD14, expresados fundamentalmente en la superficie de las células que primero entran en contacto con el patógeno durante la infección (células de la superficie epitelial), y en las células presentadoras de antígenos (monocitos/macrófagos y células dendríticas).</p><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Al unirse los PMAP a los RRP se inicia una cascada de señalización intracelular que conlleva una serie de procesos antimicrobianos y funciones defensivas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0025"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a>. En el caso de los TLR, esta señalización se produce a través de proteínas adaptadoras. Una de las más estudiadas es el factor 88 de diferenciación mieloide, que se une intracelularmente con una cinasa asociada al receptor de la interleucina (IL)-1; esto induce, a su vez, la activación del factor 6 asociado al receptor del factor de necrosis tumoral (TNF), que da lugar a que el factor de transcripción nuclear NF-κB se transloque al núcleo celular y active los promotores de genes que codifican una extensa gama de mediadores proinflamatorios y antiinflamatorios (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0010">fig. 2</a>A).</p><elsevierMultimedia ident="fig0010"></elsevierMultimedia><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Aunque los PMAP inician y perpetúan la respuesta inflamatoria, existen otros patrones moleculares que se asocian a daño celular (DAMP) que son liberados por las células lesionadas y que actúan a modo de señales endógenas que inducen y exacerban la respuesta inflamatoria. Estas moléculas representan un importante mecanismo de inflamación, cuya intensidad varía dependiendo del tipo de célula y tejido lesionado. Entre los principales DAMP se encuentran diversas proteínas intracelulares, como las proteínas de shock térmico (HSP), las high-mobility group box 1 y las proteínas derivadas de la matriz extracelular que se generan después de la lesión del tejido (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0010">fig. 2</a>B).</p></span><span id="sec0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0040">Proteínas ligadoras de lipopolisacáridos</span><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los LPS son componentes estructurales de la pared celular de las bacterias, principalmente de las gramnegativas. Los LPS se consideran uno de los factores biológicos fundamentales en el inicio del proceso infeccioso e inflamatorio. Su unión a proteínas específicas, como la proteína ligadora de LPS (LBP) o la proteína ligadora incrementadora de permeabilidad, está implicada en la activación o neutralización fagocitaria.</p><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Dos grupos de investigadores<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0030"><span class="elsevierStyleSup">6,7</span></a> han estudiado distintos polimorfismos de la LBP y de la proteína ligadora incrementadora de permeabilidad con resultados discrepantes. Mientras unos encuentran que un polimorfismo del gen de la LBP (Cys98Gly) se asocia a un riesgo aumentado de sepsis en varones y a un peor pronóstico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0030"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a>, los otros autores no pudieron reproducir esos resultados<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0035"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a>. Recientemente Flores et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0040"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a> identificaron un haplotipo de genes para LBP que se asoció a susceptibilidad a infecciones graves.</p><span id="sec0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0045">CD14</span><p id="par0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La CD14 es una proteína de membrana que se expresa en los macrófagos y monocitos y, en menor proporción, en los neutrófilos. Además de unirse al lípido A del LPS, CD14 también se puede unir al peptidoglucano de <span class="elsevierStyleItalic">Staphylococcus aureus</span>, al lipoarabinomano de las micobacterias y a otros componentes de la pared de los estreptococos. Se ha descrito un SNP ubicado en la posición -159 de la región promotora del gen (cromosoma 5), que afecta a una transición citosina-timina, y que en los sujetos homocigotos para el alelo T condiciona mayores niveles circulantes de CD14 soluble y una mayor producción de IFN-γ. El genotipo CD14 -159 TT apareció con más frecuencia en una población de pacientes con shock séptico en relación con un grupo control de sujetos sanos, asociándose, además, a una mayor mortalidad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0045"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a>. Otros autores, por el contrario, no han sido capaces de corroborar estos resultados<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0050"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a>.</p></span><span id="sec0030" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0050">Receptores tipo Toll</span><p id="par0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Existen al menos 11 TLR con distintas afinidades por diferentes antígenos microbianos. TLR-4 parece esencial en el reconocimiento de la endotoxina, mientras que TLR-2 es más importante en el reconocimiento del peptidoglucano de grampositivos. La activación de los TLR implica un aumento de la expresión de moléculas del complejo mayor de histocompatibilidad, de moléculas coestimuladoras y un aumento de la expresión de genes dependientes de NFκB, como IL-1, IL-6, IL-12 y TNF-α. Se han identificado varios SNP de TLR-4 y TLR-2 (cromosoma 9) que parecen incrementar el riesgo de infecciones bacterianas graves, aunque los resultados son discrepantes<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0050"><span class="elsevierStyleSup">10–12</span></a>. En otro estudio se ha observado que la variabilidad en el gen del TLR-5 afecta la capacidad para reconocer la flagelina, y los sujetos portadores de los haplotipos TLR-5 1174* 2-1175* 1 y TLR-5 1174* 1-1175* 2 presentan mayor riesgo de infección por <span class="elsevierStyleItalic">Legionella pneumophila</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0065"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a> (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0010">tabla 2</a>).</p><elsevierMultimedia ident="tbl0010"></elsevierMultimedia></span></span><span id="sec0035" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0055">Lectina de unión a la manosa</span><p id="par0070" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La MBL es una molécula del sistema inmune innato que, tras su unión a diversos azúcares de las superficies microbianas, es capaz de activar el complemento. Además, la MBL puede actuar directamente como opsonina y unirse a receptores específicos expresados en la superficie de varios tipos de células. Esta proteína está codificada por un gen único (mbl2) localizado en el cromosoma 10 y existen 3 variantes alélicas estructurales y otras en la región promotora del gen que reducen significativamente sus niveles plasmáticos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0070"><span class="elsevierStyleSup">14</span></a>. Nuestro grupo ha estudiado distintos polimorfismos de la MBL en pacientes con NAC y encontró que las variantes alélicas deficientes en MBL se asocian a mayor riesgo de desarrollar formas graves de la enfermedad y a peor pronóstico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0075"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a>. Sin embargo, no conferían mayor susceptibilidad a la NAC<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0075"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a> ni a la neumonía neumocócica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0080"><span class="elsevierStyleSup">16</span></a>. La existencia de desequilibrio de ligamiento entre los genes de la MBL y de las proteínas del surfactante indica que la variabilidad genética de estas últimas podría ser la responsable de la susceptibilidad a la infección neumocócica observada en otros estudios (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0010">tabla 2</a>)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0085"><span class="elsevierStyleSup">17</span></a>.</p></span><span id="sec0040" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0060">Receptores para la porción Fc de la inmunoglobulina G</span><p id="par0075" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los receptores leucocitarios para la porción Fc de la inmunoglobulina G -FcγR- son esenciales en la defensa frente a ciertos microorganismos. La unión de la IgG a estos receptores activa el complemento, facilita la fagocitosis y activa la citotoxicidad celular. El cambio de histidina por arginina en la posición 131 de la secuencia de aminoácidos del gen codificante de los receptores FcγRIIa produce una disminución de su afinidad por la IgG2 y altera la defensa frente a los microorganismos capsulados<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0090"><span class="elsevierStyleSup">18,19</span></a>.</p><p id="par0080" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Solé-Violán et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0100"><span class="elsevierStyleSup">20</span></a> han observado en pacientes con NAC que la homocigosidad para la variante H131 predispone a neumonía bacteriémica y a un peor pronóstico (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0010">tabla 2</a>).</p></span><span id="sec0045" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0065">Polimorfismos implicados en la respuesta inflamatoria</span><p id="par0085" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Al unirse los PMAP a los RRP se activa NF-κB, que es una proteína intracelular que se transloca al núcleo provocando la transcripción de citocinas proinflamatorias. La reacción inflamatoria es un componente esencial de los mecanismos de defensa del organismo.</p><span id="sec0050" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0070">Factor de necrosis tumoral</span><p id="par0090" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El TNF-α juega un papel clave en el desarrollo de la respuesta inflamatoria aguda tras un estímulo infeccioso y, por tanto, sus niveles tienen relevancia potencial en la evolución clínica. Se han descrito varios SNP en el locus del TNF (cromosoma 6)<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0105"><span class="elsevierStyleSup">21,22</span></a>. El mejor estudiado de todos ellos es el TNF-α-308, cuyo alelo A (transición de guanina por adenina) se asocia a incrementos significativos en la producción de la proteína. Este polimorfismo se ha asociado a un peor pronóstico en los pacientes en shock séptico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0115"><span class="elsevierStyleSup">23</span></a>, si bien, una vez más, otros estudios han encontrado resultados contrapuestos (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0010">tabla 2</a>)<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0120"><span class="elsevierStyleSup">24,25</span></a>. Ello puede explicarse si tenemos en cuenta que este polimorfismo se encuentra en desequilibrio de ligamiento con otros SNP de la región del promotor y de otros polimorfismos de genes vecinos, muchos de los cuales también tienen un papel importante en la respuesta inflamatoria. Este es el caso del alelo A de la linfotoxina alfa (LTA<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>+<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>250 A), que casi siempre se asocia con un alelo G en la posición TNF-α-308. El genotipo LTA<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>+<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>250 AA (transición de guanina por adenina en el primer intrón) se ha asociado a niveles aumentados de TNF y a un mayor riesgo de shock séptico en pacientes hospitalizados por NAC. Por el contrario, la insuficiencia respiratoria en ausencia de shock se relacionó estrechamente con el genotipo LTA<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>+<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>250 GG<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0130"><span class="elsevierStyleSup">26</span></a>. La proximidad de los genes de TNF y de LTA a otros genes inmunológicamente importantes en la región adyacente del cromosoma 6, como los loci de HLA, del complemento y de las HSP, puede complicar todavía más el análisis de los estudios de asociación.</p></span><span id="sec0055" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0075">Interleucina 6</span><p id="par0095" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La IL-6 es un marcador pronóstico de la sepsis, aunque su relación causal no está clara. El genotipo GG del polimorfismo IL-6-174 se ha asociado a una mejor supervivencia en pacientes con sepsis grave<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0135"><span class="elsevierStyleSup">27</span></a>. También se ha identificado un haplotipo que confiere un mayor riesgo de muerte y de disfunción orgánica en pacientes ingresados en UCI<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0140"><span class="elsevierStyleSup">28</span></a>. Sin embargo, otros autores no han observado que este polimorfismo se asocie a diferente pronóstico (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0010">tabla 2</a>)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0145"><span class="elsevierStyleSup">29</span></a>.</p><p id="par0100" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Nuestro grupo ha estudiado la repercusión clínica de las variantes genéticas de la IL-6 en 1.227 pacientes con NAC. En el subgrupo de pacientes con NAC neumocócica, el genotipo IL-6 -174 GG se asoció a una menor gravedad y a un mejor pronóstico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0145"><span class="elsevierStyleSup">29</span></a>. La IL-6 tiene un papel importante en la defensa inmune frente a la neumonía neumocócica, siendo el principal inductor de la síntesis de proteínas de fase aguda por el hepatocito, en particular del factor C3 del complemento y de la proteína C reactiva. Esta se une a los polisacáridos de la pared celular de <span class="elsevierStyleItalic">Streptococcus pneumoniae</span> facilitando su reconocimiento por las células inmunes del huésped<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0150"><span class="elsevierStyleSup">30–32</span></a>.</p></span></span><span id="sec0060" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0080">Polimorfismos implicados en la respuesta antiinflamatoria</span><p id="par0105" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La evolución de la respuesta inflamatoria depende de varios factores, incluidas la virulencia y la duración del estímulo, y también del equilibrio entre respuesta inflamatoria y antiinflamatoria. Las citocinas antiinflamatorias son responsables de la regulación a la baja de la inmunidad celular y humoral, que provoca un periodo de relativa inmunosupresión denominado síndrome de respuesta antiinflamatoria compensadora <span class="elsevierStyleItalic">(compensatory anti-inflamatory response syndrome)</span>. Los polimorfismos genéticos responsables de un síndrome de respuesta antiinflamatoria compensadora intenso o prolongado pueden asociarse a las mismas consecuencias dramáticas que una respuesta inflamatoria incontrolada.</p><span id="sec0065" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0085">Antagonista del receptor de la interleucina 1</span><p id="par0110" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El antagonista del receptor de la IL-1 (IL-1RN) representa el oponente antiinflamatorio fisiológico de la IL-1 y, por consiguiente, protege frente a los efectos adversos de una respuesta inflamatoria excesiva. Existe una región polimórfica en el intrón 2 del gen de IL-1RN que contiene un número variable de repeticiones en tándem. Los alelos se denominan A1, A2, A3, A4 y A5, según el rango de frecuencias que presentan en la población sana. El alelo IL-1RNA2 se asocia a una mayor producción de IL-1RN tras la estimulación con LPS y es más frecuente en pacientes con sepsis grave, aunque no parece implicar un peor pronóstico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0165"><span class="elsevierStyleSup">33</span></a>. Los individuos homocigotos para LTA<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>+<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>250 A e IL-1RNA2 parecen tener un mayor riesgo de muerte por sepsis, aunque estos resultados no se han confirmado en un estudio reciente<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0090"><span class="elsevierStyleSup">18</span></a>.</p></span></span><span id="sec0070" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0090">Vías activadas por la inflamación</span><span id="sec0075" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0095">Patrones moleculares asociados a daño</span><p id="par0115" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Varias moléculas, entre las que se encuentran las high-mobility group box 1 y las HSP, constituyen «señales de alarma» que estimulan la respuesta inflamatoria. La SP70-2 es una importante proteína inmunomoduladora inducida en respuesta a estímulos inflamatorios. En un estudio realizado en 343 pacientes ingresados con NAC, Waterer et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0170"><span class="elsevierStyleSup">34</span></a> encontraron que el genotipo HSP70-2 1267 AA se asoció con un mayor riesgo de shock séptico, siendo los portadores del haplotipo HSP70-2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>+<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>1267A/LTA<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>+<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>250A los pacientes con riesgo más elevado<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0170"><span class="elsevierStyleSup">34</span></a>.</p></span></span><span id="sec0080" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0100">Proteínas del surfactante</span><p id="par0120" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las proteínas del surfactante (SP) son colectinas secretadas por los neumocitos tipo II. Durante las infecciones pulmonares agudas, estas moléculas pueden destruir, opsonizar y/o estimular la fagocitosis de los microorganismos y modular la inflamación pulmonar. Se conocen distintos polimorfismos en los genes de SP-A, B, C y D. El genotipo SP-B<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>+<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>1580<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>CC supone una variación timina/citosina en la posición 1580 en el exón 4, lo que condiciona un cambio de treonina a isoleucina en la cadena de aminoácidos de la proteína y determina una alteración funcional de SP-B. Recientemente se ha demostrado una asociación entre este SNP y el riesgo de shock séptico e insuficiencia respiratoria en pacientes con NAC (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0010">tabla 2</a>)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0175"><span class="elsevierStyleSup">35</span></a>.</p><p id="par0125" class="elsevierStylePara elsevierViewall">García-Laorden et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0180"><span class="elsevierStyleSup">36</span></a> evaluaron la asociación entre la variabilidad genética en las SP y la susceptibilidad y pronóstico de la NAC. El alelo SFTPD aa11-C se asoció significativamente con menores niveles séricos de SP-D. Además, varios haplotipos de SFTPA1, SFTPA2 y SFTPD se asociaron con una mayor susceptibilidad a la NAC, y con un peor pronóstico.</p></span><span id="sec0085" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0105">Proteínas de la coagulación</span><p id="par0130" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Inflamación y coagulación están íntimamente relacionadas. El factor tisular, producido por la adhesión de neutrófilos y por el daño celular, activa la cascada de la coagulación y estimula la respuesta inflamatoria. En la neumonía grave se produce una importante respuesta inflamatoria que estimula la actividad procoagulante y reduce la fibrinólisis. El inhibidor del activador del plasminógeno tipo 1 es el principal inhibidor del sistema fibrinolítico.</p><p id="par0135" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se ha identificado un polimorfismo en el gen PAI-1, cuyos niveles elevados en suero determinan un estado de hipercoagulabilidad. Los individuos con neumonía portadores del alelo 4<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>G tienen un mayor riesgo de desarrollar shock séptico y disfunción multiorgánica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0185"><span class="elsevierStyleSup">37</span></a>. En otro estudio se encontró que los genotipos del inhibidor del activador del plasminógeno tipo 1 asociados a un aumento de las concentraciones circulantes presentaban una mayor susceptibilidad a la NAC<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0190"><span class="elsevierStyleSup">38</span></a>.</p></span><span id="sec0090" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0110">Futuro de los estudios genéticos en infecciones</span><p id="par0140" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La creciente disponibilidad de datos sobre SNP en el GH y la gran diversidad de fenotipos clínicos con los que podrían estar relacionados ha estimulado la aparición de multitud de estudios de asociación entre polimorfismos de genes candidatos y distintos fenotipos de enfermedades comunes. Sin embargo, muy pocas de las asociaciones publicadas han podido ser inequívocamente reproducidas por otros investigadores. El escaso tamaño muestral y el inadecuado emparejamiento de los pacientes con el grupo control pueden haber contribuido a ello.</p><p id="par0145" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los estudios de asociación genética con diseños de casos y controles metodológicamente estrictos, los estudios pangenómicos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0195"><span class="elsevierStyleSup">39</span></a> y el análisis de la expresión diferencial de genes permitirán identificar nuevos genes candidatos en base a su papel en la respuesta inflamatoria, y ayudarán a dilucidar los acontecimientos moleculares requeridos por un patógeno para invadir un huésped, y los de este para eliminarlo, lo que sin duda revolucionará el desarrollo de vacunas y antimicrobianos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0200"><span class="elsevierStyleSup">40</span></a>. Finalmente, el estudio de perfiles farmacogenéticos específicos permitirá reconocer pacientes con distintas posibilidades de responder a ciertos fármacos y ajustar mejor el tratamiento antimicrobiano.</p><p id="par0150" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#tbl0005">tablas 1 y 2</a>.</p></span><span id="sec0095" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0115">Conflicto de intereses</span><p id="par0155" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.</p></span></span>" "textoCompletoSecciones" => array:1 [ "secciones" => array:18 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "xres341171" "titulo" => "Resumen" ] 1 => array:2 [ "identificador" => "xpalclavsec322934" "titulo" => "Palabras clave" ] 2 => array:2 [ "identificador" => "xres341170" "titulo" => "Abstract" ] 3 => array:2 [ "identificador" => "xpalclavsec322935" "titulo" => "Keywords" ] 4 => array:2 [ "identificador" => "sec0005" "titulo" => "Introducción" ] 5 => array:2 [ "identificador" => "sec0010" "titulo" => "Identificación de genes implicados en la defensa innata contra la infección" ] 6 => array:2 [ "identificador" => "sec0015" "titulo" => "Polimorfismos implicados en el reconocimiento de antígenos" ] 7 => array:3 [ "identificador" => "sec0020" "titulo" => "Proteínas ligadoras de lipopolisacáridos" "secciones" => array:2 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "sec0025" "titulo" => "CD14" ] 1 => array:2 [ "identificador" => "sec0030" "titulo" => "Receptores tipo Toll" ] ] ] 8 => array:2 [ "identificador" => "sec0035" "titulo" => "Lectina de unión a la manosa" ] 9 => array:2 [ "identificador" => "sec0040" "titulo" => "Receptores para la porción Fc de la inmunoglobulina G" ] 10 => array:3 [ "identificador" => "sec0045" "titulo" => "Polimorfismos implicados en la respuesta inflamatoria" "secciones" => array:2 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "sec0050" "titulo" => "Factor de necrosis tumoral" ] 1 => array:2 [ "identificador" => "sec0055" "titulo" => "Interleucina 6" ] ] ] 11 => array:3 [ "identificador" => "sec0060" "titulo" => "Polimorfismos implicados en la respuesta antiinflamatoria" "secciones" => array:1 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "sec0065" "titulo" => "Antagonista del receptor de la interleucina 1" ] ] ] 12 => array:3 [ "identificador" => "sec0070" "titulo" => "Vías activadas por la inflamación" "secciones" => array:1 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "sec0075" "titulo" => "Patrones moleculares asociados a daño" ] ] ] 13 => array:2 [ "identificador" => "sec0080" "titulo" => "Proteínas del surfactante" ] 14 => array:2 [ "identificador" => "sec0085" "titulo" => "Proteínas de la coagulación" ] 15 => array:2 [ "identificador" => "sec0090" "titulo" => "Futuro de los estudios genéticos en infecciones" ] 16 => array:2 [ "identificador" => "sec0095" "titulo" => "Conflicto de intereses" ] 17 => array:1 [ "titulo" => "Bibliografía" ] ] ] "pdfFichero" => "main.pdf" "tienePdf" => true "fechaRecibido" => "2013-05-17" "fechaAceptado" => "2013-08-29" "PalabrasClave" => array:2 [ "es" => array:1 [ 0 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Palabras clave" "identificador" => "xpalclavsec322934" "palabras" => array:4 [ 0 => "Neumonía adquirida en la comunidad" 1 => "Polimorfismos genéticos" 2 => "Polimorfismos de un solo nucleótido" 3 => "Susceptibilidad a sepsis" ] ] ] "en" => array:1 [ 0 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Keywords" "identificador" => "xpalclavsec322935" "palabras" => array:4 [ 0 => "Community acquired pneumonia" 1 => "Genetic polymorphisms" 2 => "Single nucleotide polymorphisms" 3 => "Sepsis susceptibility" ] ] ] ] "tieneResumen" => true "resumen" => array:2 [ "es" => array:2 [ "titulo" => "Resumen" "resumen" => "<p id="spar0005" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">La respuesta inflamatoria del huésped viene determinada por la virulencia del microorganismo, la duración del estímulo y el equilibrio entre la respuesta inflamatoria y la antiinflamatoria. Diversos estudios han mostrado la importancia de la genética en las infecciones graves. La respuesta inmune innata es el mecanismo que impide la invasión y propagación de microorganismos durante las primeras horas tras la infección. Cada uno de los procesos implicados en la respuesta innata puede alterarse por polimorfismos de los genes implicados, pudiendo esto resultar en una mayor susceptibilidad o resistencia a la infección. Los resultados obtenidos en los diferentes estudios genéticos no prueban de forma irrefutable el papel o la función de un gen en la patogénesis de la infección respiratoria. 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The results obtained in the different studies do not irrefutably prove the role or function of a gene in the pathogenesis of respiratory infections. However, they can generate new hypotheses, suggest new candidate genes based on their role in the inflammatory response, and constitute a first step in understanding the underlying genetic factors.</p>" ] ] "multimedia" => array:4 [ 0 => array:7 [ "identificador" => "fig0005" "etiqueta" => "Figura 1" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "gr1.jpeg" "Alto" => 1086 "Ancho" => 1586 "Tamanyo" => 111834 ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "<p id="spar0015" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Polimorfismos de un solo nucleótido. Variación de secuencias de ADN en un solo nucleótido -A, T, C o G- en el genoma. La molécula ADN 1 difiere de la molécula ADN 2 en un único par de bases (polimorfismo C/T).</p> <p id="spar0020" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">SNP: polimorfismos de un solo nucleótido.</p>" ] ] 1 => array:7 [ "identificador" => "fig0010" "etiqueta" => "Figura 2" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "gr2.jpeg" "Alto" => 3728 "Ancho" => 2640 "Tamanyo" => 331099 ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "<p id="spar0025" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">A. Señalización a través de TLR-4. TLR-4 reconoce LPS, un importante componente de la pared celular de las bacterias gramnegativas, y activa el sistema inmune innato. El reconocimiento de LPS requiere CD14 además de TLR-4. La capacidad de respuesta del complejo TLR-4 y CD14 a LPS se ve reforzada por MD2. B. Patrones moleculares asociados a daño (véase el texto).</p> <p id="spar0030" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">HMGB1: high-mobility group box 1; LPS: lipopolisacáridos; TLR: receptor tipo Toll.</p>" ] ] 2 => array:7 [ "identificador" => "tbl0005" "etiqueta" => "Tabla 1" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "tabla" => array:1 [ "tablatextoimagen" => array:1 [ 0 => array:2 [ "tabla" => array:1 [ 0 => """ <table border="0" frame="\n \t\t\t\t\tvoid\n \t\t\t\t" class=""><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Herencia mendeliana \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Transmisión de características hereditarias que ocurre de acuerdo con las leyes de Mendel. Patrón de herencia que caracteriza a las enfermedades monogénicas \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Polimorfismo de nucleótido único \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Variación de la secuencia de ADN. Un solo nucleótido -A, T, C o G- en el genoma difiere entre los miembros de una especie biológica o pares de cromosomas \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Haplotipo \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Combinación de variantes alélicas que tienden a heredarse juntas \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Microsatélites \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Secuencias cortas repetitivas de ADN \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Alelo \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Una o más formas alternativas de una secuencia de ADN \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Gen \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Un segmento de ADN que está involucrado en la producción de una proteína o una molécula de ARN \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Polimorfismo \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Diferencia en la secuencia de ADN entre los individuos \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Exón \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Cualquier segmento de un gen que se representa en el ARNm \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Intrón \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Un segmento no codificante del gen que es retirado del ARN maduro \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Heterocigoto \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Dos alelos diferentes en un determinado locus \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Homocigoto \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Dos alelos idénticos en un determinado locus \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Análisis de ligamiento \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">La identificación de regiones cromosómicas asociadas con la susceptibilidad a la enfermedad mediante el estudio de ligamiento en familias afectadas \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Desequilibrio de ligamiento \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Dos alelos en diferentes loci que aparecen juntos en un individuo más a menudo de lo que se puede predecir por el azar \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr></tbody></table> """ ] "imagenFichero" => array:1 [ 0 => "xTab505266.png" ] ] ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "<p id="spar0035" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Definiciones genéticas comunes</p>" ] ] 3 => array:7 [ "identificador" => "tbl0010" "etiqueta" => "Tabla 2" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "tabla" => array:1 [ "tablatextoimagen" => array:1 [ 0 => array:2 [ "tabla" => array:1 [ 0 => """ <table border="0" frame="\n \t\t\t\t\tvoid\n \t\t\t\t" class=""><thead title="thead"><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Polimorfismos de un solo nucleótido \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Asociación con neumonía adquirida en la comunidad \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Referencias \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " colspan="3" align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">Lectina de unión a manosa</span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>MBL2 Gly54Asp (G/A)-rs1800450 (alelo B)<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>MBL2 Gly57Glu (G/A)-rs1800451 (alelo C)<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>MBL2 Arg52Cys (C/T-rs5030737 (alelo D)<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Alelos B, C y D y -221 G/C-rs7096206 alelos X/Y) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Variante alélica se asocia con riesgo de enfermedad neumocócica invasivaVariantes alélicas se asocian a mayor gravedad y peor pronósticoNo asociación con NACNo asociación con NAC-P \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Moens et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0070"><span class="elsevierStyleSup">14</span></a>Garcia-Laorden et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0075"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " colspan="3" align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleVsp" style="height:0.5px"></span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " colspan="3" align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">Receptores Fcγ</span> II</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>FCGR2 Arg131His (C/T)-rs1801274 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Homocigoto alelo 1 es un factor de riesgo de bacteriemia neumocócicaHomocigoto alelo 1 asociado con mayor gravedad de NACHomocigosis para variante H predispone a bacteriemia neumocócica \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Yuan et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0095"><span class="elsevierStyleSup">19</span></a>Endeman et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0090"><span class="elsevierStyleSup">18</span></a>Solé-Violán et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0100"><span class="elsevierStyleSup">20</span></a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " colspan="3" align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleVsp" style="height:0.5px"></span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " colspan="3" align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">Receptores tipo Toll</span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>TLR2-16934 (T/A)-rs4696480<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>TLR2 Arg677Trp (C/T)-rs5743706<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>TLR2 Arg753Gln (G/A)-rs5743708<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>TLR4 Asp299Gly (A/G)-rs4986790<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>TLR5 Arg392 (C/T)-TLR5 Asn592Ser (A/G) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Homocigosis alelo 2 asocia con un mayor riesgo de neumoníaPortadores de alelo 2 mayor riesgo de sepsis por bacilos gramnegativosNo asociación con NACPortadores alelo 2 y de haplotipos TLR5 1174* 2-1175* 1 y TLR-5 1174* 1-1175* 2 presentan mayor riesgo de infección por <span class="elsevierStyleItalic">Legionella pneumophila</span> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Sutherland et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0045"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a>Lorenz et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0060"><span class="elsevierStyleSup">12</span></a>Yuan et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0095"><span class="elsevierStyleSup">19</span></a>Hawn et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0065"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " colspan="3" align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleVsp" style="height:0.5px"></span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " colspan="3" align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">Factor necrosis tumoral</span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>TNFA-308 (G/A)-rs1800629<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>TNFA-238 (G/A)-rs361525<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>TNFA-308 (G/A)-rs1800629<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>TNFA-238 (G/A)-rs361525<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>TNFRSF1B+676 (G/T)-rs1061622<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Met196Arg \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">No asociación con NACPortadores de alelo 2 presentan mayor riesgo de resultados adversosHaplotipo TNF308*2-238*2 se asocia a una mayor mortalidadHeterogeneidad protege frente a mal pronóstico en NAC \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Solé-Violán et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0125"><span class="elsevierStyleSup">25</span></a>Kinder et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0105"><span class="elsevierStyleSup">21</span></a>Henckaerts et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0110"><span class="elsevierStyleSup">22</span></a>Solé-Violán et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0125"><span class="elsevierStyleSup">25</span></a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " colspan="3" align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleVsp" style="height:0.5px"></span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " colspan="3" align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">Interleucina 6</span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>IL6-174 (C/G)-rs1800795 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Homocigosis para el alelo G protege frente a mal pronóstico de NAC neumocócica \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Martín-Loeches et al. <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0145"><span class="elsevierStyleSup">29</span></a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " colspan="3" align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleVsp" style="height:0.5px"></span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " colspan="3" align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">Proteínas del surfactante</span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>SFTPA1 (aa19T/C)-rs1059047<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>SFTPA1 (aa50 G/C)-rs1136450<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>SFTPA1 (aa219C/T)-rs 4253527<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>SFTPA2 (aa9 A/C)-rs1059046<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>SFTPA2 (aa91 G/C)-rs17886395<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>SFTPA2 (aa223C/A)-rs4253527<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>SFTPD (aa11T/C)-rs721917 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Los haplotipos SFTPA2 1A10 y SFTPA1-SFTPA2-6A3-1A predisponen a NACLos haplotipos A10 y 6A-1A se asociaron con mal pronóstico \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">García-Laorden et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0180"><span class="elsevierStyleSup">36</span></a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " colspan="3" align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleVsp" style="height:0.5px"></span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " colspan="3" align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">Proteínas del shock térmico</span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>HSP70-2+1267 AA-rs1061581 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Genotipo HSP70-2 1267 predispone a shock séptico en pacientes con NAC \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Waterer et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0170"><span class="elsevierStyleSup">34</span></a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr></tbody></table> """ ] "imagenFichero" => array:1 [ 0 => "xTab505267.png" ] ] ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "<p id="spar0040" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Asociación entre polimorfismos de un solo nucleótido en genes relacionados con la inmunidad y neumonía adquirida en la comunidad</p>" ] ] ] "bibliografia" => array:2 [ "titulo" => "Bibliografía" "seccion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "bibs0005" "bibliografiaReferencia" => array:40 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "bib0005" "etiqueta" => "1" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ 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| 2024 Octubre | 631 | 96 | 727 |
| 2024 Septiembre | 518 | 73 | 591 |
| 2024 Agosto | 396 | 98 | 494 |
| 2024 Julio | 361 | 72 | 433 |
| 2024 Junio | 476 | 100 | 576 |
| 2024 Mayo | 574 | 63 | 637 |
| 2024 Abril | 514 | 61 | 575 |
| 2024 Marzo | 497 | 62 | 559 |
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| 2024 Enero | 536 | 74 | 610 |
| 2023 Diciembre | 389 | 117 | 506 |
| 2023 Noviembre | 735 | 97 | 832 |
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| 2023 Julio | 381 | 54 | 435 |
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| 2023 Febrero | 511 | 68 | 579 |
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| 2022 Febrero | 208 | 44 | 252 |
| 2022 Enero | 203 | 65 | 268 |
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| 2021 Octubre | 306 | 113 | 419 |
| 2021 Septiembre | 293 | 59 | 352 |
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| 2021 Julio | 185 | 56 | 241 |
| 2021 Junio | 215 | 47 | 262 |
| 2021 Mayo | 256 | 66 | 322 |
| 2021 Abril | 431 | 135 | 566 |
| 2021 Marzo | 450 | 44 | 494 |
| 2021 Febrero | 266 | 60 | 326 |
| 2021 Enero | 249 | 60 | 309 |
| 2020 Diciembre | 205 | 82 | 287 |
| 2020 Noviembre | 255 | 49 | 304 |
| 2020 Octubre | 257 | 46 | 303 |
| 2020 Septiembre | 201 | 34 | 235 |
| 2020 Agosto | 174 | 28 | 202 |
| 2020 Julio | 173 | 32 | 205 |
| 2020 Junio | 209 | 35 | 244 |
| 2020 Mayo | 257 | 24 | 281 |
| 2020 Abril | 420 | 47 | 467 |
| 2020 Marzo | 160 | 23 | 183 |
| 2020 Febrero | 292 | 91 | 383 |
| 2020 Enero | 133 | 27 | 160 |
| 2019 Diciembre | 395 | 53 | 448 |
| 2019 Noviembre | 240 | 45 | 285 |
| 2019 Octubre | 289 | 43 | 332 |
| 2019 Septiembre | 195 | 51 | 246 |
| 2019 Agosto | 80 | 21 | 101 |
| 2019 Julio | 106 | 28 | 134 |
| 2019 Junio | 95 | 29 | 124 |
| 2019 Mayo | 184 | 44 | 228 |
| 2019 Abril | 124 | 48 | 172 |
| 2019 Marzo | 82 | 33 | 115 |
| 2019 Febrero | 80 | 53 | 133 |
| 2019 Enero | 87 | 42 | 129 |
| 2018 Diciembre | 146 | 47 | 193 |
| 2018 Noviembre | 367 | 89 | 456 |
| 2018 Octubre | 159 | 45 | 204 |
| 2018 Septiembre | 140 | 23 | 163 |
| 2018 Agosto | 80 | 30 | 110 |
| 2018 Julio | 69 | 18 | 87 |
| 2018 Junio | 110 | 20 | 130 |
| 2018 Mayo | 95 | 13 | 108 |
| 2018 Abril | 96 | 14 | 110 |
| 2018 Marzo | 219 | 20 | 239 |
| 2018 Febrero | 45 | 14 | 59 |
| 2018 Enero | 129 | 42 | 171 |
| 2017 Diciembre | 73 | 14 | 87 |
| 2017 Noviembre | 104 | 25 | 129 |
| 2017 Octubre | 75 | 16 | 91 |
| 2017 Septiembre | 80 | 26 | 106 |
| 2017 Agosto | 71 | 34 | 105 |
| 2017 Julio | 50 | 14 | 64 |
| 2017 Junio | 59 | 21 | 80 |
| 2017 Mayo | 93 | 19 | 112 |
| 2017 Abril | 66 | 22 | 88 |
| 2017 Marzo | 50 | 41 | 91 |
| 2017 Febrero | 110 | 10 | 120 |
| 2017 Enero | 50 | 16 | 66 |
| 2016 Diciembre | 67 | 21 | 88 |
| 2016 Noviembre | 112 | 36 | 148 |
| 2016 Octubre | 114 | 28 | 142 |
| 2016 Septiembre | 219 | 33 | 252 |
| 2016 Agosto | 85 | 12 | 97 |
| 2016 Julio | 44 | 15 | 59 |
| 2016 Junio | 1 | 0 | 1 |
| 2016 Mayo | 1 | 0 | 1 |
| 2016 Febrero | 1 | 0 | 1 |
| 2015 Diciembre | 2 | 0 | 2 |
| 2015 Septiembre | 0 | 16 | 16 |
| 2015 Abril | 1 | 0 | 1 |
| 2015 Marzo | 2 | 0 | 2 |
| 2015 Febrero | 1 | 0 | 1 |
| 2015 Enero | 1 | 0 | 1 |
| 2014 Diciembre | 2 | 0 | 2 |
| 2014 Noviembre | 1 | 0 | 1 |
| 2014 Octubre | 1 | 0 | 1 |
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