Utilidad de los biomarcadores en el pronóstico del traumatismo craneoencefálico grave

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No obstante, dada la heterogeneidad del TCE grave, quedan importantes lagunas en el conocimiento de la fisiopatología y en la obtención de modelos predictivos fiables que nos indiquen de forma precoz la evolución posterior de los pacientes, con el objeto de perfeccionar las estrategias diagnósticas y terapéuticas de una manera individualizada. Asimismo, son necesarios modelos pronósticos válidos en el TCE grave para fijar objetivos de eficacia a la hora de ensayar nuevos fármacos o estrategias de tratamiento, ya que los objetivos primarios habituales de muerte y discapacidad, como muchos autores han señalado, no son adecuados para esta afección y pueden explicar el fracaso de ciertos fármacos promisorios<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0330">6</a>.Por ello, al igual que en otros procesos como la cardiopatía isquémica, se investigan marcadores biológicos que pudiesen expresar con más precisión la extensión y la gravedad de la lesión cerebral traumática, independientemente del substrato biológico previo y de otras circunstancias que acompañen al TCE grave, homogeneizando de esta forma distintas categorías de pacientes. Ello facilitaría no solo la individualización de la intensidad y la precocidad del manejo, sino el desarrollo de terapias dirigidas a evitar la instauración de dicha lesión y a potenciar un efecto neuroprotector que evite o minimice el daño secundario.En el presente artículo hacemos una revisión crítica de los principales biomarcadores cerebrales estudiados hasta la fecha actual.Biomarcadores de lesión cerebralSe entiende por biomarcador aquel indicador biológico cuantificable específico de un estado fisiológico o patológico. Vos concluye que el uso de biomarcadores contribuye al mejor conocimiento de la fisiopatología del daño cerebral, aportando información complementaria esencial para el diagnóstico y la predicción pronóstica de estos pacientes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0335">7</a>. Sin embargo, la definición de un marcador de lesión cerebral precisa de una serie de matices que lo diferencian de otras afecciones, pues el sistema nervioso central (SNC) es una entidad compleja que puede presentar múltiples tipos de lesión, que, a su vez, pueden afectar a diversas células diana con diferentes estratos de gravedad. Además, la existencia de la barrera hematoencefálica (BHE) condiciona las características estructurales de dichos biomarcadores, que deben atravesarla para poder ser liberados al torrente sanguíneo.Hace ya más de 20 años se describió el marcador ideal para el TCE, definiéndolo como aquel que presente alta especificidad y sensibilidad por el tejido cerebral, siendo liberado únicamente tras una lesión irreversible del tejido cerebral y mostrándose en líquido cefalorraquídeo (LCR) y sangre rápidamente tras el daño. Debe reflejar, además, la extensión y la gravedad de dicha lesión siguiendo un curso temporal conocido. A su vez, las variaciones entre los grupos de edad y sexo han de ser mínimas. Las herramientas para el análisis y la detección inmediata deben estar disponibles y ser reproducibles. Por último, y con mayor importancia, su determinación debe tener relevancia clínica. Cabe resaltar que los biomarcadores son elementos dinámicos con cambios que responden a diferentes estados inflamatorios, fenómenos de necrosis tisular y lesiones por estrés oxidativo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0315">3</a>. Por tanto, es necesario realizar mediciones seriadas en lugar de determinaciones aisladas para que adquieran significación.Por otra parte, existe cierta controversia en cuanto al tipo de líquido biológico objeto de análisis. La toma de una muestra directa del parénquima cerebral lesionado o en riesgo no es una opción plausible, aunque sería la única fuente de biomarcadores con información inequívoca y directa sobre los cambios que acontecen tras el TCE grave. El resto de las determinaciones se encuentran subrogadas a los comportamientos de liberación de los biomarcadores (pasiva o activa), paso a través de membranas (celulares, BHE, etc.), así como el fenómeno de dilución una vez alcanzado el compartimento sistémico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0340">8</a>. En este sentido, existen técnicas como la microdiálisis, que permiten la determinación de metabolitos y biomarcadores del espacio intersticial cerebral<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0345">9</a>. Por otro lado, el LCR se encuentra más próximo a la zona lesionada, por lo que las determinaciones a este nivel no se ven condicionadas por la integridad de la BHE. Sin embargo, la toma de muestras de LCR es de difícil acceso y disponibilidad, precisando de maniobras cruentas para su obtención, con frecuencia contraindicadas en sujetos con TCE grave. Es por ello que la mayoría de los biomarcadores son estudiados en sangre periférica, al tratarse de una técnica sencilla, accesible y reproducible. Considerando lo anterior, un biomarcador de lesión cerebral que se libere al torrente sanguíneo es el más apropiado para poder realizar determinaciones seriadas de forma simple y mínimamente invasiva. A su vez, es interesante el estudio de la determinación de biomarcadores en los fluidos orgánicos vehículos de su aclaramiento, como, por ejemplo, la orina<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0350">10</a> (ver <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig. 1</a>).<elsevierMultimedia ident="fig0005"></elsevierMultimedia>Pasamos a continuación a describir los principales biomarcadores de lesión cerebral, el tejido en el que se originan, el compartimento donde se obtienen las muestras para su determinación, la concentración sérica patológica y los principales aspectos pronósticos (ver <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a>).<elsevierMultimedia ident="tbl0005"></elsevierMultimedia>Proteína tauSe trata de una proteína estabilizadora del citoesqueleto axonal que constituye uniones tubulares, elementos estructurales del citoesqueleto y elementos cruciales para el flujo de proteínas neuronales. Existen 6 isoformas diferentes, sobre las cuales la acción de las proteasas –inducidas tras la lesión traumática– liberan fragmentos de proteína tau a suero y al LCR en su forma cleaved tau (c-tau), cuyo peso molecular es de 30-50kDa<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0355">11</a>. Estudios en humanos han objetivado que los niveles de c-tau en el LCR aumentan durante las primeras 24h tras el TCE grave. Fue el grupo de Zemlan et al. el que correlacionó la proteína c-tau con el desarrollo de HIC, así como con el pronóstico funcional de los pacientes a corto plazo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0360">12</a>. Otros trabajos han asociado la concentración de c-tau en el LCR con los hallazgos radiológicos iniciales y con el pronóstico funcional de los pacientes al año de evolución (Glasgow Outcome Scale-extended)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0365">13</a>. Sin embargo, su papel no ha quedado claramente definido, teniendo en cuenta que los resultados significativos se han obtenido con base en determinaciones en el LCR, con la complejidad logística que ello supone.Proteína beta amiloideLa proteína precursora amiloide participa en procesos de adhesión celular, existiendo, por tanto, concentraciones elevadas de dicha proteína a nivel de la unión sináptica neuronal. Su forma precursora es la diana de un determinado tipo de caspasa que la degrada en una serie de productos. Estos últimos se acumulan sobre somas y axones, fenómeno partícipe en ciertos desórdenes neurodegenerativos como la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob y la esclerosis lateral amiotrófica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0370">14</a>. Un estudio realizado sobre 29 pacientes con TCE grave evidenció niveles bajos de esta proteína en el LCR, concluyéndose que podría explicarse por la reabsorción de la proteína en forma de placas de amiloide<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0375">15</a>. En contraposición, el grupo de Emmerling et al. objetivaron niveles incrementados en el LCR tras el daño traumático, postulando como posibles explicaciones la génesis de lesión axonal secundaria o la pérdida de integridad de la BHE<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0380">16</a>. Estos hallazgos contradictorios, que pueden estar en relación con los distintos métodos de determinación de las muestras de LCR (lumbar, ventricular, etc.), han perfilado a la proteína beta amiloide como biomarcador poco reproducible y con un papel no concluyente.Proteína básica de mielinaCon un peso molecular de 18,5kDa, se encuentra a nivel de la oligodendroglia, siendo una proteína específica de la mielina liberada a la sangre en situaciones de daño cerebral y enfermedades desmielinizantes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0385">17</a>. En cuanto a su utilidad en el TCE, algunos trabajos han relacionado los niveles séricos con la gravedad y el pronóstico, aunque nos referimos a un número reducido de estudios anticuados, con un tamaño muestral pequeño y con resultados que poseen una elevada especificidad pero una sensibilidad limitada<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0390">18</a>.Isoenzima creatincinasa cerebralExisten 3 isoformas de creatincinasa: muscular, cardíaca y específica de tejido cerebral. Esta última, con un peso molecular de 40-53kDa, está localizada en los astrocitos, aunque también se ha determinado en tejido intestinal, prostático, uterino y vascular. Tras el TCE grave se produce un pico sérico de creatincinasa de tejido cerebral durante las primeras horas de evolución, que decrece progresivamente salvo en los sujetos con lesiones potencialmente graves, en los que permanece elevada durante días<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0395">19</a>. Se trata de un marcador con una sensibilidad y una especificidad reducidas, principal limitante para establecerlo como biomarcador de uso rutinario<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0385">17</a>.Enolasa neuroespecíficaSe trata de una enzima glucolítica catalizadora, con un peso molecular de 78kDa y una vida media de 48h<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0400">20</a>. Su isoforma γ-γ es específica del tejido neuronal, mientras que la isoforma α-γ está presente en células endocrinas, eritrocitos y plaquetas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0405">21</a>. El rango normal en sangre es inferior a 10ng/mL<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0385">17,22</a>. Se han detectado niveles incrementados de enolasa neuroespecífica (NSE) en el suero de pacientes tras presentar otros fenómenos de lesión cerebral no traumáticos, como accidentes isquémicos, hemorragias intracerebrales o maniobras de reanimación cardiopulmonar con hipoxia cerebral secundaria<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0415">23</a>. Modelos experimentales traumáticos correlacionan los niveles séricos de NSE con la gravedad lesional en el TCE<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0420">24</a>. En nuestra experiencia, desarrollamos un modelo murino de lesión tipo masa, en el cual tenía lugar una liberación lineal de la NSE tras la génesis controlada de HIC<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0425">25</a>. En relación con los estudios clínicos, se ha señalado una correlación inversa entre la concentración plasmática de NSE y la puntuación en la GCS. Por otra parte, se ha asociado a los hallazgos radiológicos iniciales y propuesto como un potente predictor de mal pronóstico y mortalidad<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0430">26,27</a>. Hay trabajos que relacionan dicho biomarcador con la génesis de LAD, mientras que no queda bien definido su comportamiento en humanos ante la presencia de HIC<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0440">28</a>.Pese a que se perfiló inicialmente como un biomarcador de gravedad en el TCE muy prometedor al ser más específico de tejido neuronal que de células gliales, hasta la fecha los resultados publicados sobre NSE son contradictorios, dado que algunos trabajos no han encontrado correlación con el pronóstico clínico de los sujetos con TCE grave<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0445">29</a>. Por otra parte, su larga vida media cuestiona la aplicabilidad en la monitorización del curso cronológico de las lesiones en progresión, así como su utilidad para validar la eficacia terapéutica. A pesar de haberse considerado inicialmente específica de sistema nervioso, a posteriori se confirmó su génesis extracraneal en procesos como el shock hemorrágico, la fractura de huesos largos, la hemólisis, la cirugía cardíaca, las lesiones por isquemia-reperfusión y en tumores pulmonares malignos, hecho que supone una limitación en la interpretación de sus niveles<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0450">30</a>. Actualmente, entre sus aplicaciones clínicas, su papel como biomarcador de procesos tumorales es una realidad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0455">31</a>.Proteína ácida fibrilar glialSe trata de una proteína derivada del tejido astrocitario, cuya expresión y liberación es específica del cerebro, cualidad que la hace exclusiva como biomarcador de lesión cerebral en situaciones diversas: daño traumático, eventos isquémicos y ciertos trastornos neurodegenerativos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0460">32</a>. Es una proteína monomérica con un peso molecular de 52kDa, liberada a sangre a través de la BHE y cuya integridad se ve afectada tras la lesión traumática, con un pico plasmático precoz en el primer día<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0465">33</a>. Tras esto, decrece progresivamente durante la primera semana a partir del tercer día de evolución. Los niveles plasmáticos superiores a 0,033μg/L se consideran patológicos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0465">33</a>. Missler et al. fueron el primer grupo en proponer su posible utilidad como identificador de daño cerebral en determinaciones séricas seriadas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0470">34</a>. Estudios posteriores confirmaron que la concentración sérica de esta proteína no está condicionada por lesiones extracraneales<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0475">35</a>. Se ha relacionado con el mal pronóstico en la fase aguda del TCE grave, las lesiones radiológicas objetivadas en la tomografía, la necesidad de neurocirugía urgente, el pronóstico funcional a largo plazo y la mortalidad<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0480">36,37</a>. Todas estas premisas hacen pensar en la proteína ácida fibrilar glial como un posible biomarcador de lesión cerebral ideal, siendo necesarios estudios multicéntricos futuros para poder corroborarlo.Proteína S100 betaEs el biomarcador de lesión cerebral más estudiado. Se trata de una proteína de unión a calcio con bajo peso molecular (20kDa). Existen 3 subtipos derivados de la combinación dimérica de las cadenas α y β. El subtipo beta queda definido por la cadena β en modo de heterodímero αβ u homodímero ββ, con un peso molecular de 10-12kDa, sintetizándose en los astrocitos del SNC y las células de Schwann de los nervios periféricos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0490">38</a>. La función biológica de esta proteína aún no está totalmente definida. Es conocida su participación en fenómenos de neurogénesis, astrocitosis, elongación axonal, transducción de señal a través de la inhibición de proteínas de fosforilación, regulación de actividad enzimática, homeostasis del calcio, interacción con elementos del citoesqueleto (regulando la morfología celular) y en mecanismos de protección del daño celular oxidativo<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0315">3,39</a>. A bajas concentraciones en el espacio extracelular, actúa favoreciendo la diferenciación y el crecimiento celular, mientras que concentraciones elevadas son inductoras de fenómenos de apoptosis<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0495">39</a>. Por otra parte, su síntesis y presencia pueden darse fuera del SNC, como en adipocitos, condrocitos, melanocitos y células hematopoyéticas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0500">40</a>. Es metabolizada por el riñón, siendo eliminada a través de la orina, con una vida media aproximada de 30-113min, sin verse afectada por fenómenos de hemólisis<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0505">41</a>. La máxima concentración sérica se alcanza transcurridos 20min de la lesión cerebral, por tanto, es detectable prácticamente desde el ingreso del paciente en el hospital<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0510">42</a>. El rango de normalidad de esta proteína para detectar lesión intracraneal fue establecido en 0,1μg/L por el grupo de Biberthaler et al., mediante un estudio multicéntrico en pacientes con TCE leve<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0515">43</a>. Compilando la información proporcionada por otros trabajos, podemos considerar patológicos los niveles plasmáticos superiores al rango 0,13-0,20μg/L<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0520">44</a>. Las determinaciones de S100b en el LCR pueden verse influidas por la edad y el sexo de los sujetos, hecho que no ocurre en las muestras de suero, lo que confiere una ventaja añadida a estas últimas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0525">45</a>.Encontramos modelos experimentales que han mostrado la utilidad de la proteína S100b como marcador de lesión cerebral<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0425">25,46</a>. En cuanto a su utilidad clínica, se ha descrito su comportamiento en procesos neurológicos agudos, como en el ictus isquémico y el hemorrágico, así como en otros fenómenos en los que pudiera existir una afectación cerebral secundaria, como sucede durante la cirugía cardíaca y la rotura aneurismática espontánea<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0535">47</a>.En relación con el TCE grave, se ha documentado la asociación de los niveles séricos de dicha proteína con la gravedad clínica, radiológica y el pronóstico desfavorable<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0330">6,44</a>. Algunos estudios han determinado su utilidad como factor predictor de mortalidad, estableciendo puntos de corte séricos orientativos para predecir la evolución a muerte o hacia un pronóstico desfavorable<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0540">48</a>. Por otra parte, se ha correlacionado con la presencia de lesión secundaria, la extensión del daño cerebral difuso, así como con modificaciones de la presión intracraneal siguiendo diversos patrones de liberación<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0545">49,50</a>. Otra de las posibles utilidades propuestas de la proteína S100b es el patrón temporal que comporta según la gravedad del caso. Existen trabajos en los que se documentan concentraciones séricas persistentemente elevadas en pacientes que no sobreviven, mientras que los niveles plasmáticos decrecen a partir de las 36h de evolución en los supervivientes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0480">36</a>. Asimismo, se ha evidenciado la aparición de picos séricos secundarios al inicial en aquellos pacientes con un pronóstico más desfavorable<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0480">36</a>. En relación con lo anterior, existe cierta controversia acerca del papel que juega la BHE en este aspecto, ya que modificaciones en su permeabilidad secundarias al TCE pudieran explicar patrones de liberación según el curso cronológico, de tal forma que la pérdida de integridad traumática de la BHE no es el único mecanismo fisiopatológico implicado<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0340">8</a>. Adicionalmente, la proteína S100b se postula como una herramienta para monitorizar la eficacia terapéutica, puesto que se ha constatado que tras procedimientos neuroquirúrgicos efectivos, la concentración en el torrente sanguíneo disminuye<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0540">48</a>. Otros trabajos han obtenido resultados destacables en términos de pronóstico funcional a largo plazo<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0445">29,51</a>.En nuestra experiencia, la proteína S100b ha demostrado su utilidad a la hora de identificar sujetos con lesiones intracerebrales en la TC y buen grado neurológico inicial<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0520">44</a>, además de obtener resultados relevantes en cuanto a su capacidad pronóstica a largo plazo en pacientes con TCE grave<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0560">52</a>. En un estudio recientemente publicado, establecimos un punto de corte plasmático determinado durante las primeras 6h de la lesión cerebral con capacidad predictora de mortalidad, alcanzando una sensibilidad del 90%. Adicionalmente, definimos un punto de corte en muestras de orina, aunque con menor significación que la muestra sanguínea<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0350">10</a>. Cabe señalar nuestros resultados novedosos en pacientes con TCE grave que evolucionaron a muerte encefálica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0565">53</a>, estudio que pudiera ser un importante preliminar para futuras líneas de investigación dirigidas al diseño de estrategias terapéuticas precoces y eficaces, así como al despistaje de potenciales donantes.Pese a su elevada sensibilidad y valor predictivo negativo, la proteína S100b no es un marcador específico de SNC. Hay que señalar que el paciente politraumatizado sin TCE puede presentar una elevación de la proteína S100b en sangre, aunque estas concentraciones disminuyen hasta normalizarse transcurridas 6h del trauma<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0570">54</a>. Por otra parte, los individuos con traumatismo craneal y lesiones extracaneales asociadas presentan con frecuencia una serie de situaciones fisiopatológicas a su ingreso (hipotensión, hipotermia, coagulopatía, fármacos inotrópicos, sedantes, corticoides, etc.) que pueden alterar la valoración precoz de S100b, dado que estará progresando el daño cerebral secundario. Por tanto, hay que destacar que en pacientes con lesiones extracraneales asociadas a TCE debe evitarse la determinación precoz de esta proteína53.Nuevos biomarcadores de interésHidrolasa de carboxilo terminal de ubiquitina L1Es una proteína de origen neuronal, que constituye aproximadamente el 5% de las proteínas solubles cerebrales. Está implicada en la eliminación de proteínas degradadas y desnaturalizadas tras fenómenos oxidativos. En la actualidad disponemos de ciertos estudios publicados favorables para considerarla un biomarcador prometedor de daño cerebral, pues algunos han mostrado resultados indicativos de su capacidad para predecir la presencia de lesiones en la TC, la necesidad de neurocirugía y el pronóstico en pacientes con TCE<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0575">55</a>. Mondello et al. han mostrado resultados interesantes acerca de su posible capacidad para distinguir la lesión focal del daño difuso cerebral<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0580">56</a>. Es, además, un marcador que puede detectarse en sangre, con elevación de los niveles séricos de forma precoz tras el trauma craneal. Puede determinarse durante aproximadamente 168h, aunque en situaciones de mayor gravedad o desarrollo de lesión secundaria permanece elevado durante más tiempo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0575">55</a>. Por el momento, la mayor parte de la información disponible proviene de un único grupo de investigación, y dada la relevancia de los resultados, sería necesario continuar investigando para corroborar las propiedades de esta proteína como biomarcador de lesión cerebral.Productos de degradación de la espectrinaLa espectrina es una proteína estructural, componente principal del citoesqueleto cortical de los eritrocitos. Está constituida por 2 cadenas α y 2 cadenas β. Es una proteína susceptible de proteólisis por parte de calpaína y caspasa-3, las cuales desencadenan procesos de necrosis y apoptosis, respectivamente<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0585">57</a>. A nivel del SNC, se ha descrito la presencia de productos de degradación de la espectrina en axones y terminales neuronales presinápticos. Diversos autores han demostrado un incremento de productos de degradación de la espectrina determinado en LCR en el contexto de un TCE, destacando su papel como biomarcador predictor de gravedad y mortalidad en este tipo de pacientes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0590">58</a>.NeurofilamentosLos neurofilamentos ligeros (68kDa) forman parte del citoesqueleto axonal. Ante una situación de daño axonal, dicha proteína se libera tanto al LCR como al torrente sanguíneo. Son varios los trabajos de investigación que han destacado su papel como biomarcador de daño axonal y discapacidad neurológica en enfermedades neurodegenerativas y neuroinflamatorias<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0595">59</a>. En cuanto a su papel en el TCE, se ha demostrado un aumento de su concentración como consecuencia del daño axonal, así como una correlación con el pronóstico del paciente<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0600">60</a>.ConclusionesDado que todos los biomarcadores de lesión cerebral presentan alguna limitación que impide su aplicación de forma universal en el manejo del TCE grave, siguen sin formar parte de nuestra rutina asistencial. Algunos de ellos, como la NSE y la proteína S100b, han demostrado tener una buena correlación con la gravedad clínica, la extensión del daño cerebral, la respuesta a la terapéutica y la capacidad de predecir el resultado final. Sin embargo, las limitaciones derivadas de la propia rentabilidad clínica de la molécula o del grado de invasividad para su obtención no han permitido su uso generalizado en dicha afección.Por otra parte, son necesarios nuevos estudios para comprender el papel que juegan estas proteínas en la fisiología del SNC y en la fisiopatología del TCE grave, así como dilucidar la utilidad de aquellos biomarcadores que se presumen prometedores en este campo. Hay que señalar en este contexto la proteína ácida fibrilar glial específica de tejido nervioso, así como los biomarcadores que actualmente se encuentran en auge: la hidrolasa de carboxilo terminal de ubiquitina L1, los neurofilamentos ligeros y los productos de degradación de la espectrina. Dado que ofrecen una información aislada de algunos de los muchos elementos implicados en la fisiopatología del TCE, pensamos que el camino a seguir es su análisis de forma combinada. De este modo se podría establecer no un biomarcador exclusivo de lesión cerebral, sino un panel de biomarcadores que, en conjunción y considerando las características propias de cada uno, aporte información sobre la gravedad, el potencial beneficio de su modulación y el curso evolutivo de las lesiones tras el TCE grave. Solo de esta forma será posible disponer en un futuro de una herramienta complementaria a las tradicionales, sencilla, incruenta, reproducible y de extraordinaria utilidad para el enfoque y el manejo de esta dolencia crítica.FinanciaciónNinguna.Conflicto de interesesLos autores no presentan ningún conflicto de interés con respecto al trabajo presentado." 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REVISIÓN

Utilidad de los biomarcadores en el pronóstico del traumatismo craneoencefálico grave

Usefulness of biomarkers in the prognosis of severe head injuries

E. Gordillo-Escobar, J.J. Egea-Guerrero

Autor para correspondencia

jjegeaguererro@gmail.com
juanj.egea.sspa@juntadeandalucia.es

Autor para correspondencia.

, A. Rodríguez-Rodríguez, F. Murillo-Cabezas

Neurocritical Care Unit, Virgen del Rocio University Hospital, Instituto de Biomedicina de Sevilla (IBiS)/Consejo Superior de Investigaciones Científicas (CSIC), University of Seville, Sevilla, España

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    "textoCompleto" => "<span class="elsevierStyleSections"><span id="sec0005" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0025">Introducci&#243;n</span><p id="par0005" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El traumatismo craneoencef&#225;lico &#40;TCE&#41; grave contin&#250;a siendo un problema importante de salud p&#250;blica debido a la elevada tasa de resultados desfavorables en los que deriva &#40;muerte y secuelas invalidantes&#41; y a los altos costes que genera su atenci&#243;n sanitaria&#44; las indemnizaciones&#44; las pensiones vitalicias y la p&#233;rdida de a&#241;os trabajados&#44; puesto que incide sobre un grupo poblacional fundamentalmente activo<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0305"><span class="elsevierStyleSup">1&#44;2</span></a>&#46;</p><p id="par0010" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Consider&#225;ndose la lesi&#243;n cerebral traum&#225;tica una entidad extremadamente compleja<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0315"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>&#44; son muchos los avances logrados en los &#250;ltimos a&#241;os en el campo del diagn&#243;stico&#44; la monitorizaci&#243;n y el tratamiento<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0320"><span class="elsevierStyleSup">4&#44;5</span></a>&#46; No obstante&#44; dada la heterogeneidad del TCE grave&#44; quedan importantes lagunas en el conocimiento de la fisiopatolog&#237;a y en la obtenci&#243;n de modelos predictivos fiables que nos indiquen de forma precoz la evoluci&#243;n posterior de los pacientes&#44; con el objeto de perfeccionar las estrategias diagn&#243;sticas y terap&#233;uticas de una manera individualizada&#46; Asimismo&#44; son necesarios modelos pron&#243;sticos v&#225;lidos en el TCE grave para fijar objetivos de eficacia a la hora de ensayar nuevos f&#225;rmacos o estrategias de tratamiento&#44; ya que los objetivos primarios habituales de muerte y discapacidad&#44; como muchos autores han se&#241;alado&#44; no son adecuados para esta afecci&#243;n y pueden explicar el fracaso de ciertos f&#225;rmacos promisorios<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0330"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a>&#46;</p><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Por ello&#44; al igual que en otros procesos como la cardiopat&#237;a isqu&#233;mica&#44; se investigan marcadores biol&#243;gicos que pudiesen expresar con m&#225;s precisi&#243;n la extensi&#243;n y la gravedad de la lesi&#243;n cerebral traum&#225;tica&#44; independientemente del substrato biol&#243;gico previo y de otras circunstancias que acompa&#241;en al TCE grave&#44; homogeneizando de esta forma distintas categor&#237;as de pacientes&#46; Ello facilitar&#237;a no solo la individualizaci&#243;n de la intensidad y la precocidad del manejo&#44; sino el desarrollo de terapias dirigidas a evitar la instauraci&#243;n de dicha lesi&#243;n y a potenciar un efecto neuroprotector que evite o minimice el da&#241;o secundario&#46;</p><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En el presente art&#237;culo hacemos una revisi&#243;n cr&#237;tica de los principales biomarcadores cerebrales estudiados hasta la fecha actual&#46;</p></span><span id="sec0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0030">Biomarcadores de lesi&#243;n cerebral</span><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se entiende por biomarcador aquel indicador biol&#243;gico cuantificable espec&#237;fico de un estado fisiol&#243;gico o patol&#243;gico&#46; Vos concluye que el uso de biomarcadores contribuye al mejor conocimiento de la fisiopatolog&#237;a del da&#241;o cerebral&#44; aportando informaci&#243;n complementaria esencial para el diagn&#243;stico y la predicci&#243;n pron&#243;stica de estos pacientes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0335"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a>&#46; Sin embargo&#44; la definici&#243;n de un marcador de lesi&#243;n cerebral precisa de una serie de matices que lo diferencian de otras afecciones&#44; pues el sistema nervioso central &#40;SNC&#41; es una entidad compleja que puede presentar m&#250;ltiples tipos de lesi&#243;n&#44; que&#44; a su vez&#44; pueden afectar a diversas c&#233;lulas diana con diferentes estratos de gravedad&#46; Adem&#225;s&#44; la existencia de la barrera hematoencef&#225;lica &#40;BHE&#41; condiciona las caracter&#237;sticas estructurales de dichos biomarcadores&#44; que deben atravesarla para poder ser liberados al torrente sangu&#237;neo&#46;</p><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Hace ya m&#225;s de 20 a&#241;os se describi&#243; el marcador ideal para el TCE&#44; defini&#233;ndolo como aquel que presente alta especificidad y sensibilidad por el tejido cerebral&#44; siendo liberado &#250;nicamente tras una lesi&#243;n irreversible del tejido cerebral y mostr&#225;ndose en l&#237;quido cefalorraqu&#237;deo &#40;LCR&#41; y sangre r&#225;pidamente tras el da&#241;o&#46; Debe reflejar&#44; adem&#225;s&#44; la extensi&#243;n y la gravedad de dicha lesi&#243;n siguiendo un curso temporal conocido&#46; A su vez&#44; las variaciones entre los grupos de edad y sexo han de ser m&#237;nimas&#46; Las herramientas para el an&#225;lisis y la detecci&#243;n inmediata deben estar disponibles y ser reproducibles&#46; Por &#250;ltimo&#44; y con mayor importancia&#44; su determinaci&#243;n debe tener relevancia cl&#237;nica&#46; Cabe resaltar que los biomarcadores son elementos din&#225;micos con cambios que responden a diferentes estados inflamatorios&#44; fen&#243;menos de necrosis tisular y lesiones por estr&#233;s oxidativo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0315"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>&#46; Por tanto&#44; es necesario realizar mediciones seriadas en lugar de determinaciones aisladas para que adquieran significaci&#243;n&#46;</p><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Por otra parte&#44; existe cierta controversia en cuanto al tipo de l&#237;quido biol&#243;gico objeto de an&#225;lisis&#46; La toma de una muestra directa del par&#233;nquima cerebral lesionado o en riesgo no es una opci&#243;n plausible&#44; aunque ser&#237;a la &#250;nica fuente de biomarcadores con informaci&#243;n inequ&#237;voca y directa sobre los cambios que acontecen tras el TCE grave&#46; El resto de las determinaciones se encuentran subrogadas a los comportamientos de liberaci&#243;n de los biomarcadores &#40;pasiva o activa&#41;&#44; paso a trav&#233;s de membranas &#40;celulares&#44; BHE&#44; etc&#46;&#41;&#44; as&#237; como el fen&#243;meno de diluci&#243;n una vez alcanzado el compartimento sist&#233;mico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0340"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a>&#46; En este sentido&#44; existen t&#233;cnicas como la microdi&#225;lisis&#44; que permiten la determinaci&#243;n de metabolitos y biomarcadores del espacio intersticial cerebral<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0345"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a>&#46; Por otro lado&#44; el LCR se encuentra m&#225;s pr&#243;ximo a la zona lesionada&#44; por lo que las determinaciones a este nivel no se ven condicionadas por la integridad de la BHE&#46; Sin embargo&#44; la toma de muestras de LCR es de dif&#237;cil acceso y disponibilidad&#44; precisando de maniobras cruentas para su obtenci&#243;n&#44; con frecuencia contraindicadas en sujetos con TCE grave&#46; Es por ello que la mayor&#237;a de los biomarcadores son estudiados en sangre perif&#233;rica&#44; al tratarse de una t&#233;cnica sencilla&#44; accesible y reproducible&#46; Considerando lo anterior&#44; un biomarcador de lesi&#243;n cerebral que se libere al torrente sangu&#237;neo es el m&#225;s apropiado para poder realizar determinaciones seriadas de forma simple y m&#237;nimamente invasiva&#46; A su vez&#44; es interesante el estudio de la determinaci&#243;n de biomarcadores en los fluidos org&#225;nicos veh&#237;culos de su aclaramiento&#44; como&#44; por ejemplo&#44; la orina<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0350"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a> &#40;ver <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig&#46; 1</a>&#41;&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0005"></elsevierMultimedia><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Pasamos a continuaci&#243;n a describir los principales biomarcadores de lesi&#243;n cerebral&#44; el tejido en el que se originan&#44; el compartimento donde se obtienen las muestras para su determinaci&#243;n&#44; la concentraci&#243;n s&#233;rica patol&#243;gica y los principales aspectos pron&#243;sticos &#40;ver <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a>&#41;&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0005"></elsevierMultimedia><span id="sec0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0035">Prote&#237;na tau</span><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se trata de una prote&#237;na estabilizadora del citoesqueleto axonal que constituye uniones tubulares&#44; elementos estructurales del citoesqueleto y elementos cruciales para el flujo de prote&#237;nas neuronales&#46; Existen 6 isoformas diferentes&#44; sobre las cuales la acci&#243;n de las proteasas &#8211;inducidas tras la lesi&#243;n traum&#225;tica&#8211; liberan fragmentos de prote&#237;na tau a suero y al LCR en su forma <span class="elsevierStyleItalic">cleaved tau</span> &#40;c-tau&#41;&#44; cuyo peso molecular es de 30-50<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>kDa<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0355"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a>&#46; Estudios en humanos han objetivado que los niveles de c-tau en el LCR aumentan durante las primeras 24<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h tras el TCE grave&#46; Fue el grupo de Zemlan et al&#46; el que correlacion&#243; la prote&#237;na c-tau con el desarrollo de HIC&#44; as&#237; como con el pron&#243;stico funcional de los pacientes a corto plazo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0360"><span class="elsevierStyleSup">12</span></a>&#46; Otros trabajos han asociado la concentraci&#243;n de c-tau en el LCR con los hallazgos radiol&#243;gicos iniciales y con el pron&#243;stico funcional de los pacientes al a&#241;o de evoluci&#243;n <span class="elsevierStyleItalic">&#40;Glasgow Outcome Scale-extended&#41;</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0365"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a>&#46; Sin embargo&#44; su papel no ha quedado claramente definido&#44; teniendo en cuenta que los resultados significativos se han obtenido con base en determinaciones en el LCR&#44; con la complejidad log&#237;stica que ello supone&#46;</p></span><span id="sec0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0040">Prote&#237;na beta amiloide</span><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La prote&#237;na precursora amiloide participa en procesos de adhesi&#243;n celular&#44; existiendo&#44; por tanto&#44; concentraciones elevadas de dicha prote&#237;na a nivel de la uni&#243;n sin&#225;ptica neuronal&#46; Su forma precursora es la diana de un determinado tipo de caspasa que la degrada en una serie de productos&#46; Estos &#250;ltimos se acumulan sobre somas y axones&#44; fen&#243;meno part&#237;cipe en ciertos des&#243;rdenes neurodegenerativos como la enfermedad de Alzheimer&#44; la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob y la esclerosis lateral amiotr&#243;fica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0370"><span class="elsevierStyleSup">14</span></a>&#46; Un estudio realizado sobre 29 pacientes con TCE grave evidenci&#243; niveles bajos de esta prote&#237;na en el LCR&#44; concluy&#233;ndose que podr&#237;a explicarse por la reabsorci&#243;n de la prote&#237;na en forma de placas de amiloide<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0375"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a>&#46; En contraposici&#243;n&#44; el grupo de Emmerling et al&#46; objetivaron niveles incrementados en el LCR tras el da&#241;o traum&#225;tico&#44; postulando como posibles explicaciones la g&#233;nesis de lesi&#243;n axonal secundaria o la p&#233;rdida de integridad de la BHE<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0380"><span class="elsevierStyleSup">16</span></a>&#46; Estos hallazgos contradictorios&#44; que pueden estar en relaci&#243;n con los distintos m&#233;todos de determinaci&#243;n de las muestras de LCR &#40;lumbar&#44; ventricular&#44; etc&#46;&#41;&#44; han perfilado a la prote&#237;na beta amiloide como biomarcador poco reproducible y con un papel no concluyente&#46;</p></span><span id="sec0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0045">Prote&#237;na b&#225;sica de mielina</span><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Con un peso molecular de 18&#44;5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>kDa&#44; se encuentra a nivel de la oligodendroglia&#44; siendo una prote&#237;na espec&#237;fica de la mielina liberada a la sangre en situaciones de da&#241;o cerebral y enfermedades desmielinizantes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0385"><span class="elsevierStyleSup">17</span></a>&#46; En cuanto a su utilidad en el TCE&#44; algunos trabajos han relacionado los niveles s&#233;ricos con la gravedad y el pron&#243;stico&#44; aunque nos referimos a un n&#250;mero reducido de estudios anticuados&#44; con un tama&#241;o muestral peque&#241;o y con resultados que poseen una elevada especificidad pero una sensibilidad limitada<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0390"><span class="elsevierStyleSup">18</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0030" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0050">Isoenzima creatincinasa cerebral</span><p id="par0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Existen 3 isoformas de creatincinasa&#58; muscular&#44; card&#237;aca y espec&#237;fica de tejido cerebral&#46; Esta &#250;ltima&#44; con un peso molecular de 40-53<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>kDa&#44; est&#225; localizada en los astrocitos&#44; aunque tambi&#233;n se ha determinado en tejido intestinal&#44; prost&#225;tico&#44; uterino y vascular&#46; Tras el TCE grave se produce un pico s&#233;rico de creatincinasa de tejido cerebral durante las primeras horas de evoluci&#243;n&#44; que decrece progresivamente salvo en los sujetos con lesiones potencialmente graves&#44; en los que permanece elevada durante d&#237;as<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0395"><span class="elsevierStyleSup">19</span></a>&#46; Se trata de un marcador con una sensibilidad y una especificidad reducidas&#44; principal limitante para establecerlo como biomarcador de uso rutinario<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0385"><span class="elsevierStyleSup">17</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0035" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0055">Enolasa neuroespec&#237;fica</span><p id="par0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se trata de una enzima glucol&#237;tica catalizadora&#44; con un peso molecular de 78<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>kDa y una vida media de 48<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0400"><span class="elsevierStyleSup">20</span></a>&#46; Su isoforma &#947;-&#947; es espec&#237;fica del tejido neuronal&#44; mientras que la isoforma &#945;-&#947; est&#225; presente en c&#233;lulas endocrinas&#44; eritrocitos y plaquetas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0405"><span class="elsevierStyleSup">21</span></a>&#46; El rango normal en sangre es inferior a 10<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ng&#47;mL<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0385"><span class="elsevierStyleSup">17&#44;22</span></a>&#46; Se han detectado niveles incrementados de enolasa neuroespec&#237;fica &#40;NSE&#41; en el suero de pacientes tras presentar otros fen&#243;menos de lesi&#243;n cerebral no traum&#225;ticos&#44; como accidentes isqu&#233;micos&#44; hemorragias intracerebrales o maniobras de reanimaci&#243;n cardiopulmonar con hipoxia cerebral secundaria<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0415"><span class="elsevierStyleSup">23</span></a>&#46; Modelos experimentales traum&#225;ticos correlacionan los niveles s&#233;ricos de NSE con la gravedad lesional en el TCE<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0420"><span class="elsevierStyleSup">24</span></a>&#46; En nuestra experiencia&#44; desarrollamos un modelo murino de lesi&#243;n tipo masa&#44; en el cual ten&#237;a lugar una liberaci&#243;n lineal de la NSE tras la g&#233;nesis controlada de HIC<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0425"><span class="elsevierStyleSup">25</span></a>&#46; En relaci&#243;n con los estudios cl&#237;nicos&#44; se ha se&#241;alado una correlaci&#243;n inversa entre la concentraci&#243;n plasm&#225;tica de NSE y la puntuaci&#243;n en la GCS&#46; Por otra parte&#44; se ha asociado a los hallazgos radiol&#243;gicos iniciales y propuesto como un potente predictor de mal pron&#243;stico y mortalidad<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0430"><span class="elsevierStyleSup">26&#44;27</span></a>&#46; Hay trabajos que relacionan dicho biomarcador con la g&#233;nesis de LAD&#44; mientras que no queda bien definido su comportamiento en humanos ante la presencia de HIC<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0440"><span class="elsevierStyleSup">28</span></a>&#46;</p><p id="par0070" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Pese a que se perfil&#243; inicialmente como un biomarcador de gravedad en el TCE muy prometedor al ser m&#225;s espec&#237;fico de tejido neuronal que de c&#233;lulas gliales&#44; hasta la fecha los resultados publicados sobre NSE son contradictorios&#44; dado que algunos trabajos no han encontrado correlaci&#243;n con el pron&#243;stico cl&#237;nico de los sujetos con TCE grave<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0445"><span class="elsevierStyleSup">29</span></a>&#46; Por otra parte&#44; su larga vida media cuestiona la aplicabilidad en la monitorizaci&#243;n del curso cronol&#243;gico de las lesiones en progresi&#243;n&#44; as&#237; como su utilidad para validar la eficacia terap&#233;utica&#46; A pesar de haberse considerado inicialmente espec&#237;fica de sistema nervioso&#44; <span class="elsevierStyleItalic">a posteriori s</span>e confirm&#243; su g&#233;nesis extracraneal en procesos como el <span class="elsevierStyleItalic">shock</span> hemorr&#225;gico&#44; la fractura de huesos largos&#44; la hem&#243;lisis&#44; la cirug&#237;a card&#237;aca&#44; las lesiones por isquemia-reperfusi&#243;n y en tumores pulmonares malignos&#44; hecho que supone una limitaci&#243;n en la interpretaci&#243;n de sus niveles<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0450"><span class="elsevierStyleSup">30</span></a>&#46; Actualmente&#44; entre sus aplicaciones cl&#237;nicas&#44; su papel como biomarcador de procesos tumorales es una realidad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0455"><span class="elsevierStyleSup">31</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0040" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0060">Prote&#237;na &#225;cida fibrilar glial</span><p id="par0075" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se trata de una prote&#237;na derivada del tejido astrocitario&#44; cuya expresi&#243;n y liberaci&#243;n es espec&#237;fica del cerebro&#44; cualidad que la hace exclusiva como biomarcador de lesi&#243;n cerebral en situaciones diversas&#58; da&#241;o traum&#225;tico&#44; eventos isqu&#233;micos y ciertos trastornos neurodegenerativos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0460"><span class="elsevierStyleSup">32</span></a>&#46; Es una prote&#237;na monom&#233;rica con un peso molecular de 52<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>kDa&#44; liberada a sangre a trav&#233;s de la BHE y cuya integridad se ve afectada tras la lesi&#243;n traum&#225;tica&#44; con un pico plasm&#225;tico precoz en el primer d&#237;a<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0465"><span class="elsevierStyleSup">33</span></a>&#46; Tras esto&#44; decrece progresivamente durante la primera semana a partir del tercer d&#237;a de evoluci&#243;n&#46; Los niveles plasm&#225;ticos superiores a 0&#44;033<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#956;g&#47;L se consideran patol&#243;gicos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0465"><span class="elsevierStyleSup">33</span></a>&#46; Missler et al&#46; fueron el primer grupo en proponer su posible utilidad como identificador de da&#241;o cerebral en determinaciones s&#233;ricas seriadas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0470"><span class="elsevierStyleSup">34</span></a>&#46; Estudios posteriores confirmaron que la concentraci&#243;n s&#233;rica de esta prote&#237;na no est&#225; condicionada por lesiones extracraneales<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0475"><span class="elsevierStyleSup">35</span></a>&#46; Se ha relacionado con el mal pron&#243;stico en la fase aguda del TCE grave&#44; las lesiones radiol&#243;gicas objetivadas en la tomograf&#237;a&#44; la necesidad de neurocirug&#237;a urgente&#44; el pron&#243;stico funcional a largo plazo y la mortalidad<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0480"><span class="elsevierStyleSup">36&#44;37</span></a>&#46; Todas estas premisas hacen pensar en la prote&#237;na &#225;cida fibrilar glial como un posible biomarcador de lesi&#243;n cerebral ideal&#44; siendo necesarios estudios multic&#233;ntricos futuros para poder corroborarlo&#46;</p></span><span id="sec0045" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0065">Prote&#237;na S100 beta</span><p id="par0080" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Es el biomarcador de lesi&#243;n cerebral m&#225;s estudiado&#46; Se trata de una prote&#237;na de uni&#243;n a calcio con bajo peso molecular &#40;20<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>kDa&#41;&#46; Existen 3 subtipos derivados de la combinaci&#243;n dim&#233;rica de las cadenas &#945; y &#946;&#46; El subtipo beta queda definido por la cadena &#946; en modo de heterod&#237;mero &#945;&#946; u homod&#237;mero &#946;&#946;&#44; con un peso molecular de 10-12<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>kDa&#44; sintetiz&#225;ndose en los astrocitos del SNC y las c&#233;lulas de Schwann de los nervios perif&#233;ricos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0490"><span class="elsevierStyleSup">38</span></a>&#46; La funci&#243;n biol&#243;gica de esta prote&#237;na a&#250;n no est&#225; totalmente definida&#46; Es conocida su participaci&#243;n en fen&#243;menos de neurog&#233;nesis&#44; astrocitosis&#44; elongaci&#243;n axonal&#44; transducci&#243;n de se&#241;al a trav&#233;s de la inhibici&#243;n de prote&#237;nas de fosforilaci&#243;n&#44; regulaci&#243;n de actividad enzim&#225;tica&#44; homeostasis del calcio&#44; interacci&#243;n con elementos del citoesqueleto &#40;regulando la morfolog&#237;a celular&#41; y en mecanismos de protecci&#243;n del da&#241;o celular oxidativo<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0315"><span class="elsevierStyleSup">3&#44;39</span></a>&#46; A bajas concentraciones en el espacio extracelular&#44; act&#250;a favoreciendo la diferenciaci&#243;n y el crecimiento celular&#44; mientras que concentraciones elevadas son inductoras de fen&#243;menos de apoptosis<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0495"><span class="elsevierStyleSup">39</span></a>&#46; Por otra parte&#44; su s&#237;ntesis y presencia pueden darse fuera del SNC&#44; como en adipocitos&#44; condrocitos&#44; melanocitos y c&#233;lulas hematopoy&#233;ticas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0500"><span class="elsevierStyleSup">40</span></a>&#46; Es metabolizada por el ri&#241;&#243;n&#44; siendo eliminada a trav&#233;s de la orina&#44; con una vida media aproximada de 30-113<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>min&#44; sin verse afectada por fen&#243;menos de hem&#243;lisis<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0505"><span class="elsevierStyleSup">41</span></a>&#46; La m&#225;xima concentraci&#243;n s&#233;rica se alcanza transcurridos 20<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>min de la lesi&#243;n cerebral&#44; por tanto&#44; es detectable pr&#225;cticamente desde el ingreso del paciente en el hospital<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0510"><span class="elsevierStyleSup">42</span></a>&#46; El rango de normalidad de esta prote&#237;na para detectar lesi&#243;n intracraneal fue establecido en 0&#44;1<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#956;g&#47;L por el grupo de Biberthaler et al&#46;&#44; mediante un estudio multic&#233;ntrico en pacientes con TCE leve<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0515"><span class="elsevierStyleSup">43</span></a>&#46; Compilando la informaci&#243;n proporcionada por otros trabajos&#44; podemos considerar patol&#243;gicos los niveles plasm&#225;ticos superiores al rango 0&#44;13-0&#44;20<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#956;g&#47;L<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0520"><span class="elsevierStyleSup">44</span></a>&#46; Las determinaciones de S100b en el LCR pueden verse influidas por la edad y el sexo de los sujetos&#44; hecho que no ocurre en las muestras de suero&#44; lo que confiere una ventaja a&#241;adida a estas &#250;ltimas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0525"><span class="elsevierStyleSup">45</span></a>&#46;</p><p id="par0085" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Encontramos modelos experimentales que han mostrado la utilidad de la prote&#237;na S100b como marcador de lesi&#243;n cerebral<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0425"><span class="elsevierStyleSup">25&#44;46</span></a>&#46; En cuanto a su utilidad cl&#237;nica&#44; se ha descrito su comportamiento en procesos neurol&#243;gicos agudos&#44; como en el ictus isqu&#233;mico y el hemorr&#225;gico&#44; as&#237; como en otros fen&#243;menos en los que pudiera existir una afectaci&#243;n cerebral secundaria&#44; como sucede durante la cirug&#237;a card&#237;aca y la rotura aneurism&#225;tica espont&#225;nea<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0535"><span class="elsevierStyleSup">47</span></a>&#46;</p><p id="par0090" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En relaci&#243;n con el TCE grave&#44; se ha documentado la asociaci&#243;n de los niveles s&#233;ricos de dicha prote&#237;na con la gravedad cl&#237;nica&#44; radiol&#243;gica y el pron&#243;stico desfavorable<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0330"><span class="elsevierStyleSup">6&#44;44</span></a>&#46; Algunos estudios han determinado su utilidad como factor predictor de mortalidad&#44; estableciendo puntos de corte s&#233;ricos orientativos para predecir la evoluci&#243;n a muerte o hacia un pron&#243;stico desfavorable<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0540"><span class="elsevierStyleSup">48</span></a>&#46; Por otra parte&#44; se ha correlacionado con la presencia de lesi&#243;n secundaria&#44; la extensi&#243;n del da&#241;o cerebral difuso&#44; as&#237; como con modificaciones de la presi&#243;n intracraneal siguiendo diversos patrones de liberaci&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0545"><span class="elsevierStyleSup">49&#44;50</span></a>&#46; Otra de las posibles utilidades propuestas de la prote&#237;na S100b es el patr&#243;n temporal que comporta seg&#250;n la gravedad del caso&#46; Existen trabajos en los que se documentan concentraciones s&#233;ricas persistentemente elevadas en pacientes que no sobreviven&#44; mientras que los niveles plasm&#225;ticos decrecen a partir de las 36<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h de evoluci&#243;n en los supervivientes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0480"><span class="elsevierStyleSup">36</span></a>&#46; Asimismo&#44; se ha evidenciado la aparici&#243;n de picos s&#233;ricos secundarios al inicial en aquellos pacientes con un pron&#243;stico m&#225;s desfavorable<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0480"><span class="elsevierStyleSup">36</span></a>&#46; En relaci&#243;n con lo anterior&#44; existe cierta controversia acerca del papel que juega la BHE en este aspecto&#44; ya que modificaciones en su permeabilidad secundarias al TCE pudieran explicar patrones de liberaci&#243;n seg&#250;n el curso cronol&#243;gico&#44; de tal forma que la p&#233;rdida de integridad traum&#225;tica de la BHE no es el &#250;nico mecanismo fisiopatol&#243;gico implicado<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0340"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a>&#46; Adicionalmente&#44; la prote&#237;na S100b se postula como una herramienta para monitorizar la eficacia terap&#233;utica&#44; puesto que se ha constatado que tras procedimientos neuroquir&#250;rgicos efectivos&#44; la concentraci&#243;n en el torrente sangu&#237;neo disminuye<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0540"><span class="elsevierStyleSup">48</span></a>&#46; Otros trabajos han obtenido resultados destacables en t&#233;rminos de pron&#243;stico funcional a largo plazo<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0445"><span class="elsevierStyleSup">29&#44;51</span></a>&#46;</p><p id="par0095" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En nuestra experiencia&#44; la prote&#237;na S100b ha demostrado su utilidad a la hora de identificar sujetos con lesiones intracerebrales en la TC y buen grado neurol&#243;gico inicial<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0520"><span class="elsevierStyleSup">44</span></a>&#44; adem&#225;s de obtener resultados relevantes en cuanto a su capacidad pron&#243;stica a largo plazo en pacientes con TCE grave<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0560"><span class="elsevierStyleSup">52</span></a>&#46; En un estudio recientemente publicado&#44; establecimos un punto de corte plasm&#225;tico determinado durante las primeras 6<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h de la lesi&#243;n cerebral con capacidad predictora de mortalidad&#44; alcanzando una sensibilidad del 90&#37;&#46; Adicionalmente&#44; definimos un punto de corte en muestras de orina&#44; aunque con menor significaci&#243;n que la muestra sangu&#237;nea<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0350"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a>&#46; Cabe se&#241;alar nuestros resultados novedosos en pacientes con TCE grave que evolucionaron a muerte encef&#225;lica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0565"><span class="elsevierStyleSup">53</span></a>&#44; estudio que pudiera ser un importante preliminar para futuras l&#237;neas de investigaci&#243;n dirigidas al dise&#241;o de estrategias terap&#233;uticas precoces y eficaces&#44; as&#237; como al despistaje de potenciales donantes&#46;</p><p id="par0100" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Pese a su elevada sensibilidad y valor predictivo negativo&#44; la prote&#237;na S100b no es un marcador espec&#237;fico de SNC&#46; Hay que se&#241;alar que el paciente politraumatizado sin TCE puede presentar una elevaci&#243;n de la prote&#237;na S100b en sangre&#44; aunque estas concentraciones disminuyen hasta normalizarse transcurridas 6<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h del trauma<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0570"><span class="elsevierStyleSup">54</span></a>&#46; Por otra parte&#44; los individuos con traumatismo craneal y lesiones extracaneales asociadas presentan con frecuencia una serie de situaciones fisiopatol&#243;gicas a su ingreso &#40;hipotensi&#243;n&#44; hipotermia&#44; coagulopat&#237;a&#44; f&#225;rmacos inotr&#243;picos&#44; sedantes&#44; corticoides&#44; etc&#46;&#41; que pueden alterar la valoraci&#243;n precoz de S100b&#44; dado que estar&#225; progresando el da&#241;o cerebral secundario&#46; Por tanto&#44; hay que destacar que en pacientes con lesiones extracraneales asociadas a TCE debe evitarse la determinaci&#243;n precoz de esta prote&#237;na<span class="elsevierStyleSup">53</span>&#46;</p></span></span><span id="sec0050" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0070">Nuevos biomarcadores de inter&#233;s</span><span id="sec0055" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0075">Hidrolasa de carboxilo terminal de ubiquitina L1</span><p id="par0105" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Es una prote&#237;na de origen neuronal&#44; que constituye aproximadamente el 5&#37; de las prote&#237;nas solubles cerebrales&#46; Est&#225; implicada en la eliminaci&#243;n de prote&#237;nas degradadas y desnaturalizadas tras fen&#243;menos oxidativos&#46; En la actualidad disponemos de ciertos estudios publicados favorables para considerarla un biomarcador prometedor de da&#241;o cerebral&#44; pues algunos han mostrado resultados indicativos de su capacidad para predecir la presencia de lesiones en la TC&#44; la necesidad de neurocirug&#237;a y el pron&#243;stico en pacientes con TCE<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0575"><span class="elsevierStyleSup">55</span></a>&#46; Mondello et al&#46; han mostrado resultados interesantes acerca de su posible capacidad para distinguir la lesi&#243;n focal del da&#241;o difuso cerebral<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0580"><span class="elsevierStyleSup">56</span></a>&#46; Es&#44; adem&#225;s&#44; un marcador que puede detectarse en sangre&#44; con elevaci&#243;n de los niveles s&#233;ricos de forma precoz tras el trauma craneal&#46; Puede determinarse durante aproximadamente 168<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h&#44; aunque en situaciones de mayor gravedad o desarrollo de lesi&#243;n secundaria permanece elevado durante m&#225;s tiempo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0575"><span class="elsevierStyleSup">55</span></a>&#46; Por el momento&#44; la mayor parte de la informaci&#243;n disponible proviene de un &#250;nico grupo de investigaci&#243;n&#44; y dada la relevancia de los resultados&#44; ser&#237;a necesario continuar investigando para corroborar las propiedades de esta prote&#237;na como biomarcador de lesi&#243;n cerebral&#46;</p></span><span id="sec0060" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0080">Productos de degradaci&#243;n de la espectrina</span><p id="par0110" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La espectrina es una prote&#237;na estructural&#44; componente principal del citoesqueleto cortical de los eritrocitos&#46; Est&#225; constituida por 2 cadenas &#945; y 2 cadenas &#946;&#46; Es una prote&#237;na susceptible de prote&#243;lisis por parte de calpa&#237;na y caspasa-3&#44; las cuales desencadenan procesos de necrosis y apoptosis&#44; respectivamente<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0585"><span class="elsevierStyleSup">57</span></a>&#46; A nivel del SNC&#44; se ha descrito la presencia de productos de degradaci&#243;n de la espectrina en axones y terminales neuronales presin&#225;pticos&#46; Diversos autores han demostrado un incremento de productos de degradaci&#243;n de la espectrina determinado en LCR en el contexto de un TCE&#44; destacando su papel como biomarcador predictor de gravedad y mortalidad en este tipo de pacientes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0590"><span class="elsevierStyleSup">58</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0065" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0085">Neurofilamentos</span><p id="par0115" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los neurofilamentos ligeros &#40;68<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>kDa&#41; forman parte del citoesqueleto axonal&#46; Ante una situaci&#243;n de da&#241;o axonal&#44; dicha prote&#237;na se libera tanto al LCR como al torrente sangu&#237;neo&#46; Son varios los trabajos de investigaci&#243;n que han destacado su papel como biomarcador de da&#241;o axonal y discapacidad neurol&#243;gica en enfermedades neurodegenerativas y neuroinflamatorias<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0595"><span class="elsevierStyleSup">59</span></a>&#46; En cuanto a su papel en el TCE&#44; se ha demostrado un aumento de su concentraci&#243;n como consecuencia del da&#241;o axonal&#44; as&#237; como una correlaci&#243;n con el pron&#243;stico del paciente<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0600"><span class="elsevierStyleSup">60</span></a>&#46;</p><p id="par0120" class="elsevierStylePara elsevierViewall">ConclusionesDado que todos los biomarcadores de lesi&#243;n cerebral presentan alguna limitaci&#243;n que impide su aplicaci&#243;n de forma universal en el manejo del TCE grave&#44; siguen sin formar parte de nuestra rutina asistencial&#46; Algunos de ellos&#44; como la NSE y la prote&#237;na S100b&#44; han demostrado tener una buena correlaci&#243;n con la gravedad cl&#237;nica&#44; la extensi&#243;n del da&#241;o cerebral&#44; la respuesta a la terap&#233;utica y la capacidad de predecir el resultado final&#46; Sin embargo&#44; las limitaciones derivadas de la propia rentabilidad cl&#237;nica de la mol&#233;cula o del grado de invasividad para su obtenci&#243;n no han permitido su uso generalizado en dicha afecci&#243;n&#46;</p><p id="par0125" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Por otra parte&#44; son necesarios nuevos estudios para comprender el papel que juegan estas prote&#237;nas en la fisiolog&#237;a del SNC y en la fisiopatolog&#237;a del TCE grave&#44; as&#237; como dilucidar la utilidad de aquellos biomarcadores que se presumen prometedores en este campo&#46; Hay que se&#241;alar en este contexto la prote&#237;na &#225;cida fibrilar glial espec&#237;fica de tejido nervioso&#44; as&#237; como los biomarcadores que actualmente se encuentran en auge&#58; la hidrolasa de carboxilo terminal de ubiquitina L1&#44; los neurofilamentos ligeros y los productos de degradaci&#243;n de la espectrina&#46; Dado que ofrecen una informaci&#243;n aislada de algunos de los muchos elementos implicados en la fisiopatolog&#237;a del TCE&#44; pensamos que el camino a seguir es su an&#225;lisis de forma combinada&#46; De este modo se podr&#237;a establecer no un biomarcador exclusivo de lesi&#243;n cerebral&#44; sino un panel de biomarcadores que&#44; en conjunci&#243;n y considerando las caracter&#237;sticas propias de cada uno&#44; aporte informaci&#243;n sobre la gravedad&#44; el potencial beneficio de su modulaci&#243;n y el curso evolutivo de las lesiones tras el TCE grave&#46; Solo de esta forma ser&#225; posible disponer en un futuro de una herramienta complementaria a las tradicionales&#44; sencilla&#44; incruenta&#44; reproducible y de extraordinaria utilidad para el enfoque y el manejo de esta dolencia cr&#237;tica&#46;</p></span></span><span id="sec0070" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0090">Financiaci&#243;n</span><p id="par0130" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Ninguna&#46;</p></span><span id="sec0075" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0095">Conflicto de intereses</span><p id="par0135" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los autores no presentan ning&#250;n conflicto de inter&#233;s con respecto al trabajo presentado&#46;</p></span></span>"
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                  \t\t\t\t" class=""><thead title="thead"><tr title="table-row"><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Biomarcador&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Origen SNC&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Determinaci&#243;n&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Rango plasm&#225;tico patol&#243;gico&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Utilidad pron&#243;stica&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Prote&#237;na tau&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Neuronas&#44; gl&#237;a&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">LCR&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">-&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Hallazgos TCHIC&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Prote&#237;na beta amiloide&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Neuronas&#44; gl&#237;a&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">LCR&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">-&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Poco concluyenteDificultad obtenci&#243;n&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Prote&#237;na b&#225;sica de mielina&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Oligodendrocitos&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Sangre&#47;LCR&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">&#62;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;3<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ng&#47;mL&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Sensibilidad limitada&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">CK-BB&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Astrocitos&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Sangre&#47;LCR&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">&#62;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>3<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#956;g&#47;L&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Sensibilidad limitadaEspecificidad limitada&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">NSE&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Neuronas&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Sangre&#47;LCR&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">&#62;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>12&#44;5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#956;g&#47;L&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">GCSHallazgos TCHICPron&#243;stico funcionalMortalidad&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">GFAP&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Gl&#237;a&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Sangre&#47;LCR&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">&#62;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;033<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#956;g&#47;L&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Hallazgos TCNecesidad cirug&#237;aPron&#243;stico funcionalMortalidad&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">S100b&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Astrocitos&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Sangre&#47;LCR&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">&#62;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;1<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#956;g&#47;L&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Hallazgos TCNecesidad cirug&#237;aHICLADMortalidad&#191;Muerte encef&#225;lica&#63;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">HCU-L1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Neuronas&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Sangre&#47;LCR&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">&#62;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>1<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ng&#47;mL&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Hallazgos TCNecesidad cirug&#237;a&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">SBDP&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Neuronas&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">LCR&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">-&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Hallazgos TCPron&#243;stico funcionalMortalidad&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Neurofilamentos&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Neuronas&#47;gl&#237;a&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Sangre&#47;LCR&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">-&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Pron&#243;stico funcional&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr></tbody></table>
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Información del artículo

ISSN: 02105691
Idioma original: Español

DOI:10.1016/j.medin.2015.11.008

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año/Mes	Html	Pdf	Total

2024 Noviembre	47	16	63
2024 Octubre	475	119	594
2024 Septiembre	465	74	539
2024 Agosto	413	93	506
2024 Julio	416	64	480
2024 Junio	449	120	569
2024 Mayo	612	112	724
2024 Abril	412	75	487
2024 Marzo	314	75	389
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2023 Noviembre	415	74	489
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2023 Septiembre	337	69	406
2023 Agosto	262	33	295
2023 Julio	309	54	363
2023 Junio	313	41	354
2023 Mayo	262	71	333
2023 Abril	260	42	302
2023 Marzo	282	99	381
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2022 Agosto	225	52	277
2022 Julio	227	61	288
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2022 Enero	201	63	264
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2021 Noviembre	216	81	297
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2021 Mayo	282	86	368
2021 Abril	539	184	723
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2021 Enero	200	57	257
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2018 Agosto	57	27	84
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2017 Noviembre	92	30	122
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2017 Agosto	79	22	101
2017 Julio	797	17	814
2017 Junio	71	41	112
2017 Mayo	92	34	126
2017 Abril	70	33	103
2017 Marzo	66	32	98
2017 Febrero	49	26	75
2017 Enero	57	26	83
2016 Diciembre	57	34	91
2016 Noviembre	81	76	157
2016 Octubre	105	80	185
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