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    "textoCompleto" => "<span class="elsevierStyleSections"><span id="sec0005" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0025">Introducci&#243;n</span><p id="par0005" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La finalidad &#250;ltima de la investigaci&#243;n cl&#237;nica es la mejora del estado de salud de las personas&#46; Para conseguir este objetivo&#44; los estudios sobre intervenciones terap&#233;uticas y preventivas deber&#237;an idealmente<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0680"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a> abordar un objetivo relevante para la toma de decisiones cl&#237;nicas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0685"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a>&#59; realizarse de acuerdo con una metodolog&#237;a apropiada que minimice tanto el error aleatorio como el error sistem&#225;tico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0690"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>&#59; difundirse de forma &#237;ntegra y en un formato adecuado para el decisor&#44; y aplicarse de forma juiciosa en la atenci&#243;n al paciente &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig&#46; 1</a>&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0695"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>&#46; La rotura de alguno de estos 4 eslabones de la cadena supone un desperdicio de investigaci&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0680"><span class="elsevierStyleSup">1-3</span></a>&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0005"></elsevierMultimedia><p id="par0010" class="elsevierStylePara elsevierViewall">De acuerdo con los datos disponibles&#44; el volumen de esta investigaci&#243;n desperdiciada es considerable&#58; entre un 30 y un 50&#37; de los ensayos aleatorizados presentan fallos metodol&#243;gicos importantes<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0680"><span class="elsevierStyleSup">1&#44;4</span></a>&#59; la tasa de no replicabilidad de los estudios es superior al 50&#37;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0700"><span class="elsevierStyleSup">5-8</span></a>&#59; gran parte de la investigaci&#243;n disponible es inservible<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0680"><span class="elsevierStyleSup">1&#44;9-11</span></a>&#44; y un 40&#37; de los pacientes en un momento dado no reciben tratamientos reconocidos como eficaces con el estado actual de la ciencia<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0685"><span class="elsevierStyleSup">2&#44;12&#44;13</span></a>&#46;</p><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En el &#225;mbito de la medicina intensiva se han producido importantes logros&#44; como la reducci&#243;n de la mortalidad del s&#237;ndrome de distr&#233;s respiratorio agudo &#40;SDRA&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0745"><span class="elsevierStyleSup">14</span></a> o la sepsis<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0750"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a>&#46; Sin embargo&#44; estos avances han venido de la mano de la mejora general de los cuidados&#44; la detecci&#243;n precoz del deterioro cl&#237;nico y la prevenci&#243;n de la iatrogenia<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0755"><span class="elsevierStyleSup">16&#44;17</span></a>&#44; mientras que un gran n&#250;mero de ensayos aleatorizados esperanzadores han concluido con resultados negativos o con un aumento inesperado de la mortalidad<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0765"><span class="elsevierStyleSup">18-23</span></a> &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a>&#41;&#46; Esta situaci&#243;n ha dado pie a que algunos influyentes investigadores hayan cuestionado la normativa europea sobre ensayos cl&#237;nicos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0795"><span class="elsevierStyleSup">24</span></a> e incluso la propia idoneidad de los ensayos aleatorizados en cuidados intensivos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0760"><span class="elsevierStyleSup">17&#44;25-28</span></a>&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0005"></elsevierMultimedia><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En este primer art&#237;culo de la serie <span class="elsevierStyleItalic">Metodolog&#237;a de investigaci&#243;n en el enfermo cr&#237;tico</span> se abordan las deficiencias de la &#171;cadena de la investigaci&#243;n&#187; que podr&#237;an explicar &#8212;al menos en parte&#8212; los fracasos de los <span class="elsevierStyleItalic">estudios de efectividad comparada</span> &#40;EEC&#41; en cuidados intensivos&#59; a continuaci&#243;n se examinan con m&#225;s detenimiento las singularidades de la investigaci&#243;n cl&#237;nica en pacientes cr&#237;ticos que podr&#237;an contribuir a estos fiascos&#59; finalmente&#44; se apuntan posibles v&#237;as de progreso&#46; Otros problemas metodol&#243;gicos&#44; la investigaci&#243;n con <span class="elsevierStyleItalic">big data</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0820"><span class="elsevierStyleSup">29</span></a> y los aspectos &#233;tico-legales de la investigaci&#243;n&#44; ser&#225;n tratados en otros art&#237;culos de la serie&#46;</p></span><span id="sec0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0030">Desenlaces relevantes</span><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La investigaci&#243;n precl&#237;nica es esencial para la comprensi&#243;n de la fisiopatolog&#237;a y el desarrollo de tratamientos eficaces para el manejo del enfermo cr&#237;tico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0825"><span class="elsevierStyleSup">30</span></a>&#46; Por ejemplo&#44; la demostraci&#243;n de la lesi&#243;n pulmonar aguda en modelos animales ventilados con vol&#250;menes altos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0830"><span class="elsevierStyleSup">31</span></a> se pudo trasladar con &#233;xito a la cl&#237;nica y fue la base de la actual ventilaci&#243;n protectora<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0745"><span class="elsevierStyleSup">14</span></a>&#46; Sin embargo&#44; hasta un 75-90&#37; de los resultados de la investigaci&#243;n precl&#237;nica publicados en revistas de alto perfil &#8212;habitualmente evidencias de tipo etiol&#243;gico o fisiopatol&#243;gico&#8212; no son reproducibles<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0710"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a> y&#44; hasta la fecha&#44; solo una m&#237;nima parte se ha traducido en innovaciones sustanciales para su uso a la cabecera del paciente<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0835"><span class="elsevierStyleSup">32</span></a>&#46;</p><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Al igual que la investigaci&#243;n precl&#237;nica&#44; la investigaci&#243;n cl&#237;nica tradicional se centra en el an&#225;lisis de manifestaciones biol&#243;gicas de la enfermedad &#40;v&#46;g&#46; el gasto cardiaco o los niveles plasm&#225;ticos de citocinas&#41;&#46; El problema es que la literatura cient&#237;fica ha mostrado reiteradamente una disociaci&#243;n entre estos resultados fisiopatol&#243;gicos &#40;de inter&#233;s para el investigador&#41; y los resultados cl&#237;nicos &#40;que realmente importan al paciente&#41;&#46; El fracaso de la estrategia del aporte supranormal de ox&#237;geno<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0840"><span class="elsevierStyleSup">33</span></a> o el m&#225;s reciente de la reanimaci&#243;n hemodin&#225;mica precoz orientada a objetivos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0845"><span class="elsevierStyleSup">34&#44;35</span></a> son solo 2 de los m&#225;s conocidos ejemplos&#46;</p><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Desde la perspectiva de una investigaci&#243;n cl&#237;nica centrada en el paciente<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0855"><span class="elsevierStyleSup">36</span></a>&#44; estos desenlaces deben ser considerados como <span class="elsevierStyleItalic">desenlaces subrogados</span> &#40;o <span class="elsevierStyleItalic">evidencia indirecta</span>&#41; de los desenlaces cl&#237;nicos verdaderamente importantes para la toma de decisiones&#44; como la supervivencia&#44; la extubaci&#243;n tras la ventilaci&#243;n mec&#225;nica&#44; la calidad de vida tras el alta hospitalaria o los costes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0860"><span class="elsevierStyleSup">37</span></a>&#46; Si esa evidencia indirecta no se traduce en una mejora de los desenlaces cl&#237;nicos importantes ello supondr&#225; un desperdicio de investigaci&#243;n&#46;</p><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Otra forma de investigaci&#243;n in&#250;til ocurre cuando un estudio se plantea una pregunta de investigaci&#243;n con desenlaces cl&#237;nicos importantes&#44; pero sobre la que ya existe evidencia cient&#237;fica satisfactoria para contestarla<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0680"><span class="elsevierStyleSup">1&#44;38</span></a>&#46; En efecto&#44; se ha estimado que el 50&#37; de los estudios se dise&#241;an sin referencia a revisiones sistem&#225;ticas previas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0870"><span class="elsevierStyleSup">39</span></a>&#44; con el consiguiente riesgo de generar publicaciones redundantes&#46; Por ejemplo&#44; Fergusson et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0875"><span class="elsevierStyleSup">40</span></a> identificaron mediante un metaan&#225;lisis acumulativo 64 ensayos publicados entre 1987 y 2002&#44; demostrando que la efectividad de la aprotinina qued&#243; claramente establecida en 1992 tras la realizaci&#243;n del decimosegundo ensayo&#59; los siguientes 52 ensayos&#44; por tanto&#44; se habr&#237;an podido evitar con una adecuada revisi&#243;n sistem&#225;tica&#46; Esta investigaci&#243;n redundante&#44; adem&#225;s de innecesaria&#44; es &#233;ticamente cuestionable y ha generado una movilizaci&#243;n de la sociedad civil y de algunas agencias financiadoras para exigir la realizaci&#243;n de revisiones sistem&#225;ticas sobre el tema antes de iniciar un nuevo ensayo cl&#237;nico<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0690"><span class="elsevierStyleSup">3&#44;41&#44;42</span></a>&#46;</p><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se ha debatido extensamente acerca de cu&#225;l es el desenlace cl&#237;nico m&#225;s adecuado para los ensayos cl&#237;nicos en pacientes cr&#237;ticos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0765"><span class="elsevierStyleSup">18&#44;43-46</span></a>&#46; La mortalidad por cualquier causa es el desenlace relevante por excelencia&#46; En cualquier caso&#44; la mortalidad deber&#237;a referirse a un plazo adecuado a la patolog&#237;a en estudio &#40;p&#46; ej&#46;&#44; mortalidad a los 28 d&#237;as o a los 90 d&#237;as&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0900"><span class="elsevierStyleSup">45</span></a> y tener en cuenta el posible impacto de la limitaci&#243;n de los tratamientos de soporte vital&#46;</p><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Una de las dificultades de la mortalidad es su car&#225;cter dicot&#243;mico&#44; que aumenta considerablemente las necesidades de tama&#241;o muestral&#44; especialmente en situaciones de baja incidencia&#46; Este problema se ha intentado paliar con el desarrollo de resultados combinados <span class="elsevierStyleItalic">&#40;composite endpoints&#41;</span>&#44; como la aparici&#243;n de &#171;muerte&#44; infarto o reperfusi&#243;n urgente&#187; o &#171;muerte o disfunci&#243;n org&#225;nica&#187;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0910"><span class="elsevierStyleSup">47</span></a>&#46; Sin embargo&#44; los desenlaces combinados son a veces de dif&#237;cil interpretaci&#243;n&#44; son f&#225;cilmente manipulables por el investigador y favorecen una visi&#243;n demasiado optimista de los resultados&#44; por lo que su interpretaci&#243;n debe ser cautelosa<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0915"><span class="elsevierStyleSup">48&#44;49</span></a>&#46; Por ejemplo&#44; la utilizaci&#243;n del desenlace combinado &#171;muerte&#44; infarto o reperfusi&#243;n urgente&#187; tendr&#237;a poco sentido si las diferencias observadas se debieran exclusivamente a las diferencias de reperfusi&#243;n&#46;</p><p id="par0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La mortalidad no es el &#250;nico desenlace relevante para el paciente&#46; Aspectos como la duraci&#243;n de la estancia en la UCI&#44; el n&#250;mero de d&#237;as sin ventilaci&#243;n mec&#225;nica o la calidad de vida tras el alta hospitalaria<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0925"><span class="elsevierStyleSup">50</span></a> son otros desenlaces importantes que deber&#237;an ser tenidos en cuenta por las gu&#237;as de pr&#225;ctica cl&#237;nica para el establecimiento de recomendaciones&#46;</p><p id="par0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En los estudios comparativos de antimicrobianos en pacientes cr&#237;ticos&#44; los desenlaces cl&#237;nicos tradicionales presentan serias limitaciones&#46; Por ejemplo&#44; la mortalidad puede deberse solo parcialmente al proceso infeccioso&#46; El c&#225;lculo de la mortalidad atribuible puede ser m&#225;s &#250;til que la mortalidad cruda cuando coexisten varias causas de muerte y comorbilidad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0930"><span class="elsevierStyleSup">51</span></a>&#46; Sin embargo&#44; hay que recordar que el riesgo atribuible no mide la fuerza de la asociaci&#243;n &#40;como el riesgo relativo o la reducci&#243;n relativa del riesgo&#41;&#44; sino que es una medida de impacto&#44; cuyo valor depende del riesgo basal de los pacientes&#46; Otros desenlaces habituales&#44; como la tasa de curaci&#243;n cl&#237;nica o la duraci&#243;n de la infecci&#243;n&#44; conllevan un importante grado de subjetividad&#44; ya que los s&#237;ntomas pueden ser debidos a otros eventos intercurrentes&#46; Por otra parte&#44; los estudios comparativos de estrategias antimicrobianas requieren la valoraci&#243;n conjunta de desenlaces relevantes para el enfermo &#40;mortalidad&#44; curaci&#243;n&#44; efectos adversos&#41; con otros relevantes para la sociedad &#40;duraci&#243;n del tratamiento&#44; aparici&#243;n de resistencias&#41;&#46; La metodolog&#237;a Desirability Of Outcome Ranking&#47;Response Adjusted Days of Antibiotic Risk &#40;DOOR&#47;RADAR&#41; permite comparar la distribuci&#243;n de estos desenlaces de forma conjunta&#44; lo que obviar&#237;a algunos de los problemas de los estudios de no inferioridad&#44; habituales en este campo<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0935"><span class="elsevierStyleSup">52&#44;53</span></a>&#46; Aunque ha sido propuesta como metodolog&#237;a de elecci&#243;n para el an&#225;lisis coprimario de estudios de mejora de estrategias antibi&#243;ticas&#44; esta metodolog&#237;a comparte las limitaciones de los estudios con resultados combinados&#44; su interpretaci&#243;n es susceptible de manipulaci&#243;n por parte del investigador y un resultado positivo no siempre descarta la no inferioridad del tratamiento experimental<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0945"><span class="elsevierStyleSup">54&#44;55</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0035">Estudios peque&#241;os</span><p id="par0070" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La falta de potencia estad&#237;stica para detectar efectos razonables podr&#237;a explicar buena parte de los resultados negativos obtenidos en los estudios realizados en pacientes cr&#237;ticos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0955"><span class="elsevierStyleSup">56&#44;57</span></a>&#46;</p><p id="par0075" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Harhay et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0960"><span class="elsevierStyleSup">57</span></a> revisaron los ensayos aleatorizados realizados en UCI publicados en 16 revistas de alto impacto&#46; De los 40 estudios que analizaban la mortalidad&#44; 36 fueron negativos y solo 15 ten&#237;an tama&#241;o suficiente para detectar una reducci&#243;n absoluta de la mortalidad del 10&#37;&#46; Uno de los factores determinantes de estos resultados fue un c&#225;lculo del tama&#241;o muestral inadecuado basado en una estimaci&#243;n del efecto demasiado optimista&#46; Ello suscita un problema &#233;tico&#44; en la medida en que se somete a pacientes a una experimentaci&#243;n que no cuenta con los recursos suficientes para cumplir sus objetivos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0965"><span class="elsevierStyleSup">58</span></a>&#46; Por otro lado&#44; una parte de estos resultados negativos podr&#237;a tratarse de &#171;falsos negativos&#187;&#44; lo que podr&#237;a desanimar la realizaci&#243;n de futuros estudios en un campo prometedor&#46;</p><p id="par0080" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Parad&#243;jicamente&#44; adem&#225;s de propiciar el error de tipo <span class="elsevierStyleSmallCaps">ii</span> &#40;falsos negativos&#41;&#44; los estudios peque&#241;os favorecen la obtenci&#243;n de falsos positivos que posteriormente no son confirmados en ulteriores estudios&#46; En efecto&#44; cuando el n&#250;mero de pacientes es peque&#241;o &#40;p&#46; ej&#46;&#44; al inicio de la fase de reclutamiento de un ensayo&#41; la estimaci&#243;n del efecto es muy inestable y produce frecuentemente resultados espurios &#40;falsos positivos y falsos negativos&#41;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0970"><span class="elsevierStyleSup">59&#44;60</span></a>&#46;</p><p id="par0085" class="elsevierStylePara elsevierViewall">T&#237;picamente estos falsos positivos <span class="elsevierStyleItalic">&#40;&#171;m&#225;ximos aleatorios&#187;&#41;</span> coinciden con una estimaci&#243;n de efecto implausible<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0980"><span class="elsevierStyleSup">61</span></a>&#46;</p><p id="par0090" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los m&#225;ximos aleatorios caracter&#237;sticos de los estudios peque&#241;os podr&#237;an explicar gran parte de los fiascos de la investigaci&#243;n en cuidados intensivos&#46; Por ejemplo&#44; en un ensayo aleatorizado realizado en pacientes postoperados de pancreatitis grave se asign&#243; a 30 pacientes a nutrici&#243;n yeyunal precoz &#40;dentro de las 12<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h de la cirug&#237;a&#41;&#44; mientras que los 30 restantes sirvieron de grupo control&#46; La mortalidad fue del 3&#44;3&#37; en el grupo experimental y del 23&#37; en el grupo control &#40;riesgo relativo 0&#44;14&#59; intervalo de confianza del 95&#37; &#91;IC del 95&#37;&#93; 0&#44;02-0&#44;81&#59; p &#61; 0&#44;03&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0985"><span class="elsevierStyleSup">62</span></a>&#46; Al margen de posibles sesgos&#44; estos resultados nos deber&#237;an alertar en un doble sentido&#46; Primero&#44; parece poco veros&#237;mil que el inicio de la nutrici&#243;n enteral en las primeras 12 h reduzca la mortalidad en un 86&#37; &#40;riesgo relativo de 0&#44;14&#41;&#46; Segundo&#44; el tama&#241;o muestral calculado para detectar un efecto &#171;razonable&#187; del 30&#37; &#40;con un nivel de significaci&#243;n del 5&#37; y un poder estad&#237;stico del 80&#37;&#41; es de 518 pacientes por grupo&#46; El bajo tama&#241;o muestral &#40;por debajo del tama&#241;o &#243;ptimo de informaci&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0990"><span class="elsevierStyleSup">63</span></a>&#41; y la magnitud implausible del efecto indican fuertemente que estamos ante un m&#225;ximo aleatorio&#46; Esta impresi&#243;n fue corroborada por un metaan&#225;lisis posterior<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0995"><span class="elsevierStyleSup">64</span></a> basado en 12 ensayos y 662 pacientes que comparaban nutrici&#243;n enteral precoz frente a tard&#237;a en pacientes cr&#237;ticos generales que no encontr&#243; diferencias de mortalidad significativas &#40;riesgo relativo 0&#44;76&#44; IC del 95&#37; 0&#44;52-1&#44;11&#41;&#46;</p><p id="par0095" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Por &#250;ltimo&#44; los estudios peque&#241;os con frecuencia presentan problemas metodol&#243;gicos que los hacen m&#225;s propensos a los sesgos&#44; lo que podr&#237;a contribuir a la sobreestimaci&#243;n del efecto&#46;</p><p id="par0100" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Existe evidencia emp&#237;rica de que esto ocurre en el &#225;mbito de la investigaci&#243;n en el enfermo cr&#237;tico&#46; As&#237;&#44; Zhang et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1000"><span class="elsevierStyleSup">65</span></a> examinaron 27 metaan&#225;lisis &#40;317 estudios&#41; de ensayos realizados en pacientes cr&#237;ticos que analizaban la mortalidad y comprobaron que los estudios peque&#241;os &#40;con menos de 100 pacientes por brazo&#41; eran de peor calidad en aspectos como la generaci&#243;n y la ocultaci&#243;n de la secuencia de aleatorizaci&#243;n&#44; p&#233;rdidas en el seguimiento&#44; an&#225;lisis por intenci&#243;n de tratar o enmascaramiento y&#44; considerados globalmente&#44; sobrestimaban el efecto en un 40&#37;&#46;</p><p id="par0105" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El problema de los estudios peque&#241;os est&#225; &#237;ntimamente ligado al de la interrupci&#243;n precoz del ensayo por beneficio&#46; Frecuentemente&#44; durante la realizaci&#243;n de un ensayo cl&#237;nico se realizan an&#225;lisis intermedios para prevenir el reclutamiento de nuevos enfermos cuando existe evidencia clara de superioridad&#44; toxicidad o futilidad&#46; Esta pr&#225;ctica abre la posibilidad de detener el estudio ante un m&#225;ximo aleatorio &#40;con la consiguiente sobreestimaci&#243;n del efecto&#41;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1005"><span class="elsevierStyleSup">66&#44;67</span></a>&#46; Un ejemplo ilustrativo es el estudio OPTIMIST<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1015"><span class="elsevierStyleSup">68</span></a> en el que se analizaba el efecto de tifacogin en pacientes con sepsis grave y coagulopat&#237;a&#46; Un primer an&#225;lisis intermedio con los primeros 722 pacientes reclutados detect&#243; una reducci&#243;n significativa de la mortalidad en el grupo experimental &#40;29&#44;1&#37; frente al 38&#44;9&#37;&#59; p &#61; 0&#44;006&#41;&#44; que desapareci&#243; en el an&#225;lisis final tras reclutar a 1&#46;754 pacientes &#40;34&#44;2&#37; frente a 33&#44;9&#37;&#59; p &#61; 0&#44;88&#41;&#46;</p></span><span id="sec0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0040">Subgrupos</span><p id="par0110" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los ensayos proporcionan resultados promedio de la efectividad del tratamiento sobre el conjunto de los enfermos incluidos en el estudio&#46; Sin embargo&#44; no todos los pacientes incluidos en el estudio se benefician del tratamiento&#58; algunos pacientes presentan los efectos adversos del tratamiento &#40;&#171;perjudicados&#187;&#41;&#44; otros presentan el evento a pesar del tratamiento &#40;&#171;condenados&#187;&#41; y otros&#44; finalmente&#44; no habr&#237;an presentado el evento en ning&#250;n caso&#44; por lo que el tratamiento habr&#237;a sido superfluo &#40;&#171;inmunes&#187;&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1020"><span class="elsevierStyleSup">69</span></a>&#46; El an&#225;lisis de los resultados estratificados por datos demogr&#225;ficos&#44; niveles de gravedad o comorbilidad facilita la identificaci&#243;n de los subgrupos que m&#225;s se pueden beneficiar o sufrir da&#241;o como consecuencia del tratamiento&#46;</p><p id="par0115" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Con todo&#44; la distribuci&#243;n homog&#233;nea de las variables pron&#243;sticas entre los distintos brazos del ensayo dentro de cada subgrupo no est&#225; garantizada y el an&#225;lisis de subgrupos conlleva importantes riesgos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1025"><span class="elsevierStyleSup">70</span></a>&#46; En un reciente estudio metaepidemiol&#243;gico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1025"><span class="elsevierStyleSup">70</span></a> solo 46 de los 117 subgrupos declarados estaban apoyados en sus propios datos&#59; solo 5 de estos 46 hallazgos de subgrupos tuvieron al menos un intento de corroboraci&#243;n y ninguno de los intentos de corroboraci&#243;n alcanz&#243; una <span class="elsevierStyleItalic">p</span> significativa en el test de interacci&#243;n&#46;</p><p id="par0120" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Otros problemas metodol&#243;gicos de los ensayos en pacientes cr&#237;ticos &#8212;como la generaci&#243;n y ocultaci&#243;n de la secuencia de aleatorizaci&#243;n&#44; el sesgo de desgaste o el enmascaramiento&#8212; se analizan detenidamente en otros art&#237;culos de la serie&#46;</p></span><span id="sec0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0045">Difusi&#243;n selectiva o inadecuada de resultados</span><p id="par0125" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Para que la investigaci&#243;n de efectividad comparada sea &#250;til no basta con que sea relevante y est&#233; bien dise&#241;ada y ejecutada&#46; Es preciso adem&#225;s que la evidencia generada llegue al decisor cl&#237;nico y que este la aplique en sus pacientes&#46;</p><p id="par0130" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se estima que un 50&#37; de los estudios realizados no llegan a publicarse como art&#237;culo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0680"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a> y la parte que finalmente se publica sobrerrepresenta los estudios con resultados positivos e infrarrepresenta los efectos adversos de los tratamientos <span class="elsevierStyleItalic">&#40;sesgo de publicaci&#243;n&#41;&#46;</span> Por ejemplo&#44; los suplementos de glutamina fueron recomendados en su d&#237;a por algunas gu&#237;as de pr&#225;ctica cl&#237;nica en pacientes traumatizados y quemados<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1030"><span class="elsevierStyleSup">71</span></a>&#59; posteriormente&#44; un metaan&#225;lisis Cochrane en pacientes cr&#237;ticos generales detect&#243; indicios de sesgo de publicaci&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1035"><span class="elsevierStyleSup">72</span></a> y un ensayo amplio bien dise&#241;ado encontr&#243; un aumento de la mortalidad en pacientes cr&#237;ticos con fallo multiorg&#225;nico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1040"><span class="elsevierStyleSup">73</span></a>&#46;</p><p id="par0135" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las ra&#237;ces del sesgo de publicaci&#243;n habr&#237;a que buscarlas en la resistencia de los promotores a publicar resultados desfavorables&#44; amparados en una normativa permisiva con la ocultaci&#243;n de los resultados de los estudios<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1045"><span class="elsevierStyleSup">74</span></a>&#44; junto con la tendencia de los editores de revistas a publicar preferentemente estudios con resultados positivos&#46; Sin embargo&#44; diversos estudios indican que los propios investigadores ejercen una especie de autocensura que favorece la no publicaci&#243;n de los resultados negativos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1045"><span class="elsevierStyleSup">74</span></a>&#46; La gravedad del problema ha propiciado algunas iniciativas &#8212;como Alltrials<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1050"><span class="elsevierStyleSup">75</span></a> o James Lind<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0880"><span class="elsevierStyleSup">41</span></a>&#8212; que favorecen la publicaci&#243;n de toda la evidencia disponible y animan a los pacientes a que no participen en ensayos que no garanticen la publicaci&#243;n total de los resultados<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0690"><span class="elsevierStyleSup">3&#44;75</span></a>&#46;</p><p id="par0140" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Por otro lado&#44; no todos los desenlaces que se estudian son los que finalmente se publican&#44; lo que genera una especie de &#171;sesgo de publicaci&#243;n intraestudio&#187;&#46; Chan et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1055"><span class="elsevierStyleSup">76</span></a> comunicaron que en el 62&#37; de los estudios cuyo protocolo hab&#237;a sido previamente registrado el art&#237;culo finalmente publicado presentaba al menos un desenlace primario cambiado&#44; introducido u omitido&#59; y adem&#225;s&#44; los desenlaces estad&#237;sticamente significativos ten&#237;an mayor probabilidad de ser comunicados que los no significativos&#46; Por ejemplo&#44; en un estudio comparativo de fluidoterapia con salino frente a hidroxietilalmid&#243;n &#40;HES&#41; en un grupo de pacientes traumatizados<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1060"><span class="elsevierStyleSup">77</span></a> se concluy&#243; que &#171;el HES genera menos da&#241;o renal y un aclaramiento de lactato significativamente mejor que el suero salino&#187;&#46; En el registro previo del ensayo &#40;<a id="intr0010" class="elsevierStyleInterRef" href="http://www.isrctn.com/ISRCTN42061860">http&#58;&#47;&#47;www&#46;isrctn&#46;com&#47;ISRCTN42061860</a>&#41; los autores hab&#237;an se&#241;alado 2 <span class="elsevierStyleItalic">outcomes</span> primarios y 7 desenlaces secundarios&#46; Sin embargo&#44; como se&#241;alan Reinhart y Hartog<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1065"><span class="elsevierStyleSup">78</span></a>&#44; 3 de los desenlaces publicados no figuraban en el registro&#44; entre ellos el da&#241;o renal agudo y el aclaramiento del lactato&#44; que constituyen los principales resultados del art&#237;culo&#46; Esta comunicaci&#243;n selectiva de los resultados tiende a aumentar los falsos positivos y contribuye a la sobreestimaci&#243;n del beneficio de los tratamientos que se publican en la literatura m&#233;dica&#46;</p><p id="par0145" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Por &#250;ltimo&#44; aunque se publiquen&#44; los resultados pueden presentarse de forma manipulada o poco transparente&#44; lo que dificulta su replicaci&#243;n&#44; y complica la valoraci&#243;n de su validez y aplicabilidad&#44; convirti&#233;ndolos en inservibles<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1070"><span class="elsevierStyleSup">79</span></a>&#46; Es bien conocido que los ensayos promovidos por la industria farmac&#233;utica sobreestiman de forma muy importante la efectividad del tratamiento experimental en comparaci&#243;n con los estudios promovidos por entidades sin &#225;nimo de lucro &#40;&#171;sesgo de promotor&#187;&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1075"><span class="elsevierStyleSup">80</span></a>&#46; El problema se ha agravado en los &#250;ltimos a&#241;os debido a la proliferaci&#243;n de las llamadas &#171;publicaciones depredadoras&#187;&#44; un modelo de negocio basado en revistas de acceso gratuito que se financian con las tasas de los autores sin una adecuada revisi&#243;n por pares ni otras medidas de control de la calidad<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1080"><span class="elsevierStyleSup">81-83</span></a>&#46;</p><p id="par0150" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La cada vez m&#225;s frecuente solicitud a los autores por parte de las revistas de los datos crudos para que puedan ser revisados por los expertos estad&#237;sticos y la propuesta del Instituto de Medicina &#40;IOM&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1095"><span class="elsevierStyleSup">84</span></a> de facilitar el an&#225;lisis compartido de los datos primarios de los ensayos aleatorizados parecen marcar un camino prometedor que podr&#237;a abordar algunas de las deficiencias actuales y reducir el desperdicio de la investigaci&#243;n&#46; Esta &#250;ltima propuesta ha sido recientemente recogida por el Comit&#233; Internacional de Editores de Revistas M&#233;dicas &#40;ICMJE&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1100"><span class="elsevierStyleSup">85</span></a>&#44; si bien solo la cumple una minor&#237;a de las revistas de medicina intensiva &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0010">fig&#46; 2</a>&#41;&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0010"></elsevierMultimedia><p id="par0155" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Por &#250;ltimo&#44; uno de los avances m&#225;s importantes de los &#250;ltimos a&#241;os en la difusi&#243;n de los resultados de la investigaci&#243;n cl&#237;nica es la iniciativa EQUATOR<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1105"><span class="elsevierStyleSup">86</span></a>&#44; que ha generado gu&#237;as para la publicaci&#243;n de diversos tipos de estudio&#44; como CONSORT &#40;para ensayos cl&#237;nicos&#41;&#44; PRISMA &#40;para metaan&#225;lisis&#41; o STARD &#40;para estudios de diagn&#243;stico&#41;&#44; que favorecen una mayor trasparencia de los resultados&#44; permitiendo al lector valorar por s&#237; mismo la credibilidad de los resultados<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1105"><span class="elsevierStyleSup">86</span></a>&#46; Desafortunadamente&#44; el n&#250;mero de revistas del campo de la medicina intensiva que recomiendan el uso de estas gu&#237;as es todav&#237;a escaso &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0010">fig&#46; 2</a>&#41;&#46;</p></span><span id="sec0030" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0050">Aplicaci&#243;n de los resultados</span><p id="par0160" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El cuarto eslab&#243;n de la cadena de la investigaci&#243;n lo constituye la decisi&#243;n de aplicar o no los resultados de la evidencia cient&#237;fica&#46; Se trata del salto desde la evidencia obtenida a partir de grupos de pacientes seleccionados &#40;de los que frecuentemente se ha excluido a los pacientes con comorbilidad&#41; bajo condiciones asistenciales &#243;ptimas&#44; hasta la decisi&#243;n cl&#237;nica en el paciente individual &#40;con su propia comorbilidad y preferencias&#41; en un entorno asistencial distinto<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1110"><span class="elsevierStyleSup">87&#44;88</span></a>&#46;</p><p id="par0165" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las gu&#237;as de pr&#225;ctica cl&#237;nica basadas en la evidencia proporcionan una ayuda para establecer recomendaciones individuales&#46; Actualmente&#44; la metodolog&#237;a de la aproximaci&#243;n Grading of Recommendations Assessment&#44; Development and Evaluation &#40;GRADE&#41; est&#225; considerada como la principal referencia para establecer el grado de evidencia y la fuerza de la recomendaci&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1120"><span class="elsevierStyleSup">89&#44;90</span></a>&#46; Sin embargo&#44; no todas las gu&#237;as de pr&#225;ctica cl&#237;nica son igualmente confiables&#46; La aplicaci&#243;n acr&#237;tica de antiguas jerarqu&#237;as de la evidencia basadas en un solo desenlace cl&#237;nico&#44; que equiparaban de forma autom&#225;tica ensayo aleatorizado con evidencia de calidad alta&#44; llev&#243; a considerar que la hemofiltraci&#243;n de alto flujo en la sepsis estaba respaldada por evidencia de alta calidad&#44; lleg&#225;ndose a afirmar la obligatoriedad de su aplicaci&#243;n en cualquier paciente con fracaso renal agudo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1130"><span class="elsevierStyleSup">91</span></a>&#46; Habr&#237;a que esperar algunos a&#241;os hasta que estudios ulteriores acabaran demostrando que la terapia de alto flujo era f&#250;til<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1135"><span class="elsevierStyleSup">92</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0035" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0055">Dificultades a&#241;adidas de los estudios de efectividad comparada en el paciente cr&#237;tico</span><p id="par0170" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A las deficiencias anteriores&#44; comunes a otras disciplinas&#44; se a&#241;aden las peculiaridades de la investigaci&#243;n en el paciente cr&#237;tico&#44; que complican en gran medida la realizaci&#243;n e interpretaci&#243;n de los estudios&#46;</p><p id="par0175" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El primer rasgo destacable es la gran heterogeneidad de pacientes incluidos en los ensayos&#46; Los diagn&#243;sticos habituales de los pacientes cr&#237;ticos &#40;como SDRA o sepsis&#41; son en realidad s&#237;ndromes&#44; necesitados de redefiniciones peri&#243;dicas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1140"><span class="elsevierStyleSup">93&#44;94</span></a>&#44; en los que se incluye una gran variedad de patolog&#237;as&#46; Como muestra&#44; menos de la mitad de los diagnosticados de SDRA con los criterios de la definici&#243;n de Berl&#237;n<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1140"><span class="elsevierStyleSup">93</span></a> tienen en la autopsia lesi&#243;n pulmonar difusa&#44; el cl&#225;sico correlato anatomopatol&#243;gico del SDRA<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1150"><span class="elsevierStyleSup">95</span></a>&#46; A esta heterogeneidad entre pacientes se a&#241;ade la fisiopatolog&#237;a r&#225;pidamente cambiante de la enfermedad dentro del mismo paciente&#44; como ocurre en la sepsis&#46; En estas condiciones parece poco razonable esperar que un &#250;nico tratamiento sea efectivo para distintas formas de SDRA o que sea igualmente efectivo en una sepsis en fase hiperinflamatoria que en una sepsis en estadio de d&#233;ficit inmunitario<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0805"><span class="elsevierStyleSup">26&#44;27</span></a>&#46;</p><p id="par0180" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En segundo lugar&#44; en el paciente cr&#237;tico concurren una gran variedad de tratamientos y una alta prevalencia de comorbilidad&#44; con la consiguiente probabilidad de interacciones y de aplicaci&#243;n de procedimientos diagn&#243;sticos o terap&#233;uticos adicionales &#40;cointervenci&#243;n&#41;&#44; a veces en forma sutil<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1155"><span class="elsevierStyleSup">96-99</span></a>&#46;</p><p id="par0185" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Por &#250;ltimo&#44; la vigilancia intensiva y los ajustes continuos de los tratamientos inherentes a los cuidados intensivos suponen una dificultad adicional para dise&#241;ar un grupo control adecuado&#44; que refleje la pr&#225;ctica cl&#237;nica habitual&#46; En efecto&#44; los tratamientos en UCI se dosifican frecuentemente de forma flexible seg&#250;n la situaci&#243;n del paciente &#40;v&#46;g&#46; seg&#250;n los cambios hemodin&#225;micos o de la mec&#225;nica pulmonar&#41;&#46; Si estas intervenciones se fijan mediante un protocolo estricto se pueden crear en ambas ramas del ensayo subgrupos de pacientes que reciben dosis de tratamiento inconsistentes con la pr&#225;ctica habitual&#46; Este desajuste con la pr&#225;ctica cl&#237;nica habitual <span class="elsevierStyleItalic">&#40;practice misalignment&#41;</span><a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0800"><span class="elsevierStyleSup">25&#44;100</span></a>&#44; adem&#225;s de comprometer la validez externa del estudio&#44; genera nuevos problemas de interpretaci&#243;n y podr&#237;a perjudicar a algunos enfermos&#46;</p><p id="par0190" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Por ejemplo&#44; en el ensayo Acute Respiratory Distress Syndrome &#40;ARDS&#41; Clinical Trials Network low-tidal-volume &#40;VT&#41; trial &#40;ARMA&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0745"><span class="elsevierStyleSup">14</span></a> una serie de pacientes con SDRA se aleatorizaron a una ventilaci&#243;n con un volumen corriente &#40;VC&#41; de 6<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ml&#47;kg vs&#46; 12<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ml&#47;kg&#46; En el momento en que se realiz&#243; el estudio&#44; la pr&#225;ctica habitual era reducir el VC conforme bajaba la distensibilidad pulmonar y aumentaban las presiones de la v&#237;a a&#233;rea&#46; Por lo tanto&#44; la aleatorizaci&#243;n gener&#243; un subgrupo de pacientes m&#225;s graves en los que un VC de 12<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ml&#47;kg resultaba excesivo&#44; y un subgrupo de pacientes menos graves en los que un VC de 6<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ml&#47;kg era inferior a la pr&#225;ctica habitual&#46; Estudios posteriores mostraron que en los pacientes cuya distensibilidad prealeatorizaci&#243;n era menor&#44; el aumento del VC se asociaba a una mayor mortalidad en comparaci&#243;n con los pacientes tratados con vol&#250;menes bajos &#40;42&#37; vs&#46; 29&#37;&#41;&#46; Por el contrario&#44; en los pacientes con mayor distensibilidad&#44; la reducci&#243;n del VC aumentaba la mortalidad &#40;37&#37; vs&#46; 21&#37;&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1175"><span class="elsevierStyleSup">100</span></a>&#46;</p><p id="par0195" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En estas condiciones&#44; el efecto del tratamiento no se compara con los resultados de la pr&#225;ctica cl&#237;nica real&#44; sino con unas condiciones experimentales artificiales y no reflejan adecuadamente la efectividad real del tratamiento&#46;</p></span><span id="sec0040" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0060">Personalizaci&#243;n de la medicina cr&#237;tica y medicina de precisi&#243;n</span><p id="par0200" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La medicina personalizada no es un descubrimiento reciente&#46; La estratificaci&#243;n del riesgo y el desarrollo de reglas de predicci&#243;n cl&#237;nica tienen una larga tradici&#243;n en la medicina intensiva y han facilitado la identificaci&#243;n de grupos relativamente homog&#233;neos de pacientes y el establecimiento de recomendaciones ajustadas al riesgo-beneficio individual<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1110"><span class="elsevierStyleSup">87&#44;101</span></a>&#46; En los &#250;ltimos a&#241;os&#44; la personalizaci&#243;n del tratamiento se ha beneficiado del desarrollo de marcadores biol&#243;gicos&#44; tanto pron&#243;sticos como de respuesta al tratamiento<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1185"><span class="elsevierStyleSup">102&#44;103</span></a>&#46;</p><p id="par0205" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Un grado m&#225;s de profundizaci&#243;n en la personalizaci&#243;n del tratamiento ser&#237;a la prescripci&#243;n de forma &#171;precisa&#187; sobre la base de las caracter&#237;sticas gen&#233;ticas&#44; prote&#243;micas y metabol&#243;micas individuales &#40;&#171;medicina de precisi&#243;n&#187;&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1195"><span class="elsevierStyleSup">104</span></a>&#46; Esta corriente ha tenido &#233;xitos notables en algunas disciplinas&#44; especialmente la oncolog&#237;a &#40;v&#46;g&#46; c&#225;ncer de mama her-2 positivo&#44; c&#225;ncer de pulm&#243;n EGFR positivo&#44; etc&#46;&#41;&#46; Estos avances han generado expectativas de que la medicina de precisi&#243;n permita identificar dianas terap&#233;uticas y obtener grupos homog&#233;neos de pacientes cr&#237;ticos&#44; evitando as&#237; los falsos negativos debidos a la inclusi&#243;n de pacientes que no se pueden beneficiar del tratamiento<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1195"><span class="elsevierStyleSup">104</span></a>&#46;</p><p id="par0210" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Esta idea ha sido recibida con entusiasmo por algunos investigadores que consideran que la ra&#237;z de los fiascos de los EEC en medicina intensiva est&#225; en el car&#225;cter proteiforme de la patolog&#237;a cr&#237;tica y la heterogeneidad de la respuesta a los tratamientos&#44; y proponen una reorientaci&#243;n de la investigaci&#243;n hacia la medicina de precisi&#243;n&#46; Con frecuencia esta propuesta se acompa&#241;a de una defensa de la supremac&#237;a del razonamiento fisiopatol&#243;gico y de la generaci&#243;n de nueva evidencia a partir de los datos asistenciales <span class="elsevierStyleItalic">&#40;big data&#41;</span> frente a la evidencia procedente de ensayos aleatorizados<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0760"><span class="elsevierStyleSup">17&#44;25&#44;27</span></a>&#46;</p><p id="par0215" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En este punto hay que hacer algunas matizaciones&#46; En primer lugar&#44; la oposici&#243;n entre una medicina de precisi&#243;n &#8212;basada en la fisiopatolog&#237;a y en las caracter&#237;sticas individuales del paciente&#8212; y una medicina basada en la evidencia &#8212;obtenida a partir de grupos de pacientes&#8212; es solo aparente<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1200"><span class="elsevierStyleSup">105</span></a>&#44; ya que ambas se necesitan mutuamente&#46; En efecto&#44; entre los hallazgos prometedores de la investigaci&#243;n precl&#237;nica y su integraci&#243;n en la pr&#225;ctica cl&#237;nica se requiere una valoraci&#243;n de la validez &#40;anal&#237;tica y cl&#237;nica&#41; y de la utilidad cl&#237;nica de las posibles aplicaciones &#40;test o tratamientos&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1205"><span class="elsevierStyleSup">106</span></a>&#46; Este proceso traslacional&#44; que va m&#225;s all&#225; del paradigma <span class="elsevierStyleItalic">bench-to-bedside</span>&#44; incluye necesariamente la realizaci&#243;n de ensayos cl&#237;nicos aleatorizados&#44; investigaci&#243;n de s&#237;ntesis &#40;revisiones sistem&#225;ticas&#44; metaan&#225;lisis&#44; an&#225;lisis de decisiones&#41; y elaboraci&#243;n de gu&#237;as de pr&#225;ctica cl&#237;nica basadas en la evidencia<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1210"><span class="elsevierStyleSup">107-110</span></a> &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0015">fig&#46; 3</a>&#41;&#46; El conocimiento de la fisiopatolog&#237;a es crucial para un correcto dise&#241;o de los ensayos aleatorizados&#44; as&#237; como para valorar la plausibilidad biol&#243;gica de los hallazgos de la investigaci&#243;n cl&#237;nica<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0810"><span class="elsevierStyleSup">27&#44;111&#44;112</span></a>&#59; sin embargo&#44; hay que recordar que su uso exclusivo para la toma de decisiones ha generado importantes da&#241;os en los pacientes&#44; que solo se han puesto de manifiesto con ensayos aleatorizados amplios<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0770"><span class="elsevierStyleSup">19-23&#44;73&#44;113</span></a> &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a>&#41;&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0015"></elsevierMultimedia><p id="par0220" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En segundo lugar&#44; la era de la medicina de precisi&#243;n no ha llegado todav&#237;a a la medicina intensiva<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0835"><span class="elsevierStyleSup">32</span></a> y a&#250;n tendr&#237;a que superar algunos problemas antes de ser aceptada como una propuesta viable<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1195"><span class="elsevierStyleSup">104&#44;114&#44;115</span></a>&#46; Las dificultades para obtener biomarcadores predictivos de respuesta al tratamiento en la pr&#225;ctica cl&#237;nica son notables&#44; especialmente en las condiciones fisiopatol&#243;gicas r&#225;pidamente cambiantes del enfermo cr&#237;tico&#46; Por ejemplo&#44; a pesar de las m&#225;s de 1&#46;000 publicaciones existentes sobre polimorfirmos gen&#233;ticos en la sepsis no se ha encontrado un test diagn&#243;stico suficientemente v&#225;lido y disponible a pie de cama que empareje un genotipo espec&#237;fico con su terapia correspondiente<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1195"><span class="elsevierStyleSup">104</span></a>&#46; Por otra parte&#44; el cuerpo de evidencia disponible en este campo presenta importantes debilidades&#58; gran parte de los estudios se basan en el hallazgo de valores de <span class="elsevierStyleItalic">p</span> significativos sin hip&#243;tesis previas&#59; frecuentemente utilizan muestras de conveniencia con alto riesgo de sesgo de selecci&#243;n&#44; y adolecen de un insuficiente control de variables de confusi&#243;n y una escasa tasa de reproducibilidad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0705"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a>&#46; Respecto a su viabilidad&#44; la infraestructura inform&#225;tica y la base legal ineludible para gestionar los datos necesarios para una medicina cr&#237;tica de precisi&#243;n es a fecha de hoy claramente insuficiente<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0820"><span class="elsevierStyleSup">29&#44;104</span></a> y existen serias dudas sobre su sostenibilidad econ&#243;mica&#59; prueba de ello es la reciente decisi&#243;n del Medicare y Medicaid de no reembolsar la prescripci&#243;n farmacogen&#243;mica de warfarina&#44; a pesar del beneficio aportado a un peque&#241;o grupo de pacientes con la variante gen&#243;mica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1255"><span class="elsevierStyleSup">116</span></a>&#46; Finalmente&#44; lejos de obviar los problemas log&#237;sticos de los macroensayos&#44; la necesidad inherente a la medicina de precisi&#243;n de evaluar tratamientos individualizados&#44; supone estrechar cada vez m&#225;s los criterios de inclusi&#243;n&#44; con la consiguiente ralentizaci&#243;n de los tiempos de reclutamiento y un aumento de los costes de ejecuci&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1195"><span class="elsevierStyleSup">104</span></a>&#46;</p><p id="par0225" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Por todo ello&#44; el desarrollo de la medicina de precisi&#243;n en cuidados intensivos no deber&#237;a paralizar la realizaci&#243;n de nuevos y mejores ensayos cl&#237;nicos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1260"><span class="elsevierStyleSup">117&#44;118</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0045" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0065">Mejores estudios cl&#237;nicos</span><p id="par0230" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los ensayos aleatorizados &#8212;y de forma especial los realizados en pacientes cr&#237;ticos&#8212; tienen limitaciones como su alejamiento del &#171;mundo real&#187; &#40;debido a los criterios estrictos de selecci&#243;n&#44; el entorno acad&#233;mico y la protocolizaci&#243;n del tratamiento&#41; y las dificultades &#40;legales y log&#237;sticas&#41; para reclutar una muestra suficiente<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0760"><span class="elsevierStyleSup">17&#44;119</span></a>&#46;</p><p id="par0235" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El alejamiento de la pr&#225;ctica cl&#237;nica real de los ensayos cl&#237;nicos genera un problema de validez externa&#44; que se ha intentado paliar mediante el dise&#241;o de ensayos pragm&#225;ticos&#46; A diferencia de los ensayos explicativos &#40;o ensayos de eficacia&#41;&#44; orientados a maximizar las posibilidades de que un tratamiento demuestre su efecto&#44; los estudios pragm&#225;ticos &#40;o ensayos de efectividad&#41; se orientan a evaluar el efecto de la intervenci&#243;n en condiciones de la pr&#225;ctica cl&#237;nica&#44; lo que les dota de una mayor representatividad y cierta informaci&#243;n sobre la efectividad real de la intervenci&#243;n &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0010">tabla 2</a>&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1275"><span class="elsevierStyleSup">120</span></a>&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0010"></elsevierMultimedia><p id="par0240" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Por su parte&#44; los metaan&#225;lisis de datos individuales ofrecen una oportunidad para explorar subgrupos homog&#233;neos de pacientes con mayor potencia estad&#237;stica sin renunciar a las t&#233;cnicas de ajuste tradicionales<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0850"><span class="elsevierStyleSup">35</span></a>&#46;</p><p id="par0245" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Cuando no existen ensayos aleatorizados&#44; los ensayos disponible son de baja calidad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1280"><span class="elsevierStyleSup">121</span></a> o carecen del poder estad&#237;stico suficiente &#40;p&#46; ej&#46;&#44; para detectar eventos raros&#41;&#44; los estudios observacionales basados en an&#225;lisis secundarios de registros pueden ser adecuados&#59; sin embargo&#44; estos estudios est&#225;n limitados por la calidad y el n&#250;mero de variables recogidas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1285"><span class="elsevierStyleSup">122</span></a>&#46; Por otro lado&#44; los estudios observacionales adolecen del problema de la confusi&#243;n por indicaci&#243;n &#40;los pacientes pertenecientes a los grupos experimental y control tienen pron&#243;sticos de partida diferentes debido a variables de confusi&#243;n conocidas o desconocidas&#41;&#46; El ajuste estad&#237;stico mediante puntuaci&#243;n de propensi&#243;n al tratamiento proporciona en general resultados consistentes con los de los ensayos aleatorizados&#59; sin embargo&#44; en ocasiones&#44; los resultados son contradictorios&#44; sin que exista ninguna forma fiable de predecir estos desacuerdos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1290"><span class="elsevierStyleSup">123</span></a>&#46; Por todo ello&#44; los estudios observacionales no parecen adecuados para evaluar intervenciones con un efecto peque&#241;o<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1295"><span class="elsevierStyleSup">124&#44;125</span></a>&#46;</p><p id="par0250" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Recientemente se han desarrollado nuevas modalidades de ensayos cl&#237;nicos&#44; que en ciertos casos podr&#237;an paliar estas limitaciones&#46; Aqu&#237; hay que citar los ensayos cruzados binarios con datos agregados <span class="elsevierStyleItalic">&#40;cluster randomized crossover trials&#41;</span>&#44; con un gran potencial para la evaluaci&#243;n de intervenciones habituales en cuidados intensivos para reducir la mortalidad<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1305"><span class="elsevierStyleSup">126-129</span></a>&#46;</p><p id="par0255" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Por su parte&#44; el ensayo cl&#237;nico con asignaci&#243;n aleatoria de cohorte m&#250;ltiple <span class="elsevierStyleItalic">&#40;cohort multiple randomised controlled trial&#41;</span> combina las fortalezas del ensayo aleatorizado &#8212;validez interna&#8212; y las del registro observacional &#8212;muestreo consecutivo representativo&#44; comparaci&#243;n con la pr&#225;ctica cl&#237;nica real&#44; ampliaci&#243;n del reclutamiento&#44; reducci&#243;n de costes<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1300"><span class="elsevierStyleSup">125&#44;130</span></a>&#46; Este tipo de dise&#241;o podr&#237;a beneficiarse&#44; adem&#225;s&#44; de la recogida de datos en tiempo real a trav&#233;s de sistemas de vigilancia electr&#243;nica &#40;&#171;<span class="elsevierStyleItalic">sniffers</span>&#187;&#41; &#8212;una tecnolog&#237;a que notifica r&#225;pidamente al investigador la existencia de un paciente con criterios de inclusi&#243;n&#44; lo que ha permitido doblar la velocidad de reclutamiento en un ensayo de sepsis<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1330"><span class="elsevierStyleSup">131</span></a>&#46;</p><p id="par0260" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Por &#250;ltimo&#44; los nuevos dise&#241;os adaptativos podr&#237;an ser especialmente &#250;tiles si se sospecha un efecto de subgrupo &#40;marcadores de susceptibilidad&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1335"><span class="elsevierStyleSup">132</span></a>&#46; Este dise&#241;o se est&#225; utilizando en un amplio estudio europeo de la neumon&#237;a adquirida en la comunidad &#40;AD-SCAP&#41; para probar diversas combinaciones de antibi&#243;ticos&#44; esteroides y estrategias de ventilaci&#243;n &#40;ClinicalTrials&#46;gov <a id="intr0015" class="elsevierStyleInterRef" href="https://clinicaltrials.gov/NCT02735707">NCT02735707</a>&#41;&#46; Mediante un procedimiento complejo basado en grandes cantidades de datos&#44; una plataforma inform&#225;tica asigna de forma adaptativa a los pacientes con rasgos distintivos de enfermedad a las terapias m&#225;s prometedoras para su perfil&#46; Estas caracter&#237;sticas indican que los ensayos de plataforma podr&#237;an servir como un primer paso hacia la medicina de precisi&#243;n&#44; ya que se inscriben en un grupo heterog&#233;neo de pacientes&#44; pero permiten el an&#225;lisis de subtipos espec&#237;ficos en tiempo real&#44; disminuyendo los falsos negativos debidos a los efectos diferenciales del tratamiento&#46;</p></span><span id="sec0050" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0070">Corolario</span><p id="par0265" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los resultados de la investigaci&#243;n cl&#237;nica en el paciente cr&#237;tico en las &#250;ltimas d&#233;cadas distan mucho de las expectativas que hab&#237;an generado&#46; Ello se debe tanto a las singularidades del entorno del paciente cr&#237;tico como a deficiencias mejorables en la cadena de la investigaci&#243;n&#46; El futuro desarrollo de una hipot&#233;tica medicina cr&#237;tica de precisi&#243;n es esperanzador&#44; pero entre tanto se avanza en esta l&#237;nea&#44; se deber&#237;a tomar medidas para no seguir malgastando los esfuerzos de la investigaci&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0720"><span class="elsevierStyleSup">9&#44;10&#44;133-135</span></a>&#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0015">tabla 3</a>&#41;&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0015"></elsevierMultimedia></span><span id="sec0055" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0075">Conflictos de intereses</span><p id="par0270" class="elsevierStylePara elsevierViewall">J&#46; Latour es miembro de CASP-Espa&#241;a&#46;</p></span></span>"
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          "es" => "<p id="spar0020" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Iniciativas de las revistas de cuidados intensivos para mejorar la cadena de la investigaci&#243;n&#46;</p> <p id="spar0025" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Medidas para reducir el desperdicio de la investigaci&#243;n incluidas en las normas para los autores de las revistas de cuidados intensivos indexadas por SJR dentro del primer cuartil &#40;a&#241;o 2015&#41;&#46; De izquierda a derecha&#58; menciona alguna gu&#237;a de presentaci&#243;n de los resultados&#59; menciona algunas de las gu&#237;as de EQUATOR&#59; menciona el registro previo de ensayos o revisiones sistem&#225;ticas&#59; sugiere revisiones sistem&#225;ticas para contextualizar art&#237;culos originales&#59; recomienda consultar la web del ICMJE&#59; permite la publicaci&#243;n online de material suplementario&#59; cita alguna forma de acceso gratuito&#59; formula alguna pol&#237;tica para favorecer el uso compartido de datos&#46;</p> <p id="spar0030" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Datos comp&#58; datos compartidos&#59; EQUATOR&#58; Enhancing the QUAlity and Transparency Of health Research&#59; ICMJE&#58; International Committee of Medical Journals Editors&#59; Open Acc&#58; Open Access&#59; RS&#58; revisiones sistem&#225;ticas&#59; Suplement&#58; material suplementario&#59; SJR&#58; Scimago Journal Reports&#46;</p>"
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                  \t\t\t\t" class=""><thead title="thead"><tr title="table-row"><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Estudio &#40;a&#241;o&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Intervenci&#243;n&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Pacientes&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">RR de mortalidad&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Hayes et al&#46; &#40;1994&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1240"><span class="elsevierStyleSup">113</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Aumento aporte de ox&#237;geno&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Pacientes cr&#237;ticos generales&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Mortalidad hospitalaria RR 1&#44;58 &#40;IC del 95&#37; 1&#44;01&#44; 2&#44;56&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Takala et al&#46; &#40;1999&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0770"><span class="elsevierStyleSup">19</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Hormona del crecimiento&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Pacientes cr&#237;ticos generales&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Mortalidad hospitalaria &#40;subestudio multinacional&#41; RR 2&#44;4 &#40;IC del 95&#37; 1&#44;6 a 3&#44;5&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Finfer et al&#46; &#40;2009&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0790"><span class="elsevierStyleSup">23</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Control estricto de glucemia&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Pacientes cr&#237;ticos generales&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Mortalidad a los 90 d&#237;as<br>OR 1&#44;14 &#40;IC del 95&#37; 1&#44;02 a 1&#44;28&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Gao Smith et al&#46; &#40;2012&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0775"><span class="elsevierStyleSup">20</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Agonistas &#223;-2&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">SDRA bajo ventilaci&#243;n mec&#225;nica&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Mortalidad a los 28 d&#237;as<br>RR 1&#44;47 &#40;IC del 95&#37; 1&#44;03 a 2&#44;08&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Perner et al&#46; &#40;2012&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0785"><span class="elsevierStyleSup">22</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Hidroxietilalmid&#243;n&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Sepsis grave&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Mortalidad a los 90 d&#237;as<br>RR 1&#44;17 &#40;IC del 95&#37; 1&#44;01 a 1&#44;36&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Ferguson et al&#46; &#40;2013&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0780"><span class="elsevierStyleSup">21</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Ventilaci&#243;n oscilatoria de alta frecuencia&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">SDRA moderado-grave&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Mortalidad hospitalaria<br>RR 1&#44;33 &#40;IC del 95&#37; 1&#44;09 a 1&#44;64&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Heyland et al&#46; &#40;2013&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1040"><span class="elsevierStyleSup">73</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Glutamina&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Pacientes cr&#237;ticos con ventilaci&#243;n mec&#225;nica y fallo multiorg&#225;nico&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Mortalidad ajustada a los 28 d&#237;as<br>OR 1&#44;28 &#40;IC del 95&#37; 1&#44;0 a 1&#44;64&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Ensayo explicativo&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Ensayo pragm&#225;tico&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Objetivo&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Determinar eficacia&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Determinar efectividad&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Contexto&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Investigadores profesionales&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Pr&#225;ctica cl&#237;nica habitual&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Criterios de selecci&#243;n&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Estrictos &#40;prima validez interna&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Amplios &#40;prima validez externa&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Tama&#241;o muestral&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Generalmente medio-bajo&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Alto &#40;miles de pacientes&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Desenlaces&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Frecuentemente intermedios&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Desenlaces relevantes para el paciente&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr></tbody></table>
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                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Objetivo&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">James Lind<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0880"><span class="elsevierStyleSup">41</span></a><br>https&#58;&#47;&#47;www&#46;ncbi&#46;nlm&#46;nih&#46;gov&#47;pmc&#47;articles&#47;PMC539653&#47;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Promover mejores ensayos cl&#237;nicos&#58; nuevos ensayos en contexto de revisiones sistem&#225;ticas&#59; participaci&#243;n de pacientes en la priorizaci&#243;n&#59; participaci&#243;n en ensayos relevantes&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">https&#58;&#47;&#47;clinicaltrials&#46;gov&#47;<br>https&#58;&#47;&#47;www&#46;clinicaltrialsregister&#46;eu&#47;<br>http&#58;&#47;&#47;www&#46;who&#46;int&#47;ictrp&#47;en&#47;<br>http&#58;&#47;&#47;www&#46;hkuctr&#46;com&#47;<br>https&#58;&#47;&#47;www&#46;crd&#46;york&#46;ac&#46;uk&#47;PROSPERO&#47;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Registros de ensayos y revisiones sistem&#225;ticas&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">CASP International<br>CASP Espa&#241;a<br>http&#58;&#47;&#47;www&#46;redcaspe&#46;org&#47;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Formaci&#243;n en lectura cr&#237;tica de la literatura biom&#233;dica&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">GRADE<br>http&#58;&#47;&#47;www&#46;gradeworkinggroup&#46;org&#47;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Desarrollo de metodolog&#237;a rigurosa para la elaboraci&#243;n de gu&#237;as de pr&#225;ctica cl&#237;nica&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Alltrials<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1050"><span class="elsevierStyleSup">75</span></a><br>http&#58;&#47;&#47;www&#46;alltrials&#46;net&#47;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Promover la publicaci&#243;n de toda la investigaci&#243;n cl&#237;nica&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">EQUATOR<br>http&#58;&#47;&#47;www&#46;equator-network&#46;org&#47;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Gu&#237;as para la publicaci&#243;n transparente de la investigaci&#243;n&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Evidence Alerts<br>https&#58;&#47;&#47;plus&#46;mcmaster&#46;ca&#47;EvidenceAlerts&#47;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Difusi&#243;n selectiva de art&#237;culos v&#225;lidos y relevantes&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Antimicrobial Stewardships Programs<br>https&#58;&#47;&#47;www&#46;cdc&#46;gov&#47;getsmart&#47;healthcare&#47;implementation&#47;core-elements&#46;html&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Mejora de la utilizaci&#243;n de antimicrobianos&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr></tbody></table>
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SERIE EN MEDICINA INTENSIVA: ACTUALIZACIÓN EN METODOLOGÍA EN MEDICINA INTENSIVA
Investigación en el enfermo crítico. Dificultades y perspectivas
Clinical research in critical care. Difficulties and perspectives
J. Latour-Péreza,b
a Servicio de Medicina Intensiva, Hospital General Universitario de Elche, Elche, España
b Departamento de Medicina Clínica, Universidad Miguel Hernández, Sant Joan d’Alacant, España
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y aplicarse de forma juiciosa en la atenci&#243;n al paciente &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig&#46; 1</a>&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0695"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>&#46; La rotura de alguno de estos 4 eslabones de la cadena supone un desperdicio de investigaci&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0680"><span class="elsevierStyleSup">1-3</span></a>&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0005"></elsevierMultimedia><p id="par0010" class="elsevierStylePara elsevierViewall">De acuerdo con los datos disponibles&#44; el volumen de esta investigaci&#243;n desperdiciada es considerable&#58; entre un 30 y un 50&#37; de los ensayos aleatorizados presentan fallos metodol&#243;gicos importantes<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0680"><span class="elsevierStyleSup">1&#44;4</span></a>&#59; la tasa de no replicabilidad de los estudios es superior al 50&#37;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0700"><span class="elsevierStyleSup">5-8</span></a>&#59; gran parte de la investigaci&#243;n disponible es inservible<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0680"><span class="elsevierStyleSup">1&#44;9-11</span></a>&#44; y un 40&#37; de los pacientes en un momento dado no reciben tratamientos reconocidos como eficaces con el estado actual de la ciencia<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0685"><span class="elsevierStyleSup">2&#44;12&#44;13</span></a>&#46;</p><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En el &#225;mbito de la medicina intensiva se han producido importantes logros&#44; como la reducci&#243;n de la mortalidad del s&#237;ndrome de distr&#233;s respiratorio agudo &#40;SDRA&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0745"><span class="elsevierStyleSup">14</span></a> o la sepsis<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0750"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a>&#46; Sin embargo&#44; estos avances han venido de la mano de la mejora general de los cuidados&#44; la detecci&#243;n precoz del deterioro cl&#237;nico y la prevenci&#243;n de la iatrogenia<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0755"><span class="elsevierStyleSup">16&#44;17</span></a>&#44; mientras que un gran n&#250;mero de ensayos aleatorizados esperanzadores han concluido con resultados negativos o con un aumento inesperado de la mortalidad<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0765"><span class="elsevierStyleSup">18-23</span></a> &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a>&#41;&#46; Esta situaci&#243;n ha dado pie a que algunos influyentes investigadores hayan cuestionado la normativa europea sobre ensayos cl&#237;nicos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0795"><span class="elsevierStyleSup">24</span></a> e incluso la propia idoneidad de los ensayos aleatorizados en cuidados intensivos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0760"><span class="elsevierStyleSup">17&#44;25-28</span></a>&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0005"></elsevierMultimedia><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En este primer art&#237;culo de la serie <span class="elsevierStyleItalic">Metodolog&#237;a de investigaci&#243;n en el enfermo cr&#237;tico</span> se abordan las deficiencias de la &#171;cadena de la investigaci&#243;n&#187; que podr&#237;an explicar &#8212;al menos en parte&#8212; los fracasos de los <span class="elsevierStyleItalic">estudios de efectividad comparada</span> &#40;EEC&#41; en cuidados intensivos&#59; a continuaci&#243;n se examinan con m&#225;s detenimiento las singularidades de la investigaci&#243;n cl&#237;nica en pacientes cr&#237;ticos que podr&#237;an contribuir a estos fiascos&#59; finalmente&#44; se apuntan posibles v&#237;as de progreso&#46; Otros problemas metodol&#243;gicos&#44; la investigaci&#243;n con <span class="elsevierStyleItalic">big data</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0820"><span class="elsevierStyleSup">29</span></a> y los aspectos &#233;tico-legales de la investigaci&#243;n&#44; ser&#225;n tratados en otros art&#237;culos de la serie&#46;</p></span><span id="sec0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0030">Desenlaces relevantes</span><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La investigaci&#243;n precl&#237;nica es esencial para la comprensi&#243;n de la fisiopatolog&#237;a y el desarrollo de tratamientos eficaces para el manejo del enfermo cr&#237;tico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0825"><span class="elsevierStyleSup">30</span></a>&#46; Por ejemplo&#44; la demostraci&#243;n de la lesi&#243;n pulmonar aguda en modelos animales ventilados con vol&#250;menes altos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0830"><span class="elsevierStyleSup">31</span></a> se pudo trasladar con &#233;xito a la cl&#237;nica y fue la base de la actual ventilaci&#243;n protectora<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0745"><span class="elsevierStyleSup">14</span></a>&#46; Sin embargo&#44; hasta un 75-90&#37; de los resultados de la investigaci&#243;n precl&#237;nica publicados en revistas de alto perfil &#8212;habitualmente evidencias de tipo etiol&#243;gico o fisiopatol&#243;gico&#8212; no son reproducibles<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0710"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a> y&#44; hasta la fecha&#44; solo una m&#237;nima parte se ha traducido en innovaciones sustanciales para su uso a la cabecera del paciente<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0835"><span class="elsevierStyleSup">32</span></a>&#46;</p><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Al igual que la investigaci&#243;n precl&#237;nica&#44; la investigaci&#243;n cl&#237;nica tradicional se centra en el an&#225;lisis de manifestaciones biol&#243;gicas de la enfermedad &#40;v&#46;g&#46; el gasto cardiaco o los niveles plasm&#225;ticos de citocinas&#41;&#46; El problema es que la literatura cient&#237;fica ha mostrado reiteradamente una disociaci&#243;n entre estos resultados fisiopatol&#243;gicos &#40;de inter&#233;s para el investigador&#41; y los resultados cl&#237;nicos &#40;que realmente importan al paciente&#41;&#46; El fracaso de la estrategia del aporte supranormal de ox&#237;geno<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0840"><span class="elsevierStyleSup">33</span></a> o el m&#225;s reciente de la reanimaci&#243;n hemodin&#225;mica precoz orientada a objetivos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0845"><span class="elsevierStyleSup">34&#44;35</span></a> son solo 2 de los m&#225;s conocidos ejemplos&#46;</p><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Desde la perspectiva de una investigaci&#243;n cl&#237;nica centrada en el paciente<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0855"><span class="elsevierStyleSup">36</span></a>&#44; estos desenlaces deben ser considerados como <span class="elsevierStyleItalic">desenlaces subrogados</span> &#40;o <span class="elsevierStyleItalic">evidencia indirecta</span>&#41; de los desenlaces cl&#237;nicos verdaderamente importantes para la toma de decisiones&#44; como la supervivencia&#44; la extubaci&#243;n tras la ventilaci&#243;n mec&#225;nica&#44; la calidad de vida tras el alta hospitalaria o los costes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0860"><span class="elsevierStyleSup">37</span></a>&#46; Si esa evidencia indirecta no se traduce en una mejora de los desenlaces cl&#237;nicos importantes ello supondr&#225; un desperdicio de investigaci&#243;n&#46;</p><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Otra forma de investigaci&#243;n in&#250;til ocurre cuando un estudio se plantea una pregunta de investigaci&#243;n con desenlaces cl&#237;nicos importantes&#44; pero sobre la que ya existe evidencia cient&#237;fica satisfactoria para contestarla<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0680"><span class="elsevierStyleSup">1&#44;38</span></a>&#46; En efecto&#44; se ha estimado que el 50&#37; de los estudios se dise&#241;an sin referencia a revisiones sistem&#225;ticas previas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0870"><span class="elsevierStyleSup">39</span></a>&#44; con el consiguiente riesgo de generar publicaciones redundantes&#46; Por ejemplo&#44; Fergusson et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0875"><span class="elsevierStyleSup">40</span></a> identificaron mediante un metaan&#225;lisis acumulativo 64 ensayos publicados entre 1987 y 2002&#44; demostrando que la efectividad de la aprotinina qued&#243; claramente establecida en 1992 tras la realizaci&#243;n del decimosegundo ensayo&#59; los siguientes 52 ensayos&#44; por tanto&#44; se habr&#237;an podido evitar con una adecuada revisi&#243;n sistem&#225;tica&#46; Esta investigaci&#243;n redundante&#44; adem&#225;s de innecesaria&#44; es &#233;ticamente cuestionable y ha generado una movilizaci&#243;n de la sociedad civil y de algunas agencias financiadoras para exigir la realizaci&#243;n de revisiones sistem&#225;ticas sobre el tema antes de iniciar un nuevo ensayo cl&#237;nico<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0690"><span class="elsevierStyleSup">3&#44;41&#44;42</span></a>&#46;</p><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se ha debatido extensamente acerca de cu&#225;l es el desenlace cl&#237;nico m&#225;s adecuado para los ensayos cl&#237;nicos en pacientes cr&#237;ticos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0765"><span class="elsevierStyleSup">18&#44;43-46</span></a>&#46; La mortalidad por cualquier causa es el desenlace relevante por excelencia&#46; En cualquier caso&#44; la mortalidad deber&#237;a referirse a un plazo adecuado a la patolog&#237;a en estudio &#40;p&#46; ej&#46;&#44; mortalidad a los 28 d&#237;as o a los 90 d&#237;as&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0900"><span class="elsevierStyleSup">45</span></a> y tener en cuenta el posible impacto de la limitaci&#243;n de los tratamientos de soporte vital&#46;</p><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Una de las dificultades de la mortalidad es su car&#225;cter dicot&#243;mico&#44; que aumenta considerablemente las necesidades de tama&#241;o muestral&#44; especialmente en situaciones de baja incidencia&#46; Este problema se ha intentado paliar con el desarrollo de resultados combinados <span class="elsevierStyleItalic">&#40;composite endpoints&#41;</span>&#44; como la aparici&#243;n de &#171;muerte&#44; infarto o reperfusi&#243;n urgente&#187; o &#171;muerte o disfunci&#243;n org&#225;nica&#187;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0910"><span class="elsevierStyleSup">47</span></a>&#46; Sin embargo&#44; los desenlaces combinados son a veces de dif&#237;cil interpretaci&#243;n&#44; son f&#225;cilmente manipulables por el investigador y favorecen una visi&#243;n demasiado optimista de los resultados&#44; por lo que su interpretaci&#243;n debe ser cautelosa<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0915"><span class="elsevierStyleSup">48&#44;49</span></a>&#46; Por ejemplo&#44; la utilizaci&#243;n del desenlace combinado &#171;muerte&#44; infarto o reperfusi&#243;n urgente&#187; tendr&#237;a poco sentido si las diferencias observadas se debieran exclusivamente a las diferencias de reperfusi&#243;n&#46;</p><p id="par0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La mortalidad no es el &#250;nico desenlace relevante para el paciente&#46; Aspectos como la duraci&#243;n de la estancia en la UCI&#44; el n&#250;mero de d&#237;as sin ventilaci&#243;n mec&#225;nica o la calidad de vida tras el alta hospitalaria<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0925"><span class="elsevierStyleSup">50</span></a> son otros desenlaces importantes que deber&#237;an ser tenidos en cuenta por las gu&#237;as de pr&#225;ctica cl&#237;nica para el establecimiento de recomendaciones&#46;</p><p id="par0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En los estudios comparativos de antimicrobianos en pacientes cr&#237;ticos&#44; los desenlaces cl&#237;nicos tradicionales presentan serias limitaciones&#46; Por ejemplo&#44; la mortalidad puede deberse solo parcialmente al proceso infeccioso&#46; El c&#225;lculo de la mortalidad atribuible puede ser m&#225;s &#250;til que la mortalidad cruda cuando coexisten varias causas de muerte y comorbilidad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0930"><span class="elsevierStyleSup">51</span></a>&#46; Sin embargo&#44; hay que recordar que el riesgo atribuible no mide la fuerza de la asociaci&#243;n &#40;como el riesgo relativo o la reducci&#243;n relativa del riesgo&#41;&#44; sino que es una medida de impacto&#44; cuyo valor depende del riesgo basal de los pacientes&#46; Otros desenlaces habituales&#44; como la tasa de curaci&#243;n cl&#237;nica o la duraci&#243;n de la infecci&#243;n&#44; conllevan un importante grado de subjetividad&#44; ya que los s&#237;ntomas pueden ser debidos a otros eventos intercurrentes&#46; Por otra parte&#44; los estudios comparativos de estrategias antimicrobianas requieren la valoraci&#243;n conjunta de desenlaces relevantes para el enfermo &#40;mortalidad&#44; curaci&#243;n&#44; efectos adversos&#41; con otros relevantes para la sociedad &#40;duraci&#243;n del tratamiento&#44; aparici&#243;n de resistencias&#41;&#46; La metodolog&#237;a Desirability Of Outcome Ranking&#47;Response Adjusted Days of Antibiotic Risk &#40;DOOR&#47;RADAR&#41; permite comparar la distribuci&#243;n de estos desenlaces de forma conjunta&#44; lo que obviar&#237;a algunos de los problemas de los estudios de no inferioridad&#44; habituales en este campo<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0935"><span class="elsevierStyleSup">52&#44;53</span></a>&#46; Aunque ha sido propuesta como metodolog&#237;a de elecci&#243;n para el an&#225;lisis coprimario de estudios de mejora de estrategias antibi&#243;ticas&#44; esta metodolog&#237;a comparte las limitaciones de los estudios con resultados combinados&#44; su interpretaci&#243;n es susceptible de manipulaci&#243;n por parte del investigador y un resultado positivo no siempre descarta la no inferioridad del tratamiento experimental<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0945"><span class="elsevierStyleSup">54&#44;55</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0035">Estudios peque&#241;os</span><p id="par0070" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La falta de potencia estad&#237;stica para detectar efectos razonables podr&#237;a explicar buena parte de los resultados negativos obtenidos en los estudios realizados en pacientes cr&#237;ticos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0955"><span class="elsevierStyleSup">56&#44;57</span></a>&#46;</p><p id="par0075" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Harhay et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0960"><span class="elsevierStyleSup">57</span></a> revisaron los ensayos aleatorizados realizados en UCI publicados en 16 revistas de alto impacto&#46; De los 40 estudios que analizaban la mortalidad&#44; 36 fueron negativos y solo 15 ten&#237;an tama&#241;o suficiente para detectar una reducci&#243;n absoluta de la mortalidad del 10&#37;&#46; Uno de los factores determinantes de estos resultados fue un c&#225;lculo del tama&#241;o muestral inadecuado basado en una estimaci&#243;n del efecto demasiado optimista&#46; Ello suscita un problema &#233;tico&#44; en la medida en que se somete a pacientes a una experimentaci&#243;n que no cuenta con los recursos suficientes para cumplir sus objetivos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0965"><span class="elsevierStyleSup">58</span></a>&#46; Por otro lado&#44; una parte de estos resultados negativos podr&#237;a tratarse de &#171;falsos negativos&#187;&#44; lo que podr&#237;a desanimar la realizaci&#243;n de futuros estudios en un campo prometedor&#46;</p><p id="par0080" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Parad&#243;jicamente&#44; adem&#225;s de propiciar el error de tipo <span class="elsevierStyleSmallCaps">ii</span> &#40;falsos negativos&#41;&#44; los estudios peque&#241;os favorecen la obtenci&#243;n de falsos positivos que posteriormente no son confirmados en ulteriores estudios&#46; En efecto&#44; cuando el n&#250;mero de pacientes es peque&#241;o &#40;p&#46; ej&#46;&#44; al inicio de la fase de reclutamiento de un ensayo&#41; la estimaci&#243;n del efecto es muy inestable y produce frecuentemente resultados espurios &#40;falsos positivos y falsos negativos&#41;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0970"><span class="elsevierStyleSup">59&#44;60</span></a>&#46;</p><p id="par0085" class="elsevierStylePara elsevierViewall">T&#237;picamente estos falsos positivos <span class="elsevierStyleItalic">&#40;&#171;m&#225;ximos aleatorios&#187;&#41;</span> coinciden con una estimaci&#243;n de efecto implausible<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0980"><span class="elsevierStyleSup">61</span></a>&#46;</p><p id="par0090" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los m&#225;ximos aleatorios caracter&#237;sticos de los estudios peque&#241;os podr&#237;an explicar gran parte de los fiascos de la investigaci&#243;n en cuidados intensivos&#46; Por ejemplo&#44; en un ensayo aleatorizado realizado en pacientes postoperados de pancreatitis grave se asign&#243; a 30 pacientes a nutrici&#243;n yeyunal precoz &#40;dentro de las 12<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h de la cirug&#237;a&#41;&#44; mientras que los 30 restantes sirvieron de grupo control&#46; La mortalidad fue del 3&#44;3&#37; en el grupo experimental y del 23&#37; en el grupo control &#40;riesgo relativo 0&#44;14&#59; intervalo de confianza del 95&#37; &#91;IC del 95&#37;&#93; 0&#44;02-0&#44;81&#59; p &#61; 0&#44;03&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0985"><span class="elsevierStyleSup">62</span></a>&#46; Al margen de posibles sesgos&#44; estos resultados nos deber&#237;an alertar en un doble sentido&#46; Primero&#44; parece poco veros&#237;mil que el inicio de la nutrici&#243;n enteral en las primeras 12 h reduzca la mortalidad en un 86&#37; &#40;riesgo relativo de 0&#44;14&#41;&#46; Segundo&#44; el tama&#241;o muestral calculado para detectar un efecto &#171;razonable&#187; del 30&#37; &#40;con un nivel de significaci&#243;n del 5&#37; y un poder estad&#237;stico del 80&#37;&#41; es de 518 pacientes por grupo&#46; El bajo tama&#241;o muestral &#40;por debajo del tama&#241;o &#243;ptimo de informaci&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0990"><span class="elsevierStyleSup">63</span></a>&#41; y la magnitud implausible del efecto indican fuertemente que estamos ante un m&#225;ximo aleatorio&#46; Esta impresi&#243;n fue corroborada por un metaan&#225;lisis posterior<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0995"><span class="elsevierStyleSup">64</span></a> basado en 12 ensayos y 662 pacientes que comparaban nutrici&#243;n enteral precoz frente a tard&#237;a en pacientes cr&#237;ticos generales que no encontr&#243; diferencias de mortalidad significativas &#40;riesgo relativo 0&#44;76&#44; IC del 95&#37; 0&#44;52-1&#44;11&#41;&#46;</p><p id="par0095" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Por &#250;ltimo&#44; los estudios peque&#241;os con frecuencia presentan problemas metodol&#243;gicos que los hacen m&#225;s propensos a los sesgos&#44; lo que podr&#237;a contribuir a la sobreestimaci&#243;n del efecto&#46;</p><p id="par0100" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Existe evidencia emp&#237;rica de que esto ocurre en el &#225;mbito de la investigaci&#243;n en el enfermo cr&#237;tico&#46; As&#237;&#44; Zhang et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1000"><span class="elsevierStyleSup">65</span></a> examinaron 27 metaan&#225;lisis &#40;317 estudios&#41; de ensayos realizados en pacientes cr&#237;ticos que analizaban la mortalidad y comprobaron que los estudios peque&#241;os &#40;con menos de 100 pacientes por brazo&#41; eran de peor calidad en aspectos como la generaci&#243;n y la ocultaci&#243;n de la secuencia de aleatorizaci&#243;n&#44; p&#233;rdidas en el seguimiento&#44; an&#225;lisis por intenci&#243;n de tratar o enmascaramiento y&#44; considerados globalmente&#44; sobrestimaban el efecto en un 40&#37;&#46;</p><p id="par0105" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El problema de los estudios peque&#241;os est&#225; &#237;ntimamente ligado al de la interrupci&#243;n precoz del ensayo por beneficio&#46; Frecuentemente&#44; durante la realizaci&#243;n de un ensayo cl&#237;nico se realizan an&#225;lisis intermedios para prevenir el reclutamiento de nuevos enfermos cuando existe evidencia clara de superioridad&#44; toxicidad o futilidad&#46; Esta pr&#225;ctica abre la posibilidad de detener el estudio ante un m&#225;ximo aleatorio &#40;con la consiguiente sobreestimaci&#243;n del efecto&#41;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1005"><span class="elsevierStyleSup">66&#44;67</span></a>&#46; Un ejemplo ilustrativo es el estudio OPTIMIST<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1015"><span class="elsevierStyleSup">68</span></a> en el que se analizaba el efecto de tifacogin en pacientes con sepsis grave y coagulopat&#237;a&#46; Un primer an&#225;lisis intermedio con los primeros 722 pacientes reclutados detect&#243; una reducci&#243;n significativa de la mortalidad en el grupo experimental &#40;29&#44;1&#37; frente al 38&#44;9&#37;&#59; p &#61; 0&#44;006&#41;&#44; que desapareci&#243; en el an&#225;lisis final tras reclutar a 1&#46;754 pacientes &#40;34&#44;2&#37; frente a 33&#44;9&#37;&#59; p &#61; 0&#44;88&#41;&#46;</p></span><span id="sec0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0040">Subgrupos</span><p id="par0110" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los ensayos proporcionan resultados promedio de la efectividad del tratamiento sobre el conjunto de los enfermos incluidos en el estudio&#46; Sin embargo&#44; no todos los pacientes incluidos en el estudio se benefician del tratamiento&#58; algunos pacientes presentan los efectos adversos del tratamiento &#40;&#171;perjudicados&#187;&#41;&#44; otros presentan el evento a pesar del tratamiento &#40;&#171;condenados&#187;&#41; y otros&#44; finalmente&#44; no habr&#237;an presentado el evento en ning&#250;n caso&#44; por lo que el tratamiento habr&#237;a sido superfluo &#40;&#171;inmunes&#187;&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1020"><span class="elsevierStyleSup">69</span></a>&#46; El an&#225;lisis de los resultados estratificados por datos demogr&#225;ficos&#44; niveles de gravedad o comorbilidad facilita la identificaci&#243;n de los subgrupos que m&#225;s se pueden beneficiar o sufrir da&#241;o como consecuencia del tratamiento&#46;</p><p id="par0115" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Con todo&#44; la distribuci&#243;n homog&#233;nea de las variables pron&#243;sticas entre los distintos brazos del ensayo dentro de cada subgrupo no est&#225; garantizada y el an&#225;lisis de subgrupos conlleva importantes riesgos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1025"><span class="elsevierStyleSup">70</span></a>&#46; En un reciente estudio metaepidemiol&#243;gico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1025"><span class="elsevierStyleSup">70</span></a> solo 46 de los 117 subgrupos declarados estaban apoyados en sus propios datos&#59; solo 5 de estos 46 hallazgos de subgrupos tuvieron al menos un intento de corroboraci&#243;n y ninguno de los intentos de corroboraci&#243;n alcanz&#243; una <span class="elsevierStyleItalic">p</span> significativa en el test de interacci&#243;n&#46;</p><p id="par0120" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Otros problemas metodol&#243;gicos de los ensayos en pacientes cr&#237;ticos &#8212;como la generaci&#243;n y ocultaci&#243;n de la secuencia de aleatorizaci&#243;n&#44; el sesgo de desgaste o el enmascaramiento&#8212; se analizan detenidamente en otros art&#237;culos de la serie&#46;</p></span><span id="sec0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0045">Difusi&#243;n selectiva o inadecuada de resultados</span><p id="par0125" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Para que la investigaci&#243;n de efectividad comparada sea &#250;til no basta con que sea relevante y est&#233; bien dise&#241;ada y ejecutada&#46; Es preciso adem&#225;s que la evidencia generada llegue al decisor cl&#237;nico y que este la aplique en sus pacientes&#46;</p><p id="par0130" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se estima que un 50&#37; de los estudios realizados no llegan a publicarse como art&#237;culo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0680"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a> y la parte que finalmente se publica sobrerrepresenta los estudios con resultados positivos e infrarrepresenta los efectos adversos de los tratamientos <span class="elsevierStyleItalic">&#40;sesgo de publicaci&#243;n&#41;&#46;</span> Por ejemplo&#44; los suplementos de glutamina fueron recomendados en su d&#237;a por algunas gu&#237;as de pr&#225;ctica cl&#237;nica en pacientes traumatizados y quemados<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1030"><span class="elsevierStyleSup">71</span></a>&#59; posteriormente&#44; un metaan&#225;lisis Cochrane en pacientes cr&#237;ticos generales detect&#243; indicios de sesgo de publicaci&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1035"><span class="elsevierStyleSup">72</span></a> y un ensayo amplio bien dise&#241;ado encontr&#243; un aumento de la mortalidad en pacientes cr&#237;ticos con fallo multiorg&#225;nico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1040"><span class="elsevierStyleSup">73</span></a>&#46;</p><p id="par0135" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las ra&#237;ces del sesgo de publicaci&#243;n habr&#237;a que buscarlas en la resistencia de los promotores a publicar resultados desfavorables&#44; amparados en una normativa permisiva con la ocultaci&#243;n de los resultados de los estudios<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1045"><span class="elsevierStyleSup">74</span></a>&#44; junto con la tendencia de los editores de revistas a publicar preferentemente estudios con resultados positivos&#46; Sin embargo&#44; diversos estudios indican que los propios investigadores ejercen una especie de autocensura que favorece la no publicaci&#243;n de los resultados negativos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1045"><span class="elsevierStyleSup">74</span></a>&#46; La gravedad del problema ha propiciado algunas iniciativas &#8212;como Alltrials<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1050"><span class="elsevierStyleSup">75</span></a> o James Lind<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0880"><span class="elsevierStyleSup">41</span></a>&#8212; que favorecen la publicaci&#243;n de toda la evidencia disponible y animan a los pacientes a que no participen en ensayos que no garanticen la publicaci&#243;n total de los resultados<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0690"><span class="elsevierStyleSup">3&#44;75</span></a>&#46;</p><p id="par0140" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Por otro lado&#44; no todos los desenlaces que se estudian son los que finalmente se publican&#44; lo que genera una especie de &#171;sesgo de publicaci&#243;n intraestudio&#187;&#46; Chan et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1055"><span class="elsevierStyleSup">76</span></a> comunicaron que en el 62&#37; de los estudios cuyo protocolo hab&#237;a sido previamente registrado el art&#237;culo finalmente publicado presentaba al menos un desenlace primario cambiado&#44; introducido u omitido&#59; y adem&#225;s&#44; los desenlaces estad&#237;sticamente significativos ten&#237;an mayor probabilidad de ser comunicados que los no significativos&#46; Por ejemplo&#44; en un estudio comparativo de fluidoterapia con salino frente a hidroxietilalmid&#243;n &#40;HES&#41; en un grupo de pacientes traumatizados<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1060"><span class="elsevierStyleSup">77</span></a> se concluy&#243; que &#171;el HES genera menos da&#241;o renal y un aclaramiento de lactato significativamente mejor que el suero salino&#187;&#46; En el registro previo del ensayo &#40;<a id="intr0010" class="elsevierStyleInterRef" href="http://www.isrctn.com/ISRCTN42061860">http&#58;&#47;&#47;www&#46;isrctn&#46;com&#47;ISRCTN42061860</a>&#41; los autores hab&#237;an se&#241;alado 2 <span class="elsevierStyleItalic">outcomes</span> primarios y 7 desenlaces secundarios&#46; Sin embargo&#44; como se&#241;alan Reinhart y Hartog<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1065"><span class="elsevierStyleSup">78</span></a>&#44; 3 de los desenlaces publicados no figuraban en el registro&#44; entre ellos el da&#241;o renal agudo y el aclaramiento del lactato&#44; que constituyen los principales resultados del art&#237;culo&#46; Esta comunicaci&#243;n selectiva de los resultados tiende a aumentar los falsos positivos y contribuye a la sobreestimaci&#243;n del beneficio de los tratamientos que se publican en la literatura m&#233;dica&#46;</p><p id="par0145" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Por &#250;ltimo&#44; aunque se publiquen&#44; los resultados pueden presentarse de forma manipulada o poco transparente&#44; lo que dificulta su replicaci&#243;n&#44; y complica la valoraci&#243;n de su validez y aplicabilidad&#44; convirti&#233;ndolos en inservibles<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1070"><span class="elsevierStyleSup">79</span></a>&#46; Es bien conocido que los ensayos promovidos por la industria farmac&#233;utica sobreestiman de forma muy importante la efectividad del tratamiento experimental en comparaci&#243;n con los estudios promovidos por entidades sin &#225;nimo de lucro &#40;&#171;sesgo de promotor&#187;&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1075"><span class="elsevierStyleSup">80</span></a>&#46; El problema se ha agravado en los &#250;ltimos a&#241;os debido a la proliferaci&#243;n de las llamadas &#171;publicaciones depredadoras&#187;&#44; un modelo de negocio basado en revistas de acceso gratuito que se financian con las tasas de los autores sin una adecuada revisi&#243;n por pares ni otras medidas de control de la calidad<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1080"><span class="elsevierStyleSup">81-83</span></a>&#46;</p><p id="par0150" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La cada vez m&#225;s frecuente solicitud a los autores por parte de las revistas de los datos crudos para que puedan ser revisados por los expertos estad&#237;sticos y la propuesta del Instituto de Medicina &#40;IOM&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1095"><span class="elsevierStyleSup">84</span></a> de facilitar el an&#225;lisis compartido de los datos primarios de los ensayos aleatorizados parecen marcar un camino prometedor que podr&#237;a abordar algunas de las deficiencias actuales y reducir el desperdicio de la investigaci&#243;n&#46; Esta &#250;ltima propuesta ha sido recientemente recogida por el Comit&#233; Internacional de Editores de Revistas M&#233;dicas &#40;ICMJE&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1100"><span class="elsevierStyleSup">85</span></a>&#44; si bien solo la cumple una minor&#237;a de las revistas de medicina intensiva &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0010">fig&#46; 2</a>&#41;&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0010"></elsevierMultimedia><p id="par0155" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Por &#250;ltimo&#44; uno de los avances m&#225;s importantes de los &#250;ltimos a&#241;os en la difusi&#243;n de los resultados de la investigaci&#243;n cl&#237;nica es la iniciativa EQUATOR<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1105"><span class="elsevierStyleSup">86</span></a>&#44; que ha generado gu&#237;as para la publicaci&#243;n de diversos tipos de estudio&#44; como CONSORT &#40;para ensayos cl&#237;nicos&#41;&#44; PRISMA &#40;para metaan&#225;lisis&#41; o STARD &#40;para estudios de diagn&#243;stico&#41;&#44; que favorecen una mayor trasparencia de los resultados&#44; permitiendo al lector valorar por s&#237; mismo la credibilidad de los resultados<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1105"><span class="elsevierStyleSup">86</span></a>&#46; Desafortunadamente&#44; el n&#250;mero de revistas del campo de la medicina intensiva que recomiendan el uso de estas gu&#237;as es todav&#237;a escaso &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0010">fig&#46; 2</a>&#41;&#46;</p></span><span id="sec0030" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0050">Aplicaci&#243;n de los resultados</span><p id="par0160" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El cuarto eslab&#243;n de la cadena de la investigaci&#243;n lo constituye la decisi&#243;n de aplicar o no los resultados de la evidencia cient&#237;fica&#46; Se trata del salto desde la evidencia obtenida a partir de grupos de pacientes seleccionados &#40;de los que frecuentemente se ha excluido a los pacientes con comorbilidad&#41; bajo condiciones asistenciales &#243;ptimas&#44; hasta la decisi&#243;n cl&#237;nica en el paciente individual &#40;con su propia comorbilidad y preferencias&#41; en un entorno asistencial distinto<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1110"><span class="elsevierStyleSup">87&#44;88</span></a>&#46;</p><p id="par0165" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las gu&#237;as de pr&#225;ctica cl&#237;nica basadas en la evidencia proporcionan una ayuda para establecer recomendaciones individuales&#46; Actualmente&#44; la metodolog&#237;a de la aproximaci&#243;n Grading of Recommendations Assessment&#44; Development and Evaluation &#40;GRADE&#41; est&#225; considerada como la principal referencia para establecer el grado de evidencia y la fuerza de la recomendaci&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1120"><span class="elsevierStyleSup">89&#44;90</span></a>&#46; Sin embargo&#44; no todas las gu&#237;as de pr&#225;ctica cl&#237;nica son igualmente confiables&#46; La aplicaci&#243;n acr&#237;tica de antiguas jerarqu&#237;as de la evidencia basadas en un solo desenlace cl&#237;nico&#44; que equiparaban de forma autom&#225;tica ensayo aleatorizado con evidencia de calidad alta&#44; llev&#243; a considerar que la hemofiltraci&#243;n de alto flujo en la sepsis estaba respaldada por evidencia de alta calidad&#44; lleg&#225;ndose a afirmar la obligatoriedad de su aplicaci&#243;n en cualquier paciente con fracaso renal agudo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1130"><span class="elsevierStyleSup">91</span></a>&#46; Habr&#237;a que esperar algunos a&#241;os hasta que estudios ulteriores acabaran demostrando que la terapia de alto flujo era f&#250;til<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1135"><span class="elsevierStyleSup">92</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0035" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0055">Dificultades a&#241;adidas de los estudios de efectividad comparada en el paciente cr&#237;tico</span><p id="par0170" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A las deficiencias anteriores&#44; comunes a otras disciplinas&#44; se a&#241;aden las peculiaridades de la investigaci&#243;n en el paciente cr&#237;tico&#44; que complican en gran medida la realizaci&#243;n e interpretaci&#243;n de los estudios&#46;</p><p id="par0175" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El primer rasgo destacable es la gran heterogeneidad de pacientes incluidos en los ensayos&#46; Los diagn&#243;sticos habituales de los pacientes cr&#237;ticos &#40;como SDRA o sepsis&#41; son en realidad s&#237;ndromes&#44; necesitados de redefiniciones peri&#243;dicas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1140"><span class="elsevierStyleSup">93&#44;94</span></a>&#44; en los que se incluye una gran variedad de patolog&#237;as&#46; Como muestra&#44; menos de la mitad de los diagnosticados de SDRA con los criterios de la definici&#243;n de Berl&#237;n<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1140"><span class="elsevierStyleSup">93</span></a> tienen en la autopsia lesi&#243;n pulmonar difusa&#44; el cl&#225;sico correlato anatomopatol&#243;gico del SDRA<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1150"><span class="elsevierStyleSup">95</span></a>&#46; A esta heterogeneidad entre pacientes se a&#241;ade la fisiopatolog&#237;a r&#225;pidamente cambiante de la enfermedad dentro del mismo paciente&#44; como ocurre en la sepsis&#46; En estas condiciones parece poco razonable esperar que un &#250;nico tratamiento sea efectivo para distintas formas de SDRA o que sea igualmente efectivo en una sepsis en fase hiperinflamatoria que en una sepsis en estadio de d&#233;ficit inmunitario<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0805"><span class="elsevierStyleSup">26&#44;27</span></a>&#46;</p><p id="par0180" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En segundo lugar&#44; en el paciente cr&#237;tico concurren una gran variedad de tratamientos y una alta prevalencia de comorbilidad&#44; con la consiguiente probabilidad de interacciones y de aplicaci&#243;n de procedimientos diagn&#243;sticos o terap&#233;uticos adicionales &#40;cointervenci&#243;n&#41;&#44; a veces en forma sutil<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1155"><span class="elsevierStyleSup">96-99</span></a>&#46;</p><p id="par0185" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Por &#250;ltimo&#44; la vigilancia intensiva y los ajustes continuos de los tratamientos inherentes a los cuidados intensivos suponen una dificultad adicional para dise&#241;ar un grupo control adecuado&#44; que refleje la pr&#225;ctica cl&#237;nica habitual&#46; En efecto&#44; los tratamientos en UCI se dosifican frecuentemente de forma flexible seg&#250;n la situaci&#243;n del paciente &#40;v&#46;g&#46; seg&#250;n los cambios hemodin&#225;micos o de la mec&#225;nica pulmonar&#41;&#46; Si estas intervenciones se fijan mediante un protocolo estricto se pueden crear en ambas ramas del ensayo subgrupos de pacientes que reciben dosis de tratamiento inconsistentes con la pr&#225;ctica habitual&#46; Este desajuste con la pr&#225;ctica cl&#237;nica habitual <span class="elsevierStyleItalic">&#40;practice misalignment&#41;</span><a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0800"><span class="elsevierStyleSup">25&#44;100</span></a>&#44; adem&#225;s de comprometer la validez externa del estudio&#44; genera nuevos problemas de interpretaci&#243;n y podr&#237;a perjudicar a algunos enfermos&#46;</p><p id="par0190" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Por ejemplo&#44; en el ensayo Acute Respiratory Distress Syndrome &#40;ARDS&#41; Clinical Trials Network low-tidal-volume &#40;VT&#41; trial &#40;ARMA&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0745"><span class="elsevierStyleSup">14</span></a> una serie de pacientes con SDRA se aleatorizaron a una ventilaci&#243;n con un volumen corriente &#40;VC&#41; de 6<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ml&#47;kg vs&#46; 12<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ml&#47;kg&#46; En el momento en que se realiz&#243; el estudio&#44; la pr&#225;ctica habitual era reducir el VC conforme bajaba la distensibilidad pulmonar y aumentaban las presiones de la v&#237;a a&#233;rea&#46; Por lo tanto&#44; la aleatorizaci&#243;n gener&#243; un subgrupo de pacientes m&#225;s graves en los que un VC de 12<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ml&#47;kg resultaba excesivo&#44; y un subgrupo de pacientes menos graves en los que un VC de 6<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ml&#47;kg era inferior a la pr&#225;ctica habitual&#46; Estudios posteriores mostraron que en los pacientes cuya distensibilidad prealeatorizaci&#243;n era menor&#44; el aumento del VC se asociaba a una mayor mortalidad en comparaci&#243;n con los pacientes tratados con vol&#250;menes bajos &#40;42&#37; vs&#46; 29&#37;&#41;&#46; Por el contrario&#44; en los pacientes con mayor distensibilidad&#44; la reducci&#243;n del VC aumentaba la mortalidad &#40;37&#37; vs&#46; 21&#37;&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1175"><span class="elsevierStyleSup">100</span></a>&#46;</p><p id="par0195" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En estas condiciones&#44; el efecto del tratamiento no se compara con los resultados de la pr&#225;ctica cl&#237;nica real&#44; sino con unas condiciones experimentales artificiales y no reflejan adecuadamente la efectividad real del tratamiento&#46;</p></span><span id="sec0040" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0060">Personalizaci&#243;n de la medicina cr&#237;tica y medicina de precisi&#243;n</span><p id="par0200" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La medicina personalizada no es un descubrimiento reciente&#46; La estratificaci&#243;n del riesgo y el desarrollo de reglas de predicci&#243;n cl&#237;nica tienen una larga tradici&#243;n en la medicina intensiva y han facilitado la identificaci&#243;n de grupos relativamente homog&#233;neos de pacientes y el establecimiento de recomendaciones ajustadas al riesgo-beneficio individual<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1110"><span class="elsevierStyleSup">87&#44;101</span></a>&#46; En los &#250;ltimos a&#241;os&#44; la personalizaci&#243;n del tratamiento se ha beneficiado del desarrollo de marcadores biol&#243;gicos&#44; tanto pron&#243;sticos como de respuesta al tratamiento<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1185"><span class="elsevierStyleSup">102&#44;103</span></a>&#46;</p><p id="par0205" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Un grado m&#225;s de profundizaci&#243;n en la personalizaci&#243;n del tratamiento ser&#237;a la prescripci&#243;n de forma &#171;precisa&#187; sobre la base de las caracter&#237;sticas gen&#233;ticas&#44; prote&#243;micas y metabol&#243;micas individuales &#40;&#171;medicina de precisi&#243;n&#187;&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1195"><span class="elsevierStyleSup">104</span></a>&#46; Esta corriente ha tenido &#233;xitos notables en algunas disciplinas&#44; especialmente la oncolog&#237;a &#40;v&#46;g&#46; c&#225;ncer de mama her-2 positivo&#44; c&#225;ncer de pulm&#243;n EGFR positivo&#44; etc&#46;&#41;&#46; Estos avances han generado expectativas de que la medicina de precisi&#243;n permita identificar dianas terap&#233;uticas y obtener grupos homog&#233;neos de pacientes cr&#237;ticos&#44; evitando as&#237; los falsos negativos debidos a la inclusi&#243;n de pacientes que no se pueden beneficiar del tratamiento<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1195"><span class="elsevierStyleSup">104</span></a>&#46;</p><p id="par0210" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Esta idea ha sido recibida con entusiasmo por algunos investigadores que consideran que la ra&#237;z de los fiascos de los EEC en medicina intensiva est&#225; en el car&#225;cter proteiforme de la patolog&#237;a cr&#237;tica y la heterogeneidad de la respuesta a los tratamientos&#44; y proponen una reorientaci&#243;n de la investigaci&#243;n hacia la medicina de precisi&#243;n&#46; Con frecuencia esta propuesta se acompa&#241;a de una defensa de la supremac&#237;a del razonamiento fisiopatol&#243;gico y de la generaci&#243;n de nueva evidencia a partir de los datos asistenciales <span class="elsevierStyleItalic">&#40;big data&#41;</span> frente a la evidencia procedente de ensayos aleatorizados<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0760"><span class="elsevierStyleSup">17&#44;25&#44;27</span></a>&#46;</p><p id="par0215" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En este punto hay que hacer algunas matizaciones&#46; En primer lugar&#44; la oposici&#243;n entre una medicina de precisi&#243;n &#8212;basada en la fisiopatolog&#237;a y en las caracter&#237;sticas individuales del paciente&#8212; y una medicina basada en la evidencia &#8212;obtenida a partir de grupos de pacientes&#8212; es solo aparente<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1200"><span class="elsevierStyleSup">105</span></a>&#44; ya que ambas se necesitan mutuamente&#46; En efecto&#44; entre los hallazgos prometedores de la investigaci&#243;n precl&#237;nica y su integraci&#243;n en la pr&#225;ctica cl&#237;nica se requiere una valoraci&#243;n de la validez &#40;anal&#237;tica y cl&#237;nica&#41; y de la utilidad cl&#237;nica de las posibles aplicaciones &#40;test o tratamientos&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1205"><span class="elsevierStyleSup">106</span></a>&#46; Este proceso traslacional&#44; que va m&#225;s all&#225; del paradigma <span class="elsevierStyleItalic">bench-to-bedside</span>&#44; incluye necesariamente la realizaci&#243;n de ensayos cl&#237;nicos aleatorizados&#44; investigaci&#243;n de s&#237;ntesis &#40;revisiones sistem&#225;ticas&#44; metaan&#225;lisis&#44; an&#225;lisis de decisiones&#41; y elaboraci&#243;n de gu&#237;as de pr&#225;ctica cl&#237;nica basadas en la evidencia<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1210"><span class="elsevierStyleSup">107-110</span></a> &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0015">fig&#46; 3</a>&#41;&#46; El conocimiento de la fisiopatolog&#237;a es crucial para un correcto dise&#241;o de los ensayos aleatorizados&#44; as&#237; como para valorar la plausibilidad biol&#243;gica de los hallazgos de la investigaci&#243;n cl&#237;nica<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0810"><span class="elsevierStyleSup">27&#44;111&#44;112</span></a>&#59; sin embargo&#44; hay que recordar que su uso exclusivo para la toma de decisiones ha generado importantes da&#241;os en los pacientes&#44; que solo se han puesto de manifiesto con ensayos aleatorizados amplios<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0770"><span class="elsevierStyleSup">19-23&#44;73&#44;113</span></a> &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a>&#41;&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0015"></elsevierMultimedia><p id="par0220" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En segundo lugar&#44; la era de la medicina de precisi&#243;n no ha llegado todav&#237;a a la medicina intensiva<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0835"><span class="elsevierStyleSup">32</span></a> y a&#250;n tendr&#237;a que superar algunos problemas antes de ser aceptada como una propuesta viable<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1195"><span class="elsevierStyleSup">104&#44;114&#44;115</span></a>&#46; Las dificultades para obtener biomarcadores predictivos de respuesta al tratamiento en la pr&#225;ctica cl&#237;nica son notables&#44; especialmente en las condiciones fisiopatol&#243;gicas r&#225;pidamente cambiantes del enfermo cr&#237;tico&#46; Por ejemplo&#44; a pesar de las m&#225;s de 1&#46;000 publicaciones existentes sobre polimorfirmos gen&#233;ticos en la sepsis no se ha encontrado un test diagn&#243;stico suficientemente v&#225;lido y disponible a pie de cama que empareje un genotipo espec&#237;fico con su terapia correspondiente<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1195"><span class="elsevierStyleSup">104</span></a>&#46; Por otra parte&#44; el cuerpo de evidencia disponible en este campo presenta importantes debilidades&#58; gran parte de los estudios se basan en el hallazgo de valores de <span class="elsevierStyleItalic">p</span> significativos sin hip&#243;tesis previas&#59; frecuentemente utilizan muestras de conveniencia con alto riesgo de sesgo de selecci&#243;n&#44; y adolecen de un insuficiente control de variables de confusi&#243;n y una escasa tasa de reproducibilidad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0705"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a>&#46; Respecto a su viabilidad&#44; la infraestructura inform&#225;tica y la base legal ineludible para gestionar los datos necesarios para una medicina cr&#237;tica de precisi&#243;n es a fecha de hoy claramente insuficiente<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0820"><span class="elsevierStyleSup">29&#44;104</span></a> y existen serias dudas sobre su sostenibilidad econ&#243;mica&#59; prueba de ello es la reciente decisi&#243;n del Medicare y Medicaid de no reembolsar la prescripci&#243;n farmacogen&#243;mica de warfarina&#44; a pesar del beneficio aportado a un peque&#241;o grupo de pacientes con la variante gen&#243;mica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1255"><span class="elsevierStyleSup">116</span></a>&#46; Finalmente&#44; lejos de obviar los problemas log&#237;sticos de los macroensayos&#44; la necesidad inherente a la medicina de precisi&#243;n de evaluar tratamientos individualizados&#44; supone estrechar cada vez m&#225;s los criterios de inclusi&#243;n&#44; con la consiguiente ralentizaci&#243;n de los tiempos de reclutamiento y un aumento de los costes de ejecuci&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1195"><span class="elsevierStyleSup">104</span></a>&#46;</p><p id="par0225" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Por todo ello&#44; el desarrollo de la medicina de precisi&#243;n en cuidados intensivos no deber&#237;a paralizar la realizaci&#243;n de nuevos y mejores ensayos cl&#237;nicos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1260"><span class="elsevierStyleSup">117&#44;118</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0045" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0065">Mejores estudios cl&#237;nicos</span><p id="par0230" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los ensayos aleatorizados &#8212;y de forma especial los realizados en pacientes cr&#237;ticos&#8212; tienen limitaciones como su alejamiento del &#171;mundo real&#187; &#40;debido a los criterios estrictos de selecci&#243;n&#44; el entorno acad&#233;mico y la protocolizaci&#243;n del tratamiento&#41; y las dificultades &#40;legales y log&#237;sticas&#41; para reclutar una muestra suficiente<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0760"><span class="elsevierStyleSup">17&#44;119</span></a>&#46;</p><p id="par0235" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El alejamiento de la pr&#225;ctica cl&#237;nica real de los ensayos cl&#237;nicos genera un problema de validez externa&#44; que se ha intentado paliar mediante el dise&#241;o de ensayos pragm&#225;ticos&#46; A diferencia de los ensayos explicativos &#40;o ensayos de eficacia&#41;&#44; orientados a maximizar las posibilidades de que un tratamiento demuestre su efecto&#44; los estudios pragm&#225;ticos &#40;o ensayos de efectividad&#41; se orientan a evaluar el efecto de la intervenci&#243;n en condiciones de la pr&#225;ctica cl&#237;nica&#44; lo que les dota de una mayor representatividad y cierta informaci&#243;n sobre la efectividad real de la intervenci&#243;n &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0010">tabla 2</a>&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1275"><span class="elsevierStyleSup">120</span></a>&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0010"></elsevierMultimedia><p id="par0240" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Por su parte&#44; los metaan&#225;lisis de datos individuales ofrecen una oportunidad para explorar subgrupos homog&#233;neos de pacientes con mayor potencia estad&#237;stica sin renunciar a las t&#233;cnicas de ajuste tradicionales<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0850"><span class="elsevierStyleSup">35</span></a>&#46;</p><p id="par0245" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Cuando no existen ensayos aleatorizados&#44; los ensayos disponible son de baja calidad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1280"><span class="elsevierStyleSup">121</span></a> o carecen del poder estad&#237;stico suficiente &#40;p&#46; ej&#46;&#44; para detectar eventos raros&#41;&#44; los estudios observacionales basados en an&#225;lisis secundarios de registros pueden ser adecuados&#59; sin embargo&#44; estos estudios est&#225;n limitados por la calidad y el n&#250;mero de variables recogidas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1285"><span class="elsevierStyleSup">122</span></a>&#46; Por otro lado&#44; los estudios observacionales adolecen del problema de la confusi&#243;n por indicaci&#243;n &#40;los pacientes pertenecientes a los grupos experimental y control tienen pron&#243;sticos de partida diferentes debido a variables de confusi&#243;n conocidas o desconocidas&#41;&#46; El ajuste estad&#237;stico mediante puntuaci&#243;n de propensi&#243;n al tratamiento proporciona en general resultados consistentes con los de los ensayos aleatorizados&#59; sin embargo&#44; en ocasiones&#44; los resultados son contradictorios&#44; sin que exista ninguna forma fiable de predecir estos desacuerdos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1290"><span class="elsevierStyleSup">123</span></a>&#46; Por todo ello&#44; los estudios observacionales no parecen adecuados para evaluar intervenciones con un efecto peque&#241;o<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1295"><span class="elsevierStyleSup">124&#44;125</span></a>&#46;</p><p id="par0250" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Recientemente se han desarrollado nuevas modalidades de ensayos cl&#237;nicos&#44; que en ciertos casos podr&#237;an paliar estas limitaciones&#46; Aqu&#237; hay que citar los ensayos cruzados binarios con datos agregados <span class="elsevierStyleItalic">&#40;cluster randomized crossover trials&#41;</span>&#44; con un gran potencial para la evaluaci&#243;n de intervenciones habituales en cuidados intensivos para reducir la mortalidad<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1305"><span class="elsevierStyleSup">126-129</span></a>&#46;</p><p id="par0255" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Por su parte&#44; el ensayo cl&#237;nico con asignaci&#243;n aleatoria de cohorte m&#250;ltiple <span class="elsevierStyleItalic">&#40;cohort multiple randomised controlled trial&#41;</span> combina las fortalezas del ensayo aleatorizado &#8212;validez interna&#8212; y las del registro observacional &#8212;muestreo consecutivo representativo&#44; comparaci&#243;n con la pr&#225;ctica cl&#237;nica real&#44; ampliaci&#243;n del reclutamiento&#44; reducci&#243;n de costes<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1300"><span class="elsevierStyleSup">125&#44;130</span></a>&#46; Este tipo de dise&#241;o podr&#237;a beneficiarse&#44; adem&#225;s&#44; de la recogida de datos en tiempo real a trav&#233;s de sistemas de vigilancia electr&#243;nica &#40;&#171;<span class="elsevierStyleItalic">sniffers</span>&#187;&#41; &#8212;una tecnolog&#237;a que notifica r&#225;pidamente al investigador la existencia de un paciente con criterios de inclusi&#243;n&#44; lo que ha permitido doblar la velocidad de reclutamiento en un ensayo de sepsis<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1330"><span class="elsevierStyleSup">131</span></a>&#46;</p><p id="par0260" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Por &#250;ltimo&#44; los nuevos dise&#241;os adaptativos podr&#237;an ser especialmente &#250;tiles si se sospecha un efecto de subgrupo &#40;marcadores de susceptibilidad&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1335"><span class="elsevierStyleSup">132</span></a>&#46; Este dise&#241;o se est&#225; utilizando en un amplio estudio europeo de la neumon&#237;a adquirida en la comunidad &#40;AD-SCAP&#41; para probar diversas combinaciones de antibi&#243;ticos&#44; esteroides y estrategias de ventilaci&#243;n &#40;ClinicalTrials&#46;gov <a id="intr0015" class="elsevierStyleInterRef" href="https://clinicaltrials.gov/NCT02735707">NCT02735707</a>&#41;&#46; Mediante un procedimiento complejo basado en grandes cantidades de datos&#44; una plataforma inform&#225;tica asigna de forma adaptativa a los pacientes con rasgos distintivos de enfermedad a las terapias m&#225;s prometedoras para su perfil&#46; Estas caracter&#237;sticas indican que los ensayos de plataforma podr&#237;an servir como un primer paso hacia la medicina de precisi&#243;n&#44; ya que se inscriben en un grupo heterog&#233;neo de pacientes&#44; pero permiten el an&#225;lisis de subtipos espec&#237;ficos en tiempo real&#44; disminuyendo los falsos negativos debidos a los efectos diferenciales del tratamiento&#46;</p></span><span id="sec0050" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0070">Corolario</span><p id="par0265" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los resultados de la investigaci&#243;n cl&#237;nica en el paciente cr&#237;tico en las &#250;ltimas d&#233;cadas distan mucho de las expectativas que hab&#237;an generado&#46; Ello se debe tanto a las singularidades del entorno del paciente cr&#237;tico como a deficiencias mejorables en la cadena de la investigaci&#243;n&#46; El futuro desarrollo de una hipot&#233;tica medicina cr&#237;tica de precisi&#243;n es esperanzador&#44; pero entre tanto se avanza en esta l&#237;nea&#44; se deber&#237;a tomar medidas para no seguir malgastando los esfuerzos de la investigaci&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0720"><span class="elsevierStyleSup">9&#44;10&#44;133-135</span></a>&#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0015">tabla 3</a>&#41;&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0015"></elsevierMultimedia></span><span id="sec0055" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0075">Conflictos de intereses</span><p id="par0270" class="elsevierStylePara elsevierViewall">J&#46; Latour es miembro de CASP-Espa&#241;a&#46;</p></span></span>"
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                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Control estricto de glucemia&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Pacientes cr&#237;ticos generales&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Mortalidad a los 90 d&#237;as<br>OR 1&#44;14 &#40;IC del 95&#37; 1&#44;02 a 1&#44;28&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Gao Smith et al&#46; &#40;2012&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0775"><span class="elsevierStyleSup">20</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Agonistas &#223;-2&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">SDRA bajo ventilaci&#243;n mec&#225;nica&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Mortalidad a los 28 d&#237;as<br>RR 1&#44;47 &#40;IC del 95&#37; 1&#44;03 a 2&#44;08&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Perner et al&#46; &#40;2012&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0785"><span class="elsevierStyleSup">22</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Hidroxietilalmid&#243;n&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Sepsis grave&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Mortalidad a los 90 d&#237;as<br>RR 1&#44;17 &#40;IC del 95&#37; 1&#44;01 a 1&#44;36&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Ferguson et al&#46; &#40;2013&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0780"><span class="elsevierStyleSup">21</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Ventilaci&#243;n oscilatoria de alta frecuencia&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">SDRA moderado-grave&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Mortalidad hospitalaria<br>RR 1&#44;33 &#40;IC del 95&#37; 1&#44;09 a 1&#44;64&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Heyland et al&#46; &#40;2013&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1040"><span class="elsevierStyleSup">73</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Glutamina&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Pacientes cr&#237;ticos con ventilaci&#243;n mec&#225;nica y fallo multiorg&#225;nico&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Mortalidad ajustada a los 28 d&#237;as<br>OR 1&#44;28 &#40;IC del 95&#37; 1&#44;0 a 1&#44;64&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr></tbody></table>
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                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Ensayo explicativo&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Ensayo pragm&#225;tico&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Objetivo&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Determinar eficacia&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Determinar efectividad&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Contexto&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Investigadores profesionales&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Pr&#225;ctica cl&#237;nica habitual&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Criterios de selecci&#243;n&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Estrictos &#40;prima validez interna&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Amplios &#40;prima validez externa&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Tama&#241;o muestral&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Generalmente medio-bajo&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Alto &#40;miles de pacientes&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Desenlaces&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Frecuentemente intermedios&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Desenlaces relevantes para el paciente&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr></tbody></table>
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                  \t\t\t\t" class=""><thead title="thead"><tr title="table-row"><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Iniciativa&#47;recursos&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Objetivo&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">James Lind<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0880"><span class="elsevierStyleSup">41</span></a><br>https&#58;&#47;&#47;www&#46;ncbi&#46;nlm&#46;nih&#46;gov&#47;pmc&#47;articles&#47;PMC539653&#47;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Promover mejores ensayos cl&#237;nicos&#58; nuevos ensayos en contexto de revisiones sistem&#225;ticas&#59; participaci&#243;n de pacientes en la priorizaci&#243;n&#59; participaci&#243;n en ensayos relevantes&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">https&#58;&#47;&#47;clinicaltrials&#46;gov&#47;<br>https&#58;&#47;&#47;www&#46;clinicaltrialsregister&#46;eu&#47;<br>http&#58;&#47;&#47;www&#46;who&#46;int&#47;ictrp&#47;en&#47;<br>http&#58;&#47;&#47;www&#46;hkuctr&#46;com&#47;<br>https&#58;&#47;&#47;www&#46;crd&#46;york&#46;ac&#46;uk&#47;PROSPERO&#47;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Registros de ensayos y revisiones sistem&#225;ticas&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">CASP International<br>CASP Espa&#241;a<br>http&#58;&#47;&#47;www&#46;redcaspe&#46;org&#47;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Formaci&#243;n en lectura cr&#237;tica de la literatura biom&#233;dica&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">GRADE<br>http&#58;&#47;&#47;www&#46;gradeworkinggroup&#46;org&#47;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Desarrollo de metodolog&#237;a rigurosa para la elaboraci&#243;n de gu&#237;as de pr&#225;ctica cl&#237;nica&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Alltrials<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1050"><span class="elsevierStyleSup">75</span></a><br>http&#58;&#47;&#47;www&#46;alltrials&#46;net&#47;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Promover la publicaci&#243;n de toda la investigaci&#243;n cl&#237;nica&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">EQUATOR<br>http&#58;&#47;&#47;www&#46;equator-network&#46;org&#47;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Gu&#237;as para la publicaci&#243;n transparente de la investigaci&#243;n&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Evidence Alerts<br>https&#58;&#47;&#47;plus&#46;mcmaster&#46;ca&#47;EvidenceAlerts&#47;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Difusi&#243;n selectiva de art&#237;culos v&#225;lidos y relevantes&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Antimicrobial Stewardships Programs<br>https&#58;&#47;&#47;www&#46;cdc&#46;gov&#47;getsmart&#47;healthcare&#47;implementation&#47;core-elements&#46;html&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Mejora de la utilizaci&#243;n de antimicrobianos&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr></tbody></table>
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Información del artículo
ISSN: 02105691
Idioma original: Español
DOI:10.1016/j.medin.2017.07.008
Datos actualizados diariamente
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2024 Noviembre 8 6 14
2024 Octubre 190 74 264
2024 Septiembre 198 58 256
2024 Agosto 245 58 303
2024 Julio 205 50 255
2024 Junio 230 96 326
2024 Mayo 206 72 278
2024 Abril 186 55 241
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2022 Julio 169 78 247
2022 Junio 143 84 227
2022 Mayo 195 90 285
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2022 Marzo 241 78 319
2022 Febrero 220 53 273
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2021 Mayo 223 66 289
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2021 Febrero 223 67 290
2021 Enero 185 49 234
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2020 Noviembre 156 43 199
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2019 Septiembre 128 45 173
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2018 Diciembre 97 58 155
2018 Noviembre 463 60 523
2018 Octubre 494 40 534
2018 Septiembre 80 23 103
2018 Agosto 61 25 86
2018 Julio 53 20 73
2018 Junio 73 28 101
2018 Mayo 4 2 6
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