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habitualmente en UCI este desenlace es mortalidad durante la estancia en UCI&#44; o durante los 28 d&#237;as tras su ingreso&#44; o la necesidad de realizar un tratamiento m&#225;s agresivo&#44; como por ejemplo la traqueotom&#237;a<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0130"><span class="elsevierStyleSup">1-3</span></a>&#46;</p><p id="par0010" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La asignaci&#243;n del tratamiento es la caracter&#237;stica principal de los ensayos cl&#237;nicos&#46; La elecci&#243;n del tratamiento de cada paciente se realiza de forma aleatoria para que pacientes tratados y no tratados presenten caracter&#237;sticas homog&#233;neas y en consecuencia el efecto del tratamiento no se vea confundido por las caracter&#237;sticas de los pacientes&#46;</p><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Aunque se consideren los estudios de m&#225;s calidad&#44; para la estimaci&#243;n de la causalidad&#44; los ensayos cl&#237;nicos tambi&#233;n presentan algunas limitaciones&#58; el tama&#241;o muestral es reducido y dif&#237;cilmente alcanzable&#44; cuentan con una baja validez externa&#44; los criterios de inclusi&#243;n reducen el marco de la poblaci&#243;n a analizar&#44; ya que tienden a excluir pacientes con edades avanzadas y con m&#225;s de una enfermedad&#44; mujeres&#59; adem&#225;s&#44; los ensayos cl&#237;nicos presentan aspectos &#233;ticos a tener en cuenta y el tiempo de seguimiento es reducido<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0145"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>&#46;</p><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En el caso de la UCI&#44; existen adem&#225;s otras dificultades que hacen que el dise&#241;o de ensayos cl&#237;nicos en nuestra disciplina sea particularmente dif&#237;cil&#44; como son&#58; falta de nosograf&#237;a segura &#8212;los pacientes ingresados en UCI presentan s&#237;ndromes &#40;por ejemplo&#44; s&#237;ndrome de distr&#233;s respiratorio agudo &#91;SDRA&#93;&#41; en vez de enfermedades&#8212;&#44; dificultades para identificar grupos control adecuados&#44; el uso concomitante de diferentes terapias &#40;a menudo la intervenci&#243;n no es un medicamento sino una actitud terap&#233;utica&#41;&#44; la aleatorizaci&#243;n antes del tratamiento y la solicitud de consentimiento informado es dif&#237;cil debido al momento en que se produce<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0150"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a>&#46;</p><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Una posible soluci&#243;n a algunas de las dificultades de los ensayos cl&#237;nicos son los estudios observacionales&#46; Son un tipo de investigaci&#243;n cuya selecci&#243;n del tratamiento est&#225; condicionada a las caracter&#237;sticas basales del paciente&#46; El propio m&#233;dico determina el tipo de tratamiento en funci&#243;n de las caracter&#237;sticas que presenta el paciente&#46; Esta es una de las principales diferencias entre ambos estudios<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0155"><span class="elsevierStyleSup">6-9</span></a>&#46;</p><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los estudios observacionales presentan varias ventajas en comparaci&#243;n con los ensayos cl&#237;nicos&#58; el marco de la poblaci&#243;n es m&#225;s amplio&#44; as&#237; como el tiempo de seguimiento&#44; y presentan un tama&#241;o muestral mayor&#46; Por otra parte&#44; el hecho de que la asignaci&#243;n del tratamiento no sea aleatoria conlleva que la estimaci&#243;n de la causalidad sea sesgada y&#44; en consecuencia&#44; que pacientes tratados y no tratados difieran no solo en el tratamiento que reciben sino tambi&#233;n en las caracter&#237;sticas basales&#46; Si estas variables basales tuvieran asociaci&#243;n con el evento de inter&#233;s&#44; se estar&#237;a indicando que son variables confusoras entre la exposici&#243;n y el desenlace<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0175"><span class="elsevierStyleSup">10&#44;11</span></a> &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig&#46; 1</a>&#41;&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0005"></elsevierMultimedia><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las t&#233;cnicas estad&#237;sticas est&#225;n en continuo desarrollo y se han ido incorporando nuevos m&#233;todos cada vez m&#225;s utilizados en la investigaci&#243;n cl&#237;nica que permiten estimar la causalidad en estudios observacionales teniendo en cuenta los posibles factores de confusi&#243;n&#44; concretamente el &#237;ndice de propensi&#243;n &#40;IP&#41; <span class="elsevierStyleItalic">&#40;propensity score&#41;</span> y los modelos marginales estructurales <span class="elsevierStyleItalic">&#40;marginal structural models&#41;</span>&#46;</p><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los art&#237;culos publicados utilizando los m&#233;todos de IP han ido increment&#225;ndose cada vez m&#225;s en la literatura cient&#237;fica de Cuidados Intensivos en los &#250;ltimos 10 a&#241;os &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0010">fig&#46; 2</a>&#41;&#46; Dado que la metodolog&#237;a de los IP no es a&#250;n muy familiar para los intensivistas&#44; en este art&#237;culo se presenta el marco conceptual en que se basan y se indican las mejores pr&#225;cticas para su aplicaci&#243;n&#46; Por tanto&#44; los objetivos de esta revisi&#243;n son describir&#58; 1&#41; los fundamentos de los m&#233;todos del IP&#59; 2&#41; los m&#233;todos principales para el uso de la puntuaci&#243;n de la propensi&#243;n &#40;emparejamiento&#44; estratificaci&#243;n&#44; ajuste por covariable y ponderaci&#243;n por el inverso de la probabilidad de tratamiento &#40;<span class="elsevierStyleItalic">inverse probability of treatment weighting</span> &#91;IPTW&#93;&#41; en un ejemplo de Cuidados Intensivos&#59; 3&#41; el an&#225;lisis estad&#237;stico ante la presencia de confusores tiempodependientes&#44; y 4&#41; los puntos fuertes y d&#233;biles de estas t&#233;cnicas&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0010"></elsevierMultimedia></span><span id="sec0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0030">El &#237;ndice de propensi&#243;n en los estudios observacionales</span><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El IP&#44; seg&#250;n Rosenbaum y Rubin<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0250"><span class="elsevierStyleSup">12</span></a>&#44; es un m&#233;todo que permite estimar la probabilidad de asignaci&#243;n a un tratamiento condicionada a las caracter&#237;sticas basales que el paciente presente&#46; Este &#237;ndice es balanceado&#44; puesto que pacientes tratados y no tratados con IP similares tendr&#225;n caracter&#237;sticas basales equivalentes&#46; De este modo se estar&#237;a controlando el efecto de la confusi&#243;n producido por las caracter&#237;sticas basales&#46;</p><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Para que se pueda aplicar el IP&#44; se deben cumplir dos condiciones&#58; que no haya factores de confusi&#243;n no medidos y&#44; adem&#225;s&#44; que cada sujeto presente una probabilidad distinta de cero de recibir un tratamiento&#46; Si se cumplen estas dos condiciones&#44; se puede decir que la asignaci&#243;n del tratamiento es independiente con respecto al resultado&#44; cuando se est&#225; condicionando por las covariables&#46;</p><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En los ensayos cl&#237;nicos el IP es conocido&#44; puesto que se conoce con qu&#233; probabilidad se asigna un tratamiento a un paciente &#40;por ejemplo&#44; si es un estudio con dos ramas de tratamiento&#44; la probabilidad de asignaci&#243;n de un sujeto ser&#225; 0&#44;5 respectivamente&#41;&#46; Sin embargo&#44; en los estudios observacionales este &#237;ndice es desconocido&#46; Se podr&#237;a estimar mediante regresi&#243;n log&#237;stica&#58; en el que la variable dependiente es el tratamiento y las variables independientes son las covariables basales posiblemente confusoras&#46;</p><span id="sec0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0035">Variables a considerar en el c&#225;lculo del &#237;ndice de propensi&#243;n</span><p id="par0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las variables incluidas en el IP pueden crear sesgos&#44; modificando la varianza del estimador o el error si no est&#225;n correctamente elegidas&#46; Para seleccionar dichas variables no existe un consenso&#44; ya que depende del planteamiento cl&#237;nico&#44; estableciendo las variables con criterio cl&#237;nico&#44; y del planteamiento estad&#237;stico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0190"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a>&#46;</p><p id="par0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Dado un conjunto de variables basales&#44; se pueden clasificar en 1&#41; variables que se relacionan con el evento&#44; 2&#41; variables que se relacionan con la exposici&#243;n y 3&#41; variables que se asocian tanto con el evento como con la exposici&#243;n&#46;</p><p id="par0070" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Al ser un modelo de regresi&#243;n log&#237;stica&#44; el n&#250;mero de variables viene determinado por el n&#250;mero total de expuestos&#47;no expuestos siguiendo la regla de Peduzzi&#44; es decir&#44; 10 pacientes por evento de inter&#233;s &#40;expuesto&#47;no expuesto&#41;&#46;</p><p id="par0075" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En estudios de simulaci&#243;n se ha podido comprobar que las variables que se relacionan con el resultado &#40;evento&#41; se deben incluir&#44; as&#237; como las variables que presenten asociaci&#243;n con el evento y la exposici&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0195"><span class="elsevierStyleSup">14</span></a>&#46; No se deber&#225;n incluir aquellas variables que presenten asociaci&#243;n solo con el tratamiento&#46;</p><p id="par0080" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La elecci&#243;n de las variables constituye un reto en el que se deben consensuar hallazgos estad&#237;sticos y criterio cl&#237;nico&#46;</p></span><span id="sec0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0040">M&#233;todos de aplicaci&#243;n de los &#237;ndices de propensi&#243;n</span><p id="par0085" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Una vez que el IP ha sido estimado para todos los pacientes&#44; hay distintos m&#233;todos de aplicaci&#243;n&#58; mediante emparejamiento <span class="elsevierStyleItalic">&#40;matching&#41;</span>&#44; estratificaci&#243;n&#44; IPTW&#44; y ajustando el modelo final incluy&#233;ndolo como covariable confusora&#46;</p><span id="sec0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0045">Emparejamiento</span><p id="par0090" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El m&#233;todo del emparejamiento se basa en crear una nueva muestra de pacientes en funci&#243;n del IP estimado previamente&#46; Se seleccionan los pacientes con IP similares para crear parejas de pacientes tratados y pacientes no tratados&#46; El objetivo de este m&#233;todo es crear una nueva muestra balanceada y reducir las diferencias que pueda haber entre pacientes de ambos grupos&#46; Este m&#233;todo permite realizar parejas considerando diversos aspectos&#58; se podr&#237;a tener en cuenta el reemplazamiento&#44; por lo tanto&#44; se podr&#237;a decidir si un individuo puede encontrar pareja dos veces&#59; se puede emparejar por el &#171;vecino&#187;&#44; paciente&#44; que est&#233; m&#225;s cercano&#59; y tambi&#233;n se puede fijar un calibre <span class="elsevierStyleItalic">&#40;caliper&#41;</span> que indique la distancia m&#225;xima con la que se puede emparejar a dos pacientes&#44; que suele ser el 0&#44;25 por la desviaci&#243;n est&#225;ndar del IP&#46;</p><p id="par0095" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Con esta nueva muestra&#44; con estructura muy similar a la de un ensayo cl&#237;nico&#44; se estar&#237;a solucionando el problema de la confusi&#243;n y se estar&#237;an reduciendo las diferencias de las caracter&#237;sticas de pacientes tratados y controles&#46;</p><p id="par0100" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En la muestra emparejada&#44; habr&#237;a que comprobar&#44; mediante diferencias estandarizadas&#44; que las caracter&#237;sticas basales de los pacientes tratados y los no tratados&#44; despu&#233;s del emparejamiento&#44; sean menores en un 10&#37;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0255"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a>&#46;</p><p id="par0105" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las diferencias estandarizadas se expresan de la siguiente forma para las variables continuas&#58;<elsevierMultimedia ident="eq0005"></elsevierMultimedia></p><p id="par0110" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Siendo x&#175;T&#44;x&#175;T&#175; las medias de las variables en los tratados y en los no tratados&#44; y ST2&#44;ST&#175;2 las varianzas de dichas variables&#46;</p><p id="par0115" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Del mismo modo se definen las diferencias estandarizadas para variables dicot&#243;micas&#58;<elsevierMultimedia ident="eq0010"></elsevierMultimedia></p><p id="par0120" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Donde p&#710;T es la proporci&#243;n de eventos de una variable para los individuos tratados y p&#710;T&#175; es la proporci&#243;n para individuos no tratados&#46;</p><p id="par0125" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El &#250;ltimo paso es realizar la estimaci&#243;n del efecto del tratamiento sobre el evento de inter&#233;s en la muestra emparejada&#46; Si la variable respuesta es continua se podr&#225; estimar la diferencia entre los dos grupos mediante el test de la t de Student o&#44; en caso de no cumplir con la hip&#243;tesis de normalidad&#44; mediante el test de Wilcoxon&#46; Si la variable respuesta es dicot&#243;mica&#44; se estimar&#225; el efecto mediante el test de McNemar&#46;</p></span><span id="sec0030" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0050"><span class="elsevierStyleItalic">Inverse probability treatment weighting</span> &#40;IPTW&#41;</span><p id="par0130" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Consiste en estimar pesos basados en el IP&#44; calculados como la inversa de dicha probabilidad para tratados y no tratados&#44; y posteriormente realizar la estimaci&#243;n del efecto del tratamiento ponderando por el peso anteriormente calculado&#46;</p></span><span id="sec0035" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0055">Estratificaci&#243;n</span><p id="par0135" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El m&#233;todo de estratificaci&#243;n consiste en dividir la muestra en varias submuestras basadas en el IP&#46; El n&#250;mero de grupos a utilizar suele ser 5&#44; en funci&#243;n de los quintiles o de otros percentiles del IP estimado&#46; Rosenbaum et al&#46; indican que se consigue reducir el sesgo en un 90&#37;&#46; El efecto del tratamiento se estimar&#225; mediante la <span class="elsevierStyleItalic">odds ratio</span> &#40;OR&#41; de Mantel-Haenszel &#40;MH&#41;&#46;</p></span><span id="sec0040" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0060">&#205;ndice de propensi&#243;n</span><p id="par0145" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La &#250;ltima alternativa consiste en calcular el efecto del tratamiento incluyendo el IP como covariable del modelo&#46; Este m&#233;todo tiene la premisa de que la relaci&#243;n entre el desenlace &#40;evento&#41; y la variable confusora debe estar correctamente especificada&#46; Es decir&#44; que se haya realizado de forma correcta&#59; el empleo de m&#233;todos no lineales&#44; <span class="elsevierStyleItalic">splines</span> o polinomios fraccionales podr&#237;a ayudar a establecer modelos adecuados&#46;</p></span></span><span id="sec0045" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0065">Comparaci&#243;n entre los distintos m&#233;todos</span><p id="par0150" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El m&#233;todo del emparejamiento presenta la ventaja de que&#44; una vez que se han obtenido las parejas&#44; la nueva estructura se asemeja a la de un ensayo cl&#237;nico&#46; Por otro lado&#44; esta t&#233;cnica necesita una muestra grande donde haya un mayor n&#250;mero de pacientes no tratados que tratados para que todos los pacientes tratados puedan encontrar pareja&#46; Al emparejar&#44; adem&#225;s&#44; se estar&#237;a perdiendo toda la informaci&#243;n de aquellos pacientes que no encontraron pareja&#46;</p><p id="par0155" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La ventaja principal que presenta el m&#233;todo de estratificaci&#243;n es que permite utilizar toda la muestra de los pacientes&#46; Adem&#225;s&#44; es una t&#233;cnica m&#225;s robusta si el IP no est&#225; correctamente especificado en comparaci&#243;n con el m&#233;todo del IPTW o el de la covariable&#46;</p><p id="par0160" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El m&#233;todo IPTW&#44; seg&#250;n Deb et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0255"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a>&#44; tiene la desventaja de que los pesos calculados pueden ser inestables si hay pacientes con probabilidades bajas de recibir el tratamiento&#58; si el peso se considera como la inversa del IP&#44; aquellos pacientes con un IP bajo obtendr&#225;n un peso mayor que los pacientes con un IP alto&#46;</p><p id="par0165" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Considerando el IP como covariable del modelo&#44; se consigue de forma sencilla poder incluir un gran n&#250;mero de variables en el modelo&#46; Para poder utilizar este m&#233;todo hay que comprobar que la relaci&#243;n entre el IP y el desenlace est&#233; correctamente especificada&#59; la asunci&#243;n de normalidad deber&#237;a ser comprobada si el modelo de regresi&#243;n es lineal&#46; Presenta el inconveniente de que la comprobaci&#243;n del balance de las variables basales &#40;balance diagn&#243;stico&#41; es m&#225;s complicada que en otros m&#233;todos&#44; adem&#225;s de haberse demostrado que produce estimaciones m&#225;s sesgadas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0255"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a>&#46; Por &#250;ltimo&#44; la implementaci&#243;n que se tiene de este m&#233;todo no permite la estimaci&#243;n de la reducci&#243;n absoluta del riesgo o del n&#250;mero necesario para tratar &#40;NNT&#41;&#46;</p></span><span id="sec0050" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0070">&#205;ndice de propensi&#243;n y regresi&#243;n</span><p id="par0170" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Bajo ciertas condiciones&#44; las estimaciones obtenidas por los modelos de regresi&#243;n multivariables y el IP son coincidentes&#46; La diferencia entre el IP y la regresi&#243;n log&#237;stica est&#225; muy condicionada al n&#250;mero de eventos y al n&#250;mero de covariables por las que ajustar<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0205"><span class="elsevierStyleSup">16</span></a>&#46;</p><p id="par0175" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Seg&#250;n Harrell et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0215"><span class="elsevierStyleSup">17</span></a>&#44; el n&#250;mero &#243;ptimo de variables independientes que se deber&#237;a incluir en un modelo de regresi&#243;n log&#237;stica es 10 veces el n&#250;mero de eventos que se tienen en la muestra&#44; lo que se conoce como la regla del 10&#46; Es decir&#44; si el n&#250;mero de eventos es 30 &#40;fallecimientos&#44; por ejemplo&#41;&#44; el n&#250;mero &#243;ptimo de variables explicativas para estimar la probabilidad de fallecer deber&#237;a ser 3&#46; La regresi&#243;n log&#237;stica depender&#225; por lo tanto del n&#250;mero de eventos y en consecuencia del tama&#241;o muestral<span class="elsevierStyleSup">18</span>&#46;</p><p id="par0180" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Sin embargo&#44; en la regresi&#243;n log&#237;stica del IP&#44; la variable dependiente no es el evento&#44; sino la exposici&#243;n&#46; El n&#250;mero de variables para estimar la exposici&#243;n no solo depender&#225; de la asociaci&#243;n que presenten con el evento&#44; como se dec&#237;a anteriormente&#44; sino tambi&#233;n por el n&#250;mero de exposiciones que haya&#46; Si&#44; por ejemplo&#44; el n&#250;mero de exposiciones fuera 60 &#40;60 fumadores&#41;&#44; se deber&#237;a ajustar el IP con 6 variables&#46;</p><p id="par0185" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Dependiendo de la prevalencia del evento y del n&#250;mero de expuestos al tratamiento&#44; el IP permite ajustar un modelo con m&#225;s variables que el modelo de regresi&#243;n log&#237;stica&#46;</p></span><span id="sec0055" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0075">Confusores tiempodependientes&#46; Modelos marginales estructurales</span><p id="par0190" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El IP es una t&#233;cnica estad&#237;stica que permite estimar el efecto del tratamiento sobre el desenlace de un paciente&#46; Cuando las variables cl&#237;nicas confusoras son tiempodependientes&#44; la estimaci&#243;n de dicho &#237;ndice resulta m&#225;s compleja puesto que los valores de las variables confusoras var&#237;an a lo largo del tiempo&#46;</p><p id="par0195" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">Ejemplo</span>&#46; Si se quisiera evaluar el efecto causal de la sedaci&#243;n &#40;A&#41; en el fracaso de la ventilaci&#243;n mec&#225;nica no invasiva &#40;Y&#41;&#44; podr&#237;an existir variables confusoras &#40;L&#41;&#44; por ejemplo&#44; la escala de sedaci&#243;n de RASS o algunos marcadores respiratorios como el pH o la PaCO<span class="elsevierStyleInf">2</span><a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0260"><span class="elsevierStyleSup">18&#44;19</span></a>&#46;</p><p id="par0200" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Tanto la escala de sedaci&#243;n RASS como los marcadores respiratorios &#40;pH o PaCO<span class="elsevierStyleInf">2</span>&#41; se miden en distintos periodos de tiempo&#46; Por tanto&#44; se considerar&#225;n como confusoras tiempodependientes si los valores pasados de la covariable pueden predecir el tratamiento actual o si los valores actuales podr&#225;n predecir resultados futuros&#44; condicionados al tratamiento recibido en pasado&#46;</p><p id="par0205" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En este ejemplo&#44; seg&#250;n se observa en la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0015">figura 3</a>&#44; se quiere estimar el efecto del tratamiento de sedaci&#243;n &#40;A&#41;&#44; tanto en el instante 0 &#40;A<span class="elsevierStyleInf">0</span>&#41; como en el instante 1 &#40;A<span class="elsevierStyleInf">1</span>&#41;&#46; Por otro lado&#44; L<span class="elsevierStyleInf">1</span> representa a las variables confusoras &#40;escala RASS y pCO<span class="elsevierStyleInf">2</span>&#41; medidas en el instante 1&#44; e Y representa el desenlace de inter&#233;s &#40;fracaso de la ventilaci&#243;n no invasiva&#41;&#46; Al estudiar la relaci&#243;n entre el tratamiento en el instante 0 y el desenlace&#44; aparecen dos caminos causales&#58; A<span class="elsevierStyleInf">0</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#8211;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Y y A<span class="elsevierStyleInf">0</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#8211;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>L<span class="elsevierStyleInf">1</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#8211;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Y&#46; El camino A<span class="elsevierStyleInf">0</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#8211;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Y es un camino directo&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0015"></elsevierMultimedia><p id="par0210" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Sin embargo&#44; en el camino A<span class="elsevierStyleInf">0</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#8211;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>L<span class="elsevierStyleInf">1</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#8211;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Y&#44; la relaci&#243;n que se establece entre tratamiento y desenlace pasa por las variables confusoras L<span class="elsevierStyleInf">1</span>&#46; Para estimar el efecto&#44; seg&#250;n los modelos cl&#225;sicos&#44; se podr&#237;a utilizar una regresi&#243;n sin considerar los confusores L<span class="elsevierStyleInf">1</span> puesto que est&#225;n en la misma cadena causal entre el efecto &#40;A<span class="elsevierStyleInf">0</span>&#41; y el desenlace &#40;Y&#41; &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0020">fig&#46; 4</a>&#41;&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0020"></elsevierMultimedia><p id="par0215" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Si se estima el efecto sin ajustar por L<span class="elsevierStyleInf">1</span>&#44; se estar&#237;a cometiendo un sesgo dado que no se estar&#237;a considerando el camino causal que hay entre A<span class="elsevierStyleInf">1</span> e Y que pasa por L<span class="elsevierStyleInf">1</span>&#46; Los m&#233;todos de regresi&#243;n pueden presentar problemas de sesgo aunque no haya confusi&#243;n residual&#59; esto es debido posiblemente a la confusi&#243;n creada por las variables tiempodependientes en la asignaci&#243;n del tratamiento previo&#46;</p><p id="par0220" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Existen distintas alternativas para poder estimar el efecto de un tratamiento en presencia de confusores tiempodependientes&#58; modelos estructurales marginales y modelos estructurales anidados<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0225"><span class="elsevierStyleSup">20</span></a>&#46;</p><p id="par0225" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los modelos marginales estructurales<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0220"><span class="elsevierStyleSup">19</span></a> se consideran como alternativa a los modelos de regresi&#243;n cuando existe una variable confusora tiempodependiente que se encuentra asociada con el desenlace de inter&#233;s y que tambi&#233;n se relaciona con el tratamiento que se est&#225; evaluando&#46; La palabra estructural indica un efecto causal&#44; no solo asociaci&#243;n estad&#237;stica&#46;</p><p id="par0230" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En lugar de la distribuci&#243;n conjunta se usan las distribuciones marginales&#44; condicionadas a las variables basales&#44; por lo que se denominan modelos marginales&#46;</p></span><span id="sec0060" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0080">Estimaci&#243;n del efecto mediante un modelo marginal estructural</span><p id="par0235" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Para la creaci&#243;n de los modelos marginales estructurales&#44; el primer paso es la estimaci&#243;n del IP mediante modelos de regresi&#243;n log&#237;stica o probit&#44; en el cual la variable dependiente es el tratamiento y las independientes son aquellas variables asociadas con el inicio del tratamiento y&#47;o con el evento de inter&#233;s&#46;</p><p id="par0240" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Cada paciente contribuye con tantas observaciones como unidades de tiempo se hayan seguido &#40;meses&#44; semanas&#8230;&#41;&#46; Se deber&#225; a&#241;adir como covariable la variable tiempo de seguimiento&#46;</p><p id="par0245" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El peso de cada paciente y tiempo es estimado seg&#250;n las probabilidades predichas por este modelo&#44; mediante el inverso de la probabilidad de tratamiento que realmente recibi&#243;&#46; En este contexto&#44; se asume que no hay eventos competitivos puesto que se considera que cada paciente es seguido hasta que ocurre el evento de inter&#233;s o se pierde su seguimiento&#46;</p><p id="par0250" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Del mismo modo que anteriormente&#44; se estima un peso&#44; para cada paciente&#44; de ser censurado&#46;</p><p id="par0255" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Mediante su producto&#44; se combinan los pesos obtenidos del tratamiento y de la probabilidad de censura&#59; de este modo&#44; con esta ponderaci&#243;n&#44; se puede simular una muestra en la que el tratamiento y la censura son independientes de los confusores medidos&#46; En caso de que haya probabilidades muy peque&#241;as&#44; los pesos extremos se sustituyen por percentiles cercanos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0265"><span class="elsevierStyleSup">21</span></a> &#40;1 y 99 o 2&#44;5 y 97&#44;5&#41; evitando as&#237; la presencia de valores de pesos muy grandes&#46;</p><p id="par0260" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En el caso de que el evento de inter&#233;s sea una variable binaria&#44; la OR de la regresi&#243;n log&#237;stica entre el evento y el tratamiento&#44; ponderada por el peso combinado&#44; aproxima bien al riesgo relativo instant&#225;neo del modelo de Cox&#44; porque el riesgo de eventos es bajo en todos los meses&#46;</p></span><span id="sec0065" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0085">Asunciones</span><p id="par0265" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Para poder utilizar los m&#233;todos estad&#237;sticos anteriormente descritos se deben verificar ciertas asunciones&#44; como son&#58;<ul class="elsevierStyleList" id="lis0005"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0005"><span class="elsevierStyleLabel">&#8226;</span><p id="par0270" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El orden temporal&#58; es decir&#44; que la exposici&#243;n al tratamiento ocurra antes que el evento&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0010"><span class="elsevierStyleLabel">&#8226;</span><p id="par0275" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Consistencia&#58; el resultado potencial de un individuo&#44; condicionado al historial del tratamiento observado&#44; coincide con el verdadero resultado observado&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0015"><span class="elsevierStyleLabel">&#8226;</span><p id="par0280" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Positividad&#58; los individuos de la poblaci&#243;n deben presentar una probabilidad mayor de cero de recibir el tratamiento en cada categor&#237;a del tratamiento y en cada uno de los niveles de las variables confusoras&#46; De este modo&#44; el efecto causal promedio del tratamiento se puede estimar dentro de cada subgrupo de la poblaci&#243;n establecido por las variables confusoras&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0020"><span class="elsevierStyleLabel">&#8226;</span><p id="par0285" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Correcta especificaci&#243;n del modelo&#58; es decir&#44; que se haya estimado el modelo de forma adecuada&#46; La asunci&#243;n de linealidad se deber&#237;a evaluar&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0025"><span class="elsevierStyleLabel">&#8226;</span><p id="par0290" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Ausencia de confusi&#243;n residual&#58; se puede comprobar mediante un an&#225;lisis de sensibilidad puesto que no se puede asumir utilizando solo los datos de los pacientes&#46;</p></li></ul></p></span></span><span id="sec0070" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0090">Aplicaci&#243;n del &#237;ndice de propensi&#243;n en pacientes ingresados en Unidades de Cuidados Intensivos</span><p id="par0295" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La ventaja fundamental del IP es que resume en un solo n&#250;mero las caracter&#237;sticas basales de los individuos en los que se realiza la investigaci&#243;n&#46; Este &#237;ndice resume con un n&#250;mero la probabilidad de ser expuesto&#46;</p><p id="par0300" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Por ejemplo&#44; si el objetivo del estudio es evaluar el efecto de la ventilaci&#243;n no invasiva en ni&#241;os que ingresan en UCI en un estudio observacional de m&#225;s de 30&#46;000 pacientes de los cuales casi un tercio recibe como primera opci&#243;n ventilaci&#243;n no invasiva&#44; este tipo de pregunta de investigaci&#243;n se podr&#237;a haber planteado&#44; con dificultades&#44; mediante un ensayo cl&#237;nico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0270"><span class="elsevierStyleSup">22</span></a>&#46;</p><p id="par0305" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Tambi&#233;n se ha utilizado este tipo de an&#225;lisis para estimar el efecto ajustado del c&#225;ncer en la mortalidad en UCI<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0235"><span class="elsevierStyleSup">23</span></a>&#44; ya que esta investigaci&#243;n solo se puede contestar en investigaci&#243;n cl&#237;nica mediante estudios observacionales&#46;</p><p id="par0310" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Tambi&#233;n se podr&#237;an utilizar estas t&#233;cnicas anal&#237;ticas para estimar el efecto de una complicaci&#243;n como es la debilidad adquirida en la UCI &#40;DACI&#41; en el fracaso del <span class="elsevierStyleItalic">weaning</span> o en la mortalidad del paciente durante su estancia en UCI<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0240"><span class="elsevierStyleSup">24&#44;25</span></a>&#46;</p><p id="par0315" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Vamos a desarrollar este &#250;ltimo ejemplo&#44; paso a paso&#46; Se trata de un estudio prospectivo&#44; internacional y multic&#233;ntrico realizado con 4&#46;157 pacientes con ventilaci&#243;n mec&#225;nica durante m&#225;s de 12<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h&#46; La aparici&#243;n de DACI durante la estancia se asoci&#243; con m&#225;s fracaso del <span class="elsevierStyleItalic">weaning</span> y con m&#225;s mortalidad en UCI&#46; El IP se estim&#243; con las siguientes variables&#58; edad&#44; SAPS II al ingreso en UCI&#44; motivo principal de inicio de la ventilaci&#243;n mec&#225;nica &#40;EPOC&#44; insuficiencia card&#237;aca&#44; sepsis&#44; SDRA y neumon&#237;a&#41;&#46;</p><p id="par0320" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Para evaluar el efecto de la sedaci&#243;n y analgesia en pacientes con ventilaci&#243;n no invasiva en la necesidad de intubaci&#243;n endotraqueal y ante la presencia de confusores tiempodependientes como son la escala de sedaci&#243;n de RASS &#40;Richmond Agitation-Sedation Scale&#41;&#44; la PCO<span class="elsevierStyleInf">2</span> o el RASS es necesario plantear un modelo marginal estructural&#46; Para ilustrar la utilizaci&#243;n de estos m&#233;todos comparando las distintas opciones del IP&#44; y mostrando los resultados mediante m&#233;todos cl&#225;sicos como la regresi&#243;n log&#237;stica&#44; se usar&#225; un conjunto de datos de un estudio multic&#233;ntrico de UCI con ventilaci&#243;n mec&#225;nica&#46;</p><span id="sec0075" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0095">Primera parte</span><p id="par0325" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Teniendo en cuenta como tratamiento la interrupci&#243;n de la sedaci&#243;n y como evento el fallecimiento del paciente&#44; se ha aplicado el IP para evaluar la causalidad&#46; Aplicando diferentes modalidades del IP &#40;<span class="elsevierStyleItalic">matching</span>&#44; estratificaci&#243;n&#44; IPTW y como covariable del modelo&#41;&#44; para este escenario cl&#237;nico&#44; se han obtenido estimaciones en t&#233;rminos de OR e IC &#40;95&#37;&#41; similares&#46; Estas OR se han comparado con las que se obtienen estimando el efecto sin el IP &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a>&#41;&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0005"></elsevierMultimedia><p id="par0330" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Estos resultados tan similares se deben a que&#44; en relaci&#243;n con las caracter&#237;sticas basales&#44; pacientes tratados y no tratados no difieren y por lo tanto el IP estimado es muy similar en ambos conjuntos de sujetos&#46;</p></span><span id="sec0080" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0100">Segunda parte</span><p id="par0335" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Si se considerase un conjunto de pacientes cuyas caracter&#237;sticas basales presentaran m&#225;s diferencias&#44; las estimaciones obtenidas del efecto del tratamiento no concordar&#237;an en los diferentes m&#233;todos&#46; Por ejemplo&#44; si se considerase solo aquellos pacientes con enfermedades respiratorias y se quisiera estudiar el efecto de los bloqueantes neuromusculares sobre el delirio del paciente&#44; se obtendr&#237;an estimaciones diferentes en los diferentes m&#233;todos &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0010">tabla 2</a>&#41;&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0010"></elsevierMultimedia><p id="par0340" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los pesos obtenidos mediante el IPTW abarcan los siguientes valores&#58; &#91;1&#44;037&#59; 12&#44;75&#93;&#46;</p><p id="par0345" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Cuando pacientes tratados y no tratados difieren y el n&#250;mero de eventos y de exposiciones es reducido&#44; se observan diferencias significativas entre los m&#233;todos estad&#237;sticos&#46;</p><p id="par0350" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Para ver c&#243;mo se distribuyen los pacientes tratados y los no tratados mediante el IP estimado se estudia la zona de soporte com&#250;n&#58; es el rango de valores comunes que el IP presenta en ambos grupos&#46;</p><p id="par0355" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Por lo tanto&#44; cuanto m&#225;s parecidos sean los grupos de tratados y no tratados&#44; la zona de soporte com&#250;n abarcar&#225; mayor cantidad de pacientes de ambos grupos&#46;</p><p id="par0360" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Si tratados y no tratados son muy similares&#44; la zona de soporte com&#250;n abarcar&#225; todos los individuos porque el m&#225;ximo y el m&#237;nimo de ambos IP ser&#225;n parecidos&#46; Si ambos grupos son muy distintos&#44; lo m&#225;s probable es que el n&#250;mero de pacientes que entren en la zona de soporte com&#250;n sea m&#225;s reducido &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0025">fig&#46; 5</a>&#41; &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0015">tabla 3</a>&#41;&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0025"></elsevierMultimedia><elsevierMultimedia ident="tbl0015"></elsevierMultimedia><p id="par0365" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Para ver si el orden de los sujetos en el m&#233;todo del emparejamiento influye&#44; se han realizado &#40;simulado&#41; 100 modelos y se han obtenido las correspondientes estimaciones de las OR&#46; Se ha observado que cuando el n&#250;mero de variables por las que se ajusta el IP es elevado&#44; el orden de emparejamiento no influye y se obtienen estimaciones similares&#46; Cuando el n&#250;mero de variables por las que se ajusta el orden de emparejamiento s&#237; que influye&#44; se obtienen estimaciones diferentes&#46;</p></span></span><span id="sec0085" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0105">Ventajas e inconvenientes de estas t&#233;cnicas</span><p id="par0370" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se ha comprobado que&#44; dependiendo del n&#250;mero de eventos y de exposiciones que haya&#44; el IP y la regresi&#243;n log&#237;stica podr&#237;an considerarse equivalentes&#44; obteniendo valores en las estimaciones similares cuando no se observan diferencias entre pacientes tratados y no tratados y el n&#250;mero de eventos es elevado&#46;</p><p id="par0375" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Cuando el n&#250;mero de eventos es reducido&#44; 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Sin embargo&#44; existen hip&#243;tesis que no pueden ser testadas cl&#237;nicamente por limitaciones &#233;ticas&#44; metodol&#243;gicas&#44; econ&#243;micas&#46; Para resolver esta limitaci&#243;n los estudios observacionales pueden abordar este problema y simular el escenario hipot&#233;tico de un ensayo cl&#237;nico para poder dar respuesta&#44; mediante la aplicaci&#243;n del IP y los modelos marginales estructurales&#46; El inter&#233;s creciente por esta nueva metodolog&#237;a hace necesaria su difusi&#243;n por todos los intensivistas para mejorar el conocimiento de esta metodolog&#237;a y su potencial aplicaci&#243;n en la investigaci&#243;n cl&#237;nica de los Cuidados Intensivos&#46;</p><p id="par0395" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Por ejemplo&#44; Delaney et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0265"><span class="elsevierStyleSup">21</span></a> muestran el uso de los m&#233;todos estad&#237;sticos detallados en este art&#237;culo para evaluar el efecto de los corticoides sobre la mortalidad en pacientes que presentan gripe A &#40;H1N1pdm09&#41;&#46; 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          "es" => "<p id="spar0030" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Diagrama representativo de las variables confusoras tiempodependientes en los estudios observacionales&#46; A<span class="elsevierStyleInf">0</span> es la variable a estudio o exposici&#243;n&#59; Y es el desenlace de inter&#233;s&#59; L<span class="elsevierStyleInf">0</span> representa las variables que modifican la variable a estudio en funci&#243;n del tiempo&#46;</p>"
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                  \t\t\t\t" class=""><thead title="thead"><tr title="table-row"><th class="td" title="table-head  " align="" valign="top" scope="col">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " colspan="8" align="center" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Aplicaciones del <span class="elsevierStyleItalic">Propensity score</span></th><th class="td" title="table-head  " colspan="4" align="center" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Sin <span class="elsevierStyleItalic">Propensity score</span></th></tr><tr title="table-row"><th class="td" title="table-head  " align="" valign="top" scope="col">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " colspan="2" align="center" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Emparejamiento</th><th class="td" title="table-head  " colspan="2" align="center" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">IPTW</th><th class="td" title="table-head  " colspan="2" align="center" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Estratificaci&#243;n MH</th><th class="td" title="table-head  " colspan="2" align="center" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Covariable</th><th class="td" title="table-head  " colspan="2" align="center" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">RL Univariante</th><th class="td" title="table-head  " colspan="2" align="center" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">RL Multivariante</th></tr><tr title="table-row"><th class="td" title="table-head  " align="" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">OR&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">IC &#40;95&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">OR&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">IC &#40;95&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">OR&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">IC &#40;95&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">OR&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">IC &#40;95&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">OR&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">IC &#40;95&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">OR&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">IC &#40;95&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Status d&#237;a<br>28&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">0&#44;64&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">&#40;0&#44;49&#59; 0&#44;83&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">0&#44;67&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">&#40;0&#44;52&#59; 0&#44;85&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">0&#44;68&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">&#40;0&#44;53&#59; 0&#44;86&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">0&#44;67&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">&#40;0&#44;52&#59; 0&#44;85&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">0&#44;64&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">&#40;0&#44;52&#59; 0&#44;80&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">0&#44;63&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">&#40;0&#44;49&#59; 0&#44;81&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr></tbody></table>
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                  \t\t\t\t" class=""><thead title="thead"><tr title="table-row"><th class="td" title="table-head  " colspan="3" align="center" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Aplicaciones del <span class="elsevierStyleItalic">Propensity score</span></th><th class="td" title="table-head  " colspan="3" align="center" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Sin <span class="elsevierStyleItalic">Propensity score</span></th></tr><tr title="table-row"><th class="td" title="table-head  " align="" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">OR&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">IC &#40;95&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">OR&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">IC &#40;95&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Emparejamiento&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">1&#44;72&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">&#40;0&#44;55&#59; 5&#44;97&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Univariante&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">2&#44;79&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">&#40;1&#44;26&#59; 6&#44;17&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">IPTW&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">2&#44;08&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">&#40;0&#44;83&#59; 5&#44;24&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Multivariante&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">3&#44;18&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">&#40;1&#44;42&#59; 7&#44;13&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Estratificaci&#243;n&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">1&#44;81&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">&#40;1&#44;14&#59; 7&#44;14&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Covariable&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">2&#44;06&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">&#40;0&#44;84&#59; 5&#44;11&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t" class=""><thead title="thead"><tr title="table-row"><th class="td" title="table-head  " align="" valign="top" scope="col">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " colspan="3" align="center" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Antes del emparejamiento</th><th class="td" title="table-head  " colspan="3" align="center" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Despu&#233;s del emparejamiento</th></tr><tr title="table-row"><th class="td" title="table-head  " align="" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">NMB<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>S&#237; &#40;n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>148&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">NMB<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>No &#40;n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>390&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Diferencias estandarizadas &#40;&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">NMB<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>S&#237; &#40;n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>141&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">NMB<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>No &#40;n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>381&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Diferencias estandarizadas &#40;&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " colspan="7" align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleItalic">Variables basales</span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Edad &#40;a&#241;os&#41;&#44; media &#40;DE&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">59&#44;53 &#40;13&#44;53&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">65&#44;33 &#40;13&#44;58&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">42&#44;79&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">60&#44;53 &#40;14&#44;53&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">58&#44;96 &#40;13&#44;64&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">11&#44;17&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">SAPS&#95;II puntos&#41;&#44; media &#40;DE&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">43&#44;74 &#40;15&#44;49&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">46&#44;83 &#40;16&#44;76&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">19&#44;15&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">44&#44;99 &#40;15&#44;67&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">43&#44;41 &#40;14&#44;78&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">10&#44;37&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Sexo &#40;V&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">56&#44;8&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">48&#44;5&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">16&#44;63&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">55&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">58&#44;3&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">6&#44;73&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Soporte ventilatorio invasivo &#40;S&#237;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">21&#44;6&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">21&#44;3&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">0&#44;59&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">23&#44;3&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">21&#44;7&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">3&#44;98&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Presencia de fracaso cardiovascular &#40;S&#237;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">68&#44;9&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">40&#44;8&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">58&#44;37&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">67&#44;5&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">68&#44;3&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">1&#44;78&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Presencia de fracaso renal &#40;S&#237;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">42&#44;6&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">21&#44;28&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">40&#44;87&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">36&#44;7&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">40&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">6&#44;85&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Presencia de fracaso hematol&#243;gico &#40;S&#237;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">24&#44;3&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">8&#44;97&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">25&#44;75&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">19&#44;2&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">16&#44;7&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">6&#44;52&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Sepsis durante la ventilaci&#243;n mec&#225;nica&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">43&#44;24&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">24&#44;1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">37&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">40&#44;88&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">45&#44;83&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">10&#44;10&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Duraci&#243;n de soporte ventilatorio &#40;d&#237;as&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">15&#44;90<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>13&#44;14&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">8&#44;21<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>14&#44;82&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">54&#44;91&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">14&#44;35<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>11&#44;60&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">11&#44;97<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>19&#44;04&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">15&#44;09&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr></tbody></table>
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