Las variables incluidas en el IP pueden crear sesgos, modificando la varianza del estimador o el error si no están correctamente elegidas. Para seleccionar dichas variables no existe un consenso, ya que depende del planteamiento clínico, estableciendo las variables con criterio clínico, y del planteamiento estadístico13.

Dado un conjunto de variables basales, se pueden clasificar en 1) variables que se relacionan con el evento, 2) variables que se relacionan con la exposición y 3) variables que se asocian tanto con el evento como con la exposición.

Al ser un modelo de regresión logística, el número de variables viene determinado por el número total de expuestos/no expuestos siguiendo la regla de Peduzzi, es decir, 10 pacientes por evento de interés (expuesto/no expuesto).

En estudios de simulación se ha podido comprobar que las variables que se relacionan con el resultado (evento) se deben incluir, así como las variables que presenten asociación con el evento y la exposición14. No se deberán incluir aquellas variables que presenten asociación solo con el tratamiento.

La elección de las variables constituye un reto en el que se deben consensuar hallazgos estadísticos y criterio clínico.

Una vez que el IP ha sido estimado para todos los pacientes, hay distintos métodos de aplicación: mediante emparejamiento (matching), estratificación, IPTW, y ajustando el modelo final incluyéndolo como covariable confusora.

Emparejamiento

El método del emparejamiento se basa en crear una nueva muestra de pacientes en función del IP estimado previamente. Se seleccionan los pacientes con IP similares para crear parejas de pacientes tratados y pacientes no tratados. El objetivo de este método es crear una nueva muestra balanceada y reducir las diferencias que pueda haber entre pacientes de ambos grupos. Este método permite realizar parejas considerando diversos aspectos: se podría tener en cuenta el reemplazamiento, por lo tanto, se podría decidir si un individuo puede encontrar pareja dos veces; se puede emparejar por el «vecino», paciente, que esté más cercano; y también se puede fijar un calibre (caliper) que indique la distancia máxima con la que se puede emparejar a dos pacientes, que suele ser el 0,25 por la desviación estándar del IP.

Con esta nueva muestra, con estructura muy similar a la de un ensayo clínico, se estaría solucionando el problema de la confusión y se estarían reduciendo las diferencias de las características de pacientes tratados y controles.

En la muestra emparejada, habría que comprobar, mediante diferencias estandarizadas, que las características basales de los pacientes tratados y los no tratados, después del emparejamiento, sean menores en un 10%15.

Las diferencias estandarizadas se expresan de la siguiente forma para las variables continuas:

Siendo x¯T,x¯T¯ las medias de las variables en los tratados y en los no tratados, y ST2,ST¯2 las varianzas de dichas variables.

Del mismo modo se definen las diferencias estandarizadas para variables dicotómicas:

Donde pˆT es la proporción de eventos de una variable para los individuos tratados y pˆT¯ es la proporción para individuos no tratados.

El último paso es realizar la estimación del efecto del tratamiento sobre el evento de interés en la muestra emparejada. Si la variable respuesta es continua se podrá estimar la diferencia entre los dos grupos mediante el test de la t de Student o, en caso de no cumplir con la hipótesis de normalidad, mediante el test de Wilcoxon. Si la variable respuesta es dicotómica, se estimará el efecto mediante el test de McNemar.

El método del emparejamiento presenta la ventaja de que, una vez que se han obtenido las parejas, la nueva estructura se asemeja a la de un ensayo clínico. Por otro lado, esta técnica necesita una muestra grande donde haya un mayor número de pacientes no tratados que tratados para que todos los pacientes tratados puedan encontrar pareja. Al emparejar, además, se estaría perdiendo toda la información de aquellos pacientes que no encontraron pareja.

La ventaja principal que presenta el método de estratificación es que permite utilizar toda la muestra de los pacientes. Además, es una técnica más robusta si el IP no está correctamente especificado en comparación con el método del IPTW o el de la covariable.

El método IPTW, según Deb et al.15, tiene la desventaja de que los pesos calculados pueden ser inestables si hay pacientes con probabilidades bajas de recibir el tratamiento: si el peso se considera como la inversa del IP, aquellos pacientes con un IP bajo obtendrán un peso mayor que los pacientes con un IP alto.

Considerando el IP como covariable del modelo, se consigue de forma sencilla poder incluir un gran número de variables en el modelo. Para poder utilizar este método hay que comprobar que la relación entre el IP y el desenlace esté correctamente especificada; la asunción de normalidad debería ser comprobada si el modelo de regresión es lineal. Presenta el inconveniente de que la comprobación del balance de las variables basales (balance diagnóstico) es más complicada que en otros métodos, además de haberse demostrado que produce estimaciones más sesgadas15. Por último, la implementación que se tiene de este método no permite la estimación de la reducción absoluta del riesgo o del número necesario para tratar (NNT).

Bajo ciertas condiciones, las estimaciones obtenidas por los modelos de regresión multivariables y el IP son coincidentes. La diferencia entre el IP y la regresión logística está muy condicionada al número de eventos y al número de covariables por las que ajustar16.

Según Harrell et al.17, el número óptimo de variables independientes que se debería incluir en un modelo de regresión logística es 10 veces el número de eventos que se tienen en la muestra, lo que se conoce como la regla del 10. Es decir, si el número de eventos es 30 (fallecimientos, por ejemplo), el número óptimo de variables explicativas para estimar la probabilidad de fallecer debería ser 3. La regresión logística dependerá por lo tanto del número de eventos y en consecuencia del tamaño muestral18.

Sin embargo, en la regresión logística del IP, la variable dependiente no es el evento, sino la exposición. El número de variables para estimar la exposición no solo dependerá de la asociación que presenten con el evento, como se decía anteriormente, sino también por el número de exposiciones que haya. Si, por ejemplo, el número de exposiciones fuera 60 (60 fumadores), se debería ajustar el IP con 6 variables.

Dependiendo de la prevalencia del evento y del número de expuestos al tratamiento, el IP permite ajustar un modelo con más variables que el modelo de regresión logística.

El IP es una técnica estadística que permite estimar el efecto del tratamiento sobre el desenlace de un paciente. Cuando las variables clínicas confusoras son tiempodependientes, la estimación de dicho índice resulta más compleja puesto que los valores de las variables confusoras varían a lo largo del tiempo.

Ejemplo. Si se quisiera evaluar el efecto causal de la sedación (A) en el fracaso de la ventilación mecánica no invasiva (Y), podrían existir variables confusoras (L), por ejemplo, la escala de sedación de RASS o algunos marcadores respiratorios como el pH o la PaCO218,19.

Tanto la escala de sedación RASS como los marcadores respiratorios (pH o PaCO2) se miden en distintos periodos de tiempo. Por tanto, se considerarán como confusoras tiempodependientes si los valores pasados de la covariable pueden predecir el tratamiento actual o si los valores actuales podrán predecir resultados futuros, condicionados al tratamiento recibido en pasado.

En este ejemplo, según se observa en la figura 3, se quiere estimar el efecto del tratamiento de sedación (A), tanto en el instante 0 (A0) como en el instante 1 (A1). Por otro lado, L1 representa a las variables confusoras (escala RASS y pCO2) medidas en el instante 1, e Y representa el desenlace de interés (fracaso de la ventilación no invasiva). Al estudiar la relación entre el tratamiento en el instante 0 y el desenlace, aparecen dos caminos causales: A0–Y y A0–L1–Y. El camino A0–Y es un camino directo.

Figura 3.

Diagrama representativo de las variables confusoras tiempodependientes en los estudios observacionales. A0 es la variable a estudio o exposición; Y es el desenlace de interés; L0 representa las variables que modifican la variable a estudio en función del tiempo.

(0.04MB).

Sin embargo, en el camino A0–L1–Y, la relación que se establece entre tratamiento y desenlace pasa por las variables confusoras L1. Para estimar el efecto, según los modelos clásicos, se podría utilizar una regresión sin considerar los confusores L1 puesto que están en la misma cadena causal entre el efecto (A0) y el desenlace (Y) (fig. 4).

Figura 4.

Diagrama representativo de las variables confusoras tiempodependientes en los estudios observacionales. Podría suceder que se estableciera una relación entre la variable de exposición y el desenlace simplemente influido por la existencia de las variables confusoras tiempodependientes (camino alternativo en rojo) y no verdaderamente por la existencia de una relación causal entre la exposición y el desenlace.

(0.03MB).

Si se estima el efecto sin ajustar por L1, se estaría cometiendo un sesgo dado que no se estaría considerando el camino causal que hay entre A1 e Y que pasa por L1. Los métodos de regresión pueden presentar problemas de sesgo aunque no haya confusión residual; esto es debido posiblemente a la confusión creada por las variables tiempodependientes en la asignación del tratamiento previo.

Existen distintas alternativas para poder estimar el efecto de un tratamiento en presencia de confusores tiempodependientes: modelos estructurales marginales y modelos estructurales anidados20.

Los modelos marginales estructurales19 se consideran como alternativa a los modelos de regresión cuando existe una variable confusora tiempodependiente que se encuentra asociada con el desenlace de interés y que también se relaciona con el tratamiento que se está evaluando. La palabra estructural indica un efecto causal, no solo asociación estadística.

En lugar de la distribución conjunta se usan las distribuciones marginales, condicionadas a las variables basales, por lo que se denominan modelos marginales.

Para la creación de los modelos marginales estructurales, el primer paso es la estimación del IP mediante modelos de regresión logística o probit, en el cual la variable dependiente es el tratamiento y las independientes son aquellas variables asociadas con el inicio del tratamiento y/o con el evento de interés.

Cada paciente contribuye con tantas observaciones como unidades de tiempo se hayan seguido (meses, semanas…). Se deberá añadir como covariable la variable tiempo de seguimiento.

El peso de cada paciente y tiempo es estimado según las probabilidades predichas por este modelo, mediante el inverso de la probabilidad de tratamiento que realmente recibió. En este contexto, se asume que no hay eventos competitivos puesto que se considera que cada paciente es seguido hasta que ocurre el evento de interés o se pierde su seguimiento.

Del mismo modo que anteriormente, se estima un peso, para cada paciente, de ser censurado.

Mediante su producto, se combinan los pesos obtenidos del tratamiento y de la probabilidad de censura; de este modo, con esta ponderación, se puede simular una muestra en la que el tratamiento y la censura son independientes de los confusores medidos. En caso de que haya probabilidades muy pequeñas, los pesos extremos se sustituyen por percentiles cercanos21 (1 y 99 o 2,5 y 97,5) evitando así la presencia de valores de pesos muy grandes.

En el caso de que el evento de interés sea una variable binaria, la OR de la regresión logística entre el evento y el tratamiento, ponderada por el peso combinado, aproxima bien al riesgo relativo instantáneo del modelo de Cox, porque el riesgo de eventos es bajo en todos los meses.

Para poder utilizar los métodos estadísticos anteriormente descritos se deben verificar ciertas asunciones, como son:

• •

  El orden temporal: es decir, que la exposición al tratamiento ocurra antes que el evento.

• •

  Consistencia: el resultado potencial de un individuo, condicionado al historial del tratamiento observado, coincide con el verdadero resultado observado.

• •

  Positividad: los individuos de la población deben presentar una probabilidad mayor de cero de recibir el tratamiento en cada categoría del tratamiento y en cada uno de los niveles de las variables confusoras. De este modo, el efecto causal promedio del tratamiento se puede estimar dentro de cada subgrupo de la población establecido por las variables confusoras.

• •

  Correcta especificación del modelo: es decir, que se haya estimado el modelo de forma adecuada. La asunción de linealidad se debería evaluar.

• •

  Ausencia de confusión residual: se puede comprobar mediante un análisis de sensibilidad puesto que no se puede asumir utilizando solo los datos de los pacientes.

Teniendo en cuenta como tratamiento la interrupción de la sedación y como evento el fallecimiento del paciente, se ha aplicado el IP para evaluar la causalidad. Aplicando diferentes modalidades del IP (matching, estratificación, IPTW y como covariable del modelo), para este escenario clínico, se han obtenido estimaciones en términos de OR e IC (95%) similares. Estas OR se han comparado con las que se obtienen estimando el efecto sin el IP (tabla 1).

Estos resultados tan similares se deben a que, en relación con las características basales, pacientes tratados y no tratados no difieren y por lo tanto el IP estimado es muy similar en ambos conjuntos de sujetos.

Si se considerase un conjunto de pacientes cuyas características basales presentaran más diferencias, las estimaciones obtenidas del efecto del tratamiento no concordarían en los diferentes métodos. Por ejemplo, si se considerase solo aquellos pacientes con enfermedades respiratorias y se quisiera estudiar el efecto de los bloqueantes neuromusculares sobre el delirio del paciente, se obtendrían estimaciones diferentes en los diferentes métodos (tabla 2).

Los pesos obtenidos mediante el IPTW abarcan los siguientes valores: [1,037; 12,75].

Cuando pacientes tratados y no tratados difieren y el número de eventos y de exposiciones es reducido, se observan diferencias significativas entre los métodos estadísticos.

Para ver cómo se distribuyen los pacientes tratados y los no tratados mediante el IP estimado se estudia la zona de soporte común: es el rango de valores comunes que el IP presenta en ambos grupos.

Por lo tanto, cuanto más parecidos sean los grupos de tratados y no tratados, la zona de soporte común abarcará mayor cantidad de pacientes de ambos grupos.

Si tratados y no tratados son muy similares, la zona de soporte común abarcará todos los individuos porque el máximo y el mínimo de ambos IP serán parecidos. Si ambos grupos son muy distintos, lo más probable es que el número de pacientes que entren en la zona de soporte común sea más reducido (fig. 5) (tabla 3).

Figura 5.

Gráfico de diagrama de cajas que sirve para comparar —en este caso para observar— que los pacientes tratados (treated) con los bloqueantes neuromusculares son distintos a los pacientes que no han sido tratados (untreated) con bloqueantes neuromusculares (NMB).

(0.11MB).

Para ver si el orden de los sujetos en el método del emparejamiento influye, se han realizado (simulado) 100 modelos y se han obtenido las correspondientes estimaciones de las OR. Se ha observado que cuando el número de variables por las que se ajusta el IP es elevado, el orden de emparejamiento no influye y se obtienen estimaciones similares. Cuando el número de variables por las que se ajusta el orden de emparejamiento sí que influye, se obtienen estimaciones diferentes.