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En primer lugar&#44; los mecanismos lesionales son variables seg&#250;n el tipo e intensidad del intercambio de energ&#237;a&#46; Segundo&#44; las lesiones cerebrales desencadenadas&#44; tanto primarias como secundarias&#44; no son homog&#233;neas en todos los individuos &#40;seg&#250;n edad y comorbilidades&#44; entre otras&#41;&#46; Estos motivos ocasionan una gran heterogeneidad en los fen&#243;menos fisiopatol&#243;gicos desencadenados tras el TCE&#46; A su vez&#44; estos hechos explicar&#237;an la falta de &#233;xito de los ensayos cl&#237;nicos farmacol&#243;gicos desarrollados hasta la fecha&#46; Indudablemente&#44; para alcanzar el &#233;xito de cualquier terapia&#44; previamente deben conocerse pormenorizadamente las cascadas fisiopatol&#243;gicas que se desencadenan&#44; as&#237; como su curso temporal&#46; Concretamente&#44; en el caso del da&#241;o cerebral traum&#225;tico&#44; este conocimiento se ve dificultado por la propia naturaleza de la enfermedad&#46; Por ello&#44; el dise&#241;o de modelos experimentales traum&#225;ticos homog&#233;neos a este nivel nos brinda la oportunidad de descifrar las alteraciones moleculares y celulares producidas tras el intercambio de energ&#237;a sobre el enc&#233;falo&#46;</p><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En definitiva&#44; el objetivo de este trabajo es detallar los principales modelos experimentales que abordan la lesi&#243;n cerebral tras un TCE para conocer sus ventajas y posibles aplicaciones en el campo de la investigaci&#243;n&#44; as&#237; como su potencial traslaci&#243;n a la pr&#225;ctica cl&#237;nica diaria&#46;</p></span><span id="sec0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0030">Fisiopatolog&#237;a del traumatismo craneoencef&#225;lico</span><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La lesi&#243;n mec&#225;nica directa sobre el cerebro&#44; conocida como lesi&#243;n primaria&#44; da&#241;a la estructura del citoesqueleto axonal y altera la permeabilidad de la membrana celular&#44; gener&#225;ndose un d&#233;ficit en el aporte de ox&#237;geno&#44; una acumulaci&#243;n de productos patol&#243;gicos y una alteraci&#243;n global de la homeostasis cerebral<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0425"><span class="elsevierStyleSup">5&#44;6</span></a>&#46; Posteriormente&#44; estos hechos desembocan en la activaci&#243;n de diferentes cascadas bioqu&#237;micas&#44; delet&#233;reas para la evoluci&#243;n del paciente&#44; denominadas lesi&#243;n cerebral secundaria&#46; Desde un punto de vista terap&#233;utico&#44; el control de estas &#250;ltimas rutas de se&#241;alizaci&#243;n redundar&#237;a en un beneficio directo sobre el paciente&#44; dado que sobre la lesi&#243;n primaria solo podemos organizar estrategias de prevenci&#243;n primaria para evitarla &#40;uso de casco&#44; sistemas de retenci&#243;n en los veh&#237;culos&#44; entre otros&#41;&#46;</p><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A su vez&#44; las lesiones cerebrales pueden ser focales&#44; consecuencia del impacto o de las fuerzas de inercia&#44; o bien difusas&#44; secundarias al proceso de aceleraci&#243;n&#47;deceleraci&#243;n&#46; Estas &#250;ltimas&#44; conocidas tambi&#233;n como lesi&#243;n axonal difusa &#40;LAD&#41;&#44; se caracterizan por ser extensas y multifocales<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0435"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a>&#46; Cabe resaltar que la LAD es una de las manifestaciones patol&#243;gicas m&#225;s comunes dentro del TCE&#44; teniendo una incidencia del 40 al 50&#37; en las hospitalizaciones por TCE<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0440"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a>&#46; La LAD puede asociar d&#233;ficit cognitivo&#44; as&#237; como alteraciones motoras y sensoriales debido al da&#241;o en la conectividad y funcionalidad neuronal<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0425"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a>&#46;</p><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">De forma paralela a la deformaci&#243;n del par&#233;nquima&#44; y a la respuesta inflamatoria desencadenada&#44; debemos tener en consideraci&#243;n la disrupci&#243;n de la barrera hematoencef&#225;lica &#40;BHE&#41; tras el intercambio de energ&#237;a sobre el enc&#233;falo&#46; Esta falta de integridad en la BHE&#44; desencadenada por la apertura de uniones estrechas <span class="elsevierStyleItalic">&#40;tight junctions&#41;</span>&#44; genera edema cerebral vasog&#233;nico por la salida de agua y componentes plasm&#225;ticos hacia el compartimento extracelular<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0445"><span class="elsevierStyleSup">9-11</span></a>&#46; En una fase m&#225;s tard&#237;a se produce edema celular &#40;o citot&#243;xico&#41;&#44; como consecuencia de una acumulaci&#243;n de agua en el espacio intracelular en compensaci&#243;n al cambio de osmolaridad producido por la liberaci&#243;n de sustancias neurot&#243;xicas tras el traumatismo<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0455"><span class="elsevierStyleSup">11&#44;12</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0035">Modelos animales en el estudio del traumatismo craneoencef&#225;lico</span><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Para el correcto dise&#241;o y realizaci&#243;n de un modelo experimental que simule un TCE es necesario que se cumplan una serie de criterios&#58; 1&#41; poder controlar la energ&#237;a que se emplee&#59; 2&#41; que sea f&#225;cilmente reproducible&#59; 3&#41; el da&#241;o realizado debe ser cuantificable y extrapolable a los casos cl&#237;nicos en humanos&#59; 4&#41; el da&#241;o producido debe ser consecuencia del intercambio de energ&#237;a aplicado&#59; 5&#41; que exista la posibilidad de predicci&#243;n de la gravedad del da&#241;o cerebral inducido<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0465"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a>&#46;</p><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En la literatura encontramos diferentes modelos animales que emulan un TCE&#46; Cada uno de ellos ha sido dise&#241;ado con el fin de reproducir y simular un tipo concreto de lesi&#243;n cerebral traum&#225;tica&#46; En este sentido&#44; los distintos modelos pueden ser clasificados en dos tipos&#44; bien atendiendo al tipo de intercambio de energ&#237;a producido&#44; seg&#250;n sea mediante da&#241;o indirecto &#40;aceleraci&#243;n&#47;deceleraci&#243;n&#41; o directo &#40;impacto&#41;&#44; o bien en funci&#243;n del tipo de lesi&#243;n cerebral traum&#225;tica generada &#40;lesi&#243;n focal o difusa&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0470"><span class="elsevierStyleSup">14</span></a> &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a>&#41;&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0005"></elsevierMultimedia><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Por &#250;ltimo&#44; para simplificar esta revisi&#243;n&#44; nos centraremos principalmente en aquellos modelos que usen roedores como animales de experimentaci&#243;n&#44; dada su facilidad en la estabulaci&#243;n y su bajo coste&#44; hechos que simplifican y hacen m&#225;s asequible su uso&#46;</p><span id="sec0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0040">Modelos de lesi&#243;n focal</span><span id="sec0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0045">Modelo de ca&#237;da de un peso sobre el cr&#225;neo</span><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Para la realizaci&#243;n de este modelo&#44; de manera cl&#225;sica&#44; se emplea la fuerza gravitatoria y la ca&#237;da de un peso de masa conocida sobre el cr&#225;neo del animal de experimentaci&#243;n &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig&#46; 1</a>A&#41;&#46; Para ello&#44; tras anestesiar al roedor se coloca en una superficie horizontal&#44; fijado para evitar el movimiento de la cabeza tras la ca&#237;da de la pesa&#46; La magnitud de la lesi&#243;n depender&#225; de la masa de la pesa y de la altura<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0475"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a>&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0005"></elsevierMultimedia><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Aunque es un modelo f&#225;cil de realizar&#44; r&#225;pido y econ&#243;mico&#44; su uso no se encuentra muy extendido al presentar una alta variabilidad&#44; ya que se produce la rotura del cr&#225;neo en fragmentos &#243;seos de diferente tama&#241;o dependiendo del intercambio de energ&#237;a al que se realiza el experimento&#46; Otra desventaja es la posibilidad de rebote de la pesa una vez impacta por primera vez sobre el cr&#225;neo del animal&#46;</p><p id="par0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Con objeto de optimizar este modelo&#44; varios grupos de investigaci&#243;n est&#225;n desarrollando una serie de modificaciones con el fin de aumentar la reproducibilidad y conseguir un da&#241;o cerebral espec&#237;fico&#44; alcanz&#225;ndose la posibilidad de modificar la gravedad del TCE que se desarrolla<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0480"><span class="elsevierStyleSup">16</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0030" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0050">Modelo de impacto cortical controlado</span><p id="par0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Este modelo genera una lesi&#243;n cerebral traum&#225;tica experimental de tipo focal&#46; Ha sido probado &#250;nicamente en roedores&#46; Para su desarrollo es necesario realizar una craneotom&#237;a&#44; de manera que un pist&#243;n proyecta aire comprimido sobre el enc&#233;falo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0465"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a>&#46;</p><p id="par0070" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El dispositivo consiste en un cilindro neum&#225;tico conectado generalmente con un sistema de rosca a un impactador de 4-5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>cm de longitud y 1<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>cm de di&#225;metro &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig&#46; 1</a>C&#41;&#46; La intensidad del da&#241;o cerebral traum&#225;tico depender&#225; principalmente de la velocidad del impactador y de la profundidad de la deformaci&#243;n generada&#46; En la mayor&#237;a de los trabajos la velocidad utilizada oscila entre 0&#44;5-1&#44;0<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>m&#47;s y la profundidad de la deformaci&#243;n cortical es modulada mediante una barra que sujeta el sistema de impactaci&#243;n&#46; La duraci&#243;n del impacto suele ajustarse entre 25 y 250<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ms<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0465"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a>&#46;</p><p id="par0075" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las lesiones histol&#243;gicas originadas principalmente en este modelo tras el impacto mec&#225;nico son de tipo focal y afectan a la presi&#243;n intracraneal comprometiendo la presi&#243;n de perfusi&#243;n cerebral<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0485"><span class="elsevierStyleSup">17&#44;18</span></a>&#46; En general&#44; el da&#241;o cerebral alcanzado con este modelo se caracteriza por una zona de necrosis focal en la corteza&#44; rodeada de un &#225;rea de edema cerebral&#44; similar a las contusiones en los pacientes con TCE<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0495"><span class="elsevierStyleSup">19</span></a>&#46; Por otro lado&#44; diferentes estudios han demostrado que tras el impacto cortical controlado se puede provocar en menor medida LAD&#44; a nivel subcortical&#44; cerebelo y mesenc&#233;falo&#44; entre otras<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0500"><span class="elsevierStyleSup">20&#44;21</span></a>&#46;</p><p id="par0080" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Existen varias ventajas de este modelo&#46; En primer lugar&#44; es posible controlar de una manera eficiente las diferentes variables de tipo mec&#225;nico que se desarrollan&#44; de modo que permite una cuantificaci&#243;n m&#225;s precisa del da&#241;o producido sobre el enc&#233;falo&#46;</p><p id="par0085" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En segundo lugar&#44; este modelo permite evaluar los efectos producidos por el edema cerebral postraum&#225;tico&#44; as&#237; como el papel de la BHE&#46; Concretamente&#44; mediante este modelo&#44; el grupo de Kiening et al&#46; describieron el papel de la acuaporina-4 &#40;AQP4&#41; en el desarrollo del edema cerebral<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0510"><span class="elsevierStyleSup">22</span></a>&#46; En tercer lugar&#44; su capacidad para estudiar la integridad de la BHE tras el TCE permite explorar diferentes tratamientos farmacol&#243;gicos que puedan atravesar la BHE&#46; De esta manera se garantiza alcanzar de manera segura las rutas de se&#241;alizaci&#243;n activadas tras el TCE&#44; tal y como sucede con la melatonina o un mim&#233;tico de la ApoE<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0515"><span class="elsevierStyleSup">23-25</span></a>&#46; En cuarto lugar&#44; la menor mortalidad de este modelo&#44; al no lesionarse el tronco cerebral&#44; permite conocer a medio plazo los cambios celulares que se producen en el TCE a nivel molecular y gen&#233;tico<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0530"><span class="elsevierStyleSup">26-28</span></a>&#46; La utilizaci&#243;n de t&#233;cnicas de <span class="elsevierStyleItalic">microarray</span> permite analizar alteraciones en un gran n&#250;mero de genes tras aplicar el modelo de impacto cortical controlado&#46; Concretamente se han descrito secuencias de genes relacionados con procesos inflamatorios &#40;<span class="elsevierStyleItalic">IL1&#945;&#44; IL1&#946;</span> y <span class="elsevierStyleItalic">COX2</span>&#44; entre otros&#41;&#44; con funciones en el citoesqueleto &#40;sinaptotagmina 4&#44; <span class="elsevierStyleItalic">MAP2&#44; GFAP</span>&#44; nestina y vimentina&#44; entre otros&#41;&#44; transducci&#243;n de se&#241;ales &#40;<span class="elsevierStyleItalic">ERK</span> y <span class="elsevierStyleItalic">MAPK</span>&#44; entre otros&#41;&#44; de regulaci&#243;n del ciclo celular &#40;como las ciclinas&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0530"><span class="elsevierStyleSup">26</span></a>&#44; as&#237; como genes que regulan las rutas de se&#241;alizaci&#243;n por calcio &#40;prote&#237;na kinasa C beta y prote&#237;na kinasa 1<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#946; calcio&#47;calmodulina dependiente&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0540"><span class="elsevierStyleSup">28</span></a>&#46; Este modelo tambi&#233;n ha sido utilizado para el estudio de cambios fisiopatol&#243;gicos en relaci&#243;n con el receptor GABAA en cultivos de c&#233;lulas granulosas dentadas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0535"><span class="elsevierStyleSup">27</span></a>&#46; Por &#250;ltimo&#44; desde un punto de vista cl&#237;nico&#44; se ha evaluado el papel de las contusiones cerebrales de repetici&#243;n&#44; frecuentemente asociadas a determinados deportes de contacto &#40;boxeo&#44; rugby&#44; etc&#46;&#41;&#44; permitiendo estudiar a nivel experimental la ansiedad y los problemas motores derivados&#44; as&#237; como caracterizar a la corticosterona como posible biomarcador de estas lesiones<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0545"><span class="elsevierStyleSup">29</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0035" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0055">Modelo de lesi&#243;n focal por inflado de bal&#243;n</span><p id="par0090" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Este modelo genera hipertensi&#243;n intracraneal transitoria&#44; reproduciendo el efecto de compresi&#243;n generado por una lesi&#243;n focal ocupante de espacio &#40;LOE&#41; en el enc&#233;falo y el desarrollo posterior de edema tras la evacuaci&#243;n quir&#250;rgica del mismo&#46; En este modelo se realiza un peque&#241;o tr&#233;pano a trav&#233;s del cual se aloja una sonda el&#225;stica en el espacio epidural&#44; y una vez dentro se infla dicha sonda a modo de globo&#44; produciendo el efecto de una LOE<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0550"><span class="elsevierStyleSup">30-33</span></a> &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0010">fig&#46; 2</a>&#41;&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0010"></elsevierMultimedia><p id="par0095" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las LOE traum&#225;ticas son responsables de la hipertensi&#243;n intracraneal en un 30-50&#37; de los TCE<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0550"><span class="elsevierStyleSup">30</span></a>&#46; Dicho incremento sostenido de la presi&#243;n intracraneal se reconoce como uno de los principales mecanismos que ensombrecen el pron&#243;stico de los pacientes con TCE y&#44; al igual que sucede en el modelo de impacto cortical controlado&#44; existe una p&#233;rdida en la integridad de la BHE que conlleva la formaci&#243;n de edema cerebral&#46;</p><p id="par0100" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Este modelo es altamente reproducible&#44; econ&#243;mico y de f&#225;cil metodolog&#237;a&#44; ya que las variables de volumen y de tiempo de llenado&#47;evacuaci&#243;n del bal&#243;n son f&#225;cilmente controlables&#46; Sin embargo&#44; es conocido que la lesi&#243;n cerebral traum&#225;tica grave no suele ser &#250;nica&#44; m&#225;xime ante la presencia de una LOE de alto volumen&#44; hecho que dificulta la extrapolaci&#243;n de estos resultados a la cl&#237;nica<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0550"><span class="elsevierStyleSup">30-33</span></a>&#46;</p></span></span><span id="sec0040" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0060">Modelos de lesi&#243;n difusa</span><span id="sec0045" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0065">Modelo de aceleraci&#243;n-desaceleraci&#243;n</span><p id="par0105" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En muchas ocasiones las lesiones producidas por un TCE vienen determinadas por una aceleraci&#243;n r&#225;pida de la regi&#243;n craneoencef&#225;lica&#44; sin que exista un impacto directo por un objeto&#46; La oscilaci&#243;n y rotaci&#243;n del cerebro dentro del cr&#225;neo genera una deformaci&#243;n del mismo&#44; hecho que se traduce en LAD&#46; El movimiento empleado es de tipo rotacional&#44; cre&#225;ndose primero una aceleraci&#243;n prolongada seguida de una deceleraci&#243;n brusca en un corto periodo de tiempo&#44; por lo que se habla de &#171;aceleraci&#243;n-desaceleraci&#243;n&#187; a nivel cerebral&#46;</p><p id="par0110" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Este tipo de intercambio indirecto de energ&#237;a ha sido recreado en distintos modelos animales de TCE&#44; tales como cerdos&#44; ovejas y primates<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0435"><span class="elsevierStyleSup">7&#44;34</span></a>&#46; Varios estudios en cerdos de estatura peque&#241;a de la raza <span class="elsevierStyleItalic">Hanford</span> han demostrado que una aceleraci&#243;n rotacional de la cabeza produce una LAD&#44; pudi&#233;ndose ver afectado el tallo troncoencef&#225;lico&#44; e incluso se ha constatado la inducci&#243;n del coma al afectarse el sistema reticular ascendente<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0575"><span class="elsevierStyleSup">35&#44;36</span></a>&#46;</p><p id="par0115" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En general estos modelos han demostrado reproducir con efectividad los mecanismos fisiopatol&#243;gicos que suceden en los pacientes que presentan una LAD tras el TCE&#46; Sin embargo&#44; tienen como principal desventaja su elevado coste&#44; dado que al utilizar animales grandes los requerimientos t&#233;cnicos y las instalaciones son muy sofisticadas&#46; Por &#250;ltimo&#44; es preciso subrayar que&#44; debido a la diferente masa cerebral interespecies&#44; la extrapolaci&#243;n de los resultados obtenidos en cada trabajo depende del tipo de animal utilizado&#44; as&#237; como tambi&#233;n se hace patente la dificultad de traslaci&#243;n de estos hallazgos a la pr&#225;ctica cl&#237;nica diaria&#46;</p></span><span id="sec0050" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0070">Modelo Marmarou</span><p id="par0120" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El modelo desarrollado por Marmarou et al&#46; es uno de los m&#225;s utilizados en roedores&#44; debido a su bajo coste y a su alta reproducibilidad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0585"><span class="elsevierStyleSup">37</span></a>&#46; Es un modelo de impacto-aceleraci&#243;n por ca&#237;da libre de un peso sobre el cr&#225;neo&#46; Tal y como se muestra en la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">figura 1</a>B&#44; el animal se coloca sobre una superficie de gomaespuma&#44; se expone el cr&#225;neo del roedor y se fija un disco met&#225;lico al mismo&#44; el cual permitir&#225; que la energ&#237;a del impacto se distribuya de manera homog&#233;nea&#44; disminuyendo as&#237; la posibilidad de fractura craneal y la g&#233;nesis de lesiones focales&#46; El grado de lesi&#243;n cerebral se encuentra &#237;ntimamente relacionado con el tama&#241;o de la pesa seleccionado y la altura desde la que se deja caer&#46;</p><p id="par0125" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Una de las grandes ventajas de este modelo es que consigue simular la LAD traum&#225;tica y el desarrollo posterior de edema cerebral<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0465"><span class="elsevierStyleSup">13&#44;38</span></a>&#46; El proceso de <span class="elsevierStyleItalic">swelling</span> est&#225; asociado con una rotura de la BHE que conlleva una respuesta neuroinflamatoria dentro del compartimento intracraneal<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0595"><span class="elsevierStyleSup">39</span></a>&#46; Por ello&#44; este modelo sirve para estudiar la integridad y la funcionalidad de la BHE&#44; as&#237; como para valorar posibles mol&#233;culas o tratamientos dirigidos a mejorar los resultados funcionales tras el TCE<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0600"><span class="elsevierStyleSup">40</span></a>&#46; En definitiva&#44; el modelo del grupo de Marmarou simula de una manera apropiada el TCE resultante en los accidentes de tr&#225;fico&#44; y adem&#225;s ha demostrado su utilidad para estudiar el TCE por repetici&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0590"><span class="elsevierStyleSup">38&#44;41</span></a>&#46;</p><p id="par0130" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las desventajas de este modelo est&#225;n relacionadas principalmente con la limitaci&#243;n del investigador para controlar las fuerzas biomec&#225;nicas del impacto&#44; pudi&#233;ndose producir un efecto de rebote de la pesa sobre el cr&#225;neo&#44; generando lesiones no controladas tras el primer intercambio de energ&#237;a&#46;</p></span></span><span id="sec0055" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0075">Modelos de lesi&#243;n mixta</span><span id="sec0060" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0080">Modelo de percusi&#243;n por fluido</span><p id="par0135" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Este modelo se dise&#241;&#243; inicialmente para mimetizar la lesi&#243;n cerebral focal&#46; Pero a pesar de que la mec&#225;nica te&#243;rica del mismo se orienta a la g&#233;nesis de un da&#241;o focal&#44; en algunos casos&#44; la energ&#237;a liberada en el impacto puede producir LAD&#44; por lo que se considera un modelo de da&#241;o cerebral traum&#225;tico mixto<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0610"><span class="elsevierStyleSup">42-44</span></a>&#46;</p><p id="par0140" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Para la realizaci&#243;n de este modelo&#44; previamente debe llevarse a cabo una craneotom&#237;a&#44; de manera que el intercambio de energ&#237;a viene dado por la aplicaci&#243;n de presi&#243;n por medio de un fluido directamente sobre la duramadre del animal de experimentaci&#243;n&#46; Para ejercer esta presi&#243;n se emplea un p&#233;ndulo unido a un pist&#243;n&#44; el cual mueve una determinada masa de l&#237;quido&#44; originando la presi&#243;n prefijada en el experimento &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig&#46; 1</a>D&#41;&#46; Este impacto produce desplazamiento y da&#241;o por deformaci&#243;n del tejido neuronal&#46; A su vez&#44; la magnitud del da&#241;o depender&#225; de la cantidad de l&#237;quido utilizado<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0465"><span class="elsevierStyleSup">13&#44;45</span></a>&#46;</p><p id="par0145" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En los primeros modelos el impacto se desarrollaba a nivel de la l&#237;nea media del cerebro<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0630"><span class="elsevierStyleSup">46</span></a>&#46; Posteriormente&#44; otros grupos comenzaron a realizar la lesi&#243;n en uno de los dos hemisferios cerebrales&#44; denomin&#225;ndose &#171;modelo de percusi&#243;n lateral por fluido&#187;&#46; Se ha demostrado que la lateralizaci&#243;n del da&#241;o permite investigar y comparar la extensi&#243;n de la lesi&#243;n en ambos hemisferios por separado&#46; Adem&#225;s&#44; peque&#241;as variaciones en la posici&#243;n de la craneotom&#237;a pueden causar diferencias significativas en la gravedad del da&#241;o cerebral<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0635"><span class="elsevierStyleSup">47</span></a>&#46; El modelo de percusi&#243;n lateral por fluido produce una contusi&#243;n cortical focal y un da&#241;o subcortical difuso&#46; Hicks et al&#46; demostraron con este modelo la persistencia de una serie de cascadas degenerativas tras el TCE en zonas vulnerables del cerebro&#44; tales como el t&#225;lamo&#44; el hipocampo ipsilateral&#44; el septum medio&#44; estriado y la am&#237;gdala<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0640"><span class="elsevierStyleSup">48</span></a>&#46;</p><p id="par0150" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las manifestaciones histol&#243;gicas obtenidas con el modelo de percusi&#243;n por fluido son m&#250;ltiples&#44; siendo capaz de reproducir la generaci&#243;n de hemorragia intracerebral&#44; <span class="elsevierStyleItalic">swelling</span>&#44; y da&#241;o progresivo de la sustancia gris&#44; afecciones propias del da&#241;o cerebral traum&#225;tico en humanos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0645"><span class="elsevierStyleSup">49</span></a>&#46; Adem&#225;s&#44; en este modelo se ha detectado un aumento de la presi&#243;n arterial y un aumento de la presi&#243;n intracraneal&#46; Aunque en principio este modelo pretende simular una lesi&#243;n de tipo focal&#44; como se ha comentado con anterioridad&#44; es conocido que produce una lesi&#243;n de tipo mixta&#44; pues desencadena procesos como LAD&#44; neuroinflamaci&#243;n y edema en el par&#233;nquima cerebral<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0650"><span class="elsevierStyleSup">50&#44;51</span></a>&#46; Este modelo ha sido empleado en estudios de memoria&#44; d&#233;ficits cognitivos y de aprendizaje y d&#233;ficit de comportamiento a nivel experimental<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0650"><span class="elsevierStyleSup">50-54</span></a>&#46;</p><p id="par0155" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El modelo de percusi&#243;n por fluido posee una serie de ventajas&#44; como son su bajo coste&#44; la recreaci&#243;n de una contusi&#243;n cerebral similar a la que sucede en seres humanos&#44; as&#237; como una alta reproducibilidad&#46; Pero a pesar de ser un modelo que se emplea con relativa frecuencia&#44; la principal desventaja es la dificultad de mantener un adecuado control de la calibraci&#243;n y del mantenimiento del sistema de percusi&#243;n&#44; al poder generarse posibles burbujas de aire en el l&#237;quido&#46; Este hecho puede conllevar una cierta variabilidad en el grado de la lesi&#243;n alcanzada&#46; Por otro lado&#44; este modelo no excluye un da&#241;o m&#250;ltiple&#44; pudiendo afectar&#44; entre otras &#225;reas&#44; al troncoenc&#233;falo<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0625"><span class="elsevierStyleSup">45&#44;46</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0065" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0085">Modelo tipo <span class="elsevierStyleItalic">blast</span> &#40;modelo explosivo&#41;</span><p id="par0160" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En este modelo se simula un TCE secundario a la detonaci&#243;n de un explosivo&#46; Los da&#241;os cerebrales ocasionados en este tipo de traumas son m&#250;ltiples y variados&#46; Las explosiones pueden asociar m&#250;ltiples elementos inertes que son despedidos e impactan a modo de proyectiles en el cr&#225;neo&#44; o bien el da&#241;o cerebral se produce por la propia onda expansiva tras la detonaci&#243;n&#46; Por ello&#44; a la hora de dise&#241;ar modelos experimentales tipo <span class="elsevierStyleItalic">blast</span>&#44; es necesario que sean reproducibles y que contemplen dichos aspectos de manera independiente o simult&#225;nea&#46; En los modelos experimentales tipo <span class="elsevierStyleItalic">blast</span> las lesiones en el TCE son tanto focales como difusas&#44; present&#225;ndose un da&#241;o de tipo mixto<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0675"><span class="elsevierStyleSup">55</span></a>&#46;</p><p id="par0165" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Dentro de los m&#250;ltiples modelos tipo <span class="elsevierStyleItalic">blast</span>&#44; uno de los m&#225;s utilizados es el modelo de da&#241;o cerebral por penetraci&#243;n bal&#237;stica&#46; Este modelo es dise&#241;ado con el fin de simular el da&#241;o producido por un proyectil u objeto en el cerebro<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0675"><span class="elsevierStyleSup">55-57</span></a> &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0020">fig&#46; 3</a>&#41;&#46; Tambi&#233;n existen otros modelos tipo <span class="elsevierStyleItalic">blast</span> en los que se combinan espec&#237;ficamente un da&#241;o de LAD y el desarrollo de contusiones cerebrales<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0675"><span class="elsevierStyleSup">55&#44;57</span></a> &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0030">fig&#46; 4</a>&#41;&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0020"></elsevierMultimedia><elsevierMultimedia ident="fig0030"></elsevierMultimedia><p id="par0170" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En otra versi&#243;n del modelo tipo <span class="elsevierStyleItalic">blast</span>&#44; el da&#241;o es producido por medio de las ondas liberadas a trav&#233;s de la detonaci&#243;n de un explosivo&#46; Para ello&#44; se emplea un cilindro met&#225;lico&#44; el cual presenta uno de los extremos cerrados y est&#225; en contacto con la detonaci&#243;n&#46; En el otro lado del tubo se coloca al roedor anestesiado introducido en un compartimento que impide cualquier tipo de movimiento una vez se produzca la detonaci&#243;n&#46; Para la detonaci&#243;n se puede emplear un explosivo pl&#225;stico o aire comprimido<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0690"><span class="elsevierStyleSup">58&#44;59</span></a>&#46; Se han reconocido distintos tipos de fen&#243;menos histol&#243;gicos tras este tipo de lesi&#243;n&#44; entre los que se incluyen la LAD&#44; el da&#241;o en la sustancia blanca&#44; la neurodegeneraci&#243;n y la activaci&#243;n de la gl&#237;a<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0700"><span class="elsevierStyleSup">60</span></a>&#46;</p><p id="par0175" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los modelos de lesi&#243;n cerebral tipo <span class="elsevierStyleItalic">blast</span> generalmente poseen una alta reproducibilidad y gracias a ellos se pueden estudiar m&#250;ltiples respuestas tras el TCE&#44; como son la respuesta inflamatoria secundaria&#44; contusiones o lesiones axonales<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0675"><span class="elsevierStyleSup">55&#44;57&#44;58</span></a>&#46; Dependiendo del modelo a utilizar&#44; el mayor inconveniente es que suelen requerir un alto gasto econ&#243;mico y&#44; seg&#250;n el caso&#44; presentan una complejidad elevada por el tipo de materiales necesarios para su desarrollo&#46;</p></span></span><span id="sec0070" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0090">Modelos animales combinados</span><p id="par0180" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Es frecuente que&#44; en la patolog&#237;a y desarrollo del TCE&#44; determinados fen&#243;menos como la hipoxia&#44; la isquemia&#44; la hipotensi&#243;n y la hipovolemia est&#233;n presentes de forma combinada y contribuyan al desarrollo de la lesi&#243;n cerebral secundaria&#46; La combinaci&#243;n de un TCE con una de estas situaciones supone un agravante que empeora la evoluci&#243;n del paciente y aumenta su morbimortalidad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0705"><span class="elsevierStyleSup">61</span></a>&#46; Para entender y valorar las consecuencias en este contexto se han desarrollado estos tipos de modelos animales&#44; con el fin de evaluar situaciones m&#225;s complejas y reales&#44; de manera que se puedan ensayar terapias m&#225;s efectivas que mejoren el pron&#243;stico de los pacientes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0710"><span class="elsevierStyleSup">62</span></a>&#46;</p><p id="par0185" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Algunos de los modelos m&#225;s empleados son los que eval&#250;an la hipoxia y la hipotensi&#243;n&#46; Para ello&#44; en el caso de la hipoxia&#44; los animales se someten a unas condiciones de baja oxigenaci&#243;n &#40;PO<span class="elsevierStyleInf">2</span> de 30-40<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mmHg&#41;&#46; En los modelos de TCE realizados en condiciones de hipotensi&#243;n&#44; se induce una hemorragia o se administran f&#225;rmacos para disminuir la presi&#243;n arterial a valores de 30 y 50<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mmHg<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0710"><span class="elsevierStyleSup">62</span></a>&#46; Otra metodolog&#237;a muy empleada consiste en la oclusi&#243;n de la car&#243;tida&#44; produciendo de esta forma isquemia cerebral simulando una hipotensi&#243;n arterial grave&#46; Este tipo de intervenciones han sido combinadas con modelos de TCE de impacto cortical controlado<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0715"><span class="elsevierStyleSup">63</span></a>&#46;</p><p id="par0190" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Adem&#225;s de los modelos ya nombrados&#44; existen otros modelos mixtos relacionados con procesos de hipertermia&#44; hiperglucemia&#44; hiponatremia e incluso modelos que simulan un politrauma<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0710"><span class="elsevierStyleSup">62</span></a>&#46;</p></span></span><span id="sec0075" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0095">Modelos in vitro para el estudio del traumatismo craneoencef&#225;lico</span><p id="par0195" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Estos modelos constituyen una herramienta para intentar comprender los mecanismos implicados en el TCE a nivel tisular una vez se produce la lesi&#243;n&#46; El objetivo de los ensayos <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span> es simular&#44; en la medida de lo posible&#44; la fisiopatolog&#237;a del TCE a trav&#233;s de experimentos que nos permitan obtener un control de los par&#225;metros f&#237;sicos y ambientales&#44; pudiendo de esta forma estudiar la respuesta de una regi&#243;n concreta del cerebro a un da&#241;o &#250;nico o combinado&#46; No solo se basa en las lesiones agudas acontecidas en un determinado momento&#44; sino que se estudia la progresi&#243;n de la lesi&#243;n desde el momento del inicio hasta d&#237;as despu&#233;s&#44; para as&#237; poder obtener una mayor informaci&#243;n cronopatol&#243;gica y poder averiguar el momento id&#243;neo para administrar un determinado tratamiento&#46; Por ello&#44; se estudian distintos mecanismos&#44; como son las tasas apopt&#243;ticas&#44; las cascadas de se&#241;alizaci&#243;n celular&#44; entre otras<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0720"><span class="elsevierStyleSup">64&#44;65</span></a>&#46;</p><p id="par0200" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Dentro de los modelos <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span> existe la posibilidad de trabajar con tejido cerebral completo o con c&#233;lulas disociadas&#46; Las ventajas del uso de tejido cerebral son numerosas&#44; ya que se preserva una estructura anat&#243;mica formada por una poblaci&#243;n celular heterog&#233;nea&#46; Los resultados son extrapolables a los TCE en humanos de una manera m&#225;s directa&#46; Sin embargo&#44; existen limitaciones al carecer de sistema circulatorio y de una respuesta inflamatoria con se&#241;ales de activaci&#243;n tales como las mediadas por citoquinas&#46; Una limitaci&#243;n t&#233;cnica es que en estos experimentos se debe tener en cuenta el da&#241;o producido al tejido a la hora de su extracci&#243;n y durante su manipulaci&#243;n&#46; Otra limitaci&#243;n incluye el corto periodo de tiempo en el que se deben realizar estos ensayos&#44; siendo la viabilidad del tejido de unas 8<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h aproximadamente<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0730"><span class="elsevierStyleSup">66</span></a>&#46; En los ensayos <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span> con c&#233;lulas disociadas&#44; en lugar de utilizar una secci&#243;n de tejido cerebral de un animal se utilizan c&#233;lulas obtenidas mediante disociaci&#243;n tras realizar procesos mec&#225;nicos y enzim&#225;ticos en tejidos extra&#237;dos del cerebro&#44; proporcionando grupos celulares espec&#237;ficos como neuronas corticales<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0735"><span class="elsevierStyleSup">67</span></a> o astrocitos y neuronas&#59; de esta forma podemos evaluar la respuesta individual de cada subtipo celular<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0740"><span class="elsevierStyleSup">68</span></a>&#46;</p><span id="sec0080" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0100">Modelo in vitro de traumatismo craneoencef&#225;lico por medio de un da&#241;o mec&#225;nico directo</span><p id="par0205" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En este modelo se estudia el da&#241;o traum&#225;tico producido sobre el par&#233;nquima cerebral tras el impacto y la penetraci&#243;n de un objeto&#46; Se puede realizar directamente sobre el tejido cerebral o en cultivos celulares aislados&#46; El da&#241;o se genera mediante una aguja&#44; cuchilla u otro objeto punzante&#44; produci&#233;ndose una axotom&#237;a primaria y p&#233;rdida celular por da&#241;o directo&#46; Una vez producida la lesi&#243;n en un &#225;rea concreta se produce la activaci&#243;n de una serie de rutas metab&#243;licas&#44; de las que destacan las rutas apopt&#243;ticas dependientes de caspasa-3 y las rutas de proliferaci&#243;n dependientes del factor de crecimiento epid&#233;rmico<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0720"><span class="elsevierStyleSup">64&#44;65</span></a>&#46; Se ha evaluado este modelo con fines terap&#233;uticos probando diferentes p&#233;ptidos con posible capacidad neuroprotectora<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0745"><span class="elsevierStyleSup">69</span></a>&#46;</p><p id="par0210" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Una limitaci&#243;n de este modelo es que los par&#225;metros mec&#225;nicos para su ejecuci&#243;n no se encuentran bien definidos&#44; de modo que la gravedad del mismo es heterog&#233;nea&#44; y se cuantifica por el n&#250;mero de c&#233;lulas afectadas&#46; Adem&#225;s&#44; cl&#237;nicamente este tipo de da&#241;o es relevante en tan solo un peque&#241;o porcentaje de pacientes tras el traumatismo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0750"><span class="elsevierStyleSup">70</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0085" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0105">Modelo in vitro de traumatismo craneoencef&#225;lico por compresi&#243;n</span><p id="par0215" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Este modelo representa el cuadro cl&#237;nico del TCE producido en el modelo de experimentaci&#243;n animal de ca&#237;da de peso sobre el cr&#225;neo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0475"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a>&#46; Para ello&#44; se aplican unas presiones determinadas a un cultivo celular o de tejido&#44; gener&#225;ndose un da&#241;o en la zona impactada que se expande a regiones perif&#233;ricas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0755"><span class="elsevierStyleSup">71</span></a>&#46; Una desventaja de este modelo es la dificultad de medir el grado de deformaci&#243;n del tejido&#46;</p></span><span id="sec0090" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0110">Modelo in vitro de traumatismo craneoencef&#225;lico por estiramiento</span><p id="par0220" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Dentro de los diferentes modelos <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span>&#44; este es el m&#225;s empleado para estudiar la lesi&#243;n cerebral traum&#225;tica&#46; Fue dise&#241;ado con el fin de reproducir el proceso de deformaci&#243;n del par&#233;nquima cerebral&#44; al ser esta una de las lesiones m&#225;s frecuentes en el TCE&#46;</p><p id="par0225" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Desde finales de la d&#233;cada de los noventa se han desarrollado diferentes modelos&#44; utilizando aire comprimido o incluso procesos de aspiraci&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0760"><span class="elsevierStyleSup">72&#44;73</span></a>&#46; No obstante&#44; los inconvenientes que presentan son la alta variabilidad y la heterogeneidad de los resultados&#44; as&#237; como la dificultad de medir la magnitud de la deformaci&#243;n en el experimento&#46; Posteriormente&#44; se han desarrollado otros modelos de estiramiento que son mucho m&#225;s eficaces y poseen una gran reproducibilidad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0770"><span class="elsevierStyleSup">74</span></a>&#46; Estos &#250;ltimos se realizan aplicando una fuerza opuesta desde diferentes puntos &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0040">fig&#46; 5</a>&#41;&#46; En estos casos existe la posibilidad de controlar los par&#225;metros mec&#225;nicos por medio de aplicaciones inform&#225;ticas&#44; al mismo tiempo que se emplean t&#233;cnicas de microscopia&#44; lo que resulta en un mayor control por parte del investigador de las diferentes variables y en una mayor adquisici&#243;n de resultados<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0770"><span class="elsevierStyleSup">74-76</span></a>&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0040"></elsevierMultimedia><p id="par0230" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Este modelo posee una alta reproducibilidad&#44; pudi&#233;ndose aplicar sobre secciones histol&#243;gicas muy concretas&#44; como por ejemplo en el hipocampo<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0780"><span class="elsevierStyleSup">76-78</span></a>&#46; Por otra parte&#44; permite ensayar diferentes extractos o f&#225;rmacos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0780"><span class="elsevierStyleSup">76-78</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0095" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0115">Modelo in vitro de traumatismo craneoencef&#225;lico por desplazamiento din&#225;mico o por fluido</span><p id="par0235" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En estos modelos <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span> se realizan la deformaci&#243;n de un cultivo celular o de un tejido mediante la presi&#243;n ejercida por un fluido&#46; As&#237;&#44; se puede deformar con una micropipeta&#44; u orientar la deformaci&#243;n en una direcci&#243;n mediante el desplazamiento din&#225;mico generado por unos hidrogelificadores en cultivos celulares<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0795"><span class="elsevierStyleSup">79&#44;80</span></a>&#46; Con este modelo se puede estudiar la deformaci&#243;n celular de una manera muy detallada utilizando distintas t&#233;cnicas de microscopia&#59; entre ellas&#44; la microscopia electr&#243;nica de barrido<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0795"><span class="elsevierStyleSup">79</span></a>&#46; Una de las principales ventajas de este modelo es que permite estudiar la respuesta celular en tiempo real&#46;</p></span></span><span id="sec0100" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0120">Conclusiones</span><p id="par0240" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A pesar de haber sido desarrollados en la d&#233;cada de los setenta y ochenta&#44; varios de los modelos expuestos siguen utiliz&#225;ndose en la actualidad con algunas modificaciones que hacen de ellos modelos m&#225;s complejos a la vez que m&#225;s fiables&#46; Cabe se&#241;alar que&#44; en la actualidad&#44; debido a la problem&#225;tica mundial y el auge del terrorismo y conflictos armados&#44; los modelos tipo <span class="elsevierStyleItalic">blast</span> est&#225;n siendo desarrollados y optimizados por numerosos grupos de investigaci&#243;n&#44; pues aportan informaci&#243;n relevante para una mejora en el tratamiento de pacientes que presentan este tipo de TCE&#46;</p><p id="par0245" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los modelos <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span>&#44; por su parte&#44; resultan &#250;tiles para estudios de TCE a nivel celular o tisular&#44; pues permiten ahondar desde un enfoque molecular m&#225;s f&#225;cilmente que los modelos <span class="elsevierStyleItalic">in vivo</span>&#46; Los ensayos <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span> permiten tambi&#233;n visualizar de manera clara y directa&#44; gracias a t&#233;cnicas de microscopia&#44; los cambios morfol&#243;gicos que se producen en el TCE&#46; Con el tiempo&#44; se est&#225;n desarrollando modelos cada vez m&#225;s complejos y reales que&#44; incluso en algunos casos&#44; requieren de sistemas de computaci&#243;n&#46; En un futuro pr&#243;ximo&#44; el desarrollo de los nuevos sistemas de edici&#243;n g&#233;nica simplificar&#225; la obtenci&#243;n de modelos animales transg&#233;nicos espec&#237;ficamente dise&#241;ados para estos estudios&#46;</p><p id="par0250" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En definitiva&#44; los modelos animales para la investigaci&#243;n del TCE son de gran utilidad&#44; debido a que permiten profundizar en el conocimiento de los fen&#243;menos que se suceden tras la lesi&#243;n cerebral traum&#225;tica a nivel experimental&#46; Desentra&#241;ar las cascadas fisiopatol&#243;gicas y la ventana temporal de la lesi&#243;n cerebral secundaria permitir&#237;a identificar posibles dianas terap&#233;uticas que mejoren el pron&#243;stico de aquellos individuos que presentan un TCE&#46; Es necesario subrayar que&#44; de otra forma&#44; durante la atenci&#243;n inicial al paciente con TCE&#44; se hace muy complicado conocer en tiempo real este tipo de fen&#243;menos a pie de cama&#44; por la misma naturaleza y peculiaridades cl&#237;nicas asociadas&#46;</p></span><span id="sec0105" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0125">Conflicto de intereses</span><p id="par0255" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los autores declaran no tener conflicto de intereses&#46;</p></span></span>"
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Tipo de da&#241;o&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Tipo de lesi&#243;n&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Fisiopatolog&#237;a&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">Modelo de ca&#237;da de un peso sobre el cr&#225;neo&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">Edema&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">Difusa&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">Modelo de Marmarou&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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Principales modelos experimentales de traumatismo craneoencefálico: de la preclínica a los modelos in vitro
Experimental models in traumatic brain injury: from animal models to in vitro assays
L. Semperea, A. Rodríguez-Rodríguezb, L. Boyeroa, J.J. Egea-Guerrerob,
Autor para correspondencia
a Laboratorio de Neurocríticos, Hospital Universitario Virgen del Rocío, IBIS/CSIC/Universidad de Sevilla, Sevilla, España
b Unidad de Neurocríticos, Hospital Universitario Virgen del Rocío, IBIS/CSIC/Universidad de Sevilla, Sevilla, España
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En primer lugar&#44; los mecanismos lesionales son variables seg&#250;n el tipo e intensidad del intercambio de energ&#237;a&#46; Segundo&#44; las lesiones cerebrales desencadenadas&#44; tanto primarias como secundarias&#44; no son homog&#233;neas en todos los individuos &#40;seg&#250;n edad y comorbilidades&#44; entre otras&#41;&#46; Estos motivos ocasionan una gran heterogeneidad en los fen&#243;menos fisiopatol&#243;gicos desencadenados tras el TCE&#46; A su vez&#44; estos hechos explicar&#237;an la falta de &#233;xito de los ensayos cl&#237;nicos farmacol&#243;gicos desarrollados hasta la fecha&#46; Indudablemente&#44; para alcanzar el &#233;xito de cualquier terapia&#44; previamente deben conocerse pormenorizadamente las cascadas fisiopatol&#243;gicas que se desencadenan&#44; as&#237; como su curso temporal&#46; Concretamente&#44; en el caso del da&#241;o cerebral traum&#225;tico&#44; este conocimiento se ve dificultado por la propia naturaleza de la enfermedad&#46; Por ello&#44; 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gener&#225;ndose un d&#233;ficit en el aporte de ox&#237;geno&#44; una acumulaci&#243;n de productos patol&#243;gicos y una alteraci&#243;n global de la homeostasis cerebral<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0425"><span class="elsevierStyleSup">5&#44;6</span></a>&#46; Posteriormente&#44; estos hechos desembocan en la activaci&#243;n de diferentes cascadas bioqu&#237;micas&#44; delet&#233;reas para la evoluci&#243;n del paciente&#44; denominadas lesi&#243;n cerebral secundaria&#46; Desde un punto de vista terap&#233;utico&#44; el control de estas &#250;ltimas rutas de se&#241;alizaci&#243;n redundar&#237;a en un beneficio directo sobre el paciente&#44; dado que sobre la lesi&#243;n primaria solo podemos organizar estrategias de prevenci&#243;n primaria para evitarla &#40;uso de casco&#44; sistemas de retenci&#243;n en los veh&#237;culos&#44; entre otros&#41;&#46;</p><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A su vez&#44; las lesiones cerebrales pueden ser focales&#44; consecuencia del impacto o de las fuerzas de inercia&#44; o bien difusas&#44; secundarias al proceso de aceleraci&#243;n&#47;deceleraci&#243;n&#46; Estas &#250;ltimas&#44; conocidas tambi&#233;n como lesi&#243;n axonal difusa &#40;LAD&#41;&#44; se caracterizan por ser extensas y multifocales<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0435"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a>&#46; Cabe resaltar que la LAD es una de las manifestaciones patol&#243;gicas m&#225;s comunes dentro del TCE&#44; teniendo una incidencia del 40 al 50&#37; en las hospitalizaciones por TCE<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0440"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a>&#46; La LAD puede asociar d&#233;ficit cognitivo&#44; as&#237; como alteraciones motoras y sensoriales debido al da&#241;o en la conectividad y funcionalidad neuronal<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0425"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a>&#46;</p><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">De forma paralela a la deformaci&#243;n del par&#233;nquima&#44; y a la respuesta inflamatoria desencadenada&#44; debemos tener en consideraci&#243;n la disrupci&#243;n de la barrera hematoencef&#225;lica &#40;BHE&#41; tras el intercambio de energ&#237;a sobre el enc&#233;falo&#46; Esta falta de integridad en la BHE&#44; desencadenada por la apertura de uniones estrechas <span class="elsevierStyleItalic">&#40;tight junctions&#41;</span>&#44; genera edema cerebral vasog&#233;nico por la salida de agua y componentes plasm&#225;ticos hacia el compartimento extracelular<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0445"><span class="elsevierStyleSup">9-11</span></a>&#46; En una fase m&#225;s tard&#237;a se produce edema celular &#40;o citot&#243;xico&#41;&#44; como consecuencia de una acumulaci&#243;n de agua en el espacio intracelular en compensaci&#243;n al cambio de osmolaridad producido por la liberaci&#243;n de sustancias neurot&#243;xicas tras el traumatismo<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0455"><span class="elsevierStyleSup">11&#44;12</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0035">Modelos animales en el estudio del traumatismo craneoencef&#225;lico</span><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Para el correcto dise&#241;o y realizaci&#243;n de un modelo experimental que simule un TCE es necesario que se cumplan una serie de criterios&#58; 1&#41; poder controlar la energ&#237;a que se emplee&#59; 2&#41; que sea f&#225;cilmente reproducible&#59; 3&#41; el da&#241;o realizado debe ser cuantificable y extrapolable a los casos cl&#237;nicos en humanos&#59; 4&#41; el da&#241;o producido debe ser consecuencia del intercambio de energ&#237;a aplicado&#59; 5&#41; que exista la posibilidad de predicci&#243;n de la gravedad del da&#241;o cerebral inducido<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0465"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a>&#46;</p><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En la literatura encontramos diferentes modelos animales que emulan un TCE&#46; Cada uno de ellos ha sido dise&#241;ado con el fin de reproducir y simular un tipo concreto de lesi&#243;n cerebral traum&#225;tica&#46; En este sentido&#44; los distintos modelos pueden ser clasificados en dos tipos&#44; bien atendiendo al tipo de intercambio de energ&#237;a producido&#44; seg&#250;n sea mediante da&#241;o indirecto &#40;aceleraci&#243;n&#47;deceleraci&#243;n&#41; o directo &#40;impacto&#41;&#44; o bien en funci&#243;n del tipo de lesi&#243;n cerebral traum&#225;tica generada &#40;lesi&#243;n focal o difusa&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0470"><span class="elsevierStyleSup">14</span></a> &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a>&#41;&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0005"></elsevierMultimedia><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Por &#250;ltimo&#44; para simplificar esta revisi&#243;n&#44; nos centraremos principalmente en aquellos modelos que usen roedores como animales de experimentaci&#243;n&#44; dada su facilidad en la estabulaci&#243;n y su bajo coste&#44; hechos que simplifican y hacen m&#225;s asequible su uso&#46;</p><span id="sec0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0040">Modelos de lesi&#243;n focal</span><span id="sec0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0045">Modelo de ca&#237;da de un peso sobre el cr&#225;neo</span><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Para la realizaci&#243;n de este modelo&#44; de manera cl&#225;sica&#44; se emplea la fuerza gravitatoria y la ca&#237;da de un peso de masa conocida sobre el cr&#225;neo del animal de experimentaci&#243;n &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig&#46; 1</a>A&#41;&#46; Para ello&#44; tras anestesiar al roedor se coloca en una superficie horizontal&#44; fijado para evitar el movimiento de la cabeza tras la ca&#237;da de la pesa&#46; La magnitud de la lesi&#243;n depender&#225; de la masa de la pesa y de la altura<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0475"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a>&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0005"></elsevierMultimedia><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Aunque es un modelo f&#225;cil de realizar&#44; r&#225;pido y econ&#243;mico&#44; su uso no se encuentra muy extendido al presentar una alta variabilidad&#44; ya que se produce la rotura del cr&#225;neo en fragmentos &#243;seos de diferente tama&#241;o dependiendo del intercambio de energ&#237;a al que se realiza el experimento&#46; Otra desventaja es la posibilidad de rebote de la pesa una vez impacta por primera vez sobre el cr&#225;neo del animal&#46;</p><p id="par0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Con objeto de optimizar este modelo&#44; varios grupos de investigaci&#243;n est&#225;n desarrollando una serie de modificaciones con el fin de aumentar la reproducibilidad y conseguir un da&#241;o cerebral espec&#237;fico&#44; alcanz&#225;ndose la posibilidad de modificar la gravedad del TCE que se desarrolla<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0480"><span class="elsevierStyleSup">16</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0030" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0050">Modelo de impacto cortical controlado</span><p id="par0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Este modelo genera una lesi&#243;n cerebral traum&#225;tica experimental de tipo focal&#46; Ha sido probado &#250;nicamente en roedores&#46; Para su desarrollo es necesario realizar una craneotom&#237;a&#44; de manera que un pist&#243;n proyecta aire comprimido sobre el enc&#233;falo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0465"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a>&#46;</p><p id="par0070" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El dispositivo consiste en un cilindro neum&#225;tico conectado generalmente con un sistema de rosca a un impactador de 4-5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>cm de longitud y 1<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>cm de di&#225;metro &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig&#46; 1</a>C&#41;&#46; La intensidad del da&#241;o cerebral traum&#225;tico depender&#225; principalmente de la velocidad del impactador y de la profundidad de la deformaci&#243;n generada&#46; En la mayor&#237;a de los trabajos la velocidad utilizada oscila entre 0&#44;5-1&#44;0<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>m&#47;s y la profundidad de la deformaci&#243;n cortical es modulada mediante una barra que sujeta el sistema de impactaci&#243;n&#46; La duraci&#243;n del impacto suele ajustarse entre 25 y 250<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ms<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0465"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a>&#46;</p><p id="par0075" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las lesiones histol&#243;gicas originadas principalmente en este modelo tras el impacto mec&#225;nico son de tipo focal y afectan a la presi&#243;n intracraneal comprometiendo la presi&#243;n de perfusi&#243;n cerebral<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0485"><span class="elsevierStyleSup">17&#44;18</span></a>&#46; En general&#44; el da&#241;o cerebral alcanzado con este modelo se caracteriza por una zona de necrosis focal en la corteza&#44; rodeada de un &#225;rea de edema cerebral&#44; similar a las contusiones en los pacientes con TCE<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0495"><span class="elsevierStyleSup">19</span></a>&#46; Por otro lado&#44; diferentes estudios han demostrado que tras el impacto cortical controlado se puede provocar en menor medida LAD&#44; a nivel subcortical&#44; cerebelo y mesenc&#233;falo&#44; entre otras<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0500"><span class="elsevierStyleSup">20&#44;21</span></a>&#46;</p><p id="par0080" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Existen varias ventajas de este modelo&#46; En primer lugar&#44; es posible controlar de una manera eficiente las diferentes variables de tipo mec&#225;nico que se desarrollan&#44; de modo que permite una cuantificaci&#243;n m&#225;s precisa del da&#241;o producido sobre el enc&#233;falo&#46;</p><p id="par0085" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En segundo lugar&#44; este modelo permite evaluar los efectos producidos por el edema cerebral postraum&#225;tico&#44; as&#237; como el papel de la BHE&#46; Concretamente&#44; mediante este modelo&#44; el grupo de Kiening et al&#46; describieron el papel de la acuaporina-4 &#40;AQP4&#41; en el desarrollo del edema cerebral<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0510"><span class="elsevierStyleSup">22</span></a>&#46; En tercer lugar&#44; su capacidad para estudiar la integridad de la BHE tras el TCE permite explorar diferentes tratamientos farmacol&#243;gicos que puedan atravesar la BHE&#46; De esta manera se garantiza alcanzar de manera segura las rutas de se&#241;alizaci&#243;n activadas tras el TCE&#44; tal y como sucede con la melatonina o un mim&#233;tico de la ApoE<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0515"><span class="elsevierStyleSup">23-25</span></a>&#46; En cuarto lugar&#44; la menor mortalidad de este modelo&#44; al no lesionarse el tronco cerebral&#44; permite conocer a medio plazo los cambios celulares que se producen en el TCE a nivel molecular y gen&#233;tico<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0530"><span class="elsevierStyleSup">26-28</span></a>&#46; La utilizaci&#243;n de t&#233;cnicas de <span class="elsevierStyleItalic">microarray</span> permite analizar alteraciones en un gran n&#250;mero de genes tras aplicar el modelo de impacto cortical controlado&#46; Concretamente se han descrito secuencias de genes relacionados con procesos inflamatorios &#40;<span class="elsevierStyleItalic">IL1&#945;&#44; IL1&#946;</span> y <span class="elsevierStyleItalic">COX2</span>&#44; entre otros&#41;&#44; con funciones en el citoesqueleto &#40;sinaptotagmina 4&#44; <span class="elsevierStyleItalic">MAP2&#44; GFAP</span>&#44; nestina y vimentina&#44; entre otros&#41;&#44; transducci&#243;n de se&#241;ales &#40;<span class="elsevierStyleItalic">ERK</span> y <span class="elsevierStyleItalic">MAPK</span>&#44; entre otros&#41;&#44; de regulaci&#243;n del ciclo celular &#40;como las ciclinas&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0530"><span class="elsevierStyleSup">26</span></a>&#44; as&#237; como genes que regulan las rutas de se&#241;alizaci&#243;n por calcio &#40;prote&#237;na kinasa C beta y prote&#237;na kinasa 1<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#946; calcio&#47;calmodulina dependiente&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0540"><span class="elsevierStyleSup">28</span></a>&#46; Este modelo tambi&#233;n ha sido utilizado para el estudio de cambios fisiopatol&#243;gicos en relaci&#243;n con el receptor GABAA en cultivos de c&#233;lulas granulosas dentadas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0535"><span class="elsevierStyleSup">27</span></a>&#46; Por &#250;ltimo&#44; desde un punto de vista cl&#237;nico&#44; se ha evaluado el papel de las contusiones cerebrales de repetici&#243;n&#44; frecuentemente asociadas a determinados deportes de contacto &#40;boxeo&#44; rugby&#44; etc&#46;&#41;&#44; permitiendo estudiar a nivel experimental la ansiedad y los problemas motores derivados&#44; as&#237; como caracterizar a la corticosterona como posible biomarcador de estas lesiones<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0545"><span class="elsevierStyleSup">29</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0035" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0055">Modelo de lesi&#243;n focal por inflado de bal&#243;n</span><p id="par0090" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Este modelo genera hipertensi&#243;n intracraneal transitoria&#44; reproduciendo el efecto de compresi&#243;n generado por una lesi&#243;n focal ocupante de espacio &#40;LOE&#41; en el enc&#233;falo y el desarrollo posterior de edema tras la evacuaci&#243;n quir&#250;rgica del mismo&#46; En este modelo se realiza un peque&#241;o tr&#233;pano a trav&#233;s del cual se aloja una sonda el&#225;stica en el espacio epidural&#44; y una vez dentro se infla dicha sonda a modo de globo&#44; produciendo el efecto de una LOE<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0550"><span class="elsevierStyleSup">30-33</span></a> &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0010">fig&#46; 2</a>&#41;&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0010"></elsevierMultimedia><p id="par0095" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las LOE traum&#225;ticas son responsables de la hipertensi&#243;n intracraneal en un 30-50&#37; de los TCE<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0550"><span class="elsevierStyleSup">30</span></a>&#46; Dicho incremento sostenido de la presi&#243;n intracraneal se reconoce como uno de los principales mecanismos que ensombrecen el pron&#243;stico de los pacientes con TCE y&#44; al igual que sucede en el modelo de impacto cortical controlado&#44; existe una p&#233;rdida en la integridad de la BHE que conlleva la formaci&#243;n de edema cerebral&#46;</p><p id="par0100" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Este modelo es altamente reproducible&#44; econ&#243;mico y de f&#225;cil metodolog&#237;a&#44; ya que las variables de volumen y de tiempo de llenado&#47;evacuaci&#243;n del bal&#243;n son f&#225;cilmente controlables&#46; Sin embargo&#44; es conocido que la lesi&#243;n cerebral traum&#225;tica grave no suele ser &#250;nica&#44; m&#225;xime ante la presencia de una LOE de alto volumen&#44; hecho que dificulta la extrapolaci&#243;n de estos resultados a la cl&#237;nica<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0550"><span class="elsevierStyleSup">30-33</span></a>&#46;</p></span></span><span id="sec0040" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0060">Modelos de lesi&#243;n difusa</span><span id="sec0045" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0065">Modelo de aceleraci&#243;n-desaceleraci&#243;n</span><p id="par0105" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En muchas ocasiones las lesiones producidas por un TCE vienen determinadas por una aceleraci&#243;n r&#225;pida de la regi&#243;n craneoencef&#225;lica&#44; sin que exista un impacto directo por un objeto&#46; La oscilaci&#243;n y rotaci&#243;n del cerebro dentro del cr&#225;neo genera una deformaci&#243;n del mismo&#44; hecho que se traduce en LAD&#46; El movimiento empleado es de tipo rotacional&#44; cre&#225;ndose primero una aceleraci&#243;n prolongada seguida de una deceleraci&#243;n brusca en un corto periodo de tiempo&#44; por lo que se habla de &#171;aceleraci&#243;n-desaceleraci&#243;n&#187; a nivel cerebral&#46;</p><p id="par0110" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Este tipo de intercambio indirecto de energ&#237;a ha sido recreado en distintos modelos animales de TCE&#44; tales como cerdos&#44; ovejas y primates<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0435"><span class="elsevierStyleSup">7&#44;34</span></a>&#46; Varios estudios en cerdos de estatura peque&#241;a de la raza <span class="elsevierStyleItalic">Hanford</span> han demostrado que una aceleraci&#243;n rotacional de la cabeza produce una LAD&#44; pudi&#233;ndose ver afectado el tallo troncoencef&#225;lico&#44; e incluso se ha constatado la inducci&#243;n del coma al afectarse el sistema reticular ascendente<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0575"><span class="elsevierStyleSup">35&#44;36</span></a>&#46;</p><p id="par0115" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En general estos modelos han demostrado reproducir con efectividad los mecanismos fisiopatol&#243;gicos que suceden en los pacientes que presentan una LAD tras el TCE&#46; Sin embargo&#44; tienen como principal desventaja su elevado coste&#44; dado que al utilizar animales grandes los requerimientos t&#233;cnicos y las instalaciones son muy sofisticadas&#46; Por &#250;ltimo&#44; es preciso subrayar que&#44; debido a la diferente masa cerebral interespecies&#44; la extrapolaci&#243;n de los resultados obtenidos en cada trabajo depende del tipo de animal utilizado&#44; as&#237; como tambi&#233;n se hace patente la dificultad de traslaci&#243;n de estos hallazgos a la pr&#225;ctica cl&#237;nica diaria&#46;</p></span><span id="sec0050" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0070">Modelo Marmarou</span><p id="par0120" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El modelo desarrollado por Marmarou et al&#46; es uno de los m&#225;s utilizados en roedores&#44; debido a su bajo coste y a su alta reproducibilidad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0585"><span class="elsevierStyleSup">37</span></a>&#46; Es un modelo de impacto-aceleraci&#243;n por ca&#237;da libre de un peso sobre el cr&#225;neo&#46; Tal y como se muestra en la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">figura 1</a>B&#44; el animal se coloca sobre una superficie de gomaespuma&#44; se expone el cr&#225;neo del roedor y se fija un disco met&#225;lico al mismo&#44; el cual permitir&#225; que la energ&#237;a del impacto se distribuya de manera homog&#233;nea&#44; disminuyendo as&#237; la posibilidad de fractura craneal y la g&#233;nesis de lesiones focales&#46; El grado de lesi&#243;n cerebral se encuentra &#237;ntimamente relacionado con el tama&#241;o de la pesa seleccionado y la altura desde la que se deja caer&#46;</p><p id="par0125" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Una de las grandes ventajas de este modelo es que consigue simular la LAD traum&#225;tica y el desarrollo posterior de edema cerebral<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0465"><span class="elsevierStyleSup">13&#44;38</span></a>&#46; El proceso de <span class="elsevierStyleItalic">swelling</span> est&#225; asociado con una rotura de la BHE que conlleva una respuesta neuroinflamatoria dentro del compartimento intracraneal<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0595"><span class="elsevierStyleSup">39</span></a>&#46; Por ello&#44; este modelo sirve para estudiar la integridad y la funcionalidad de la BHE&#44; as&#237; como para valorar posibles mol&#233;culas o tratamientos dirigidos a mejorar los resultados funcionales tras el TCE<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0600"><span class="elsevierStyleSup">40</span></a>&#46; En definitiva&#44; el modelo del grupo de Marmarou simula de una manera apropiada el TCE resultante en los accidentes de tr&#225;fico&#44; y adem&#225;s ha demostrado su utilidad para estudiar el TCE por repetici&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0590"><span class="elsevierStyleSup">38&#44;41</span></a>&#46;</p><p id="par0130" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las desventajas de este modelo est&#225;n relacionadas principalmente con la limitaci&#243;n del investigador para controlar las fuerzas biomec&#225;nicas del impacto&#44; pudi&#233;ndose producir un efecto de rebote de la pesa sobre el cr&#225;neo&#44; generando lesiones no controladas tras el primer intercambio de energ&#237;a&#46;</p></span></span><span id="sec0055" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0075">Modelos de lesi&#243;n mixta</span><span id="sec0060" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0080">Modelo de percusi&#243;n por fluido</span><p id="par0135" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Este modelo se dise&#241;&#243; inicialmente para mimetizar la lesi&#243;n cerebral focal&#46; Pero a pesar de que la mec&#225;nica te&#243;rica del mismo se orienta a la g&#233;nesis de un da&#241;o focal&#44; en algunos casos&#44; la energ&#237;a liberada en el impacto puede producir LAD&#44; por lo que se considera un modelo de da&#241;o cerebral traum&#225;tico mixto<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0610"><span class="elsevierStyleSup">42-44</span></a>&#46;</p><p id="par0140" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Para la realizaci&#243;n de este modelo&#44; previamente debe llevarse a cabo una craneotom&#237;a&#44; de manera que el intercambio de energ&#237;a viene dado por la aplicaci&#243;n de presi&#243;n por medio de un fluido directamente sobre la duramadre del animal de experimentaci&#243;n&#46; Para ejercer esta presi&#243;n se emplea un p&#233;ndulo unido a un pist&#243;n&#44; el cual mueve una determinada masa de l&#237;quido&#44; originando la presi&#243;n prefijada en el experimento &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig&#46; 1</a>D&#41;&#46; Este impacto produce desplazamiento y da&#241;o por deformaci&#243;n del tejido neuronal&#46; A su vez&#44; la magnitud del da&#241;o depender&#225; de la cantidad de l&#237;quido utilizado<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0465"><span class="elsevierStyleSup">13&#44;45</span></a>&#46;</p><p id="par0145" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En los primeros modelos el impacto se desarrollaba a nivel de la l&#237;nea media del cerebro<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0630"><span class="elsevierStyleSup">46</span></a>&#46; Posteriormente&#44; otros grupos comenzaron a realizar la lesi&#243;n en uno de los dos hemisferios cerebrales&#44; denomin&#225;ndose &#171;modelo de percusi&#243;n lateral por fluido&#187;&#46; Se ha demostrado que la lateralizaci&#243;n del da&#241;o permite investigar y comparar la extensi&#243;n de la lesi&#243;n en ambos hemisferios por separado&#46; Adem&#225;s&#44; peque&#241;as variaciones en la posici&#243;n de la craneotom&#237;a pueden causar diferencias significativas en la gravedad del da&#241;o cerebral<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0635"><span class="elsevierStyleSup">47</span></a>&#46; El modelo de percusi&#243;n lateral por fluido produce una contusi&#243;n cortical focal y un da&#241;o subcortical difuso&#46; Hicks et al&#46; demostraron con este modelo la persistencia de una serie de cascadas degenerativas tras el TCE en zonas vulnerables del cerebro&#44; tales como el t&#225;lamo&#44; el hipocampo ipsilateral&#44; el septum medio&#44; estriado y la am&#237;gdala<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0640"><span class="elsevierStyleSup">48</span></a>&#46;</p><p id="par0150" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las manifestaciones histol&#243;gicas obtenidas con el modelo de percusi&#243;n por fluido son m&#250;ltiples&#44; siendo capaz de reproducir la generaci&#243;n de hemorragia intracerebral&#44; <span class="elsevierStyleItalic">swelling</span>&#44; y da&#241;o progresivo de la sustancia gris&#44; afecciones propias del da&#241;o cerebral traum&#225;tico en humanos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0645"><span class="elsevierStyleSup">49</span></a>&#46; Adem&#225;s&#44; en este modelo se ha detectado un aumento de la presi&#243;n arterial y un aumento de la presi&#243;n intracraneal&#46; Aunque en principio este modelo pretende simular una lesi&#243;n de tipo focal&#44; como se ha comentado con anterioridad&#44; es conocido que produce una lesi&#243;n de tipo mixta&#44; pues desencadena procesos como LAD&#44; neuroinflamaci&#243;n y edema en el par&#233;nquima cerebral<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0650"><span class="elsevierStyleSup">50&#44;51</span></a>&#46; Este modelo ha sido empleado en estudios de memoria&#44; d&#233;ficits cognitivos y de aprendizaje y d&#233;ficit de comportamiento a nivel experimental<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0650"><span class="elsevierStyleSup">50-54</span></a>&#46;</p><p id="par0155" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El modelo de percusi&#243;n por fluido posee una serie de ventajas&#44; como son su bajo coste&#44; la recreaci&#243;n de una contusi&#243;n cerebral similar a la que sucede en seres humanos&#44; as&#237; como una alta reproducibilidad&#46; Pero a pesar de ser un modelo que se emplea con relativa frecuencia&#44; la principal desventaja es la dificultad de mantener un adecuado control de la calibraci&#243;n y del mantenimiento del sistema de percusi&#243;n&#44; al poder generarse posibles burbujas de aire en el l&#237;quido&#46; Este hecho puede conllevar una cierta variabilidad en el grado de la lesi&#243;n alcanzada&#46; Por otro lado&#44; este modelo no excluye un da&#241;o m&#250;ltiple&#44; pudiendo afectar&#44; entre otras &#225;reas&#44; al troncoenc&#233;falo<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0625"><span class="elsevierStyleSup">45&#44;46</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0065" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0085">Modelo tipo <span class="elsevierStyleItalic">blast</span> &#40;modelo explosivo&#41;</span><p id="par0160" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En este modelo se simula un TCE secundario a la detonaci&#243;n de un explosivo&#46; Los da&#241;os cerebrales ocasionados en este tipo de traumas son m&#250;ltiples y variados&#46; Las explosiones pueden asociar m&#250;ltiples elementos inertes que son despedidos e impactan a modo de proyectiles en el cr&#225;neo&#44; o bien el da&#241;o cerebral se produce por la propia onda expansiva tras la detonaci&#243;n&#46; Por ello&#44; a la hora de dise&#241;ar modelos experimentales tipo <span class="elsevierStyleItalic">blast</span>&#44; es necesario que sean reproducibles y que contemplen dichos aspectos de manera independiente o simult&#225;nea&#46; En los modelos experimentales tipo <span class="elsevierStyleItalic">blast</span> las lesiones en el TCE son tanto focales como difusas&#44; present&#225;ndose un da&#241;o de tipo mixto<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0675"><span class="elsevierStyleSup">55</span></a>&#46;</p><p id="par0165" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Dentro de los m&#250;ltiples modelos tipo <span class="elsevierStyleItalic">blast</span>&#44; uno de los m&#225;s utilizados es el modelo de da&#241;o cerebral por penetraci&#243;n bal&#237;stica&#46; Este modelo es dise&#241;ado con el fin de simular el da&#241;o producido por un proyectil u objeto en el cerebro<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0675"><span class="elsevierStyleSup">55-57</span></a> &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0020">fig&#46; 3</a>&#41;&#46; Tambi&#233;n existen otros modelos tipo <span class="elsevierStyleItalic">blast</span> en los que se combinan espec&#237;ficamente un da&#241;o de LAD y el desarrollo de contusiones cerebrales<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0675"><span class="elsevierStyleSup">55&#44;57</span></a> &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0030">fig&#46; 4</a>&#41;&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0020"></elsevierMultimedia><elsevierMultimedia ident="fig0030"></elsevierMultimedia><p id="par0170" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En otra versi&#243;n del modelo tipo <span class="elsevierStyleItalic">blast</span>&#44; el da&#241;o es producido por medio de las ondas liberadas a trav&#233;s de la detonaci&#243;n de un explosivo&#46; Para ello&#44; se emplea un cilindro met&#225;lico&#44; el cual presenta uno de los extremos cerrados y est&#225; en contacto con la detonaci&#243;n&#46; En el otro lado del tubo se coloca al roedor anestesiado introducido en un compartimento que impide cualquier tipo de movimiento una vez se produzca la detonaci&#243;n&#46; Para la detonaci&#243;n se puede emplear un explosivo pl&#225;stico o aire comprimido<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0690"><span class="elsevierStyleSup">58&#44;59</span></a>&#46; Se han reconocido distintos tipos de fen&#243;menos histol&#243;gicos tras este tipo de lesi&#243;n&#44; entre los que se incluyen la LAD&#44; el da&#241;o en la sustancia blanca&#44; la neurodegeneraci&#243;n y la activaci&#243;n de la gl&#237;a<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0700"><span class="elsevierStyleSup">60</span></a>&#46;</p><p id="par0175" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los modelos de lesi&#243;n cerebral tipo <span class="elsevierStyleItalic">blast</span> generalmente poseen una alta reproducibilidad y gracias a ellos se pueden estudiar m&#250;ltiples respuestas tras el TCE&#44; como son la respuesta inflamatoria secundaria&#44; contusiones o lesiones axonales<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0675"><span class="elsevierStyleSup">55&#44;57&#44;58</span></a>&#46; Dependiendo del modelo a utilizar&#44; el mayor inconveniente es que suelen requerir un alto gasto econ&#243;mico y&#44; seg&#250;n el caso&#44; presentan una complejidad elevada por el tipo de materiales necesarios para su desarrollo&#46;</p></span></span><span id="sec0070" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0090">Modelos animales combinados</span><p id="par0180" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Es frecuente que&#44; en la patolog&#237;a y desarrollo del TCE&#44; determinados fen&#243;menos como la hipoxia&#44; la isquemia&#44; la hipotensi&#243;n y la hipovolemia est&#233;n presentes de forma combinada y contribuyan al desarrollo de la lesi&#243;n cerebral secundaria&#46; La combinaci&#243;n de un TCE con una de estas situaciones supone un agravante que empeora la evoluci&#243;n del paciente y aumenta su morbimortalidad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0705"><span class="elsevierStyleSup">61</span></a>&#46; Para entender y valorar las consecuencias en este contexto se han desarrollado estos tipos de modelos animales&#44; con el fin de evaluar situaciones m&#225;s complejas y reales&#44; de manera que se puedan ensayar terapias m&#225;s efectivas que mejoren el pron&#243;stico de los pacientes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0710"><span class="elsevierStyleSup">62</span></a>&#46;</p><p id="par0185" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Algunos de los modelos m&#225;s empleados son los que eval&#250;an la hipoxia y la hipotensi&#243;n&#46; Para ello&#44; en el caso de la hipoxia&#44; los animales se someten a unas condiciones de baja oxigenaci&#243;n &#40;PO<span class="elsevierStyleInf">2</span> de 30-40<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mmHg&#41;&#46; En los modelos de TCE realizados en condiciones de hipotensi&#243;n&#44; se induce una hemorragia o se administran f&#225;rmacos para disminuir la presi&#243;n arterial a valores de 30 y 50<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mmHg<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0710"><span class="elsevierStyleSup">62</span></a>&#46; Otra metodolog&#237;a muy empleada consiste en la oclusi&#243;n de la car&#243;tida&#44; produciendo de esta forma isquemia cerebral simulando una hipotensi&#243;n arterial grave&#46; Este tipo de intervenciones han sido combinadas con modelos de TCE de impacto cortical controlado<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0715"><span class="elsevierStyleSup">63</span></a>&#46;</p><p id="par0190" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Adem&#225;s de los modelos ya nombrados&#44; existen otros modelos mixtos relacionados con procesos de hipertermia&#44; hiperglucemia&#44; hiponatremia e incluso modelos que simulan un politrauma<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0710"><span class="elsevierStyleSup">62</span></a>&#46;</p></span></span><span id="sec0075" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0095">Modelos in vitro para el estudio del traumatismo craneoencef&#225;lico</span><p id="par0195" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Estos modelos constituyen una herramienta para intentar comprender los mecanismos implicados en el TCE a nivel tisular una vez se produce la lesi&#243;n&#46; El objetivo de los ensayos <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span> es simular&#44; en la medida de lo posible&#44; la fisiopatolog&#237;a del TCE a trav&#233;s de experimentos que nos permitan obtener un control de los par&#225;metros f&#237;sicos y ambientales&#44; pudiendo de esta forma estudiar la respuesta de una regi&#243;n concreta del cerebro a un da&#241;o &#250;nico o combinado&#46; No solo se basa en las lesiones agudas acontecidas en un determinado momento&#44; sino que se estudia la progresi&#243;n de la lesi&#243;n desde el momento del inicio hasta d&#237;as despu&#233;s&#44; para as&#237; poder obtener una mayor informaci&#243;n cronopatol&#243;gica y poder averiguar el momento id&#243;neo para administrar un determinado tratamiento&#46; Por ello&#44; se estudian distintos mecanismos&#44; como son las tasas apopt&#243;ticas&#44; las cascadas de se&#241;alizaci&#243;n celular&#44; entre otras<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0720"><span class="elsevierStyleSup">64&#44;65</span></a>&#46;</p><p id="par0200" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Dentro de los modelos <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span> existe la posibilidad de trabajar con tejido cerebral completo o con c&#233;lulas disociadas&#46; Las ventajas del uso de tejido cerebral son numerosas&#44; ya que se preserva una estructura anat&#243;mica formada por una poblaci&#243;n celular heterog&#233;nea&#46; Los resultados son extrapolables a los TCE en humanos de una manera m&#225;s directa&#46; Sin embargo&#44; existen limitaciones al carecer de sistema circulatorio y de una respuesta inflamatoria con se&#241;ales de activaci&#243;n tales como las mediadas por citoquinas&#46; Una limitaci&#243;n t&#233;cnica es que en estos experimentos se debe tener en cuenta el da&#241;o producido al tejido a la hora de su extracci&#243;n y durante su manipulaci&#243;n&#46; Otra limitaci&#243;n incluye el corto periodo de tiempo en el que se deben realizar estos ensayos&#44; siendo la viabilidad del tejido de unas 8<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h aproximadamente<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0730"><span class="elsevierStyleSup">66</span></a>&#46; En los ensayos <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span> con c&#233;lulas disociadas&#44; en lugar de utilizar una secci&#243;n de tejido cerebral de un animal se utilizan c&#233;lulas obtenidas mediante disociaci&#243;n tras realizar procesos mec&#225;nicos y enzim&#225;ticos en tejidos extra&#237;dos del cerebro&#44; proporcionando grupos celulares espec&#237;ficos como neuronas corticales<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0735"><span class="elsevierStyleSup">67</span></a> o astrocitos y neuronas&#59; de esta forma podemos evaluar la respuesta individual de cada subtipo celular<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0740"><span class="elsevierStyleSup">68</span></a>&#46;</p><span id="sec0080" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0100">Modelo in vitro de traumatismo craneoencef&#225;lico por medio de un da&#241;o mec&#225;nico directo</span><p id="par0205" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En este modelo se estudia el da&#241;o traum&#225;tico producido sobre el par&#233;nquima cerebral tras el impacto y la penetraci&#243;n de un objeto&#46; Se puede realizar directamente sobre el tejido cerebral o en cultivos celulares aislados&#46; El da&#241;o se genera mediante una aguja&#44; cuchilla u otro objeto punzante&#44; produci&#233;ndose una axotom&#237;a primaria y p&#233;rdida celular por da&#241;o directo&#46; Una vez producida la lesi&#243;n en un &#225;rea concreta se produce la activaci&#243;n de una serie de rutas metab&#243;licas&#44; de las que destacan las rutas apopt&#243;ticas dependientes de caspasa-3 y las rutas de proliferaci&#243;n dependientes del factor de crecimiento epid&#233;rmico<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0720"><span class="elsevierStyleSup">64&#44;65</span></a>&#46; Se ha evaluado este modelo con fines terap&#233;uticos probando diferentes p&#233;ptidos con posible capacidad neuroprotectora<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0745"><span class="elsevierStyleSup">69</span></a>&#46;</p><p id="par0210" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Una limitaci&#243;n de este modelo es que los par&#225;metros mec&#225;nicos para su ejecuci&#243;n no se encuentran bien definidos&#44; de modo que la gravedad del mismo es heterog&#233;nea&#44; y se cuantifica por el n&#250;mero de c&#233;lulas afectadas&#46; Adem&#225;s&#44; cl&#237;nicamente este tipo de da&#241;o es relevante en tan solo un peque&#241;o porcentaje de pacientes tras el traumatismo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0750"><span class="elsevierStyleSup">70</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0085" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0105">Modelo in vitro de traumatismo craneoencef&#225;lico por compresi&#243;n</span><p id="par0215" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Este modelo representa el cuadro cl&#237;nico del TCE producido en el modelo de experimentaci&#243;n animal de ca&#237;da de peso sobre el cr&#225;neo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0475"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a>&#46; Para ello&#44; se aplican unas presiones determinadas a un cultivo celular o de tejido&#44; gener&#225;ndose un da&#241;o en la zona impactada que se expande a regiones perif&#233;ricas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0755"><span class="elsevierStyleSup">71</span></a>&#46; Una desventaja de este modelo es la dificultad de medir el grado de deformaci&#243;n del tejido&#46;</p></span><span id="sec0090" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0110">Modelo in vitro de traumatismo craneoencef&#225;lico por estiramiento</span><p id="par0220" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Dentro de los diferentes modelos <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span>&#44; este es el m&#225;s empleado para estudiar la lesi&#243;n cerebral traum&#225;tica&#46; Fue dise&#241;ado con el fin de reproducir el proceso de deformaci&#243;n del par&#233;nquima cerebral&#44; al ser esta una de las lesiones m&#225;s frecuentes en el TCE&#46;</p><p id="par0225" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Desde finales de la d&#233;cada de los noventa se han desarrollado diferentes modelos&#44; utilizando aire comprimido o incluso procesos de aspiraci&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0760"><span class="elsevierStyleSup">72&#44;73</span></a>&#46; No obstante&#44; los inconvenientes que presentan son la alta variabilidad y la heterogeneidad de los resultados&#44; as&#237; como la dificultad de medir la magnitud de la deformaci&#243;n en el experimento&#46; Posteriormente&#44; se han desarrollado otros modelos de estiramiento que son mucho m&#225;s eficaces y poseen una gran reproducibilidad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0770"><span class="elsevierStyleSup">74</span></a>&#46; Estos &#250;ltimos se realizan aplicando una fuerza opuesta desde diferentes puntos &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0040">fig&#46; 5</a>&#41;&#46; En estos casos existe la posibilidad de controlar los par&#225;metros mec&#225;nicos por medio de aplicaciones inform&#225;ticas&#44; al mismo tiempo que se emplean t&#233;cnicas de microscopia&#44; lo que resulta en un mayor control por parte del investigador de las diferentes variables y en una mayor adquisici&#243;n de resultados<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0770"><span class="elsevierStyleSup">74-76</span></a>&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0040"></elsevierMultimedia><p id="par0230" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Este modelo posee una alta reproducibilidad&#44; pudi&#233;ndose aplicar sobre secciones histol&#243;gicas muy concretas&#44; como por ejemplo en el hipocampo<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0780"><span class="elsevierStyleSup">76-78</span></a>&#46; Por otra parte&#44; permite ensayar diferentes extractos o f&#225;rmacos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0780"><span class="elsevierStyleSup">76-78</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0095" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0115">Modelo in vitro de traumatismo craneoencef&#225;lico por desplazamiento din&#225;mico o por fluido</span><p id="par0235" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En estos modelos <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span> se realizan la deformaci&#243;n de un cultivo celular o de un tejido mediante la presi&#243;n ejercida por un fluido&#46; As&#237;&#44; se puede deformar con una micropipeta&#44; u orientar la deformaci&#243;n en una direcci&#243;n mediante el desplazamiento din&#225;mico generado por unos hidrogelificadores en cultivos celulares<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0795"><span class="elsevierStyleSup">79&#44;80</span></a>&#46; Con este modelo se puede estudiar la deformaci&#243;n celular de una manera muy detallada utilizando distintas t&#233;cnicas de microscopia&#59; entre ellas&#44; la microscopia electr&#243;nica de barrido<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0795"><span class="elsevierStyleSup">79</span></a>&#46; Una de las principales ventajas de este modelo es que permite estudiar la respuesta celular en tiempo real&#46;</p></span></span><span id="sec0100" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0120">Conclusiones</span><p id="par0240" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A pesar de haber sido desarrollados en la d&#233;cada de los setenta y ochenta&#44; varios de los modelos expuestos siguen utiliz&#225;ndose en la actualidad con algunas modificaciones que hacen de ellos modelos m&#225;s complejos a la vez que m&#225;s fiables&#46; Cabe se&#241;alar que&#44; en la actualidad&#44; debido a la problem&#225;tica mundial y el auge del terrorismo y conflictos armados&#44; los modelos tipo <span class="elsevierStyleItalic">blast</span> est&#225;n siendo desarrollados y optimizados por numerosos grupos de investigaci&#243;n&#44; pues aportan informaci&#243;n relevante para una mejora en el tratamiento de pacientes que presentan este tipo de TCE&#46;</p><p id="par0245" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los modelos <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span>&#44; por su parte&#44; resultan &#250;tiles para estudios de TCE a nivel celular o tisular&#44; pues permiten ahondar desde un enfoque molecular m&#225;s f&#225;cilmente que los modelos <span class="elsevierStyleItalic">in vivo</span>&#46; Los ensayos <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span> permiten tambi&#233;n visualizar de manera clara y directa&#44; gracias a t&#233;cnicas de microscopia&#44; los cambios morfol&#243;gicos que se producen en el TCE&#46; Con el tiempo&#44; se est&#225;n desarrollando modelos cada vez m&#225;s complejos y reales que&#44; incluso en algunos casos&#44; requieren de sistemas de computaci&#243;n&#46; En un futuro pr&#243;ximo&#44; el desarrollo de los nuevos sistemas de edici&#243;n g&#233;nica simplificar&#225; la obtenci&#243;n de modelos animales transg&#233;nicos espec&#237;ficamente dise&#241;ados para estos estudios&#46;</p><p id="par0250" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En definitiva&#44; los modelos animales para la investigaci&#243;n del TCE son de gran utilidad&#44; debido a que permiten profundizar en el conocimiento de los fen&#243;menos que se suceden tras la lesi&#243;n cerebral traum&#225;tica a nivel experimental&#46; Desentra&#241;ar las cascadas fisiopatol&#243;gicas y la ventana temporal de la lesi&#243;n cerebral secundaria permitir&#237;a identificar posibles dianas terap&#233;uticas que mejoren el pron&#243;stico de aquellos individuos que presentan un TCE&#46; Es necesario subrayar que&#44; de otra forma&#44; durante la atenci&#243;n inicial al paciente con TCE&#44; se hace muy complicado conocer en tiempo real este tipo de fen&#243;menos a pie de cama&#44; 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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Tipo de lesi&#243;n&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Fisiopatolog&#237;a&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">Modelo de ca&#237;da de un peso sobre el cr&#225;neo&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Directo&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Edema&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">Modelo de impacto cortical controlado&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">Directo&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Contusi&#243;n cerebral&#44; edema&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">Modelo de inflado de bal&#243;n&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Directo&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">Edema&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">Modelo de aceleraci&#243;n&#47;deceleraci&#243;n&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">Modelo de percusi&#243;n por fluido&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">Directo e indirecto&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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Información del artículo
ISSN: 02105691
Idioma original: Español
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