PUNTO DE VISTA
Del empirismo a la evidencia científica en el tratamiento con antivíricos en los casos graves de infección por coronavirus en tiempos de epidemia
From empiricism to scientific evidence in antiviral treatment in severe cases of coronavirus infection in times of epidemic
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Compartir información médica tiene sus ventajas si su gestión se realiza de forma adecuada en esta epidemia. Las decisiones sanitarias han de ser racionales, rentables y respetuosas.</p><p id="par0010" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">Racionales</span>, porque han de estar sustentadas por la mejor evidencia científica, que viene determinada en orden decreciente por revisiones sistemáticas y metaanálisis, ensayos clínicos aleatorizados, estudios de cohortes, registros, estudios de casos-controles e informes de casos.</p><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La emergencia de esta enfermedad ha provocado la puesta en marcha de numerosos ensayos clínicos diseñados de forma urgente y no siempre con el rigor metodológico deseado, dadas las circunstancias, pero cuyos resultados se esperan con gran expectación y premura. Al administrar determinados tratamientos no hemos sido del todo capaces de gestionar la evidencia científica por el temor a establecer estrategias terapéuticas subóptimas en enfermos graves. Cabe recordar que en Medicina hay experiencias que el paso del tiempo ha llegado a demostrar que menos es más, con iniciativas como <span class="elsevierStyleItalic">Slow medicine</span> en Italia, <span class="elsevierStyleItalic">Smarter medicine</span> en Suiza, <span class="elsevierStyleItalic">Choosing wisely</span> de ABIM en EE. UU. y Canadá y «Hacer y no hacer» en España<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0075"><span class="elsevierStyleSup">1-3</span></a>.</p><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los conocimientos actuales podrían aplicarse atendiendo a los enfermos críticos con infección por SARS-CoV-2 sin administrar ningún tratamiento antivírico y aplicando tratamiento de soporte respiratorio, hemodinámico y otros, en función del desarrollo de fracaso orgánico durante su ingreso en UCI. Estas medidas y la prevención de enfermedades infecciosas relacionadas con los cuidados sanitarios han de capitalizar el tratamiento de estos enfermos, en los que se prevé una estancia prolongada. Todo lo demás podemos catalogarlo como medidas de tratamiento concomitante de eficacia no probada y con riesgo de producir efectos indeseables derivados de sus interacciones medicamentosas y complicaciones secundarias. Podemos hacer extensiva esta premisa al uso de corticoides y AC monoclonales o antagonistas de receptores de interleucinas.</p><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a> se enumeran los factores por los que no se justifica el tratamiento con antivíricos en la infección grave por SARS-CoV-2 en el paciente crítico.</p><elsevierMultimedia ident="tbl0005"></elsevierMultimedia><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">Rentable</span> hace referencia a la clásica relación coste/beneficio. Coste en un sentido amplio del término: hemos de entenderlo en esta crisis más orientado a la escasez de recursos y a una distribución más proporcionada de los tratamientos que a un concepto meramente monetario; estamos viviendo una competitividad de mercado que está generando desigualdades territoriales y, por qué no afirmarlo, también en la selección de pacientes. La pregunta no aclarada es: ¿cuáles son los pacientes que más se beneficiarían de recibir tratamiento antivírico y en qué estadios de la enfermedad sería más eficaz su administración? Manejar la incertidumbre protegiendo a los más vulnerables y a los que más se pueden beneficiar incluye distribuir estos recursos que hay que racionar seleccionando.</p><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">Respetuoso,</span> porque la base científica necesita de fiabilidad y validación. Este último factor no es posible establecerlo en los tiempos actuales de crisis sanitaria por la pandemia, de ahí que las recomendaciones de tratamientos antivíricos sean de uso compasivo. Por tanto, el paciente debe ser informado y hay que dejar constancia de ello en la historia clínica. En esta pandemia la mayoría de los consentimientos informados se están obteniendo de forma extraordinaria por vía telefónica debido a las políticas de restricción de visitas establecidas en los hospitales. Es recomendable que, en cuanto el paciente recupere su capacidad de decidir, sea informado de las decisiones tomadas y se le haga partícipe, teniendo en cuenta su opinión, más aún en una situación de incertidumbre sobre los potenciales beneficios del tratamiento.</p><span id="sec0005" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0005">Tratamiento antivírico en la neumonía grave causada por SARS-CoV-2</span><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Diferentes fármacos antivíricos se han postulado en el tratamiento de la neumonía vírica por SARS-CoV-2. El posicionamiento de estos fármacos se ha fundamentado en su actividad frente a otras infecciones causadas por otros virus diferentes y en experiencias clínica extraídas de estudios observacionales.</p><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las experiencias clínicas con otros virus como influenza, ébola, MERS, SARS y otras infecciones víricas han motivado el uso de estos fármacos antivíricos en los casos de la COVID-19, tanto en pacientes críticos como en los que no ingresaron en UCI, con tasas de utilización de más de un 90%<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0090"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>.</p><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las series retrospectivas que comparan factores relacionados con la mortalidad no han observado diferencias relacionadas con el uso de antivíricos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0095"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a>.</p><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se están administrando con la loable intención de disminuir la carga vírica y parece prudente considerar que los potenciales beneficios se producirían en las primeras fases de la enfermedad, que es cuando el virus presenta una mayor fase replicativa. Este hecho condiciona que los pacientes que ingresan en UCI procedentes de planta de hospitalización tras una estancia media de una semana estén empeorando más por la respuesta del organismo a la agresión que por un aumento de la carga vírica; esto hace que nos planteemos dudas sobre el beneficio de tratar ya en esta fase. Manejar en estos casos la evidencia científica en lugar del empirismo puede resultar una práctica clínica prudente, sobre todo por las interacciones y efectos secundarios demostrados con estos tratamientos, y no tanto por la hipotética falta de actividad frente al virus. En la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">figura 1</a> mostramos diferentes estrategias de tratamiento ante la falta de evidencias.</p><elsevierMultimedia ident="fig0005"></elsevierMultimedia><span id="sec0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0010">Evidencia científica</span><p id="par0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Cuando se realiza una búsqueda en la web de la Organización Mundial de la Salud sobre los ensayos clínicos en marcha, actualmente están registrados más de 400, la mayoría de ellos en fase de reclutamiento o pendiente de iniciarlo. Los más recientemente publicados en revistas de alto impacto revelan resultados no concluyentes que condicionan la incertidumbre con que hemos de manejar esta parte del tratamiento<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0100"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a>. Hacer un análisis reduccionista de ellos sin tener en cuenta las peculiaridades del paciente crítico nos puede conducir a errores, dado que la respuesta a los tratamientos es variable y que son múltiples los factores de confusión que influyen en el pronóstico del paciente crítico, tales como estado inmunitario previo, comorbilidades, intubación precoz, modo de ventilación mecánica, coinfecciones bacterianas, infecciones relacionadas con la atención sanitaria y tratamientos concomitantes.</p></span><span id="sec0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0015">Mecanismo de acción de los antivíricos</span><p id="par0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La explicación fisiopatológica de cómo el SARS-CoV-2 utiliza sus espículas de glicoproteínas para unirse a los receptores ACE de la membrana celular<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0105"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a> e introducirse en las células para multiplicarse y aumentar la replicación vírica justifica los diferentes fármacos que se han recomendado en el tratamiento. Una ventaja que tienen estas distintas alternativas de tratamiento es que no son excluyentes, ya que actúan sobre diferentes dianas en las células, y su uso combinado se justifica con la presunción de que pudieran actuar de forma sinérgica. Se han empleado diferentes antivíricos en los primeros casos, sin poder deducir de las series de casos publicadas la superioridad de unos sobre otros. A continuación, y de forma breve, resumimos los que están siendo utilizados en España.</p><p id="par0070" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Cloroquina e hidroxicloroquina no son realmente antivíricos, pero los hemos incluido al ser de los más usados en España durante esta pandemia. Pertenecen al grupo de las 4-aminoquinolinas y forman parte del tratamiento preventivo de la malaria, actúan sobre la endocitosis y exocitosis de las partículas víricas y, por tanto, pueden inhibir la entrada del virus. Los beneficios de la hidroxicloroquina se basan en que es más eficaz, aparte de que se le atribuye actividad antiinflamatoria que, como sabemos, está exacerbada en los casos graves que desarrollan distrés respiratorio. En estudios <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span> se ha demostrado mayor potencia de los efectos de la hidroxicloroquina<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0040"><span class="elsevierStyleSup">8,9</span></a>.</p><p id="par0075" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Otra diana de acción la ofrecen lopinavir/ritonavir. Como inhibidores de la proteasa, su efecto es impedir que la proteína se fragmente. Ha demostrado en modelos animales y en estudios <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span> su eficacia ante virus de la misma familia, como el SARS y MERS<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0120"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a>; sin embargo, hay autores que cuestionan su capacidad de disminuir la carga vírica en el pulmón cuando hay una respuesta inflamatoria aumentada. Este hecho nos lleva a cuestionar su efectividad en los pacientes críticos con ventilación mecánica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0125"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a>. Se está administrando de forma combinada con interferón: en el ensayo clínico MIRACLE se demostró sinergia cuando se usan conjuntamente<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0130"><span class="elsevierStyleSup">12</span></a>. La principal debilidad es que hay poca experiencia clínica y que se han descrito numerosas interacciones y efectos secundarios.</p><p id="par0080" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Remdesivir. Lamentablemente, el fármaco que <span class="elsevierStyleItalic">a priori</span> se postula, a nuestro entender, como más atractivo para el uso en pacientes críticos está siendo el que menos acceso ha tenido en las UCI españolas. Su mecanismo de acción como inhibidor de la transcriptasa inversa inhibiendo la ARN-dependiente-ARN polimerasa le confiere actividad tanto para coronavirus humano como en modelos animales. En la actualidad hay en marcha distintos ensayos clínicos que aportarán luz sobre su eficacia frente a este virus en los casos más graves. La posibilidad de ser administrado por vía intravenosa aumenta la garantía de que alcance niveles plasmáticos sin depender, como ocurre en pacientes críticos con ventilación mecánica, de la absorción en el tubo digestivo que, en ocasiones, es errática en las presentaciones para sonda nasogástrica.</p><p id="par0120" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Comparative therapeutic efficacy of remdesivir and combination lopinavir, ritonavir, and interferon beta against MERS-CoV. Nat Commun. 2020 Jan 10;11:222. https://doi.org/10.1038/s41467-019-13940-6<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0135"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a>. Las experiencias clínicas documentadas como uso compasivo son esperanzadoras, aunque hemos de discutir los resultados documentados por Grein et al., considerando que no hubo un grupo control, que excluyó a pacientes con vasoactivos o fracaso renal y que no expresan en sus datos la gravedad medida por SOFA o APACHE para evaluar qué tipo de pacientes trataron. Además, el tratamiento se inició entre 9 y 15 días tras el inicio de síntomas y, según sabemos, los pacientes que superan dicha fase sin fracaso respiratorio suelen evolucionar favorablemente<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0140"><span class="elsevierStyleSup">14</span></a>. En la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0010">tabla 2</a> se exponen las potenciales ventajas y limitaciones del uso de remdesivir en pacientes críticos.</p><elsevierMultimedia ident="tbl0010"></elsevierMultimedia></span></span><span id="sec0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0020">Consideraciones finales</span><p id="par0085" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La mayoría de los estudios sobre la eficacia de los antivíricos se basan en infecciones por otros virus diferentes al SARS-CoV-2 y se han testado en estadios iniciales, que difieren del momento en que están ingresando los casos graves en las UCI. Los estudios sobre la eficacia se refieren más a la disminución de carga vírica que a factores relacionados con el pronóstico real en términos de evolución clínica, mortalidad y mejora del fracaso orgánico.</p><p id="par0090" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La falta de selección de pacientes que pueden beneficiarse de los tratamientos disponibles ha condicionado que el acceso a determinados antivíricos se haya visto limitado e insistimos en la importancia que las interacciones de estos fármacos pueden tener en los enfermos críticos, cuya base indiscutible del tratamiento es el soporte de los fracasos orgánicos que, principalmente, está siendo el respiratorio.</p><p id="par0095" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La posibilidad de actuar en distintas dianas apoya la recomendación de combinar varios tratamientos y esperar de ello un efecto sinérgico. Parece razonable que, si se trata, se haga en las etapas iniciales de la enfermedad, que es cuando cobra sentido disminuir la carga vírica. Sin embargo, no parece justificado prolongar la duración del tratamiento. Sí es muy recomendable hacer un seguimiento estrecho de las interacciones y efectos secundarios y, en caso de detectarlos, suspender el tratamiento ante la incertidumbre de su potencial beneficio.</p><p id="par0100" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El reto actual será no solo determinar qué agentes son eficaces contra el virus sino, más bien, determinar en qué momento de la enfermedad puede ser efectiva cada medida propuesta.</p><p id="par0105" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los límites formales de las agencias reguladoras de los ensayos clínicos pivotales han conllevado que, clásicamente, los enfermos de UCI sean excluidos y, por tanto, es arriesgado extrapolar los datos provenientes de otros tipos de pacientes. La práctica clínica correcta, y por consiguiente ética, solo adquiere legitimidad social si ha sido previamente demostrada a través de la investigación clínica. Maximizar los potenciales beneficios clínicos ha de buscarse disminuyendo al máximo los posibles daños de los tratamientos no probados.</p></span><span id="sec0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0025">Financiación</span><p id="par0110" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Estudio no financiado.</p></span><span id="sec0030" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0030">Conflicto de intereses</span><p id="par0115" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los autores declaran que no hay conflicto de intereses.</p></span></span>" "textoCompletoSecciones" => array:1 [ "secciones" => array:5 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "sec0005" "titulo" => "Tratamiento antivírico en la neumonía grave causada por SARS-CoV-2" "secciones" => array:2 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "sec0010" "titulo" => "Evidencia científica" ] 1 => array:2 [ "identificador" => "sec0015" "titulo" => "Mecanismo de acción de los antivíricos" ] ] ] 1 => array:2 [ "identificador" => "sec0020" "titulo" => "Consideraciones finales" ] 2 => array:2 [ "identificador" => "sec0025" "titulo" => "Financiación" ] 3 => array:2 [ "identificador" => "sec0030" "titulo" => "Conflicto de intereses" ] 4 => array:1 [ "titulo" => "Bibliografía" ] ] ] "pdfFichero" => "main.pdf" "tienePdf" => true "fechaRecibido" => "2020-04-15" "fechaAceptado" => "2020-04-16" "multimedia" => array:3 [ 0 => array:7 [ "identificador" => "fig0005" "etiqueta" => "Figura 1" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "gr1.jpeg" "Alto" => 1745 "Ancho" => 2349 "Tamanyo" => 228360 ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "<p id="spar0005" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Estrategias de tratamiento antivírico en infección grave por SARS-CoV-2.</p>" ] ] 1 => array:8 [ "identificador" => "tbl0005" "etiqueta" => "Tabla 1" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "detalles" => array:1 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "at1" "detalle" => "Tabla " "rol" => "short" ] ] "tabla" => array:1 [ "tablatextoimagen" => array:1 [ 0 => array:2 [ "tabla" => array:1 [ 0 => """ <table border="0" frame="\n \t\t\t\t\tvoid\n \t\t\t\t" class=""><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; 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| año/Mes | Html | Total | |
|---|---|---|---|
| 2024 Noviembre | 5 | 1 | 6 |
| 2024 Octubre | 129 | 57 | 186 |
| 2024 Septiembre | 138 | 47 | 185 |
| 2024 Agosto | 148 | 49 | 197 |
| 2024 Julio | 97 | 38 | 135 |
| 2024 Junio | 147 | 84 | 231 |
| 2024 Mayo | 170 | 63 | 233 |
| 2024 Abril | 137 | 36 | 173 |
| 2024 Marzo | 130 | 41 | 171 |
| 2024 Febrero | 147 | 48 | 195 |
| 2024 Enero | 134 | 41 | 175 |
| 2023 Diciembre | 134 | 31 | 165 |
| 2023 Noviembre | 151 | 90 | 241 |
| 2023 Octubre | 200 | 38 | 238 |
| 2023 Septiembre | 216 | 53 | 269 |
| 2023 Agosto | 108 | 18 | 126 |
| 2023 Julio | 165 | 33 | 198 |
| 2023 Junio | 145 | 30 | 175 |
| 2023 Mayo | 177 | 44 | 221 |
| 2023 Abril | 137 | 39 | 176 |
| 2023 Marzo | 177 | 49 | 226 |
| 2023 Febrero | 168 | 46 | 214 |
| 2023 Enero | 148 | 38 | 186 |
| 2022 Diciembre | 161 | 55 | 216 |
| 2022 Noviembre | 210 | 81 | 291 |
| 2022 Octubre | 227 | 56 | 283 |
| 2022 Septiembre | 205 | 56 | 261 |
| 2022 Agosto | 143 | 44 | 187 |
| 2022 Julio | 115 | 47 | 162 |
| 2022 Junio | 121 | 42 | 163 |
| 2022 Mayo | 203 | 61 | 264 |
| 2022 Abril | 197 | 47 | 244 |
| 2022 Marzo | 198 | 75 | 273 |
| 2022 Febrero | 176 | 38 | 214 |
| 2022 Enero | 174 | 41 | 215 |
| 2021 Diciembre | 181 | 57 | 238 |
| 2021 Noviembre | 192 | 51 | 243 |
| 2021 Octubre | 353 | 107 | 460 |
| 2021 Septiembre | 416 | 62 | 478 |
| 2021 Agosto | 203 | 77 | 280 |
| 2021 Julio | 151 | 64 | 215 |
| 2021 Junio | 131 | 75 | 206 |
| 2021 Mayo | 178 | 72 | 250 |
| 2021 Abril | 382 | 119 | 501 |
| 2021 Marzo | 242 | 77 | 319 |
| 2021 Febrero | 172 | 60 | 232 |
| 2021 Enero | 26 | 5 | 31 |
| 2020 Diciembre | 7 | 4 | 11 |
| 2020 Noviembre | 50 | 7 | 57 |
| 2020 Octubre | 30 | 2 | 32 |
| 2020 Septiembre | 16 | 0 | 16 |
| 2020 Agosto | 7 | 0 | 7 |
| 2020 Julio | 129 | 61 | 190 |
| 2020 Junio | 240 | 112 | 352 |
| 2020 Mayo | 581 | 367 | 948 |
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