Mecanismos de resistencia en bacterias gramnegativas

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En medio habitual (sin cloxacilina) se aprecia un menor diámetro de los halos de ceftazidima (CAZ) y cefotaxima (CTX) que de ambas cefalosporinas combinadas con ácido clavulánico (CCA y CTT, respectivamente). En medio con cloxacilina (que inhibiría la eventual presencia adicional de una betalactamasa —plasmídica en caso de K.pneumoniae— de claseC, no se observa un incremento de los halos, lo que descarta esa posibilidad." ] ] ] "textoCompleto" => "IntroducciónLa resistencia a los antimicrobianos es uno de los principales problemas de salud a nivel global, en especial cuando se consideran los microorganismos multirresistentes. La Organización Mundial de la Salud ha hecho pública una lista de prioridades en relación con bacterias para las que se necesitan con urgencia nuevos antimicrobianos, y en la misma se reconocen como de prioridad crítica a los Enterobacterales resistentes a carbapenémicos o productores de betalactamasas de espectro extendido (BLEE) y a los no fermentadores (Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter baumannii) resistentes a carbapenémicos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0415">1</a>. Estos microorganismos, además, suelen presentar resistencia a otros grupos/familias de antimicrobianos comúnmente empleados en la práctica clínica. En este manuscrito se abordan, de forma sucinta, los principales mecanismos de resistencia de Enterobacterales, P.aeruginosa, A.baumannii y, también, Stenotrophomonas maltophilia.EnterobacteralesResistencia a betalactámicosEl principal mecanismo de resistencia a betalactámicos en Enterobacterales es la producción de betalactamasas, enzimas que hidrolizan el anillo betalactámico impidiendo su actividad antibacteriana<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0420">2,3</a>. Atendiendo a su estructura molecular, se conocen cuatro grupos de betalactamasas (A, B, C yD)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0430">4</a>. La actividad enzimática depende de un residuo de serina en las clases A, C yD, y de uno o dos iones de cinc en la claseB, por lo que estas últimas se denominan también metalobetalactamasas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0435">5</a>. Por otra parte, las betalactamasas se pueden clasificar atendiendo a su capacidad para hidrolizar distintos sustratos y a su inhibición por diferentes compuestos en tres grupos funcionales: 1, 2 y 3 (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a>)<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0440">6,7</a>. Si se consideran aspectos clínicos, las enzimas de mayor interés en enterobacterias corresponden a tres grupos: BLEE, enzimas de claseC y carbapenemasas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0420">2,3</a>.<elsevierMultimedia ident="tbl0005"></elsevierMultimedia>Las BLEE son enzimas de claseA que degradan penicilinas, cefalosporinas (salvo cefamicinas) y monobactámicos; con frecuencia están codificadas por genes plasmídicos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0450">8</a>. Habitualmente se inhiben por ácido clavulánico, tazobactam, sulbactam y nuevos inhibidores<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0445">7</a> (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig. 1</a>). Desde un punto de vista estructural hay un amplísimo número de familias, siendo TEM, SHV (relacionadas con una enzima cromosómica intrínseca —sin perfil BLEE— de Klebsiella pneumoniae) y CTX-M (en particular CTX-M-15 y CTX-M-14) las más importantes<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0455">9,10</a>. Entre otros, los clones de Escherichia coli con tipo de secuencia (ST) ST131 o de K.pneumoniae ST11 y ST405 están implicados en la diseminación mundial de CTX-M-15<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0465">11-13</a>.<elsevierMultimedia ident="fig0005"></elsevierMultimedia>Las betalactamasas de la clase molecularC incluyen tanto enzimas AmpC codificadas por genes cromosómicos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0480">14</a> como variantes codificadas por plásmidos (cefamicinasas plasmídicas)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0485">15</a>. Como norma, no se inhiben por ácido clavulánico (ni tazobactam, ni sulbactam) pero sí por nuevos inhibidores como avibactam<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0490">16</a>. En muchas especies (no así en E.coli) la producción de AmpC cromosómica está regulada por un complejo sistema de genes; en condiciones basales, hay una baja producción de AmpC (estado de represión), pero ciertos betalactámicos pueden inducir con mayor o menor eficacia la producción de la enzima, y cuando desaparece el compuesto, cesa dicha inducción<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0490">16,17</a>. Las mutaciones en genes reguladores<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0495">17</a> pueden determinar que se produzca una alta producción de enzima incluso si no hay betalactámico inductor, por lo que las cepas correspondientes se denominan desreprimidas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0500">18</a>. La mayoría de las cefamicinasas plamídicas se producen a alto nivel<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0485">15</a>. El nivel de resistencia del microorganismo a cada betalactámico depende de la cantidad de enzima (capacidad de inducción del betalactámico o estado de desrepresión enzimática) y de la resistencia de cada compuesto a la hidrólisis enzimática<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0480">14</a>. Las enzimas de claseC pueden degradar penicilinas y cefalosporinas como cefotaxima y ceftazidima, y aunque no hidrolizan los carbapenémicos de forma eficaz (salvo alguna excepción, como CMY-10 o ACT-28), cuando la enzima se hiperproduce en cepas con mecanismos adicionales (ver más adelante) puede alcanzarse un nivel de resistencia de importancia clínica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0505">19</a>.Las betalactamasas con actividad carbapenemasa de claseA tienen como principales representantes a las de la familia KPC, y en menor medida GES (no todas sus variantes tienen actividad carbapenemasa), SME, IMI y otras variantes<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0510">20-22</a>. Las KPC tienen distribución universal y, genéricamente, hidrolizan carbapenémicos, penicilinas, cefalosporinas y monobactámicos; no se inhiben con ácido clavulánico (de hecho, lo hidrolizan) pero sí por avibactam, vaborbactam y relebactam. Se conocen hasta ahora casi 100 variantes de KPC, varias de las cuales (p.ej., KPC-31) ocasionan resistencia a ceftazidima-avibactam pero no hidrolizan eficientemente los carbapenémicos, generando así un fenotipo similar al de las BLEE<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0525">23</a> (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0010">fig. 2</a>). El gen blaKPC forma parte del transposón Tn4401 (del que existen varias isoformas) y se vehicula por diversos plásmidos que también codifican genes de resistencia a otras familias de antimicrobianos. Se han identificado diversas especies de enterobacterias productoras de KPC, pero tienen especial importancia, por su frecuencia, los denominados clones de alto riesgo de K.pneumoniae ST258, ST14, ST15, ST307, etc.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0530">24</a>.<elsevierMultimedia ident="fig0010"></elsevierMultimedia>Las betalactamasas de claseB, o metalobetalactamasas, degradan los carbapenémicos y otros compuestos (penicilinas, cefalosporinas, pero no monobactámicos) por un mecanismo dependiente de Zn2+. Estas enzimas no se inhiben con los inhibidores actualmente disponibles. Aunque sí se inhiben con EDTA (u otros quelantes), ello no tiene utilidad desde el punto de vista terapéutico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0535">25</a>. De las diferentes familias conocidas, en enterobacterias tienen una amplia diseminación geográfica las NDM, de codificación plasmídica o cromosómica, en aislados de distintas especies (E.coli ST101 o ST131, K.pneumoniae…). También se han descrito cepas productoras de VIM, IMP u otras familias.Las enzimas de claseD se conocen genéricamente como oxacilinasas porque hidrolizan in vitro este compuesto más eficientemente que las enzimas de las clasesA oC<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0540">26,27</a>. Estructuralmente, son un grupo heterogéneo de betalactamasas que pueden comportarse como penicilinasas, betalactamasas de espectro extendido y carbapenemasas. Salvo excepciones, no se inhiben con ácido clavulánico, tazobactam o sulbactam; algunas de ellas (p.ej., grupo de OXA-48) se inhiben con avibactam. En Enterobacterales, la carbapenemasa más relevante de entre las oxacilinasas es OXA-48, inicialmente identificada en K.pneumoniae en Turquía pero con amplia diseminación en la cuenca mediterránea y en otros países. Habitualmente, blaOXA-48 se asocia a un plásmido conjugativo y a variantes de Tn1999 encontrados en diferentes ST de K.pneumoniae y otras especies. Aunque OXA-48 tiene poca capacidad de hidrólisis de cefalosporinas de espectro expandido, muchas cepas con esta enzima suelen producir también CTX-M-15, por lo que presentan resistencia a dichos compuestos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0550">28</a>. Se han otras descrito variantes relacionadas con OXA-48, como OXA-163 (con actividad frente a cefalosporinas de espectro expandido) u OXA-181.Además de la producción de betalactamasas, la resistencia a betalactámicos en Enterobacterales se relaciona con otros mecanismos. La pérdida o la alteración estructural de las porinas (canales hidrófilos a través de los cuales los antimicrobianos alcanzan el interior de la bacteria) causan por sí mismas un pequeño incremento de resistencia que, en ausencia de otros mecanismos, tendría un limitado impacto clínico, pero que sí actúa sinérgicamente con ellos incrementando la resistencia. El impacto es mayor cuando se pierden en una misma cepa sus distintas porinas: muchos clones de K.pneumoniae productores de BLEE o de carbapenemasas carecen ya de la porina OmpK35, por lo que la pérdida adicional de la segunda porina principal (OmpK36) causa un marcado incremento de la resistencia<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0555">29</a>. La pérdida de porinas es también relevante en otras especies, como Enterobacterspp.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0505">19</a>; curiosamente, en E.coli, aunque se conocen múltiples detalles del papel de las porinas en la resistencia en la cepa de laboratorio K-12, disponemos de menos información cuando se consideran aislamientos clínicos. Las bombas de expulsión activa, que eliminan betalactámicos una vez que estos han penetrado en la bacteria, también contribuyen al aumento de la resistencia, pero su papel en el caso de los betalactámicos de mayor interés clínico es menos relevante que en comparación con otros antimicrobianos o con el que juegan en otros microorganismos (como se detalla al tratar de P.aeruginosa)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0560">30</a>. La combinación de pérdida de porinas, hiperproducción de la bomba AcrB y la hiperexpresión de KPC-2 se ha relacionado con la resistencia a la nueva combinación meropenem-vaborbactam.A diferencia de lo que ocurre en bacterias grampositivas como Staphylococcus aureus o Streptococcus pneumoniae, el papel de las alteraciones de las proteínas fijadoras de penicilina (PBP, por sus iniciales en inglés) en la resistencia de los Enterobacterales a betalactámicos es pequeño, aunque algunos estudios han indicado el interés de mutaciones en la PBP-3<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0565">31</a>.Resistencia a quinolonasLa resistencia a quinolonas en Enterobacterales se relaciona con múltiples mecanismos. Tradicionalmente, se ha prestado especial atención a la resistencia derivada de alteraciones en las topoisomerasas de tipoII (topoisomerasaII o ADN girasa y topoisomerasaIV). Estas ocurren como consecuencia de mutaciones en la llamada «región determinante de resistencia a quinolonas» (QRDR, por sus iniciales en inglés) de los genes gyrA (ADN-girasa) y parC (topoisomerasaIV). Menos importantes son las mutaciones en gyrB o parE. Una mutación única en gyrA causa incremento de la resistencia a las quinolonas no fluoradas (ácido nalidíxico) y bajo nivel de resistencia a las fluoradas (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0015">fig. 3</a>), pero el nivel de resistencia a esta últimas se incrementa de forma paralela al del número de nuevas mutaciones que ocurran en gyrA y parC<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0570">32</a>.<elsevierMultimedia ident="fig0015"></elsevierMultimedia>Las alteraciones en las porinas (como en el caso de los betalactámicos) contribuyen al aumento del nivel de resistencia a quinolonas. Se ha comprobado también que las modificaciones del lipopolisacárido guardan relación con resistencia a estos compuestos. En relación con las bombas de expulsión activa, son de especial interés las de la familia RND (resistencia-nodulación-división) que se integran estructuralmente en sistemas de tres proteínas: la propia bomba, un canal de expulsión en la membrana externa y una proteína acopladora de las otras dos. Los sistemas RND eliminan múltiples compuestos, entre ellos quinolonas. El ejemplo mejor estudiado es el de AcrA-AcrB-TolC, cuya expresión contribuye al (bajo) nivel basal de resistencia<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0560">30</a>; este sistema se puede hiperexpresar por mutaciones en otros genes reguladores (operón mar, acrR…), aumentado, en consecuencia, el nivel de resistencia. Algunos de estos reguladores (mar) son capaces de conducir simultáneamente a la pérdida de una porina y a la hiperproducción de la bomba de expulsión<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0575">33</a>. La gran mayoría de cepas de K.pneumoniae poseen los genes cromosómicos oqxAB, que codifican un mecanismo de expulsión activa de quinolonas hidrófilas y otros compuestos.Se han identificado varias familias de proteínas Qnr<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0580">34</a> codificadas por plásmidos que causan resistencia a quinolonas por un mecanismo de protección de la diana de estos compuestos (topoisomerasas). Incluso, en varias especies, se han identificado genes cromosómicos intrínsecos de tipo qnr. Tras el descubrimiento de Qnr, se han identificado otros mecanismos de resistencia plasmídica relacionados con la producción de la acetilasa AAC(6’)-Ib-cr, que afecta tanto a (algunas) quinolonas como a (algunos) aminoglucósidos o con la expresión QepA (bomba de expulsión activa). Estos mecanismos plasmídicos causan per se (muy) bajo nivel de resistencia, pero cuando se acumulan en la misma cepa o coinciden con mecanismos cromosómicos, el nivel sobrepasa los puntos de corte clínicos de resistencia<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0585">35</a>.Resistencia a aminoglucósidosLos dos mecanismos fundamentales de resistencia a aminoglucósidos en Enterobacterales son la modificación enzimática de estos compuestos o la modificación de su diana<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0590">36,37</a>. También disponemos de información adicional sobre trastornos en la penetración en la bacteria o la eliminación activa por bombas de expulsión (AcrD)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0560">30</a>.Las enzimas modificadoras de aminoglucósidos se agrupan en tres grandes familias de nucleotidil (adenil)-transferasas, fosfo-transferasas o acetil-transferasas, con infinidad de variantes cada una, que transfieren a ciertas posiciones de las moléculas de aminoglucósidos AMP, fosfato o acetil-coenzimaA, respectivamente, anulando su efecto antibacteriano<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0590">36</a>.Cada enzima concreta afecta a ciertos aminoglucósidos, pero no a otros. Además, un mismo microorganismo puede producir múltiples enzimas de igual o diferente familia, por lo que los fenotipos de resistencia son difíciles de correlacionar con proteínas (genes) singulares. Para mayor complejidad, hay dos sistemas diferentes de nomenclatura de estas enzimas (para las proteínas y para sus genes). Las enzimas más frecuentemente halladas en Enterobacterales (la mayoría de estudios se refieren a E.coli y K.pneumoniae multirresistentes) suelen ser AAC(3)-IIa, AAC(3)-IVa, AAC(6’)-Ib (con variantes que afectan a las quinolonas, como se ha reseñado antes), ANT(2”)-Ia, APH (3’)-Ia, APH(3’)-IIa, APH(3”)-Ib, ANT(2”)-Ia y ANT(3”)-Ia; debe tenerse en cuenta, en todo caso, que ciertas enzimas afectan a compuestos que, en la actualidad, tienen escaso interés clínico (p.ej., ANT3”-Ia afecta solamente a estreptomicina y espectinomicina)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0590">36</a>. El nuevo compuesto plazomicina escapa a la práctica totalidad de este tipo de enzimas modificadoras<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0600">38</a>.La modificación ribosómica como causa de resistencia a aminoglucósidos puede deberse a alteraciones en las proteínas del ribosoma o —más importante por su frecuencia— a la modificación de sitios específicos en el 16SrRNA por metil-transferasas (metilasas) de codificación plasmídica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0595">37</a>. Hay dos grandes familias de estas metilasas: N7-G1405 (ArmA y variantes de Rmt) y N1-A1408 (NmpA). Las dos familias inactivan los aminoglucósidos de interés clínico (gentamicina, tobramicina, amikacina, e incluso plazomicina), ocasionando resistencia de alto nivel, y se diferencian entre sí por inactivar o no otros compuestos que raramente se usan en la práctica clínica actual. Mucha de la información disponible sobre este mecanismo de resistencia se refiere al estudio de cepas multirresistentes; en España, recientemente, se ha comprobado que el 5,1% de enterobacterias productoras de carbapenemasa (principalmente, K.pneumoniae, E.cloacae) producen metilasas, en particular RmtF<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0605">39</a>.Resistencia a polimixinasVarias de las enterobacterias más frecuentemente aisladas en muestras clínicas presentan resistencia intrínseca a polimixinas, incluyendo Proteusspp., Morganella, Providenciaspp., Serratiamarcescens y Hafnia alvei.Otras especies pueden desarrollar resistencia adquirida por diversos mecanismos, de los que el más importante es la modificación del lipopolisacárido (LPS) por la adición de diversas moléculas, más frecuentemente 4-amino-4-deoxi-L-arabinosa o galactosamina (mediada por genes cromosómicos) o fosfoetanolamina (por genes cromosómicos, o por los recientemente descubiertos genes plasmídicos de tipo mcr)<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0610">40-42</a>. Tras esta modificación, la carga negativa neta del LPS disminuye, con lo que se dificulta la interacción de las polimixinas con la bacteria. La importancia comparativa de otros mecanismos, como la producción de cápsula o bombas de expulsión activa, es secundaria.Los genes cromosómicos que añaden los compuestos indicados se activan como consecuencia de mutaciones en sistemas de doble componente (constituidos por una proteína histidina-quinasa transmembrana sensora que se autofosforila en determinadas condiciones, y otra proteína citoplásmica que, cuando se fosforila, modula la expresión de distintos genes). Entre estos sistemas se incluyen PhoP-PhoQ, PmrA-PmrB y CrrA-CrrB<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0610">40-42</a>. En K.pneumoniae, las mutaciones de MgrB (una pequeña proteína transmembrana que en condiciones normales regula negativamente la actividad quinasa del sistema PhoP/PhoQ) son una de las principales causas de resistencia a polimixinas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0625">43</a>.La familia de genes plasmídicos mcr codifica transferasas de fosfoetanolamina que modifican el LPS de forma análoga a como hacen otros genes cromosómicos. Su expresión no siempre se traduce en niveles que sobrepasan el punto de corte clínico de resistencia<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0615">41</a>.Bacilos gramnegativos no fermentadoresPseudomonas aeruginosaResistencia a betalactámicosP.aeruginosa posee una cefalosporinasa cromosómica de tipo AmpC (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0020">fig. 4</a>), y su expresión constitutiva caracteriza la resistencia natural de P.aeruginosa a las aminopenicilinas (incluida la asociación amoxicilina-clavulánico), cefalosporinas de primera y segunda generación, algunas cefalosporinas de tercera generación (cefotaxima, ceftriaxona) y ertapenem<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0630">44</a>. Las ureidopenicilinas (piperacilina, ticarcilina), algunas cefalosporinas de tercera generación (ceftazidima) y la cefalosporina de cuarta generación cefepima, no se afectan por la expresión basal de esta betalactamasa.<elsevierMultimedia ident="fig0020"></elsevierMultimedia>Penicilinas y cefalosporinasP.aeruginosa posee una importante capacidad para desarrollar resistencia por mutación, principalmente la selección de mutantes con hiperproducción constitutiva de su cefalosporinasa cromosómica AmpC<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0635">45</a>, siendo este el principal mecanismo de resistencia a las penicilinas (piperacilina, piperacilina-tazobactam) y cefalosporinas (ceftazidima y cefepima). La hiperproducción unida a modificaciones estructurales de la cefalosporinasa cromosómica AmpC es el principal mecanismo de resistencia clínica a ceftolozano/tazobactam y ceftazidima/avibactam in vivo<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0640">46,47</a>.Por otro lado, la hiperexpresión de cualquiera de sus múltiples bombas de expulsión, principalmente MexAB-OprM, MexXY-OprM y MexCD-OprJ, contribuye significativamente a los fenotipos de resistencia a cefalosporinas. La hiperexpresión mutacional de MexAB-OprM afecta por igual a cefepima y a ceftazidima, y la de MexXY-OprM y MexCD-OprJ, a cefepima<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0650">48</a>.P.aeruginosa puede también presentar resistencia a las cefalosporinas mediada por betalactamasas de espectro extendido (BLEE) vehiculizadas en plásmidos y/o integrones que afectan a la sensibilidad de ceftazidima y de cefepima, pero no de manera uniforme. Las betalactamasas tipo GES, PER, TEM, SHV y VEB tienen actividad ceftazidimasa principalmente, afectando en menor medida a cefepima, y algunas BLEE del tipo GES pueden afectar a los carbapenémicos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0655">49</a>. Las BLEE tipo OXA pueden presentar, según el tipo, actividad ceftazidimasa o cefepimasa<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0660">50</a>, y recientemente se ha descrito el desarrollo de resistencia mediada por OXA-10 a ceftolozano/tazobactam y ceftazidima/avibactam<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0665">51</a>.CarbapenémicosLa resistencia a los carbapenémicos en P.aeruginosa se asocia, generalmente, a mutaciones cromosómicas que alteran sus porinas, la sobreexpresión de bombas de expulsión, la desrepresión de betalactamasas intrínsecas o una combinación de ellas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0670">52</a>. Pero estos mecanismos no afectan de manera uniforme a imipenem y a meropenem.El principal mecanismo de resistencia al imipenem es la represión o inactivación de la porina OprD, que, junto con la expresión inducible de su cefalosporinasa AmpC, aumenta su CMI basal a valores de 8-32mg/l<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0675">53</a> (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0015">fig. 3</a>). Meropenem, sin embargo, aunque también utiliza OprD, se sirve de otras vías alternativas de entrada, de manera que experimenta un aumento más discreto de la CMI con valores de 2-4mg/l<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0680">54</a>. La hiperexpresión de la bomba MexAB-OprM más la inactivación de OprD es la causa más frecuente de resistencia clínica a meropenem<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0685">55</a>.En menor medida, la resistencia a carbapenémicos puede ser mediada por carbapenemasas adquiridas, principalmente metalobetalactamasas, que son capaces de hidrolizar la mayoría de los antibióticos betalactámicos. Los genes que codifican estas metalobetalactamasas generalmente se encuentran en integrones que con frecuencia llevan genes adicionales que codifican la resistencia a antibióticos no betalactámicos. Las metalobetalactamasas más prevalentes y extendidas son los tipos VIM e IMP, y en menor medida NDM<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0690">56</a> (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0025">fig. 5</a>). Como se destacó anteriormente, algunas betalactamasas BLEE del tipo GES muestran actividad carbapenemasa.<elsevierMultimedia ident="fig0025"></elsevierMultimedia>Resistencia a fluoroquinolonasLa resistencia de alto nivel a fluoroquinolonas es debida a la interacción de mutaciones en las topoisomerasas, incluyendo ADN girasa (GyrA y GyrB) y topoisomerasaIV (ParC y ParE) asociada a la hiperexpresión por mutación de las bombas de expulsión MexAB/XY/CD/EF<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0655">49</a>.La resistencia de bajo nivel a las quinolonas generalmente está mediada por plásmidos y generalmente asociada a enzimas modificadoras AAC(6’)-Ib-cr<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0695">57</a>.Resistencia a aminoglucósidosLa resistencia a aminoglucósidos generalmente viene mediada por tres mecanismos: modificación enzimática, mecanismos de expulsión activa y metilación del ARN16s.Los mecanismos de modificación enzimática están codificados frecuentemente por plásmidos, pudiendo ser de tres tipos: acetiltransferasas (AAC), adeniltransferasas (ANT) y fosforiltransferasas (APH). Estas enzimas, no afectan de manera uniforme a todos aminoglucósidos. Entre las más prevalentes se encuentran AAC(69)-II, AAC(3)-II y ANT(29)-I, que determinan resistencia a gentamicina y a tobramicina, mientras que AAC(3)-I está asociada con resistencia a gentamicina<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0700">58</a>.Otros mecanismos incluyen la reducción de la concentración intracelular de aminoglucósidos por cambios en la permeabilidad de la membrana externa o bombas de expulsión (MexAB-OprM)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0705">59</a> y mecanismos de metilación del ARN16s mediados por metilasas codificadas en transposones insertados en plásmidos, que confieren una resistencia de alto nivel a todos los aminoglucósidos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0710">60</a>.Adicionalmente, se describen aumentos graduales en la CMI de los aminoglucósidos debido a mecanismos no enzimáticos asociados a mutación en su lipopolisacárido o proteínas externas de membrana.Resistencia a polimixinasEl desarrollo de resistencia a colistina generalmente implica la modificación de su lipopolisacárido mediada por mutaciones en los sistemas de dos componentes codificados por genes pmrAB, phoPQ o parRS<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0715">61</a>.De manera similar, la expresión inducible del operón arnBCADTEF, responsable de la adición de un 4-aminoarabinosa residual al lípidoA del lipopolisacárido, es fundamental para el desarrollo de resistencia inducible y/o adaptativa a la colistina<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0720">62</a>.Acinetobacter baumanniiResistencia a betalactámicos<ul class="elsevierStyleList" id="lis0005"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0005">•Cefalosporinas. A.baumannii posee una sensibilidad reducida a las cefalosporinas, debido a que produce una cefalosporinasa de tipo AmpC no inducible y una oxacilinasa de tipo OXA-51, lo que, unido a una expresión constitutiva de bajo nivel de una o más de sus bombas de expulsión<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0725">63</a>, confiere resistencia intrínseca a cefalosporinas de primera, de segunda generación y a algunas cefalosporinas de tercera generación, como cefotaxima y ceftriaxona<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0730">64</a>. La resistencia al resto de cefalosporinas de amplio espectro puede estar mediada por la sobreexpresión de estos mecanismos de resistencia intrínsecos. La sobreexpresión de su cefalosporinasa AmpC intrínseca por una secuencia de inserción ISAba-1 conduce a resistencia de alto nivel a ceftazidima y cefepima<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0735">65</a>. La sobreexpresión por mutación de la bomba de expulsión AdeABC, también confiere resistencia de alto nivel a cefalosporinas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0740">66</a>.</li></ul>Por otro lado, la resistencia a cefalosporinas puede estar mediada por la adquisición de betalactamasas plasmídicas, principalmente del tipo PER, VEB, GES, aunque también de BLEE tipo TEM y SHV<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0745">67</a>. Este mecanismo produce resistencia de alto nivel a ceftazidima y cefepima.<ul class="elsevierStyleList" id="lis0010"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0010">•Carbapenémicos. La resistencia a los carbapenémicos en A.baumannii se relaciona con numerosas betalactamasas con actividad carbapenemasa, incluidas carbapenemasas de tipo OXA, tanto constitutivas, como OXA-51/69 (hiperproducida por la inserción de la secuencia ISAba1), o bien adquiridas, principalmente oxacilinasas del grupo OXA-23, del grupo OXA-24/40, OXA-58 y OXA-143, metalobetalactamasas tipo IMP, VIM, SIM y NDM o betalactamasas de espectro extendido (BLEE) tipo GES<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0750">68</a>. Estos mecanismos conducen a resistencia de alto nivel a imipenem y a meropenem con valores de CMI en el rango de 16-32mg/l. A veces, la resistencia está asociada con la expresión disminuida de sus proteínas de membrana externa.</li></ul>Además, la sobreexpresión del gen adeB, regulado por los genes adeRS (sistema regulador de dos componentes de la familia de bombas de expulsión AdeABC), también contribuye a la resistencia a carbapenémicos, aumentando alrededor de dos veces el valor de la CMI de imipenem y de meropenem<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0755">69</a>.Resistencia a quinolonasLa resistencia a fluoroquinolonas es generalmente el resultado de mutaciones cromosómicas que afectan a las regiones determinantes de resistencia a quinolonas de la ADN girasa (GyrA y GyrB) y topoisomerasaIV (ParC y ParE), lo que conduce secuencialmente a resistencia de alto nivel a ciprofloxacino y levofloxacino<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0760">70</a>. Además, la resistencia también puede estar mediada por bombas de expulsión, como AdeABC y AdeM<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0765">71</a>, que incrementan la CMI a niveles más bajos. En este caso, no solo las fluoroquinolonas sino también los aminoglucósidos y las tetraciclinas son afectados.Resistencia a aminoglucósidosLa resistencia puede estar mediada por diversos mecanismos: a)bombas de expulsión; b)alteraciones en la diana, y 3)enzimas modificantes de los aminoglucósidos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0770">72</a>. Entre las bombas de expulsión, la principal es AdeABC (también implicada en la resistencia a quinolonas), que afecta a la sensibilidad a gentamicina, a tobramicina y a amikacina. Una segunda bomba, AbeM, afecta principalmente a gentamicina.La producción de metilasas del ARN16s está mediada por plásmidos; la principal es la ArmA, que confiere alto nivel de resistencia a gentamicina, a tobramicina y a amikacina (CMI>256mg/l). Respecto a las enzimas modificantes de aminoglucósidos, están mediadas por acetiltransferasas plasmídicas, nucleotidiltransferasas y/o fosfotransferasas, solas o en combinación, principalmente la familia AAC(6́), que en sus diversas variantes afecta a gentamicina, a tobramicina y/o a amikacina (y que conducen a resistencia de alto nivel (CMI≥32mg/l).Resistencia a tetraciclinasLa resistencia a tetraciclinas de primera generación (tetraciclina), segunda generación (doxiciclina, minociclina) y tigeciclina (análogo estructural de minociclina) está mediada por bombas de expulsión.La resistencia a la primera y segunda generación de tetraciclinas se asocia generalmente a bombas de expulsión codificadas por los genes tetA y tetB localizados en transposones. El gen tetA es responsable de la resistencia a tetraciclina y a doxiciclina, pero no a minociclina, mientras que el gen tetB se ha encontrado en los aislamientos que también eran resistentes a la minociclina<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0775">73</a>.La resistencia a tigeciclina se asocia principalmente a la hiperexpresión de la bomba de expulsión AdeABC; otra bomba de expulsión (AdeIJK) podría actuar sinérgicamente con AdeABC<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0780">74</a>.Resistencia a polimixinasSe han descrito dos mecanismos de resistencia a la colistina en A.baumannii: a)alteraciones en el lípidoA del LPS como resultado de mutaciones en el sistema de dos componentes PmrAB<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0785">75</a>, y b)pérdida completa de la producción de LPS resultante de mutaciones en los genes lpxA, lpxC y lpxD que codifican las enzimas que catalizan los primeros pasos en la biosíntesis de LPS<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0790">76</a>. La resistencia a colistina mediada por el gen mrc de transmisión plasmídica no ha sido descrita en A.baumannii<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0795">77</a>.Stenotrophomonas maltophiliaS.maltophilia presenta un fenotipo intrínseco de multirresistencia que está relacionado con la baja permeabilidad de su membrana externa debido a su bajo número de porinas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0800">78</a> y a la presencia de una bomba de expulsión SmeDEF, que afecta a betalactámicos, a quinolonas y a aminoglucósidos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0805">79</a>. Además, es naturalmente resistente a los aminoglucósidos, debido a la presencia de una acetiltransferasa cromosómica, AAC(6’)-Iz<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0810">80</a>. También produce dos betalactamasas cromosómicas inducibles: la carbapenemasa L1, que confiere resistencia intrínseca a todos los carbapenémicos, y una cefalosporinasa L2, que, además, hidroliza aztreonam<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0800">78</a>.Las fluoroquinolonas, y en particular el levofloxacino, son activas a pesar de la expresión a bajo nivel de una proteína Qnr codificada a nivel cromosómico. La resistencia de alto nivel a las fluoroquinolonas puede aparecer por la selección de mutantes con una mayor expresión del gen smQnr o de la bomba de expulsión SmeDEF<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0815">81</a>.Aunque S.maltophilia es muy sensible a la combinación trimetoprim-sulfametoxazol, la resistencia a la combinación puede aparecer por la adquisición de genes sul y dfrA, vehiculizados por plásmidos e integrones de clase1, que codifican dihidropteroato sintetasas con actividad sobre las sulfonamidas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0820">82</a>.Conflicto de interesesLos autores declaran no tener ningún conflicto de intereses." 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En esta revisión se abordarán los principales mecanismos de resistencia de los Enterobacterales, Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter baumannii y Stenotrophomonas maltophilia a betalactámicos, quinolonas, aminoglucósidos y polimixinas. Se presentará información actualizada sobre la importancia en la resistencia de mecanismos de modificación de antimicrobianos (incluyendo betalactamasas de claseC de espectro extendido, carbapenemasas y enzimas modificadoras de aminoglucósidos), alteraciones de la permeabilidad por trastornos en la expresión de porinas o del lipopolisacárido, producción de bombas de expulsión activa, alteraciones de la diana o protección de la misma y expresión de sistemas de doble componente." ] "en" => array:2 [ "titulo" => "Abstract" "resumen" => "Enterobacterales resistant to carbapenems or producing extended-spectrum β-lactamases (ESBL) and non-fermenters resistant to carbapenems present resistance to many of the antimicrobials commonly used in clinical practice, and have been recognized by the World Health Organization as a critical priority for the development of new antimicrobials. In this review, the main mechanisms of resistance of Enterobacterales, Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter baumannii and Stenotrophomonas maltophilia to β-lactams, quinolones, aminoglycosides and polymyxins will be addressed. Updated information will be presented on the importance in resistance of antimicrobial modification mechanisms (including classC or extended-spectrum β-lactamases, carbapenemases and aminoglycoside-modifying enzymes), permeability alterations due to porin or lipopolysaccharide expression disorders, production of active efflux pumps, target alterations or protection, and expression of two-component systems." ] ] "multimedia" => array:6 [ 0 => array:7 [ "identificador" => "fig0005" "etiqueta" => "Figura 1" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "gr1.jpeg" "Alto" => 900 "Ancho" => 1500 "Tamanyo" => 123831 ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "Klebsiella pneumoniae productora de betalactamasa de espectro extendido. En medio habitual (sin cloxacilina) se aprecia un menor diámetro de los halos de ceftazidima (CAZ) y cefotaxima (CTX) que de ambas cefalosporinas combinadas con ácido clavulánico (CCA y CTT, respectivamente). En medio con cloxacilina (que inhibiría la eventual presencia adicional de una betalactamasa —plasmídica en caso de K.pneumoniae— de claseC, no se observa un incremento de los halos, lo que descarta esa posibilidad." ] ] 1 => array:7 [ "identificador" => "fig0010" "etiqueta" => "Figura 2" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "gr2.jpeg" "Alto" => 800 "Ancho" => 800 "Tamanyo" => 146532 ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "Klebsiella pneumoniae productora de KPC-31, resistente a ceftazidima-avibactam (CZA) y con una CMI de meropenem menor de la que correspondería a la carbapenemasa convencional relacionada KPC-3." ] ] 2 => array:7 [ "identificador" => "fig0015" "etiqueta" => "Figura 3" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "gr3.jpeg" "Alto" => 805 "Ancho" => 800 "Tamanyo" => 128094 ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "Klebsiella pneumoniae con perfil de bajo nivel de resistencia a quinolonas. Obsérvese la resistencia a ácido nalidíxico (NAL) y la menor afectación de las quinolonas fluoradas, norfloxacino (NXN), levofloxacino (LVX) y ciprofloxacino (CIP)." ] ] 3 => array:7 [ "identificador" => "fig0020" "etiqueta" => "Figura 4" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "gr4.jpeg" "Alto" => 1004 "Ancho" => 755 "Tamanyo" => 111146 ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "Pseudomonas aeruginosa, expresión inducible de cefalosporinasa AmpC. La asociación con cloxacilina (IPCX4) y/o ácido borónico (IMPBO) devuelve la sensibilidad a imipenem (IMI)." ] ] 4 => array:7 [ "identificador" => "fig0025" "etiqueta" => "Figura 5" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "gr5.jpeg" "Alto" => 1068 "Ancho" => 800 "Tamanyo" => 126669 ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "Pseudomonas aeruginosa, aislamiento productor de metalobetalactamasa. La asociación con ácido dipicolínico (DP) y/o EDTA (OE) devuelve la sensibilidad a meropenem (MRP) y/o a imipenem (IMI)." ] ] 5 => array:8 [ "identificador" => "tbl0005" "etiqueta" => "Tabla 1" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "detalles" => array:1 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "at1" "detalle" => "Tabla " "rol" => "short" ] ] "tabla" => array:3 [ "leyenda" => "AC/TZB: ácido clavulánico/tazobactam; BLEE: betalactamasas de espectro extendido; Cefalosporinas-EE: cefalosporinas de espectro expandido; Cefalosporinas-1G: cefalosporinas de primera generación.Los grupos de especial importancia<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0440">6,7</a> aparecen en negrita." "tablatextoimagen" => array:1 [ 0 => array:1 [ "tabla" => array:1 [ 0 => """ <table border="0" frame="\n \t\t\t\t\tvoid\n \t\t\t\t" class=""><thead title="thead"><tr title="table-row"><th class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" scope="col">Grupo funcional<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0005">a</a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" scope="col">Clase molecular \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" scope="col">Sustratos de referencia \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " colspan="2" align="center" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Inhibición</th><th class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" scope="col">Tipo de enzima \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" scope="col">Ejemplos (familias/representantes) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t\t\t</th></tr><tr title="table-row"><th class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">AC-TZB \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">EDTA \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">1 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">C \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Cefalosporinas \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">− \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">− \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Cefalosporinasas cromosómicasCefamicinasas plasmídicas \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">AmpCsFOX, DHA, ACT… \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">2a \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">A \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Penicilinas \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">+ \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">− \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Penicilinasas \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">PC1 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">2b \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">A \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">PenicilinasCefalosporinas-1G \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">+ \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">− \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Penicilinasas de amplio espectro \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">TEM-1, SHV-1 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">2be \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">A \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Cefalosporinas-EEMonobactámicos \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">+ \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">− \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">BLEE \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">TEM, SHV, CTX-M… \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">2br \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">A \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Penicilinas \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">− \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">− \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">TEM resistentes a inhibidores \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">TEM-30… \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">2ber \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">A \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Cefalosporinas-EEMonobactámicos \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">− \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">− \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">BLEE resistentes a inhibidores \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">TEM-50… \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">2c \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">A \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Carbenicilina \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">+ \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">− \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Penicilinasas \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">PSE-1 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">2ce \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">A \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">CarbenicilinaCefepima \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">+ \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">− \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Penicilinasas-cefepimasas \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">RTG-4 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">2d \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">D \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Oxacilina \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">± \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">− \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Oxacilinasas \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">OXA-1, OXA-10… \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">2de \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">D \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Cefalosporinas-EE \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">± \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">− \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Oxacilinasas de espectro extendido \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">OXA-11… \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">2df \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">D \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Carbapenémicos \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">± \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">− \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Carbapenemasas tipo OXA \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">OXA-23, OXA-48… \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">2e \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">A \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Cefalosporinas-EE \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">+ \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">− \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Carbapenemasas \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">CepA \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">2f \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">A \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Carbapenémicos \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">± \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">− \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Carbapenemasas \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">KPC, IMI, GES-6… \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">3 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">B \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Carbapenémicos \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">− \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">+ \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Carbapenemasas \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">IMP, VIM, NDM…L1, CphA… \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr></tbody></table> """ ] ] ] "notaPie" => array:1 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "tblfn0005" "etiqueta" => "a" "nota" => "La última clasificación funcional no incluye un grupo 4 previamente reconocido que integraba enzimas mal caracterizadas" ] ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "Clasificación de betalactamasas de interés clínico" ] ] ] "bibliografia" => array:2 [ "titulo" => "Bibliografía" "seccion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "bibs0015" "bibliografiaReferencia" => array:82 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "bib0415" "etiqueta" => "1" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Discovery, research, and development of new antibiotics: The WHO priority list of antibiotic-resistant bacteria and tuberculosis" "autores" => array:1 [ 0 => array:3 [ "colaboracion" => "WHO Pathogens Priority List Working Group" "etal" => true "autores" => array:6 [ 0 => "E. 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Estadísticas

Puesta al día en Medicina Intensiva: infecciones graves por gramnegativos multirresistentes

Mecanismos de resistencia en bacterias gramnegativas

Resistance mechanisms in Gram-negative bacteria

J.A. Lepea,b,

Autor para correspondencia

Josea.lepe.sspa@juntadeandalucia.es

Autor para correspondencia.

, L. Martínez-Martínezc,d

a Unidad Clínica de Enfermedades Infecciosas, Microbiología y Medicina Preventiva, Instituto de Biomedicina de Sevilla (IBiS), Universidad de Sevilla/CSIC/Hospital Universitario Virgen del Rocío, Sevilla, España

b Departamento de Microbiología, Universidad de Sevilla, Sevilla, España

c Unidad de Gestión Clínica de Microbiología, Hospital Universitario Reina Sofía; Departamento de Química Agrícola, Edafología y Microbiología, Universidad de Córdoba; Instituto Maimónides de Investigación Biomédica de Córdoba (IMIBIC), Córdoba, España

d Red Española de Investigación en Patología Infecciosa (REIPI); Centro de Investigación en Red de Enfermedades Infecciosas (CIBERINFEC), España

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resistentes a carbapen&#233;micos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0415"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a>&#46; Estos microorganismos&#44; adem&#225;s&#44; suelen presentar resistencia a otros grupos&#47;familias de antimicrobianos com&#250;nmente empleados en la pr&#225;ctica cl&#237;nica&#46; En este manuscrito se abordan&#44; de forma sucinta&#44; los principales mecanismos de resistencia de <span class="elsevierStyleItalic">Enterobacterales</span>&#44; <span class="elsevierStyleItalic">P&#46;</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleItalic">aeruginosa</span>&#44; <span class="elsevierStyleItalic">A&#46;</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleItalic">baumannii</span> y&#44; tambi&#233;n&#44; <span class="elsevierStyleItalic">Stenotrophomonas maltophilia</span>&#46;</p></span><span id="sec0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0030">Enterobacterales</span><span id="sec0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0035">Resistencia a betalact&#225;micos</span><p id="par0010" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El principal mecanismo de resistencia a betalact&#225;micos en <span class="elsevierStyleItalic">Enterobacterales</span> es la producci&#243;n de betalactamasas&#44; enzimas que hidrolizan el anillo betalact&#225;mico impidiendo su actividad antibacteriana<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0420"><span class="elsevierStyleSup">2&#44;3</span></a>&#46; Atendiendo a su estructura molecular&#44; se conocen cuatro grupos de betalactamasas &#40;A&#44; B&#44; C y<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>D&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0430"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>&#46; La actividad enzim&#225;tica depende de un residuo de serina en las clases A&#44; C y<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>D&#44; y de uno o dos iones de cinc en la clase<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>B&#44; por lo que estas &#250;ltimas se denominan tambi&#233;n metalobetalactamasas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0435"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a>&#46; Por otra parte&#44; las betalactamasas se pueden clasificar atendiendo a su capacidad para hidrolizar distintos sustratos y a su inhibici&#243;n por diferentes compuestos en tres grupos funcionales&#58; 1&#44; 2 y 3 &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a>&#41;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0440"><span class="elsevierStyleSup">6&#44;7</span></a>&#46; Si se consideran aspectos cl&#237;nicos&#44; las enzimas de mayor inter&#233;s en enterobacterias corresponden a tres grupos&#58; BLEE&#44; enzimas de clase<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>C y carbapenemasas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0420"><span class="elsevierStyleSup">2&#44;3</span></a>&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0005"></elsevierMultimedia><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las BLEE son enzimas de clase<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>A que degradan penicilinas&#44; cefalosporinas &#40;salvo cefamicinas&#41; y monobact&#225;micos&#59; con frecuencia est&#225;n codificadas por genes plasm&#237;dicos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0450"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a>&#46; Habitualmente se inhiben por &#225;cido clavul&#225;nico&#44; tazobactam&#44; sulbactam y nuevos inhibidores<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0445"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a> &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig&#46; 1</a>&#41;&#46; Desde un punto de vista estructural hay un ampl&#237;simo n&#250;mero de familias&#44; siendo TEM&#44; SHV &#40;relacionadas con una enzima cromos&#243;mica intr&#237;nseca &#8212;sin perfil BLEE&#8212; de <span class="elsevierStyleItalic">Klebsiella pneumoniae</span>&#41; y CTX-M &#40;en particular CTX-M-15 y CTX-M-14&#41; las m&#225;s importantes<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0455"><span class="elsevierStyleSup">9&#44;10</span></a>&#46; Entre otros&#44; los clones de <span class="elsevierStyleItalic">Escherichia coli</span> con tipo de secuencia &#40;ST&#41; ST131 o de <span class="elsevierStyleItalic">K&#46;</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleItalic">pneumoniae</span> ST11 y ST405 est&#225;n implicados en la diseminaci&#243;n mundial de CTX-M-15<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0465"><span class="elsevierStyleSup">11-13</span></a>&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0005"></elsevierMultimedia><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las betalactamasas de la clase molecular<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>C incluyen tanto enzimas AmpC codificadas por genes cromos&#243;micos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0480"><span class="elsevierStyleSup">14</span></a> como variantes codificadas por pl&#225;smidos &#40;cefamicinasas plasm&#237;dicas&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0485"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a>&#46; Como norma&#44; no se inhiben por &#225;cido clavul&#225;nico &#40;ni tazobactam&#44; ni sulbactam&#41; pero s&#237; por nuevos inhibidores como avibactam<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0490"><span class="elsevierStyleSup">16</span></a>&#46; En muchas especies &#40;no as&#237; en <span class="elsevierStyleItalic">E&#46;</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleItalic">coli</span>&#41; la producci&#243;n de AmpC cromos&#243;mica est&#225; regulada por un complejo sistema de genes&#59; en condiciones basales&#44; hay una baja producci&#243;n de AmpC &#40;estado de represi&#243;n&#41;&#44; pero ciertos betalact&#225;micos pueden inducir con mayor o menor eficacia la producci&#243;n de la enzima&#44; y cuando desaparece el compuesto&#44; cesa dicha inducci&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0490"><span class="elsevierStyleSup">16&#44;17</span></a>&#46; Las mutaciones en genes reguladores<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0495"><span class="elsevierStyleSup">17</span></a> pueden determinar que se produzca una alta producci&#243;n de enzima incluso si no hay betalact&#225;mico inductor&#44; por lo que las cepas correspondientes se denominan desreprimidas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0500"><span class="elsevierStyleSup">18</span></a>&#46; La mayor&#237;a de las cefamicinasas plam&#237;dicas se producen a alto nivel<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0485"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a>&#46; El nivel de resistencia del microorganismo a cada betalact&#225;mico depende de la cantidad de enzima &#40;capacidad de inducci&#243;n del betalact&#225;mico o estado de desrepresi&#243;n enzim&#225;tica&#41; y de la resistencia de cada compuesto a la hidr&#243;lisis enzim&#225;tica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0480"><span class="elsevierStyleSup">14</span></a>&#46; Las enzimas de clase<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>C pueden degradar penicilinas y cefalosporinas como cefotaxima y ceftazidima&#44; y aunque no hidrolizan los carbapen&#233;micos de forma eficaz &#40;salvo alguna excepci&#243;n&#44; como CMY-10 o ACT-28&#41;&#44; cuando la enzima se hiperproduce en cepas con mecanismos adicionales &#40;ver m&#225;s adelante&#41; puede alcanzarse un nivel de resistencia de importancia cl&#237;nica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0505"><span class="elsevierStyleSup">19</span></a>&#46;</p><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las betalactamasas con actividad carbapenemasa de clase<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>A tienen como principales representantes a las de la familia KPC&#44; y en menor medida GES &#40;no todas sus variantes tienen actividad carbapenemasa&#41;&#44; SME&#44; IMI y otras variantes<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0510"><span class="elsevierStyleSup">20-22</span></a>&#46; Las KPC tienen distribuci&#243;n universal y&#44; gen&#233;ricamente&#44; hidrolizan carbapen&#233;micos&#44; penicilinas&#44; cefalosporinas y monobact&#225;micos&#59; no se inhiben con &#225;cido clavul&#225;nico &#40;de hecho&#44; lo hidrolizan&#41; pero s&#237; por avibactam&#44; vaborbactam y relebactam&#46; Se conocen hasta ahora casi 100 variantes de KPC&#44; varias de las cuales &#40;p&#46;ej&#46;&#44; KPC-31&#41; ocasionan resistencia a ceftazidima-avibactam pero no hidrolizan eficientemente los carbapen&#233;micos&#44; generando as&#237; un fenotipo similar al de las BLEE<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0525"><span class="elsevierStyleSup">23</span></a> &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0010">fig&#46; 2</a>&#41;&#46; El gen <span class="elsevierStyleItalic">bla</span><span class="elsevierStyleInf"><span class="elsevierStyleItalic">KPC</span></span> forma parte del transpos&#243;n Tn<span class="elsevierStyleItalic">4401</span> &#40;del que existen varias isoformas&#41; y se vehicula por diversos pl&#225;smidos que tambi&#233;n codifican genes de resistencia a otras familias de antimicrobianos&#46; Se han identificado diversas especies de enterobacterias productoras de KPC&#44; pero tienen especial importancia&#44; por su frecuencia&#44; los denominados clones de alto riesgo de <span class="elsevierStyleItalic">K&#46;</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleItalic">pneumoniae</span> ST258&#44; ST14&#44; ST15&#44; ST307&#44; etc&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0530"><span class="elsevierStyleSup">24</span></a>&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0010"></elsevierMultimedia><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las betalactamasas de clase<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>B&#44; o metalobetalactamasas&#44; degradan los carbapen&#233;micos y otros compuestos &#40;penicilinas&#44; cefalosporinas&#44; pero no monobact&#225;micos&#41; por un mecanismo dependiente de Zn<span class="elsevierStyleSup">2&#43;</span>&#46; Estas enzimas no se inhiben con los inhibidores actualmente disponibles&#46; Aunque s&#237; se inhiben con EDTA &#40;u otros quelantes&#41;&#44; ello no tiene utilidad desde el punto de vista terap&#233;utico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0535"><span class="elsevierStyleSup">25</span></a>&#46; De las diferentes familias conocidas&#44; en enterobacterias tienen una amplia diseminaci&#243;n geogr&#225;fica las NDM&#44; de codificaci&#243;n plasm&#237;dica o cromos&#243;mica&#44; en aislados de distintas especies &#40;<span class="elsevierStyleItalic">E&#46;</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleItalic">coli</span> ST101 o ST131&#44; <span class="elsevierStyleItalic">K&#46;</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleItalic">pneumoniae</span>&#8230;&#41;&#46; Tambi&#233;n se han descrito cepas productoras de VIM&#44; IMP u otras familias&#46;</p><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las enzimas de clase<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>D se conocen gen&#233;ricamente como oxacilinasas porque hidrolizan <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span> este compuesto m&#225;s eficientemente que las enzimas de las clases<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>A o<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>C<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0540"><span class="elsevierStyleSup">26&#44;27</span></a>&#46; Estructuralmente&#44; son un grupo heterog&#233;neo de betalactamasas que pueden comportarse como penicilinasas&#44; betalactamasas de espectro extendido y carbapenemasas&#46; Salvo excepciones&#44; no se inhiben con &#225;cido clavul&#225;nico&#44; tazobactam o sulbactam&#59; algunas de ellas &#40;p&#46;ej&#46;&#44; grupo de OXA-48&#41; se inhiben con avibactam&#46; En <span class="elsevierStyleItalic">Enterobacterales</span>&#44; la carbapenemasa m&#225;s relevante de entre las oxacilinasas es OXA-48&#44; inicialmente identificada en <span class="elsevierStyleItalic">K&#46;</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleItalic">pneumoniae</span> en Turqu&#237;a pero con amplia diseminaci&#243;n en la cuenca mediterr&#225;nea y en otros pa&#237;ses&#46; Habitualmente&#44; <span class="elsevierStyleItalic">bla</span><span class="elsevierStyleInf"><span class="elsevierStyleItalic">OXA-48</span></span> se asocia a un pl&#225;smido conjugativo y a variantes de Tn<span class="elsevierStyleItalic">1999</span> encontrados en diferentes ST de <span class="elsevierStyleItalic">K&#46;</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleItalic">pneumoniae</span> y otras especies&#46; Aunque OXA-48 tiene poca capacidad de hidr&#243;lisis de cefalosporinas de espectro expandido&#44; muchas cepas con esta enzima suelen producir tambi&#233;n CTX-M-15&#44; por lo que presentan resistencia a dichos compuestos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0550"><span class="elsevierStyleSup">28</span></a>&#46; Se han otras descrito variantes relacionadas con OXA-48&#44; como OXA-163 &#40;con actividad frente a cefalosporinas de espectro expandido&#41; u OXA-181&#46;</p><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Adem&#225;s de la producci&#243;n de betalactamasas&#44; la resistencia a betalact&#225;micos en <span class="elsevierStyleItalic">Enterobacterales</span> se relaciona con otros mecanismos&#46; La p&#233;rdida o la alteraci&#243;n estructural de las porinas &#40;canales hidr&#243;filos a trav&#233;s de los cuales los antimicrobianos alcanzan el interior de la bacteria&#41; causan por s&#237; mismas un peque&#241;o incremento de resistencia que&#44; en ausencia de otros mecanismos&#44; tendr&#237;a un limitado impacto cl&#237;nico&#44; pero que s&#237; act&#250;a sin&#233;rgicamente con ellos incrementando la resistencia&#46; El impacto es mayor cuando se pierden en una misma cepa sus distintas porinas&#58; muchos clones de <span class="elsevierStyleItalic">K&#46;</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleItalic">pneumoniae</span> productores de BLEE o de carbapenemasas carecen ya de la porina OmpK35&#44; por lo que la p&#233;rdida adicional de la segunda porina principal &#40;OmpK36&#41; causa un marcado incremento de la resistencia<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0555"><span class="elsevierStyleSup">29</span></a>&#46; La p&#233;rdida de porinas es tambi&#233;n relevante en otras especies&#44; como <span class="elsevierStyleItalic">Enterobacter</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>spp&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0505"><span class="elsevierStyleSup">19</span></a>&#59; curiosamente&#44; en <span class="elsevierStyleItalic">E&#46;</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleItalic">coli</span>&#44; aunque se conocen m&#250;ltiples detalles del papel de las porinas en la resistencia en la cepa de laboratorio K-12&#44; disponemos de menos informaci&#243;n cuando se consideran aislamientos cl&#237;nicos&#46; Las bombas de expulsi&#243;n activa&#44; que eliminan betalact&#225;micos una vez que estos han penetrado en la bacteria&#44; tambi&#233;n contribuyen al aumento de la resistencia&#44; pero su papel en el caso de los betalact&#225;micos de mayor inter&#233;s cl&#237;nico es menos relevante que en comparaci&#243;n con otros antimicrobianos o con el que juegan en otros microorganismos &#40;como se detalla al tratar de <span class="elsevierStyleItalic">P&#46;</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleItalic">aeruginosa</span>&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0560"><span class="elsevierStyleSup">30</span></a>&#46; La combinaci&#243;n de p&#233;rdida de porinas&#44; hiperproducci&#243;n de la bomba AcrB y la hiperexpresi&#243;n de KPC-2 se ha relacionado con la resistencia a la nueva combinaci&#243;n meropenem-vaborbactam&#46;</p><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A diferencia de lo que ocurre en bacterias grampositivas como <span class="elsevierStyleItalic">Staphylococcus aureus</span> o <span class="elsevierStyleItalic">Streptococcus pneumoniae</span>&#44; el papel de las alteraciones de las prote&#237;nas fijadoras de penicilina &#40;PBP&#44; por sus iniciales en ingl&#233;s&#41; en la resistencia de los <span class="elsevierStyleItalic">Enterobacterales</span> a betalact&#225;micos es peque&#241;o&#44; aunque algunos estudios han indicado el inter&#233;s de mutaciones en la PBP-3<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0565"><span class="elsevierStyleSup">31</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0040">Resistencia a quinolonas</span><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La resistencia a quinolonas en <span class="elsevierStyleItalic">Enterobacterales</span> se relaciona con m&#250;ltiples mecanismos&#46; Tradicionalmente&#44; se ha prestado especial atenci&#243;n a la resistencia derivada de alteraciones en las topoisomerasas de tipo<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>II &#40;topoisomerasa<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>II o ADN girasa y topoisomerasa<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>IV&#41;&#46; Estas ocurren como consecuencia de mutaciones en la llamada &#171;regi&#243;n determinante de resistencia a quinolonas&#187; &#40;QRDR&#44; por sus iniciales en ingl&#233;s&#41; de los genes <span class="elsevierStyleItalic">gyrA</span> &#40;ADN-girasa&#41; y <span class="elsevierStyleItalic">parC</span> &#40;topoisomerasa<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>IV&#41;&#46; Menos importantes son las mutaciones en <span class="elsevierStyleItalic">gyrB</span> o <span class="elsevierStyleItalic">parE</span>&#46; Una mutaci&#243;n &#250;nica en <span class="elsevierStyleItalic">gyrA</span> causa incremento de la resistencia a las quinolonas no fluoradas &#40;&#225;cido nalid&#237;xico&#41; y bajo nivel de resistencia a las fluoradas &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0015">fig&#46; 3</a>&#41;&#44; pero el nivel de resistencia a esta &#250;ltimas se incrementa de forma paralela al del n&#250;mero de nuevas mutaciones que ocurran en <span class="elsevierStyleItalic">gyrA</span> y <span class="elsevierStyleItalic">parC</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0570"><span class="elsevierStyleSup">32</span></a>&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0015"></elsevierMultimedia><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las alteraciones en las porinas &#40;como en el caso de los betalact&#225;micos&#41; contribuyen al aumento del nivel de resistencia a quinolonas&#46; Se ha comprobado tambi&#233;n que las modificaciones del lipopolisac&#225;rido guardan relaci&#243;n con resistencia a estos compuestos&#46; En relaci&#243;n con las bombas de expulsi&#243;n activa&#44; son de especial inter&#233;s las de la familia RND &#40;resistencia-nodulaci&#243;n-divisi&#243;n&#41; que se integran estructuralmente en sistemas de tres prote&#237;nas&#58; la propia bomba&#44; un canal de expulsi&#243;n en la membrana externa y una prote&#237;na acopladora de las otras dos&#46; Los sistemas RND eliminan m&#250;ltiples compuestos&#44; entre ellos quinolonas&#46; El ejemplo mejor estudiado es el de AcrA-AcrB-TolC&#44; cuya expresi&#243;n contribuye al &#40;bajo&#41; nivel basal de resistencia<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0560"><span class="elsevierStyleSup">30</span></a>&#59; este sistema se puede hiperexpresar por mutaciones en otros genes reguladores &#40;oper&#243;n <span class="elsevierStyleItalic">mar</span>&#44; <span class="elsevierStyleItalic">acrR</span>&#8230;&#41;&#44; aumentado&#44; en consecuencia&#44; el nivel de resistencia&#46; Algunos de estos reguladores <span class="elsevierStyleItalic">&#40;mar&#41;</span> son capaces de conducir simult&#225;neamente a la p&#233;rdida de una porina y a la hiperproducci&#243;n de la bomba de expulsi&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0575"><span class="elsevierStyleSup">33</span></a>&#46; La gran mayor&#237;a de cepas de <span class="elsevierStyleItalic">K&#46;</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleItalic">pneumoniae</span> poseen los genes cromos&#243;micos <span class="elsevierStyleItalic">oqxAB</span>&#44; que codifican un mecanismo de expulsi&#243;n activa de quinolonas hidr&#243;filas y otros compuestos&#46;</p><p id="par0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se han identificado varias familias de prote&#237;nas Qnr<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0580"><span class="elsevierStyleSup">34</span></a> codificadas por pl&#225;smidos que causan resistencia a quinolonas por un mecanismo de protecci&#243;n de la diana de estos compuestos &#40;topoisomerasas&#41;&#46; Incluso&#44; en varias especies&#44; se han identificado genes cromos&#243;micos intr&#237;nsecos de tipo <span class="elsevierStyleItalic">qnr</span>&#46; Tras el descubrimiento de Qnr&#44; se han identificado otros mecanismos de resistencia plasm&#237;dica relacionados con la producci&#243;n de la acetilasa AAC&#40;6&#8217;&#41;-Ib-cr&#44; que afecta tanto a &#40;algunas&#41; quinolonas como a &#40;algunos&#41; aminogluc&#243;sidos o con la expresi&#243;n QepA &#40;bomba de expulsi&#243;n activa&#41;&#46; Estos mecanismos plasm&#237;dicos causan <span class="elsevierStyleItalic">per se</span> &#40;muy&#41; bajo nivel de resistencia&#44; pero cuando se acumulan en la misma cepa o coinciden con mecanismos cromos&#243;micos&#44; el nivel sobrepasa los puntos de corte cl&#237;nicos de resistencia<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0585"><span class="elsevierStyleSup">35</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0045">Resistencia a aminogluc&#243;sidos</span><p id="par0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los dos mecanismos fundamentales de resistencia a aminogluc&#243;sidos en <span class="elsevierStyleItalic">Enterobacterales</span> son la modificaci&#243;n enzim&#225;tica de estos compuestos o la modificaci&#243;n de su diana<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0590"><span class="elsevierStyleSup">36&#44;37</span></a>&#46; Tambi&#233;n disponemos de informaci&#243;n adicional sobre trastornos en la penetraci&#243;n en la bacteria o la eliminaci&#243;n activa por bombas de expulsi&#243;n &#40;AcrD&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0560"><span class="elsevierStyleSup">30</span></a>&#46;</p><p id="par0070" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las enzimas modificadoras de aminogluc&#243;sidos se agrupan en tres grandes familias de nucleotidil &#40;adenil&#41;-transferasas&#44; fosfo-transferasas o acetil-transferasas&#44; con infinidad de variantes cada una&#44; que transfieren a ciertas posiciones de las mol&#233;culas de aminogluc&#243;sidos AMP&#44; fosfato o acetil-coenzima<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>A&#44; respectivamente&#44; anulando su efecto antibacteriano<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0590"><span class="elsevierStyleSup">36</span></a>&#46;</p><p id="par0075" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Cada enzima concreta afecta a ciertos aminogluc&#243;sidos&#44; pero no a otros&#46; Adem&#225;s&#44; un mismo microorganismo puede producir m&#250;ltiples enzimas de igual o diferente familia&#44; por lo que los fenotipos de resistencia son dif&#237;ciles de correlacionar con prote&#237;nas &#40;genes&#41; singulares&#46; Para mayor complejidad&#44; hay dos sistemas diferentes de nomenclatura de estas enzimas &#40;para las prote&#237;nas y para sus genes&#41;&#46; Las enzimas m&#225;s frecuentemente halladas en <span class="elsevierStyleItalic">Enterobacterales</span> &#40;la mayor&#237;a de estudios se refieren a <span class="elsevierStyleItalic">E&#46;</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleItalic">coli</span> y <span class="elsevierStyleItalic">K&#46;</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleItalic">pneumoniae</span> multirresistentes&#41; suelen ser AAC&#40;3&#41;-IIa&#44; AAC&#40;3&#41;-IVa&#44; AAC&#40;6&#8217;&#41;-Ib &#40;con variantes que afectan a las quinolonas&#44; como se ha rese&#241;ado antes&#41;&#44; ANT&#40;2&#8221;&#41;-Ia&#44; APH &#40;3&#8217;&#41;-Ia&#44; APH&#40;3&#8217;&#41;-IIa&#44; APH&#40;3&#8221;&#41;-Ib&#44; ANT&#40;2&#8221;&#41;-Ia y ANT&#40;3&#8221;&#41;-Ia&#59; debe tenerse en cuenta&#44; en todo caso&#44; que ciertas enzimas afectan a compuestos que&#44; en la actualidad&#44; tienen escaso inter&#233;s cl&#237;nico &#40;p&#46;ej&#46;&#44; ANT3&#8221;-Ia afecta solamente a estreptomicina y espectinomicina&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0590"><span class="elsevierStyleSup">36</span></a>&#46; El nuevo compuesto plazomicina escapa a la pr&#225;ctica totalidad de este tipo de enzimas modificadoras<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0600"><span class="elsevierStyleSup">38</span></a>&#46;</p><p id="par0080" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La modificaci&#243;n ribos&#243;mica como causa de resistencia a aminogluc&#243;sidos puede deberse a alteraciones en las prote&#237;nas del ribosoma o &#8212;m&#225;s importante por su frecuencia&#8212; a la modificaci&#243;n de sitios espec&#237;ficos en el 16SrRNA por metil-transferasas &#40;metilasas&#41; de codificaci&#243;n plasm&#237;dica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0595"><span class="elsevierStyleSup">37</span></a>&#46; Hay dos grandes familias de estas metilasas&#58; N7-G1405 &#40;ArmA y variantes de Rmt&#41; y N1-A1408 &#40;NmpA&#41;&#46; Las dos familias inactivan los aminogluc&#243;sidos de inter&#233;s cl&#237;nico &#40;gentamicina&#44; tobramicina&#44; amikacina&#44; e incluso plazomicina&#41;&#44; ocasionando resistencia de alto nivel&#44; y se diferencian entre s&#237; por inactivar o no otros compuestos que raramente se usan en la pr&#225;ctica cl&#237;nica actual&#46; Mucha de la informaci&#243;n disponible sobre este mecanismo de resistencia se refiere al estudio de cepas multirresistentes&#59; en Espa&#241;a&#44; recientemente&#44; se ha comprobado que el 5&#44;1&#37; de enterobacterias productoras de carbapenemasa &#40;principalmente&#44; <span class="elsevierStyleItalic">K&#46;</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleItalic">pneumoniae</span>&#44; <span class="elsevierStyleItalic">E&#46;</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleItalic">cloacae</span>&#41; producen metilasas&#44; en particular RmtF<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0605"><span class="elsevierStyleSup">39</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0030" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0050">Resistencia a polimixinas</span><p id="par0085" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Varias de las enterobacterias m&#225;s frecuentemente aisladas en muestras cl&#237;nicas presentan resistencia intr&#237;nseca a polimixinas&#44; incluyendo <span class="elsevierStyleItalic">Proteus</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>spp&#46;&#44; <span class="elsevierStyleItalic">Morganella</span>&#44; <span class="elsevierStyleItalic">Providencia</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>spp&#46;<span class="elsevierStyleItalic">&#44; Serratia</span><span class="elsevierStyleItalic">marcescens</span> y <span class="elsevierStyleItalic">Hafnia alvei</span>&#46;</p><p id="par0090" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Otras especies pueden desarrollar resistencia adquirida por diversos mecanismos&#44; de los que el m&#225;s importante es la modificaci&#243;n del lipopolisac&#225;rido &#40;LPS&#41; por la adici&#243;n de diversas mol&#233;culas&#44; m&#225;s frecuentemente 4-amino-4-deoxi-L-arabinosa o galactosamina &#40;mediada por genes cromos&#243;micos&#41; o fosfoetanolamina &#40;por genes cromos&#243;micos&#44; o por los recientemente descubiertos genes plasm&#237;dicos de tipo <span class="elsevierStyleItalic">mcr</span>&#41;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0610"><span class="elsevierStyleSup">40-42</span></a>&#46; Tras esta modificaci&#243;n&#44; la carga negativa neta del LPS disminuye&#44; con lo que se dificulta la interacci&#243;n de las polimixinas con la bacteria&#46; La importancia comparativa de otros mecanismos&#44; como la producci&#243;n de c&#225;psula o bombas de expulsi&#243;n activa&#44; es secundaria&#46;</p><p id="par0095" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los genes cromos&#243;micos que a&#241;aden los compuestos indicados se activan como consecuencia de mutaciones en sistemas de doble componente &#40;constituidos por una prote&#237;na histidina-quinasa transmembrana sensora que se autofosforila en determinadas condiciones&#44; y otra prote&#237;na citopl&#225;smica que&#44; cuando se fosforila&#44; modula la expresi&#243;n de distintos genes&#41;&#46; Entre estos sistemas se incluyen PhoP-PhoQ&#44; PmrA-PmrB y CrrA-CrrB<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0610"><span class="elsevierStyleSup">40-42</span></a>&#46; En <span class="elsevierStyleItalic">K&#46;</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleItalic">pneumoniae</span>&#44; las mutaciones de MgrB &#40;una peque&#241;a prote&#237;na transmembrana que en condiciones normales regula negativamente la actividad quinasa del sistema PhoP&#47;PhoQ&#41; son una de las principales causas de resistencia a polimixinas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0625"><span class="elsevierStyleSup">43</span></a>&#46;</p><p id="par0100" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La familia de genes plasm&#237;dicos <span class="elsevierStyleItalic">mcr</span> codifica transferasas de fosfoetanolamina que modifican el LPS de forma an&#225;loga a como hacen otros genes cromos&#243;micos&#46; Su expresi&#243;n no siempre se traduce en niveles que sobrepasan el punto de corte cl&#237;nico de resistencia<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0615"><span class="elsevierStyleSup">41</span></a>&#46;</p></span></span><span id="sec0035" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0055">Bacilos gramnegativos no fermentadores</span><span id="sec0040" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0060"><span class="elsevierStyleItalic">Pseudomonas aeruginosa</span></span><span id="sec0045" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0065">Resistencia a betalact&#225;micos</span><p id="par0105" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">P&#46;</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleItalic">aeruginosa</span> posee una cefalosporinasa cromos&#243;mica de tipo AmpC &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0020">fig&#46; 4</a>&#41;&#44; y su expresi&#243;n constitutiva caracteriza la resistencia natural de <span class="elsevierStyleItalic">P&#46;</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleItalic">aeruginosa</span> a las aminopenicilinas &#40;incluida la asociaci&#243;n amoxicilina-clavul&#225;nico&#41;&#44; cefalosporinas de primera y segunda generaci&#243;n&#44; algunas cefalosporinas de tercera generaci&#243;n &#40;cefotaxima&#44; ceftriaxona&#41; y ertapenem<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0630"><span class="elsevierStyleSup">44</span></a>&#46; Las ureidopenicilinas &#40;piperacilina&#44; ticarcilina&#41;&#44; algunas cefalosporinas de tercera generaci&#243;n &#40;ceftazidima&#41; y la cefalosporina de cuarta generaci&#243;n cefepima&#44; no se afectan por la expresi&#243;n basal de esta betalactamasa&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0020"></elsevierMultimedia></span><span id="sec0050" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0070">Penicilinas y cefalosporinas</span><p id="par0110" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">P&#46;</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleItalic">aeruginosa</span> posee una importante capacidad para desarrollar resistencia por mutaci&#243;n&#44; principalmente la selecci&#243;n de mutantes con hiperproducci&#243;n constitutiva de su cefalosporinasa cromos&#243;mica AmpC<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0635"><span class="elsevierStyleSup">45</span></a>&#44; siendo este el principal mecanismo de resistencia a las penicilinas &#40;piperacilina&#44; piperacilina-tazobactam&#41; y cefalosporinas &#40;ceftazidima y cefepima&#41;&#46; La hiperproducci&#243;n unida a modificaciones estructurales de la cefalosporinasa cromos&#243;mica AmpC es el principal mecanismo de resistencia cl&#237;nica a ceftolozano&#47;tazobactam y ceftazidima&#47;avibactam <span class="elsevierStyleItalic">in vivo</span><a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0640"><span class="elsevierStyleSup">46&#44;47</span></a>&#46;</p><p id="par0115" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Por otro lado&#44; la hiperexpresi&#243;n de cualquiera de sus m&#250;ltiples bombas de expulsi&#243;n&#44; principalmente MexAB-OprM&#44; MexXY-OprM y MexCD-OprJ&#44; contribuye significativamente a los fenotipos de resistencia a cefalosporinas&#46; La hiperexpresi&#243;n mutacional de MexAB-OprM afecta por igual a cefepima y a ceftazidima&#44; y la de MexXY-OprM y MexCD-OprJ&#44; a cefepima<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0650"><span class="elsevierStyleSup">48</span></a>&#46;</p><p id="par0120" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">P&#46;</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleItalic">aeruginosa</span> puede tambi&#233;n presentar resistencia a las cefalosporinas mediada por betalactamasas de espectro extendido &#40;BLEE&#41; vehiculizadas en pl&#225;smidos y&#47;o integrones que afectan a la sensibilidad de ceftazidima y de cefepima&#44; pero no de manera uniforme&#46; Las betalactamasas tipo GES&#44; PER&#44; TEM&#44; SHV y VEB tienen actividad ceftazidimasa principalmente&#44; afectando en menor medida a cefepima&#44; y algunas BLEE del tipo GES pueden afectar a los carbapen&#233;micos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0655"><span class="elsevierStyleSup">49</span></a>&#46; Las BLEE tipo OXA pueden presentar&#44; seg&#250;n el tipo&#44; actividad ceftazidimasa o cefepimasa<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0660"><span class="elsevierStyleSup">50</span></a>&#44; y recientemente se ha descrito el desarrollo de resistencia mediada por OXA-10 a ceftolozano&#47;tazobactam y ceftazidima&#47;avibactam<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0665"><span class="elsevierStyleSup">51</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0055" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0075">Carbapen&#233;micos</span><p id="par0125" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La resistencia a los carbapen&#233;micos en <span class="elsevierStyleItalic">P&#46;</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleItalic">aeruginosa</span> se asocia&#44; generalmente&#44; a mutaciones cromos&#243;micas que alteran sus porinas&#44; la sobreexpresi&#243;n de bombas de expulsi&#243;n&#44; la desrepresi&#243;n de betalactamasas intr&#237;nsecas o una combinaci&#243;n de ellas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0670"><span class="elsevierStyleSup">52</span></a>&#46; Pero estos mecanismos no afectan de manera uniforme a imipenem y a meropenem&#46;</p><p id="par0130" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El principal mecanismo de resistencia al imipenem es la represi&#243;n o inactivaci&#243;n de la porina OprD&#44; que&#44; junto con la expresi&#243;n inducible de su cefalosporinasa AmpC&#44; aumenta su CMI basal a valores de 8-32<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;l<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0675"><span class="elsevierStyleSup">53</span></a> &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0015">fig&#46; 3</a>&#41;&#46; Meropenem&#44; sin embargo&#44; aunque tambi&#233;n utiliza OprD&#44; se sirve de otras v&#237;as alternativas de entrada&#44; de manera que experimenta un aumento m&#225;s discreto de la CMI con valores de 2-4<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;l<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0680"><span class="elsevierStyleSup">54</span></a>&#46; La hiperexpresi&#243;n de la bomba MexAB-OprM m&#225;s la inactivaci&#243;n de OprD es la causa m&#225;s frecuente de resistencia cl&#237;nica a meropenem<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0685"><span class="elsevierStyleSup">55</span></a>&#46;</p><p id="par0135" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En menor medida&#44; la resistencia a carbapen&#233;micos puede ser mediada por carbapenemasas adquiridas&#44; principalmente metalobetalactamasas&#44; que son capaces de hidrolizar la mayor&#237;a de los antibi&#243;ticos betalact&#225;micos&#46; Los genes que codifican estas metalobetalactamasas generalmente se encuentran en integrones que con frecuencia llevan genes adicionales que codifican la resistencia a antibi&#243;ticos no betalact&#225;micos&#46; Las metalobetalactamasas m&#225;s prevalentes y extendidas son los tipos VIM e IMP&#44; y en menor medida NDM<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0690"><span class="elsevierStyleSup">56</span></a> &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0025">fig&#46; 5</a>&#41;&#46; Como se destac&#243; anteriormente&#44; algunas betalactamasas BLEE del tipo GES muestran actividad carbapenemasa&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0025"></elsevierMultimedia></span><span id="sec0060" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0080">Resistencia a fluoroquinolonas</span><p id="par0140" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La resistencia de alto nivel a fluoroquinolonas es debida a la interacci&#243;n de mutaciones en las topoisomerasas&#44; incluyendo ADN girasa &#40;GyrA y GyrB&#41; y topoisomerasa<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>IV &#40;ParC y ParE&#41; asociada a la hiperexpresi&#243;n por mutaci&#243;n de las bombas de expulsi&#243;n MexAB&#47;XY&#47;CD&#47;EF<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0655"><span class="elsevierStyleSup">49</span></a>&#46;</p><p id="par0145" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La resistencia de bajo nivel a las quinolonas generalmente est&#225; mediada por pl&#225;smidos y generalmente asociada a enzimas modificadoras AAC&#40;6&#8217;&#41;-Ib-cr<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0695"><span class="elsevierStyleSup">57</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0065" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0085">Resistencia a aminogluc&#243;sidos</span><p id="par0150" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La resistencia a aminogluc&#243;sidos generalmente viene mediada por tres mecanismos&#58; modificaci&#243;n enzim&#225;tica&#44; mecanismos de expulsi&#243;n activa y metilaci&#243;n del ARN16s&#46;</p><p id="par0155" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los mecanismos de modificaci&#243;n enzim&#225;tica est&#225;n codificados frecuentemente por pl&#225;smidos&#44; pudiendo ser de tres tipos&#58; acetiltransferasas &#40;AAC&#41;&#44; adeniltransferasas &#40;ANT&#41; y fosforiltransferasas &#40;APH&#41;&#46; Estas enzimas&#44; no afectan de manera uniforme a todos aminogluc&#243;sidos&#46; Entre las m&#225;s prevalentes se encuentran AAC&#40;69&#41;-II&#44; AAC&#40;3&#41;-II y ANT&#40;29&#41;-I&#44; que determinan resistencia a gentamicina y a tobramicina&#44; mientras que AAC&#40;3&#41;-I est&#225; asociada con resistencia a gentamicina<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0700"><span class="elsevierStyleSup">58</span></a>&#46;</p><p id="par0160" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Otros mecanismos incluyen la reducci&#243;n de la concentraci&#243;n intracelular de aminogluc&#243;sidos por cambios en la permeabilidad de la membrana externa o bombas de expulsi&#243;n &#40;MexAB-OprM&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0705"><span class="elsevierStyleSup">59</span></a> y mecanismos de metilaci&#243;n del ARN16s mediados por metilasas codificadas en transposones insertados en pl&#225;smidos&#44; que confieren una resistencia de alto nivel a todos los aminogluc&#243;sidos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0710"><span class="elsevierStyleSup">60</span></a>&#46;</p><p id="par0165" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Adicionalmente&#44; se describen aumentos graduales en la CMI de los aminogluc&#243;sidos debido a mecanismos no enzim&#225;ticos asociados a mutaci&#243;n en su lipopolisac&#225;rido o prote&#237;nas externas de membrana&#46;</p></span><span id="sec0070" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0090">Resistencia a polimixinas</span><p id="par0170" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El desarrollo de resistencia a colistina generalmente implica la modificaci&#243;n de su lipopolisac&#225;rido mediada por mutaciones en los sistemas de dos componentes codificados por genes <span class="elsevierStyleItalic">pmrAB</span>&#44; <span class="elsevierStyleItalic">phoPQ</span> o <span class="elsevierStyleItalic">parRS</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0715"><span class="elsevierStyleSup">61</span></a>&#46;</p><p id="par0175" class="elsevierStylePara elsevierViewall">De manera similar&#44; la expresi&#243;n inducible del oper&#243;n arnBCADTEF&#44; responsable de la adici&#243;n de un 4-aminoarabinosa residual al l&#237;pido<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>A del lipopolisac&#225;rido&#44; es fundamental para el desarrollo de resistencia inducible y&#47;o adaptativa a la colistina<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0720"><span class="elsevierStyleSup">62</span></a>&#46;</p></span></span><span id="sec0075" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0095"><span class="elsevierStyleItalic">Acinetobacter baumannii</span></span><span id="sec0080" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0100">Resistencia a betalact&#225;micos</span><p id="par0180" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><ul class="elsevierStyleList" id="lis0005"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0005"><span class="elsevierStyleLabel">&#8226;</span><p id="par0185" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">Cefalosporinas</span>&#46; <span class="elsevierStyleItalic">A&#46;</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleItalic">baumannii</span> posee una sensibilidad reducida a las cefalosporinas&#44; debido a que produce una cefalosporinasa de tipo AmpC no inducible y una oxacilinasa de tipo OXA-51&#44; lo que&#44; unido a una expresi&#243;n constitutiva de bajo nivel de una o m&#225;s de sus bombas de expulsi&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0725"><span class="elsevierStyleSup">63</span></a>&#44; confiere resistencia intr&#237;nseca a cefalosporinas de primera&#44; de segunda generaci&#243;n y a algunas cefalosporinas de tercera generaci&#243;n&#44; como cefotaxima y ceftriaxona<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0730"><span class="elsevierStyleSup">64</span></a>&#46; La resistencia al resto de cefalosporinas de amplio espectro puede estar mediada por la sobreexpresi&#243;n de estos mecanismos de resistencia intr&#237;nsecos&#46; La sobreexpresi&#243;n de su cefalosporinasa AmpC intr&#237;nseca por una secuencia de inserci&#243;n ISAba-1 conduce a resistencia de alto nivel a ceftazidima y cefepima<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0735"><span class="elsevierStyleSup">65</span></a>&#46; La sobreexpresi&#243;n por mutaci&#243;n de la bomba de expulsi&#243;n AdeABC&#44; tambi&#233;n confiere resistencia de alto nivel a cefalosporinas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0740"><span class="elsevierStyleSup">66</span></a>&#46;</p></li></ul></p><p id="par0190" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Por otro lado&#44; la resistencia a cefalosporinas puede estar mediada por la adquisici&#243;n de betalactamasas plasm&#237;dicas&#44; principalmente del tipo PER&#44; VEB&#44; GES&#44; aunque tambi&#233;n de BLEE tipo TEM y SHV<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0745"><span class="elsevierStyleSup">67</span></a>&#46; Este mecanismo produce resistencia de alto nivel a ceftazidima y cefepima&#46;<ul class="elsevierStyleList" id="lis0010"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0010"><span class="elsevierStyleLabel">&#8226;</span><p id="par0195" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">Carbapen&#233;micos&#46;</span> La resistencia a los carbapen&#233;micos en <span class="elsevierStyleItalic">A&#46;</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleItalic">baumannii</span> se relaciona con numerosas betalactamasas con actividad carbapenemasa&#44; incluidas carbapenemasas de tipo OXA&#44; tanto constitutivas&#44; como OXA-51&#47;69 &#40;hiperproducida por la inserci&#243;n de la secuencia ISAba1&#41;&#44; o bien adquiridas&#44; principalmente oxacilinasas del grupo OXA-23&#44; del grupo OXA-24&#47;40&#44; OXA-58 y OXA-143&#44; metalobetalactamasas tipo IMP&#44; VIM&#44; SIM y NDM o betalactamasas de espectro extendido &#40;BLEE&#41; tipo GES<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0750"><span class="elsevierStyleSup">68</span></a>&#46; Estos mecanismos conducen a resistencia de alto nivel a imipenem y a meropenem con valores de CMI en el rango de 16-32<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;l&#46; A veces&#44; la resistencia est&#225; asociada con la expresi&#243;n disminuida de sus prote&#237;nas de membrana externa&#46;</p></li></ul></p><p id="par0200" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Adem&#225;s&#44; la sobreexpresi&#243;n del gen <span class="elsevierStyleItalic">adeB</span>&#44; regulado por los genes <span class="elsevierStyleItalic">adeRS</span> &#40;sistema regulador de dos componentes de la familia de bombas de expulsi&#243;n AdeABC&#41;&#44; tambi&#233;n contribuye a la resistencia a carbapen&#233;micos&#44; aumentando alrededor de dos veces el valor de la CMI de imipenem y de meropenem<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0755"><span class="elsevierStyleSup">69</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0085" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0105">Resistencia a quinolonas</span><p id="par0205" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La resistencia a fluoroquinolonas es generalmente el resultado de mutaciones cromos&#243;micas que afectan a las regiones determinantes de resistencia a quinolonas de la ADN girasa &#40;GyrA y GyrB&#41; y topoisomerasa<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>IV &#40;ParC y ParE&#41;&#44; lo que conduce secuencialmente a resistencia de alto nivel a ciprofloxacino y levofloxacino<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0760"><span class="elsevierStyleSup">70</span></a>&#46; Adem&#225;s&#44; la resistencia tambi&#233;n puede estar mediada por bombas de expulsi&#243;n&#44; como AdeABC y AdeM<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0765"><span class="elsevierStyleSup">71</span></a>&#44; que incrementan la CMI a niveles m&#225;s bajos&#46; En este caso&#44; no solo las fluoroquinolonas sino tambi&#233;n los aminogluc&#243;sidos y las tetraciclinas son afectados&#46;</p></span><span id="sec0090" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0110">Resistencia a aminogluc&#243;sidos</span><p id="par0210" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La resistencia puede estar mediada por diversos mecanismos&#58; a&#41;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>bombas de expulsi&#243;n&#59; b&#41;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>alteraciones en la diana&#44; y 3&#41;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>enzimas modificantes de los aminogluc&#243;sidos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0770"><span class="elsevierStyleSup">72</span></a>&#46; Entre las bombas de expulsi&#243;n&#44; la principal es AdeABC &#40;tambi&#233;n implicada en la resistencia a quinolonas&#41;&#44; que afecta a la sensibilidad a gentamicina&#44; a tobramicina y a amikacina&#46; Una segunda bomba&#44; AbeM&#44; afecta principalmente a gentamicina&#46;</p><p id="par0215" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La producci&#243;n de metilasas del ARN16s est&#225; mediada por pl&#225;smidos&#59; la principal es la ArmA&#44; que confiere alto nivel de resistencia a gentamicina&#44; a tobramicina y a amikacina &#40;CMI<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#62;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>256<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;l&#41;&#46; Respecto a las enzimas modificantes de aminogluc&#243;sidos&#44; est&#225;n mediadas por acetiltransferasas plasm&#237;dicas&#44; nucleotidiltransferasas y&#47;o fosfotransferasas&#44; solas o en combinaci&#243;n&#44; principalmente la familia AAC&#40;6&#769;&#41;&#44; que en sus diversas variantes afecta a gentamicina&#44; a tobramicina y&#47;o a amikacina &#40;y que conducen a resistencia de alto nivel &#40;CMI<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#8805;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>32<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;l&#41;&#46;</p></span><span id="sec0095" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0115">Resistencia a tetraciclinas</span><p id="par0220" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La resistencia a tetraciclinas de primera generaci&#243;n &#40;tetraciclina&#41;&#44; segunda generaci&#243;n &#40;doxiciclina&#44; minociclina&#41; y tigeciclina &#40;an&#225;logo estructural de minociclina&#41; est&#225; mediada por bombas de expulsi&#243;n&#46;</p><p id="par0225" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La resistencia a la primera y segunda generaci&#243;n de tetraciclinas se asocia generalmente a bombas de expulsi&#243;n codificadas por los genes <span class="elsevierStyleItalic">tetA</span> y <span class="elsevierStyleItalic">tetB</span> localizados en transposones&#46; El gen <span class="elsevierStyleItalic">tetA</span> es responsable de la resistencia a tetraciclina y a doxiciclina&#44; pero no a minociclina&#44; mientras que el gen <span class="elsevierStyleItalic">tetB</span> se ha encontrado en los aislamientos que tambi&#233;n eran resistentes a la minociclina<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0775"><span class="elsevierStyleSup">73</span></a>&#46;</p><p id="par0230" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La resistencia a tigeciclina se asocia principalmente a la hiperexpresi&#243;n de la bomba de expulsi&#243;n AdeABC&#59; otra bomba de expulsi&#243;n &#40;AdeIJK&#41; podr&#237;a actuar sin&#233;rgicamente con AdeABC<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0780"><span class="elsevierStyleSup">74</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0100" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0120">Resistencia a polimixinas</span><p id="par0235" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se han descrito dos mecanismos de resistencia a la colistina en <span class="elsevierStyleItalic">A&#46;</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleItalic">baumannii</span>&#58; a&#41;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>alteraciones en el l&#237;pido<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>A del LPS como resultado de mutaciones en el sistema de dos componentes PmrAB<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0785"><span class="elsevierStyleSup">75</span></a>&#44; y b&#41;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>p&#233;rdida completa de la producci&#243;n de LPS resultante de mutaciones en los genes <span class="elsevierStyleItalic">lpxA</span>&#44; <span class="elsevierStyleItalic">lpxC</span> y <span class="elsevierStyleItalic">lpxD</span> que codifican las enzimas que catalizan los primeros pasos en la bios&#237;ntesis de LPS<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0790"><span class="elsevierStyleSup">76</span></a>&#46; La resistencia a colistina mediada por el gen <span class="elsevierStyleItalic">mrc</span> de transmisi&#243;n plasm&#237;dica no ha sido descrita en <span class="elsevierStyleItalic">A&#46;</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleItalic">baumannii</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0795"><span class="elsevierStyleSup">77</span></a>&#46;</p></span></span><span id="sec0105" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0125"><span class="elsevierStyleItalic">Stenotrophomonas maltophilia</span></span><p id="par0240" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">S&#46;</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleItalic">maltophilia</span> presenta un fenotipo intr&#237;nseco de multirresistencia que est&#225; relacionado con la baja permeabilidad de su membrana externa debido a su bajo n&#250;mero de porinas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0800"><span class="elsevierStyleSup">78</span></a> y a la presencia de una bomba de expulsi&#243;n SmeDEF&#44; que afecta a betalact&#225;micos&#44; a quinolonas y a aminogluc&#243;sidos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0805"><span class="elsevierStyleSup">79</span></a>&#46; Adem&#225;s&#44; es naturalmente resistente a los aminogluc&#243;sidos&#44; debido a la presencia de una acetiltransferasa cromos&#243;mica&#44; AAC&#40;6&#8217;&#41;-Iz<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0810"><span class="elsevierStyleSup">80</span></a>&#46; Tambi&#233;n produce dos betalactamasas cromos&#243;micas inducibles&#58; la carbapenemasa L1&#44; que confiere resistencia intr&#237;nseca a todos los carbapen&#233;micos&#44; y una cefalosporinasa L2&#44; que&#44; adem&#225;s&#44; hidroliza aztreonam<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0800"><span class="elsevierStyleSup">78</span></a>&#46;</p><p id="par0245" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las fluoroquinolonas&#44; y en particular el levofloxacino&#44; son activas a pesar de la expresi&#243;n a bajo nivel de una prote&#237;na Qnr codificada a nivel cromos&#243;mico&#46; La resistencia de alto nivel a las fluoroquinolonas puede aparecer por la selecci&#243;n de mutantes con una mayor expresi&#243;n del gen <span class="elsevierStyleItalic">smQnr</span> o de la bomba de expulsi&#243;n SmeDEF<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0815"><span class="elsevierStyleSup">81</span></a>&#46;</p><p id="par0250" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Aunque <span class="elsevierStyleItalic">S&#46;</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleItalic">maltophilia</span> es muy sensible a la combinaci&#243;n trimetoprim-sulfametoxazol&#44; la resistencia a la combinaci&#243;n puede aparecer por la adquisici&#243;n de genes <span class="elsevierStyleItalic">sul</span> y <span class="elsevierStyleItalic">dfrA</span>&#44; vehiculizados por pl&#225;smidos e integrones de clase<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>1&#44; que codifican dihidropteroato sintetasas con actividad sobre las sulfonamidas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0820"><span class="elsevierStyleSup">82</span></a>&#46;</p></span></span><span id="sec0110" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0130">Conflicto de intereses</span><p id="par0255" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los autores declaran no tener ning&#250;n conflicto de intereses&#46;</p></span></span>"
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        "resumen" => "<span id="abst0005" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><p id="spar0005" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Los <span class="elsevierStyleItalic">Enterobacterales</span> resistentes a carbapen&#233;micos o productores de betalactamasas de espectro extendido &#40;BLEE&#41; y los no fermentadores resistentes a carbapen&#233;micos presentan resistencia a muchos de los antimicrobianos com&#250;nmente empleados en la pr&#225;ctica cl&#237;nica&#44; y han sido reconocidos por la Organizaci&#243;n Mundial de la Salud como una prioridad cr&#237;tica para el desarrollo de nuevos antimicrobianos&#46; En esta revisi&#243;n se abordar&#225;n los principales mecanismos de resistencia de los <span class="elsevierStyleItalic">Enterobacterales</span>&#44; <span class="elsevierStyleItalic">Pseudomonas aeruginosa</span>&#44; <span class="elsevierStyleItalic">Acinetobacter baumannii</span> y <span class="elsevierStyleItalic">Stenotrophomonas maltophilia</span> a betalact&#225;micos&#44; quinolonas&#44; aminogluc&#243;sidos y polimixinas&#46; Se presentar&#225; informaci&#243;n actualizada sobre la importancia en la resistencia de mecanismos de modificaci&#243;n de antimicrobianos &#40;incluyendo betalactamasas de clase<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>C de espectro extendido&#44; carbapenemasas y enzimas modificadoras de aminogluc&#243;sidos&#41;&#44; alteraciones de la permeabilidad por trastornos en la expresi&#243;n de porinas o del lipopolisac&#225;rido&#44; producci&#243;n de bombas de expulsi&#243;n activa&#44; alteraciones de la diana o protecci&#243;n de la misma y expresi&#243;n de sistemas de doble componente&#46;</p></span>"
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                  \t\t\t\t" scope="col">Grupo funcional<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0005"><span class="elsevierStyleSup">a</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t" scope="col">Sustratos de referencia&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Inhibici&#243;n</th><th class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" scope="col">Tipo de enzima&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t" scope="col">Ejemplos &#40;familias&#47;representantes&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th></tr><tr title="table-row"><th class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleBold">1</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleBold">Cefalosporinasas cromos&#243;micas</span><span class="elsevierStyleBold">Cefamicinasas plasm&#237;dicas</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleBold">AmpCs</span><span class="elsevierStyleBold">FOX&#44; DHA&#44; ACT&#8230;</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">2a&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">A&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Penicilinas&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#43;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#8722;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Penicilinasas&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">PC1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">2b&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">A&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">PenicilinasCefalosporinas-1G&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#43;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#8722;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Penicilinasas de amplio espectro&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">TEM-1&#44; SHV-1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleBold">2be</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleBold">A</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleBold">Cefalosporinas-EE</span><span class="elsevierStyleBold">Monobact&#225;micos</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleBold">&#43;</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleBold">&#8722;</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleBold">BLEE</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleBold">TEM&#44; SHV&#44; CTX-M&#8230;</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">2br&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">A&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Penicilinas&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#8722;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#8722;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">TEM resistentes a inhibidores&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">TEM-30&#8230;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">2ber&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">A&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Cefalosporinas-EEMonobact&#225;micos&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#8722;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#8722;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">BLEE resistentes a inhibidores&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">TEM-50&#8230;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">2c&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">A&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Carbenicilina&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#43;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#8722;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Penicilinasas&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">PSE-1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">2ce&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">A&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">CarbenicilinaCefepima&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#43;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#8722;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Penicilinasas-cefepimasas&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">RTG-4&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">2d&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">D&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Oxacilina&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#177;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#8722;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Oxacilinasas&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">OXA-1&#44; OXA-10&#8230;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">2de&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">D&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Cefalosporinas-EE&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#177;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#8722;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Oxacilinasas de espectro extendido&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">OXA-11&#8230;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleBold">2df</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleBold">D</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleBold">Carbapen&#233;micos</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleBold">&#177;</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleBold">&#8722;</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleBold">Carbapenemasas tipo OXA</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleBold">OXA-23&#44; OXA-48&#8230;</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">2e&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">A&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Cefalosporinas-EE&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#43;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#8722;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Carbapenemasas&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">CepA&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleBold">2f</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleBold">A</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleBold">Carbapen&#233;micos</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleBold">&#177;</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleBold">&#8722;</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleBold">Carbapenemasas</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleBold">KPC&#44; IMI&#44; GES-6&#8230;</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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Información del artículo

ISSN: 02105691
Idioma original: Español

DOI:10.1016/j.medin.2022.02.004

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año/Mes	Html	Pdf	Total

2024 Noviembre	124	18	142
2024 Octubre	3563	543	4106
2024 Septiembre	3835	443	4278
2024 Agosto	2422	439	2861
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2024 Junio	2092	405	2497
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2023 Julio	1243	313	1556
2023 Junio	1314	279	1593
2023 Mayo	1140	288	1428
2023 Abril	959	244	1203
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2023 Febrero	717	243	960
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2022 Noviembre	792	252	1044
2022 Octubre	621	203	824
2022 Septiembre	67	10	77
2022 Agosto	16	11	27
2022 Julio	56	48	104
2022 Junio	26	11	37
2022 Mayo	11	10	21
2022 Abril	12	10	22
2022 Marzo	10	8	18

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