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    "textoCompleto" => "<span class="elsevierStyleSections"><span id="sec0005" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0025">Introducci&#243;n</span><p id="par0005" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La resistencia antimicrobiana es una realidad&#44; y una constante preocupaci&#243;n para los profesionales sanitarios ante la falta de disponibilidad de nuevas mol&#233;culas para el tratamiento de microorganismos con elevada resistencia<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0350"><span class="elsevierStyleSup">1&#8211;3</span></a>&#46; Este problema se ha visto potenciado por la virulenta pandemia causada por el s&#237;ndrome respiratorio grave agudo por el coronavirus tipo 2&#44; que ha dado lugar a la COVID-19&#44; la cual ha generado&#44; hasta el momento de escribir esta revisi&#243;n&#44; m&#225;s de 350 millones de contagios&#44; con algo m&#225;s de 5 millones de fallecidos en todo el mundo&#46; Esta situaci&#243;n no solo ha creado una crisis del sistema sanitario mundial&#44; sino que ha condicionado un incremento incontrolado de las superinfecciones en los pacientes con COVID-19&#44; con un elevado y posible sobreuso de antibi&#243;ticos &#40;ATB&#41;&#46; Seg&#250;n datos del registro ENVIN-HELICS &#40;<a href="https://hws.vhebron.net/envin-helics/">https&#58;&#47;&#47;hws&#46;vhebron&#46;net&#47;envin-helics&#47;</a>&#41; la densidad de incidencia de neumon&#237;a asociada a la ventilaci&#243;n mec&#225;nica &#40;NAV&#41; se increment&#243; desde algo m&#225;s de 5 episodios&#47;1&#46;000 d&#237;as de ventilaci&#243;n mec&#225;nica &#40;VM&#41; en 2019 hasta 11&#44;5 episodios&#47;1&#46;000 d&#237;as de VM durante la pandemia &#40;2020&#41; y el uso de ATB en pacientes ingresados en unidades de cuidados intensivos &#40;UCI&#41; creci&#243; desde un 61&#37; &#40;2019&#41; hasta m&#225;s del 90&#37; durante la pandemia &#40;2020&#41;&#46; Paralelamente&#44; el aislamiento de bacilos gram negativos &#40;BGN&#41; multirresistentes se increment&#243; algo m&#225;s del 40&#37; en general&#44; pero si se consideran los BGN con carbapenemasa positiva la incidencia observada se duplic&#243; respecto del 2019 desde el 0&#44;8&#37; hasta el 1&#44;66&#37; en general y&#44; especialmente&#44; se triplic&#243; la adquisici&#243;n de estos dentro de la UCI&#44; desde 0&#44;35&#37; hasta 1&#44;33&#37; en 2020&#46;</p><p id="par0010" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Aunque la definici&#243;n de resistencia bacteriana se ha modificado en los &#250;ltimos a&#241;os podemos considerar que se definen 3 tipos de resistencia microbiana&#58; 1&#41; multirresistencia &#40;<span class="elsevierStyleItalic">multidrug-resistant</span> &#91;MDR&#93;&#41;&#44; definida como resistencia al menos a un agente en 3 o m&#225;s familias de ATB&#59; 2&#41; resistencia extendida &#40;<span class="elsevierStyleItalic">extensive drugs resistance</span> &#91;XDR&#93;&#41;&#44; definida como resistencia a por lo menos un ATB en todas las familias&#44; excepto en una o 2 de ellas&#59; y 3&#41; resistencia global &#40;<span class="elsevierStyleItalic">pan-drugs resistance</span> &#91;PDR&#93;&#41;&#44; definida como la resistencia a todos los ATB&#46; Recientemente se ha reconocido una nueva categor&#237;a denominada microorganismos de dif&#237;cil tratamiento &#40;<span class="elsevierStyleItalic">difficult-to-treat resistance</span> DTR&#41;&#44; definida como elevada resistencia a ATB de primera l&#237;nea de tratamiento<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0365"><span class="elsevierStyleSup">4&#44;5</span></a>&#46; De forma independiente a las cuestiones sem&#225;nticas&#44; las infecciones causadas por microorganismos resistentes se asocian a una disminuci&#243;n en la calidad de vida&#44; a un incremento en los costes en salud&#44; a la necesidad de utilizar ATB m&#225;s costosos o reutilizar &#171;viejos&#187; ATB con un elevado perfil de toxicidad y&#44; evidentemente&#44; a una mayor mortalidad<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0375"><span class="elsevierStyleSup">6&#44;7</span></a>&#46;</p><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Para complicar a&#250;n m&#225;s el panorama los programas de desarrollo de nuevos agentes ATB est&#225;n condicionados por un fuerte desincentivo para las empresas&#44; ya que el retorno de la inversi&#243;n en el desarrollo de ATB es sensiblemente menor respecto de otros medicamentos para enfermedades cr&#243;nicas o el c&#225;ncer<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0385"><span class="elsevierStyleSup">8&#44;9</span></a>&#46; Si se considera la mortalidad observada y el impacto econ&#243;mico relacionado con el tratamiento&#44; el grupo de microorganismos denominados &#171;ES&#91;KC&#93;APE&#187; &#40;E&#58; <span class="elsevierStyleItalic">Enterococcus faecium&#44;</span> S&#58; <span class="elsevierStyleItalic">Staphylococcus aureus</span> o tambi&#233;n <span class="elsevierStyleItalic">Stenotrophomonas maltophilia</span>&#44; K&#58; <span class="elsevierStyleItalic">Klebsiella pneumoniae</span> o recientemente C&#58; <span class="elsevierStyleItalic">Clostridioides difficile</span>&#44; A&#58; <span class="elsevierStyleItalic">Acinetobacter baumannii</span>&#44; P&#58; <span class="elsevierStyleItalic">Pseudomonas aeruginosa</span>&#44; E<span class="elsevierStyleItalic">&#58; Enterobacter</span> spp&#46;&#44; o recientemente <span class="elsevierStyleItalic">Enterobacteriaceae</span>&#41; representan el desaf&#237;o cl&#237;nico m&#225;s importante en la actualidad<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0395"><span class="elsevierStyleSup">10&#44;11</span></a>&#46; Para contrarrestar este escenario adverso la Federaci&#243;n Europea de Industrias y Asociaciones Farmac&#233;uticas se asoci&#243; con la Uni&#243;n Europea para establecer la mayor asociaci&#243;n p&#250;blico-privada para el desarrollo de la iniciativa de medicamentos innovadores bajo el programa &#171;Nuevos medicamentos para bichos malos&#187; <span class="elsevierStyleItalic">&#40;New Drugs for Bad Bugs&#41;</span>&#44; el cual fomenta desde el desarrollo de nuevos antibi&#243;ticos y la investigaci&#243;n cl&#237;nica&#44; hasta la remodelaci&#243;n del uso de antibi&#243;ticos&#44; con la esperanza de catalizar la aprobaci&#243;n de nuevos antibi&#243;ticos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0405"><span class="elsevierStyleSup">12</span></a>&#46;</p><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El objetivo de esta revisi&#243;n es conocer aspectos de inter&#233;s cl&#237;nico de los nuevos ATB y sus combinaciones para el tratamiento de BGN resistentes&#46; Para ello&#44; se ha realizado una b&#250;squeda en Pubmed&#47;Medline desde 2012-2021 con las palabras clave&#58; <span class="elsevierStyleItalic">intensive care</span>&#44; <span class="elsevierStyleItalic">critical care</span>&#44; <span class="elsevierStyleItalic">nosocomial pneumonia</span>&#44; <span class="elsevierStyleItalic">hospital acquired pneumonia</span>&#44; <span class="elsevierStyleItalic">healthcare associated&#47;acquired pneumonia</span>&#44; <span class="elsevierStyleItalic">ventilator acquired pneumonia</span>&#44; en combinaci&#243;n con <span class="elsevierStyleItalic">novel antibiotics&#47;antimicrobials</span>&#44; <span class="elsevierStyleItalic">ceftazidime&#47;avibactam</span>&#44; <span class="elsevierStyleItalic">ceftolozane&#47;tazobactam</span>&#44; <span class="elsevierStyleItalic">imipenem&#47;relebactam</span>&#44; <span class="elsevierStyleItalic">meropenem&#47;vaborbactam</span>&#44; <span class="elsevierStyleItalic">cefepime&#47;zidebactam</span>&#44; <span class="elsevierStyleItalic">aztreonem&#47;avibactam</span>&#44; <span class="elsevierStyleItalic">cefiderocol</span>&#46; La revisi&#243;n incluye los resultados de estudios aleatorizados&#44; metaan&#225;lisis&#44; estudios observacionales de calidad&#44; revisiones sistem&#225;ticas o narrativas&#44; gu&#237;as internacionales y opiniones de expertos&#46; Debido a la extensi&#243;n limitada de esta revisi&#243;n no pueden ser incluidos todos los ATB en desarrollo&#44; y se han elegido aquellos comercializados o pr&#243;ximos a su aprobaci&#243;n y con especial indicaci&#243;n en la infecci&#243;n respiratoria&#46;</p></span><span id="sec0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0030">&#946;-Lact&#225;micos<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#43;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>inhibidor de &#946;-lactamasas</span><span id="sec0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0035">Ceftazidima&#47;avibactam &#40;CAZ&#47;AVI&#41;</span><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">CAZ es una cefalosporina de tercera generaci&#243;n con actividad contra <span class="elsevierStyleItalic">Pseudomonas</span> spp&#46; combinada con un inhibidor no &#946;-lact&#225;mico semisint&#233;tico de &#946;-lactamasas &#40;AVI&#41;&#44; que ha sido ya comercializado y aprobado para el tratamiento de las infecciones graves por BGN<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0410"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a>&#46; La combinaci&#243;n con AVI restaura la efectividad de la CAZ sobre bacterias productoras de &#946;-lactamasas &#40;BLEE&#44; AmpC y CPE&#41; como enterobacterias y <span class="elsevierStyleItalic">Pseudomonas aeruginosa</span> &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig&#46; 1</a>&#41;&#46; El AVI junto a la CAZ reduce la concentraci&#243;n inhibitoria m&#237;nima &#40;CIM<span class="elsevierStyleInf">50</span> y CIM<span class="elsevierStyleInf">90&#41;</span> contra <span class="elsevierStyleItalic">P&#46; aeruginosa</span>&#44; posiblemente debido a la inactivaci&#243;n de AmpC&#46; Sin embargo&#44; los mecanismos adicionales de resistencia que presenta <span class="elsevierStyleItalic">Pseudomonas</span> spp&#46;&#44; como alteraciones de porinas&#44; metalo-&#946;-lactamasas &#40;MBL&#41;&#44; bombas de eflujo y OXA &#946;-lactamasas&#44; entre otros&#44; condiciona que la efectividad de este ATB se evidencie con mayor intensidad en enterobacterias&#46; CAZ&#47;AVI evidencia una elevada eficacia contra enterobacterias MDR y XDR respecto de sus comparadores&#44; como meropenem &#40;MERO&#41; o piperacilina&#47;tazobactam &#40;PTZ&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0415"><span class="elsevierStyleSup">14</span></a>&#46; En una reciente revisi&#243;n sistem&#225;tica de Soriano et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0420"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a>sobre 1&#46;926 pacientes tratados con CAZ&#47;AVI &#40;solo o en combinaci&#243;n&#41; y 1&#46;114 pacientes como comparadores&#47;controles&#44; los autores observaron una evoluci&#243;n favorable asociada a CAZ&#47;AVI en pacientes con infecciones graves por BGN&#46; Las infecciones m&#225;s comunes de los pacientes fueron neumon&#237;a&#44; bacteriemia e infecci&#243;n de piel y partes blandas &#40;IPPB&#41;&#46; Es interesante hacer hincapi&#233; en que 1&#46;718 enterobacterias presentaron resistencia a carbapenem o producci&#243;n de carbapenemasas y 150 <span class="elsevierStyleItalic">P&#46; aeruginosa</span> ten&#237;an MDR y XDR dentro de los pacientes tratados&#46; La mayor&#237;a de las publicaciones incluidas en la revisi&#243;n comunicaron una evoluci&#243;n m&#225;s favorable para CAZ&#47;AVI &#40;curaci&#243;n cl&#237;nica entre el 45&#37; al 100&#37;&#41; y estad&#237;sticamente superior respecto de los ATB comparadores&#46; Por otra parte&#44; los autores puntualizan que las resistencias ocurrieron de forma infrecuente&#44; y generalmente en <span class="elsevierStyleItalic">Klebsiella pneumoniae</span> productora de carbapenemasa &#40;KPC&#41;&#46; Los autores concluyen que la revisi&#243;n brinda una adecuada calidad de evidencia para el uso de CAZ&#47;AVI en el tratamiento de los pacientes hospitalizados con enterobacterias productoras de carbapenemasas y MDR <span class="elsevierStyleItalic">P&#46; aeruginosa&#46;</span></p><elsevierMultimedia ident="fig0005"></elsevierMultimedia><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En resumen&#44; CAZ&#47;AVI inhibe las &#946;-lactamasas de clase A y C de Ambler y algunas enzimas de la clase D&#44; incluyendo &#946;-lactamasas de amplio espectro &#40;BLEE&#41;&#44; carbapenemasas KPC y OXA-48 y enzimas AmpC&#46; CAZ&#47;AVI no inhibe las enzimas de la clase B &#40;metalo-&#946;-lactamasas&#41; y no es capaz de inhibir muchas enzimas de clase D&#46; En la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a> se pueden apreciar las caracter&#237;sticas comparativas entre CAZ&#47;AVI y otras combinaciones&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0005"></elsevierMultimedia></span><span id="sec0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0040">Ceftolozano&#47;tazobactam &#40;CTZ&#47;TAZ&#41;</span><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El CTZ es otra cefalosporina de amplio espectro ya comercializada y administrada en combinaci&#243;n con un inhibidor de &#946;-lactamasa &#40;TAZ&#41;&#46; El CTZ se diferencia de otras cefalosporinas por sus cadenas laterales en posici&#243;n 3 y 7 con un anillo bic&#237;clico &#946;-lact&#225;mico&#47;dihidrothiazina&#46; El anillo en posici&#243;n 7 brinda actividad contra los BGN&#44; mientras que el anillo en posici&#243;n 3 aumenta la estabilidad contra AmpC y previene la hidr&#243;lisis por microorganismos como <span class="elsevierStyleItalic">P&#46; aeruginosa</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0425"><span class="elsevierStyleSup">16</span></a>&#46; La combinaci&#243;n con TAZ disminuye la CIM<span class="elsevierStyleInf">50-90</span> de microorganismos que producen &#946;-lactamasas de clase A y C como <span class="elsevierStyleItalic">Escherichia coli&#44; Klebsiella pneumoniae&#44; Enterobacter</span> spp&#46; y <span class="elsevierStyleItalic">Serratia</span> spp&#46; y ejerce su actividad uni&#233;ndose irreversiblemente a las &#946;-lactamasas y someti&#233;ndose a una hidr&#243;lisis lenta&#46; Las &#946;-lactamasas de espectro estrecho&#44; como TEM-1&#44; TEM-2&#44; SHC-1 y OXA-1 tienen poco efecto sobre la actividad de CTZ&#47;TAZ &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig&#46; 1</a>&#41;&#46; Por otra parte&#44; las BLEE&#44; TEM3-9&#44; SHV-2-4&#44; OXA-2 y CTX-M-3&#8211;18 reducen la actividad del f&#225;rmaco&#44; pero a&#250;n puede seguir siendo eficaz&#46; En una revisi&#243;n de estudios de fase 3 de CTZ&#47;TAZ en infecci&#243;n complicada del tracto urinario e infecci&#243;n intraabdominal &#40;IIA&#41; causadas por <span class="elsevierStyleItalic">E&#46; coli</span> y <span class="elsevierStyleItalic">K&#46; pneumoniae</span> productoras de BLEE&#44; el 82&#37; de los 159 pat&#243;genos se consideraron susceptibles y el 97&#44;4&#37; se curaron cl&#237;nicamente<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0430"><span class="elsevierStyleSup">17</span></a>&#46;</p><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El CTZ&#47;TAZ mantiene su actividad frente a bacterias productoras de bombas de eflujo &#40;MexXY&#44; MexAB&#41;&#44; adem&#225;s se ha demostrado que mantiene su actividad contra varias cepas de <span class="elsevierStyleItalic">P&#46; aeruginosa</span> con PDR&#44; XDR y MDR perfil de resistencia que modifican su PBP &#40;prote&#237;nas de uni&#243;n a penicilina&#41;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0425"><span class="elsevierStyleSup">16&#8211;18</span></a>&#46; Sin embargo&#44; CTZ&#47;TAZ no tiene actividad contra carbapenemasas o metalo-&#946;-lactamasas&#44; tampoco tiene acci&#243;n sobre <span class="elsevierStyleItalic">Stenotrophomonas</span> spp&#46; y <span class="elsevierStyleItalic">Acinetobacter</span> spp&#46; &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig&#46; 1</a>&#41;&#46; El estudio central sobre el uso de CTZ&#47;TAZ en neumon&#237;a nosocomial incluyendo NAV<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0440"><span class="elsevierStyleSup">19</span></a> concluy&#243; sobre la no inferioridad respecto del comparador &#40;MERO&#41; con un subgrupo de pacientes que podr&#237;an tener una mejor evoluci&#243;n&#44; especialmente ante la presencia de <span class="elsevierStyleItalic">P&#46; aeruginosa</span> MDR y XDR&#44; por lo cual actualmente CTZ&#47;TAZ a altas dosis es una opci&#243;n para el tratamiento de NAV causado por microorganismos resistentes&#44; especialmente <span class="elsevierStyleItalic">P&#46; aeruginosa</span>&#44; motivo por el cual en una reciente revisi&#243;n sobre el tratamiento de la neumon&#237;a nosocomial<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0445"><span class="elsevierStyleSup">20</span></a>&#44; en un reciente consenso de expertos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0445"><span class="elsevierStyleSup">20</span></a>&#44; CTZ&#47;TAZ fue incluido como la primera opci&#243;n de tratamiento para la NAV con elevado riesgo de <span class="elsevierStyleItalic">P&#46; aeruginosa</span> con alg&#250;n perfil de resistencia dentro del algoritmo &#171;PANNUCI&#187;&#46; En la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a> se pueden observar las caracter&#237;sticas diferenciales entre CTZ&#47;TAZ y otras modernas combinaciones&#46;</p><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Es importante destacar que&#44; aunque a diferencia de otras cefalosporinas CFT&#47;TAZ ha demostrado una gran estabilidad contra AmpC&#44; la utilizaci&#243;n cl&#237;nica de este agente ha evidenciado a aparici&#243;n de resistencias durante el tratamiento relacionada con mutaciones de AmpC<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0450"><span class="elsevierStyleSup">21&#8211;23</span></a>&#46; El porcentaje de resistencia a CTZ&#47;TAZ durante su administraci&#243;n es variable&#44; desde un 3&#37; hasta un 14&#37;&#44; y se espera que el desarrollo de la resistencia durante el tratamiento ocurra con mayor probabilidad en los aislados de MDR y XDR&#44; muchos de los cuales ya presentan una de las mutaciones requeridas &#40;que conduce a la sobreexpresi&#243;n de AmpC&#41;&#46; Cuando esta resistencia a CTZ&#47;TAZ aparece en general se restaura la susceptibilidad para meropenem y PTZ&#44; f&#225;rmacos que pueden entonces utilizarse en el tratamiento<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0450"><span class="elsevierStyleSup">21</span></a>&#46;</p></span></span><span id="sec0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0045">Carbapenem<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#43;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>inhibidor &#946;-lactamasas</span><span id="sec0030" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0050">Meropenem&#47;vaborbactam &#40;MERO&#47;VABO&#41;</span><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El desarrollo de nuevas combinaciones basadas en &#171;viejos&#187; carbapen&#233;micos&#44; junto con nuevos inhibidores de &#946;-lactamasas activos sobre las carbapenemasas&#44; es una de las m&#225;s promisorias estrategias para el tratamiento de las enterobacterias resistentes a carbapenem &#40;CRE&#41;&#46;</p><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">MERO&#47;VABO es la combinaci&#243;n de un carbapen&#233;mico &#40;MERO&#41; del grupo 2&#44; con un nuevo inhibidor de la &#946;-lactamasa a base de &#225;cido bor&#243;nico c&#237;clico &#40;VABO&#41; aprobado y comercializado para el tratamiento de la ITU complicada&#44; infecci&#243;n intraabdominal y neumon&#237;a nosocomial&#44; incluyendo NAV causada por BGN con opciones limitadas de tratamiento&#46; El VABO&#44; debido a su perfil de inhibici&#243;n de la &#946;-lactamasa&#44; incrementa el espectro de actividad de MERO a cepas de enterobacterias que producen carbapenemasas del tipo KPC y carbapenemasas de clase A<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0465"><span class="elsevierStyleSup">24&#44;25</span></a>&#46; Estas cepas de enterobacterias son t&#237;picamente resistentes a otros carbapenem&#44; a otros &#946;-lact&#225;micos y&#44; adem&#225;s&#44; pueden ser resistentes a ATB no &#946;-lact&#225;micos debido a mutaciones cromos&#243;micas y pl&#225;smidos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0475"><span class="elsevierStyleSup">26</span></a>&#46; Diferentes publicaciones han informado de una actividad de MERO&#47;VABO contra enterobacterias productoras de KPC superior al 99&#37;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0465"><span class="elsevierStyleSup">24&#44;26&#44;27</span></a>&#46; MERO&#47;VABO es activo tambi&#233;n contra cepas mutantes de KPC&#44; las cuales son resistentes a CAZ&#47;AVI &#40;KPC-8&#44; KPC-31&#41; y es capaz de reducir la CIM de cepas con susceptibilidad reducida al MERO por producci&#243;n de BLEE o AmpC &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig&#46; 1</a>&#41;&#46; Por otro&#44; MERO&#47;VABO no es efectivo sobre carbapenemasas de clase B y D&#46; Lamentablemente&#44; la actividad contra <span class="elsevierStyleItalic">Pseudomonas aeruginosa</span> y <span class="elsevierStyleItalic">Acinetobacter</span> spp&#46; de MERO&#47;VABO es similar a la MERO solo&#44; esto es&#44; porque la resistencia a MERO est&#225; mediada por mecanismos que no son afectados por VABO&#44; como permeabilidad de la membrana&#44; desregulaci&#243;n de bombas de eflujo y producci&#243;n de &#946;-lactamasas de clase B y D&#46;</p><p id="par0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El segundo estudio aleatorizado de fase 3 &#40;TANGO II&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0485"><span class="elsevierStyleSup">28</span></a>&#44; que evalu&#243; la efectividad de MERO&#47;VABO respecto de la mejor terapia disponible &#40;MTD&#41; en pacientes con diferentes infecciones graves &#40;incluida NAV&#41; con sospecha de enterobacterias resistentes a carbapenem&#44; fue suspendido prematuramente con solo la inclusi&#243;n de 77 pacientes por razones &#233;ticas de eficacia&#46; Aunque esto disminuye notablemente el poder del estudio&#44; se observ&#243; una mejor&#237;a en la curaci&#243;n cl&#237;nica &#40;59&#37; vs&#46; 26&#37;&#41; y microbiol&#243;gica &#40;65&#37; vs&#46; 40&#37;&#41; para los pacientes tratados con MERO&#47;VABO respecto de MTD&#46; Espec&#237;ficamente&#44; en el subgrupo de NAV se evidenci&#243; una reducci&#243;n significativa de la mortalidad a los 28 d&#237;as &#40;22&#37; vs&#46; 44&#37;&#41; respecto de MTD&#46; Con sus limitaciones relacionadas con el poder del estudio&#44; TANGO II sugiere que MERO&#47;VABO es una adecuada opci&#243;n para el tratamiento de enterobacterias productoras de carbapenemasas&#46; En la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a> se pueden observar las caracter&#237;sticas diferenciales de MERO&#47;VABO respecto de otras nuevas combinaciones&#46;</p></span><span id="sec0035" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0055">Imipenem&#47;relebactam&#47;cilastatin &#40;IMI&#47;REL&#47;CIL&#41;</span><p id="par0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">IMI&#47;REL&#47;CIL es una combinaci&#243;n de un cl&#225;sico carbapenem &#40;IMI&#41;&#44; junto a un inhibidor renal de la dehidropeptidasa-<span class="elsevierStyleSmallCaps">i</span> &#40;CIL&#41; y a un moderno inhibidor de &#946;-lactamasa &#40;REL&#41;&#44; que ha sido aprobado de forma reciente en la Uni&#243;n Europea para el tratamiento de neumon&#237;a nosocomial&#44; NAV&#44; ITU complicadas e IIA en adultos con limitadas alternativas de tratamiento<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0490"><span class="elsevierStyleSup">29&#44;30</span></a>&#46;</p><p id="par0070" class="elsevierStylePara elsevierViewall">REL inhibe las &#946;-lactamasas de clases A y C&#44; y adem&#225;s las cefaloporinasas producidas por <span class="elsevierStyleItalic">Pseudomonas</span> spp&#46; Sin embargo&#44; REL no es activo sobre las MBL de la clase B o &#946;-lactamasas de clase D &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig&#46; 1</a>&#41;&#46;</p><p id="par0075" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La adici&#243;n de REL provoca una disminuci&#243;n marcada en la CIM<span class="elsevierStyleInf">50-90</span> de IMI sobre enterobacterias productoras de BLEE y KPC&#44; as&#237; tambi&#233;n sobre cepas de <span class="elsevierStyleItalic">P&#46; aeruginosa</span> resistentes a IMI<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0490"><span class="elsevierStyleSup">29&#44;31&#44;32</span></a>&#46; Adem&#225;s&#44; IMI o REL no est&#225;n sujetos a mecanismos de eflujo bacteriano&#59; esta caracter&#237;stica le brinda una ventaja comparativa sobre otros ATB que se ven afectados por cepas que expresan bombas de eflujo<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0490"><span class="elsevierStyleSup">29&#44;32</span></a>&#46;</p><p id="par0080" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Aunque el perfil de actividad <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span> de IMI&#47;CIL&#47;REL sobre cepas de <span class="elsevierStyleItalic">P&#46; aeruginosa</span> resistentes a carbapenem es similar al CAZ&#47;AVI&#44; IMI&#47;CIL&#47;REL mantiene una elevada actividad contra <span class="elsevierStyleItalic">P&#46; aeruginosa</span> que desarrolla resistencia a CAZ&#47;AVI y CTZ&#47;TAZ<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0510"><span class="elsevierStyleSup">33</span></a>&#44; por lo cual es una opci&#243;n adecuada para el tratamiento de rescate en infecciones graves&#46;</p><p id="par0085" class="elsevierStylePara elsevierViewall">IMI&#47;CIL&#47;REL result&#243; ser no inferior al comparador PTZ para el objetivo primario de mortalidad a los 28 d&#237;as por cualquier causa en el estudio aleatorizado RESTORE-IMI 2<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0515"><span class="elsevierStyleSup">34</span></a>&#46; Sin embargo&#44; en el an&#225;lisis predefinido por subgrupos de pacientes con VM o con APACHE II mayor de 15 puntos&#44; IMI&#47;CIL&#47;REL present&#243; una menor mortalidad respecto del comparador&#46;</p><p id="par0090" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Aunque a&#250;n no comercializado en nuestro pa&#237;s&#44; el posicionamiento de esta combinaci&#243;n est&#225; a&#250;n por determinar respecto de otras opciones disponibles con similares caracter&#237;sticas &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a>&#41;&#59; la evidencia disponible sugiere que IMI&#47;CIL&#47;REL es una adecuada y bien tolerada opci&#243;n de tratamiento para pacientes graves &#40;APACHE<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#62;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>15&#41; o en VM afectados de infecciones graves causadas por BGN resistentes a carbapen&#233;micos&#46;</p></span><span id="sec0040" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0060">Meropenem&#47;nacubactam &#40;MERO&#47;NACU&#41;</span><p id="par0095" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El NACU es un inhibidor de &#946;&#8211;lactamasa no &#946;&#8211;lact&#225;mico que se administra junto con MERO para el tratamiento de las infecciones por BGN&#46; El NACU ha demostrado su actividad frente a &#946;-lactamasas de clase A y C y en menor medida sobre la clase D<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0520"><span class="elsevierStyleSup">35&#44;36</span></a>&#46;</p><p id="par0100" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El NACU aisladamente posee actividad antibacteriana por uni&#243;n a la PBP2 de varias enterobacterias&#44; por lo cual administrado en combinaci&#243;n con MERO su efectividad se incrementa por la uni&#243;n con otras PBP&#46; Esta eficacia se observa sobre enterobacterias productoras de BLEE&#44; AmpC&#44; KPC&#44; MBL y OXA-48&#44; as&#237; como sobre cepas de <span class="elsevierStyleItalic">P&#46; aeruginosa</span> con producci&#243;n de AmpC &#40;desreprimidas&#41; o BLEE de clase A tipo PER o VEB<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0530"><span class="elsevierStyleSup">37&#44;38</span></a> &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig&#46; 1</a>&#41;&#46; El perfil de PK de NACU es similar a otros inhibidores y la concentraci&#243;n plasm&#225;tica y excreci&#243;n acumulativa urinaria es similar al MERO&#44; por lo cual la dosificaci&#243;n de MERO&#47;NACU en la disfunci&#243;n renal se ajusta a lo establecido para la administraci&#243;n de MERO de forma individual&#46; Estas propiedades hacen de MERO&#47;NACU un excelente candidato para futuras investigaciones cl&#237;nicas con microorganismos de dif&#237;cil tratamiento&#46;</p></span></span><span id="sec0045" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0065">Monobact&#225;micos<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#43;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>inhibidor de &#946;-lactamasas</span><span id="sec0050" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0070">Aztreonem&#47;avibactam &#40;AZT&#47;AVI&#41;</span><p id="par0105" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El AZT es un cl&#225;sico ATB &#946;-lact&#225;mico con un solo anillo &#40;monobact&#225;mico&#41;&#44; activo contra BGN aerobios&#44; pero inactivo contra microorganismos gram positivos&#46; Su uso ha estado muy limitado en el pasado por la frecuente presencia de microorganismos productores de BLEE y AmpC&#46; Contrariamente&#44; las MBL que hidrolizan todos los &#946;-lact&#225;micos no afectan a los monobact&#225;micos como ATZ y esta caracter&#237;stica ha permitido su utilizaci&#243;n en algunas cepas productoras de MBL<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0540"><span class="elsevierStyleSup">39&#44;40</span></a>&#46; Sin embargo&#44; como es frecuente la presencia de otros factores de resistencia como producci&#243;n de &#946;-lactamasas de clase A o AmpC&#44; ATZ solo permite su utilizaci&#243;n en uno de cada 3 pacientes con MBL&#46; La adici&#243;n de AVI&#44; un inhibidor no &#946;-lact&#225;mico de &#946;-lactamasas que ya fue descrito previamente&#44; restituye a AZT la capacidad de actuar con cepas de que expresan MBL como VIM &#40;<span class="elsevierStyleItalic">Verona-integron-encoded</span> BML&#41;&#44; imipenemasas &#40;IMPasa&#41; y NDM &#40;<span class="elsevierStyleItalic">New Delhi</span> MBL&#41; junto con KPC u otras carbapenemasas tipo-OXA<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0550"><span class="elsevierStyleSup">41</span></a>&#46; El ATZ&#47;AVI fue m&#225;s activo que MERO&#44; amicacina y CAZ&#47;AVI al inhibir en casi su totalidad las cepas de enterobacterias con producci&#243;n dual de carbapenemasas &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig&#46; 1</a>&#41;&#46; Sin embargo&#44; otro estudio evidenci&#243; que AZT&#47;AVI fue activo para todas las cepas de BGN productoras de carbapenemasas&#44; excepto para NDM-1 y NDM-7 producidas por cepas de <span class="elsevierStyleItalic">E&#46; coli</span> de Singapur<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0550"><span class="elsevierStyleSup">41&#8211;44</span></a>&#46; Su espectro de sobre todas las clases de &#946;-lactamasas confiere a AZT&#47;AVI un lugar prioritario en las UCI con elevada tasa de MBL&#46; La dosis adecuada en la disfunci&#243;n renal a&#250;n no ha sido establecida&#46; Diferentes estudios de fase 1 &#40;<a href="https://www.withpower.com/trial/phase-1-Renal-Insufficiency-7-2020-bffb2/https://www.clincosm.com/trial/renal-insufficiency-saint-paul-aztreonam-avibactam">https&#58;&#47;&#47;www&#46;withpower&#46;com&#47;trial&#47;phase-1-Renal-Insufficiency-7-2020-bffb2&#47;https&#58;&#47;&#47;www&#46;clincosm&#46;com&#47;trial&#47;renal-insufficiency-saint-paul-aztreonam-avibactam</a>&#41; podr&#225;n brindar esta informaci&#243;n pr&#243;ximamente&#46;</p></span></span><span id="sec0055" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0075">Cefalosporinas&#47;inhibidor de &#946;-lactamasas</span><span id="sec0060" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0080">Cefepime&#47;zidebactam &#40;CFP&#47;ZDB&#41;</span><p id="par0110" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El CFP es una conocida cefalosporina de cuarta generaci&#243;n que ejerce su actividad por la uni&#243;n a la PBP3 y tambi&#233;n a la PBP1 de microorganismos gram positivos y gram negativos&#44; incluyendo <span class="elsevierStyleItalic">P&#46; aeruginosa&#46;</span> La AmpC tiene baja afinidad por CFP&#44; por lo cual CFP mantiene su actividad frente a enterobacterias con AmpC desreprimidas&#46; Sin embargo&#44; el CFP puede ser hidrolizado por algunas &#946;-lactamasas de clase A&#44; incluyendo la BLEE&#44; KPC&#44; as&#237; como MBL &#40;clase B&#41; y algunas de clase D &#40;OXA&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0570"><span class="elsevierStyleSup">45</span></a>&#46;</p><p id="par0115" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Por su parte ZDB es un ATB no &#946;-lact&#225;mico con un modo de acci&#243;n dual&#44; que involucra una elevada y selectiva afinidad con la PBP 2 de BGN junto a la inhibici&#243;n de &#946;-lactamasas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0575"><span class="elsevierStyleSup">46&#44;47</span></a>&#46; El ZDB le confiere al CFP un gran potencial de acci&#243;n contra enterobacterias&#44; <span class="elsevierStyleItalic">P&#46; aeruginosa</span> y <span class="elsevierStyleItalic">Acinetobacter baumannii</span> MDR productoras de carbapenemasas y para aquellas cepas de <span class="elsevierStyleItalic">P&#46; aeruginosa</span> que presentan m&#250;ltiples mecanismos de resistencia&#44; incluyendo la combinaci&#243;n de estimulaci&#243;n de bombas de eflujo con una disminuci&#243;n en las porinas o una superproducci&#243;n de AmpC<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0570"><span class="elsevierStyleSup">45&#44;48&#44;49</span></a> &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig&#46; 1</a>&#41;&#46; Es importante destacar el marcado efecto sobre las cepas productores de carbapenemasas de clase D y sobre cepas productoras de MBL&#44; incluyendo VIM&#44; IMP y NDM&#44; as&#237; como sobre <span class="elsevierStyleItalic">P&#46; aeruginosa</span> con sobreexpresi&#243;n de AmpC y MBL &#40;VIM y IMI&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0595"><span class="elsevierStyleSup">50</span></a>&#46;</p><p id="par0120" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El posicionamiento de CFP&#47;ZDB necesita ser determinado a&#250;n con datos cl&#237;nicos de uso&#44; por lo cual depender&#225; del punto de corte asignado para realizar la comparaci&#243;n con otros modernos ATB&#46; Hasta entonces&#44; y seg&#250;n los resultados <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span>&#44; podr&#237;a ser parte fundamental del tratamiento en pacientes con MDR enterobacterias y <span class="elsevierStyleItalic">P&#46; aeruginosa</span> productoras de BLEE y MBL<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0600"><span class="elsevierStyleSup">51</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0065" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0085">Cefepime&#47;taniborbactam &#40;CFP&#47;TBB&#41;</span><p id="par0125" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El TBB es un nuevo inhibidor de &#946;-lactamasa a base de boronato c&#237;clico que carece de actividad antibacteriana&#44; pero es un potente inhibidor <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span> de la actividad de las BLEE y MBL<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0585"><span class="elsevierStyleSup">48</span></a>&#46; ElTBB confiere al CFP actividad contra microorganismos de dif&#237;cil tratamiento incluyendo enterobacteriales y <span class="elsevierStyleItalic">P&#46; aeruginosa</span> resistente a MERO&#44; productoras de BLEE&#44; AmpC&#44; OXA&#44; KPC y MBL incluyendo VIM y NDM<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0605"><span class="elsevierStyleSup">52-54</span></a> &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig&#46; 1</a>&#41;&#46; Aunque su efecto <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span> es muy atractivo&#44; los estudios cl&#237;nicos &#40;CERTAIN-1 en ITU y CERTAIN -2 en NAV&#41; est&#225;n a&#250;n por desarrollarse&#44; tras lo cual se deber&#225; posicionar a TBB respecto de los modernos inhibidores de MBL&#46;</p></span><span id="sec0070" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0090">Cefepime&#47;enmetazobactam &#40;CFP&#47;ETZ&#41;</span><p id="par0130" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El ETZ es una sulfona de &#225;cido penicilin&#225;nico y un moderno inhibidor de &#946;-lactamasas&#44; especialmente contra BLEE &#40;TEM&#44; SHV&#44; CTX&#41;&#46; La combinaci&#243;n con CFP le confiere una actividad <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span> comparable con MERO&#44; pero superior a PTZ contra enterobacterias productoras de BLEE<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0620"><span class="elsevierStyleSup">55&#44;56</span></a>&#46; Estudios <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span> tambi&#233;n demuestran que CFP&#47;ETZ es efectivo contra cepas de enterobacterias productoras de &#946;-lactamasas de clase A&#44; C y D<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0630"><span class="elsevierStyleSup">57&#44;58</span></a> &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig&#46; 1</a>&#41;&#46; Faltan a&#250;n datos cl&#237;nicos sobre su efectividad en NAV comparada con otras nuevas combinaciones para poder posicionarlo cl&#237;nicamente&#46;</p></span></span><span id="sec0075" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0095">Nuevas cefalosporinas</span><span id="sec0080" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0100">Cefiderocol &#40;CFD&#41;</span><p id="par0135" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El CFD es una nueva cefalosporina sider&#243;fora comercializada desde 2020 con un doble mecanismo de acci&#243;n&#59; adem&#225;s de la difusi&#243;n pasiva de CFD por los canales de porina de la membrana externa&#44; CFD puede unirse al hierro libre extracelular a trav&#233;s de su cadena lateral sider&#243;fora&#46; Las bacterias secretan naturalmente sider&#243;foros para permitir la absorci&#243;n de hierro f&#233;rrico del entorno hu&#233;sped&#44; por lo cual CFD se une al hierro f&#233;rrico libre y&#44; en consecuencia&#44; utiliza la absorci&#243;n bacteriana de los sider&#243;foros para penetrar en la bacteria&#44; un mecanismo conocido como &#171;caballo de Troya&#187;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0640"><span class="elsevierStyleSup">59&#44;60</span></a>&#46; Por otro lado&#44; CFD se une a las PFP&#44; especialmente a la PFP3&#44; inhibiendo la s&#237;ntesis de la pared celular de peptidoglicano de la bacteria&#44; lo que da lugar a lisis y muerte celular&#46;</p><p id="par0140" class="elsevierStylePara elsevierViewall">CFD es activo contra todos los BGN cl&#237;nicamente relevantes&#44; como enterobacterales&#44; <span class="elsevierStyleItalic">P&#46; aeruginosa</span>&#44; <span class="elsevierStyleItalic">Acinetobacter</span> spp&#46; y tambi&#233;n <span class="elsevierStyleItalic">Stenotrophomonas maltophilia</span>&#44; pero inefectivo contra cocos gram positivos &#40;CGP&#41; o anaerobios<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0650"><span class="elsevierStyleSup">61&#8211;63</span></a> &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig&#46; 1</a>&#41;&#46; Las dosis recomendadas y caracter&#237;sticas comparativas se aprecian en la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a>&#46; Despu&#233;s de una dosis de CFD la vida media del f&#225;rmaco es similar a otros &#946;-lact&#225;micos &#40;2-2&#44;7<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>horas&#41;&#44; con un volumen de distribuci&#243;n de 16-18<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>l&#46; Sin embargo&#44; la uni&#243;n a prote&#237;nas es sustancialmente mayor &#40;58&#37;&#41; respecto de CTZ &#40;11-21&#37;&#41; y CAZ &#40;21&#37;&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0665"><span class="elsevierStyleSup">64</span></a>&#44; y es excretado inalterado principalmente por la orina &#40;60-90&#37;&#41;&#46; Su efecto es tiempo dependiente &#40;&#37;T<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#62;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>CIM&#41; y se ha observado la eliminaci&#243;n de m&#225;s del 60&#37; despu&#233;s de una sesi&#243;n habitual de hemodi&#225;lisis&#46; La penetraci&#243;n en el pulm&#243;n es buena&#44; y en pacientes con ventilaci&#243;n mec&#225;nica con NAV la relaci&#243;n fluido alveolar &#40;ELF&#41;&#47;plasma libre estimada fue de 0&#44;21 al final de la perfusi&#243;n de 2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>g en 60<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>minutos y de 0&#44;55 2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>horas despu&#233;s del final de la perfusi&#243;n&#46; La penetraci&#243;n en ELF fue similar entre sujetos sanos y pacientes ventilados&#44; pero con una diminuci&#243;n por debajo de la CIM para los microorganismos m&#225;s frecuentes a partir de las 6<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>horas&#44; por lo cual la dosificaci&#243;n debe estar entre 4-6<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>horas para mantener un &#37;T<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#62;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>CIM mayor de 50&#37; entre el intervalo de dosis&#46;</p><p id="par0145" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El estudio APEKS-NP<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0670"><span class="elsevierStyleSup">65</span></a> evalu&#243; en 300 pacientes con neumon&#237;a nosocomial&#44; incluyendo NAV&#44; la no inferioridad de CFD respecto de MERO administrados en infusi&#243;n extendida de 3<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>horas&#44; y aunque esta forma de administraci&#243;n es fuera de gu&#237;a&#44; es el uso habitual de MERO&#46; No se observaron diferencias en la mortalidad a los 14 d&#237;as &#40;12&#44;4&#37; vs&#46; 11&#44;6&#37;&#41;&#44; ni en la frecuencia de curaci&#243;n cl&#237;nica &#40;65&#37; vs&#46; 67&#37;&#41; o erradicaci&#243;n microbiol&#243;gica &#40;41&#37; vs&#46; 42&#37;&#41; respectivamente para CFD y MERO&#46; Finalmente&#44; el estudio CREDIBLE-CR fue complementario a los anteriores&#44; ya que estudi&#243; el CFD vs&#46; la MTD para el tratamiento de las infecciones por BGN resistentes a carbapenem&#46; El estudio incluy&#243; 150 pacientes &#40;67 con NN&#41; y no se observaron diferencias en la cura cl&#237;nica &#40;43&#37; vs&#46; 43&#37;&#41; o erradicaci&#243;n microbiol&#243;gica &#40;30&#37; vs&#46; 29&#37;&#41; en general&#46; Llamativamente&#44; la mortalidad evidenci&#243; una tendencia mayor en CFD &#40;34&#37;&#41; respecto de MTD &#40;18&#37;&#44; p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;057&#41;&#44; aunque ninguna de las muertes fue atribuida a CFD&#46; Dado el amplio espectro de acci&#243;n sobre todas la BLEE&#44; incluidas MBL&#44; CFD es un ATB que debe estar disponible en aquellas UCI con elevada frecuencia de BGN de dif&#237;cil tratamiento&#46;</p></span></span><span id="sec0085" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0105">Consideraciones cl&#237;nicas del uso de nuevos antimicrobianos en ambientes de multirresistencia</span><span id="sec0090" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0110">Uso adecuado de los nuevos antimicrobianos</span><p id="par0150" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La decisi&#243;n de usar o reservar los nuevos ATB es una cuesti&#243;n dif&#237;cil de afrontar&#46; Esta pregunta no puede interpretarse adecuadamente si no la ponemos en un adecuado contexto global que incluye la epidemiolog&#237;a local&#44; las caracter&#237;sticas del enfermo en particular&#44; el foco de infecci&#243;n a tratar y&#44; por supuesto&#44; la implementaci&#243;n de programas de optimizaci&#243;n de antimicrobianos y pol&#237;ticas de tratamiento establecidas por protocolos consensuados<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0675"><span class="elsevierStyleSup">66</span></a>&#46; Adem&#225;s&#44; para facilitar la utilizaci&#243;n adecuada de los nuevos antimicrobianos resulta imprescindible&#44; a nuestro modo de ver&#44; una adecuada y precoz informaci&#243;n de microbiolog&#237;a&#46; En este aspecto las modernas t&#233;cnicas de diagn&#243;stico microbiol&#243;gico precoz mediante PCR m&#250;ltiple<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0680"><span class="elsevierStyleSup">67</span></a> permiten un tratamiento dirigido y precoz&#44; evitando el sobreuso de los antimicrobianos y disminuyendo la presi&#243;n de selecci&#243;n de la unidad&#46; Reservar los nuevos antimicrobianos y administrar combinaciones alternativas de viejos antibi&#243;ticos&#44; que pueden contemplar un efecto menor o una mayor incidencia de efectos secundarios&#44; no parece la opci&#243;n m&#225;s adecuada si disponemos de t&#233;cnicas r&#225;pidas que permitan descartar la presencia de microorganismos multirresistentes en elmomento de elegir el tratamiento emp&#237;rico o dirigido precoz&#46; En la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0010">figura 2</a> sugerimos un algoritmo de diagn&#243;stico y tratamiento para la neumon&#237;a asociada al ventilador que puede ser &#250;til para adaptarlo en cada UCI seg&#250;n la epidemiolog&#237;a local&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0010"></elsevierMultimedia></span><span id="sec0095" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0115">Infusi&#243;n prolongada</span><p id="par0155" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La perfusi&#243;n continua o extendida de antibi&#243;ticos &#946;-lact&#225;micos ha demostrado que mejora las condiciones PK&#47;PD de estos&#44; al maximizar el tiempo que la concentraci&#243;n plasm&#225;tica se mantiene por encima de la CIM e incrementa la eficacia&#46; Bas&#225;ndonos en estas consideraciones&#44; las modernas combinaciones de &#946;-lact&#225;micos junto a un inhibidor deber&#237;an comportarse de forma similar&#46; Existen escasas experiencias publicadas sobre el uso de los nuevos antimicrobianos en perfusi&#243;n extendida&#46; Un reciente estudio<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0685"><span class="elsevierStyleSup">68</span></a> evidenci&#243; que la dosificaci&#243;n habitual de 2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>g c&#47;8<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>horas de CTZ&#47;TAZ fue adecuada para obtener niveles plasm&#225;ticos sobre CIM &#40;&#402;T<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#62;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>MIC&#41; en m&#225;s de un 90&#37; del tiempo&#44; cuando se consideraron microorganismos con una CIM<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>6<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;l&#46; Sin embargo&#44; solamente la administraci&#243;n prolongada &#40;4<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>horas&#41; o la infusi&#243;n continua de CTZ&#47;TAZ alcanzaron los objetivos de niveles plasm&#225;ticos en m&#225;s del 90&#37; de los casos si la MIC de los microorganismos fue<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#8805;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>6<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;l<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0685"><span class="elsevierStyleSup">68</span></a>&#46; Por su parte&#44; el tratamiento con infusi&#243;n extendida de 4<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>horas de CAZ&#47;AVI obtuvo una curaci&#243;n cl&#237;nica del 80&#37; y microbiol&#243;gica del 90&#37;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0690"><span class="elsevierStyleSup">69</span></a>&#46; En dicho estudio los autores utilizaron en 10 pacientes con infecciones graves por <span class="elsevierStyleItalic">Pseudomonas aeruginosa</span> y <span class="elsevierStyleItalic">Klebsiella pneumoniae</span> una dosis diaria de 10<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>g de CAZ&#47;AVI&#44; obteniendo niveles plasm&#225;ticos de 63&#44;6<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;l&#44; lo cual se correlacion&#243; con altos niveles de la relaci&#243;n niveles plasm&#225;ticos&#47;CIM &#40;mediana de 13<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;l&#41; sin evidencias de alteraciones neurol&#243;gicas ni toxicidad hematol&#243;gica&#46;</p><p id="par0160" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La necesidad de mantener niveles elevados de antimicrobianos en plasma de forma constante es una situaci&#243;n especialmente relevante en los pacientes cr&#237;ticos&#44; por lo cual&#44; y tal como lo estamos haciendo con otros &#946;-lact&#225;micos&#44; recomendamos la administraci&#243;n extendida de CTZ&#47;TAZ&#44; especialmente en pacientes en ventilaci&#243;n mec&#225;nica o con incremento de la depuraci&#243;n de creatinina&#46;</p></span></span><span id="sec0100" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0120">Conclusiones</span><p id="par0165" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La r&#225;pida diseminaci&#243;n de cepas productoras de &#946;-lactamasas de espectro extendido&#44; y en especial de MBL&#44; generalmente asociadas a la presencia de enterobacterias o <span class="elsevierStyleItalic">P&#46; aeruginosa</span>&#44; ha condicionado una crisis muy seria en los sistemas sanitarios&#46;</p><p id="par0170" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Tanto el incremento en la movilidad de la poblaci&#243;n&#44; as&#237; como&#44; la alta prevalencia de aparici&#243;n de resistencia mediada por pl&#225;smidos&#44; o la elevada colonizaci&#243;n intestinal por BGN-MDR&#44; contribuyen a esta elevada e incontrolada diseminaci&#243;n de la resistencia en todo el mundo&#46;</p><p id="par0175" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La importancia cl&#237;nica de estas infecciones est&#225; relacionada con su elevada mortalidad&#44; especialmente debido a que las cepas productoras de MBL son habitualmente resistentes a todos los &#946;-lact&#225;micos&#44; incluyendo las nuevas combinaciones entre &#946;-lact&#225;micos o carbapen&#233;micos con inhibidores de &#946;-lactamasas&#46; En este grave contexto el desarrollo de nuevas combinaciones con modernos y m&#225;s potentes inhibidores de &#946;-lactamasas pueden restaurar la sensibilidad de ATB cl&#225;sicos a estos microorganismos de dif&#237;cil tratamiento&#46; El posicionamiento cl&#237;nico de cada uno de ellos est&#225; pendiente de los resultados de su aplicaci&#243;n en estudios cl&#237;nicos con pacientes cr&#237;ticos&#44; o del uso compasivo ante el fracaso de los mejores tratamientos disponibles&#46;</p></span><span id="sec0110" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0125">Financiaci&#243;n</span><p id="par0190" class="elsevierStylePara elsevierViewall">No hay financiaci&#243;n para este manuscrito&#46;</p></span><span id="sec0105" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0130">Conflicto de intereses</span><p id="par0180" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Alejandro Rodr&#237;guez ha recibido honorarios por participaci&#243;n en actividades docentes por parte de PFIZER&#44; MSD&#44; GILEAD&#44; THERMOFISHER&#44; ROCHE y BIOMEREUX&#46;</p><p id="par0185" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El resto de los autores no presenta conflicto de intereses que declarar&#46;</p></span></span>"
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Caracter&#237;sticas&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">MERO&#47;VABO&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">IMI&#47;CIL&#47;REL&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">CFD&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">Vida media &#40;h&#41;</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">1&#44;5-3&#44;0&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">1&#44;1-1&#46;8&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">2-2&#44;7&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">Uni&#243;n a prote&#237;nas &#40;&#37;&#41;</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">5-22&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">16-30&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">2-33&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">Vol&#46; distribuci&#243;n &#40;l&#41;</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">19-28&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">0&#44;58-0&#44;3&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">0&#44;43-0&#44;44&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">0&#44;1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">Eliminaci&#243;n</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Renal&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Renal&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Renal&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Renal&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Renal&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">Indicaciones</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
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                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
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                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>BGN con limitadas opciones de tratamiento<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0005"><span class="elsevierStyleSup">a</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">S&#237;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">No&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">S&#237;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">S&#237;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">S&#237;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>IIA<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0005"><span class="elsevierStyleSup">a</span></a> complicada&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">S&#237;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">S&#237;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">S&#237;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">S&#237;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">No&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>NN<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0005"><span class="elsevierStyleSup">a</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">S&#237;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">S&#237;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">S&#237;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">S&#237;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">S&#237;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Bacteriemia secundaria<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0005"><span class="elsevierStyleSup">a</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">S&#237;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">No&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">S&#237;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">S&#237;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">No&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">Administraci&#243;n</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>g&#47;0&#44;5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>g c&#47;8<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>g&#47;1<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>g c&#47;8<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>g&#47;2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>g c&#47;8<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">0&#44;5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>g&#47;0&#44;5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>g&#47;0&#44;25<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>c&#47;6<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>g c&#47;8<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">Duraci&#243;n infusi&#243;n&#40;h&#41;</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">2&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">3&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">3&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">Ajuste por funci&#243;n renal hiperfiltrante</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">No&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">No&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">No&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">No&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">S&#237; &#40;&#62;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>120&#41; 2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>g c&#47;6<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">Ajuste por AKI &#40;CrCL corte en mL&#47;min&#41;</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">S&#237; &#40;&#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>50&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">S&#237; &#40;&#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>50&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">S&#237; &#40;&#62;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>40&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">S&#237; &#40;&#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>90&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">S&#237; &#40;&#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>90&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">30-50<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>1 g&#47;0&#44;25<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>g c&#47;8<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h<span class="elsevierStyleSup">b</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">30-50<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>1g&#47;0&#44;5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>g c&#47;8<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h<span class="elsevierStyleSup">a</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">39-20<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>1g&#47;1<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>g c&#47;8<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0015"><span class="elsevierStyleSup">c</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">90-60<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>400&#47;400&#47;200 c&#47;6<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0020"><span class="elsevierStyleSup">d</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">90-60<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>g c&#47;8<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0025"><span class="elsevierStyleSup">e</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">15-29<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;75<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>g&#47;0&#44;1875<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>g c&#47;12h<span class="elsevierStyleSup">b</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">15-29<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>g&#47;0&#44;25<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>g c&#47;8<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h<span class="elsevierStyleSup">a</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">10-19<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>1g&#47;1<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>g c&#47;12<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0015"><span class="elsevierStyleSup">c</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">59-30<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>300&#47;300&#47;150 c&#47;6<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0020"><span class="elsevierStyleSup">d</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">59-30<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>1&#44;5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>g c&#47;8<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0025"><span class="elsevierStyleSup">e</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
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Puesta al día en Medicina Intensiva: infecciones graves por gram negativos multirresistentes
Antibióticos en desarrollo para bacilos gram negativos multirresistentes
Antibiotics in development for multiresistant gram-negative bacilli
A. Rodrígueza,b,
Autor para correspondencia
ahr1161@yahoo.es

Autor para correspondencia.
, G. Morenoa, M. Bodia,b, I. Martín-Loechesc
a Servicio de Medicina Intensiva, Hospital Universitario Joan XXIII, Tarragona, España
b IISPV/CIBERES, Tarragona, España
c Trinity College Dublin, School of Medicine. Intensive Care Medicine St James's Hospital, Dublín, Irlanda
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sino que ha condicionado un incremento incontrolado de las superinfecciones en los pacientes con COVID-19&#44; con un elevado y posible sobreuso de antibi&#243;ticos &#40;ATB&#41;&#46; Seg&#250;n datos del registro ENVIN-HELICS &#40;<a href="https://hws.vhebron.net/envin-helics/">https&#58;&#47;&#47;hws&#46;vhebron&#46;net&#47;envin-helics&#47;</a>&#41; la densidad de incidencia de neumon&#237;a asociada a la ventilaci&#243;n mec&#225;nica &#40;NAV&#41; se increment&#243; desde algo m&#225;s de 5 episodios&#47;1&#46;000 d&#237;as de ventilaci&#243;n mec&#225;nica &#40;VM&#41; en 2019 hasta 11&#44;5 episodios&#47;1&#46;000 d&#237;as de VM durante la pandemia &#40;2020&#41; y el uso de ATB en pacientes ingresados en unidades de cuidados intensivos &#40;UCI&#41; creci&#243; desde un 61&#37; &#40;2019&#41; hasta m&#225;s del 90&#37; durante la pandemia &#40;2020&#41;&#46; Paralelamente&#44; el aislamiento de bacilos gram negativos &#40;BGN&#41; multirresistentes se increment&#243; algo m&#225;s del 40&#37; en general&#44; pero si se consideran los BGN con carbapenemasa positiva la incidencia observada se duplic&#243; respecto del 2019 desde el 0&#44;8&#37; hasta el 1&#44;66&#37; en general y&#44; especialmente&#44; se triplic&#243; la adquisici&#243;n de estos dentro de la UCI&#44; desde 0&#44;35&#37; hasta 1&#44;33&#37; en 2020&#46;</p><p id="par0010" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Aunque la definici&#243;n de resistencia bacteriana se ha modificado en los &#250;ltimos a&#241;os podemos considerar que se definen 3 tipos de resistencia microbiana&#58; 1&#41; multirresistencia &#40;<span class="elsevierStyleItalic">multidrug-resistant</span> &#91;MDR&#93;&#41;&#44; definida como resistencia al menos a un agente en 3 o m&#225;s familias de ATB&#59; 2&#41; resistencia extendida &#40;<span class="elsevierStyleItalic">extensive drugs resistance</span> &#91;XDR&#93;&#41;&#44; definida como resistencia a por lo menos un ATB en todas las familias&#44; excepto en una o 2 de ellas&#59; y 3&#41; resistencia global &#40;<span class="elsevierStyleItalic">pan-drugs resistance</span> &#91;PDR&#93;&#41;&#44; definida como la resistencia a todos los ATB&#46; Recientemente se ha reconocido una nueva categor&#237;a denominada microorganismos de dif&#237;cil tratamiento &#40;<span class="elsevierStyleItalic">difficult-to-treat resistance</span> DTR&#41;&#44; definida como elevada resistencia a ATB de primera l&#237;nea de tratamiento<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0365"><span class="elsevierStyleSup">4&#44;5</span></a>&#46; De forma independiente a las cuestiones sem&#225;nticas&#44; las infecciones causadas por microorganismos resistentes se asocian a una disminuci&#243;n en la calidad de vida&#44; a un incremento en los costes en salud&#44; a la necesidad de utilizar ATB m&#225;s costosos o reutilizar &#171;viejos&#187; ATB con un elevado perfil de toxicidad y&#44; evidentemente&#44; a una mayor mortalidad<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0375"><span class="elsevierStyleSup">6&#44;7</span></a>&#46;</p><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Para complicar a&#250;n m&#225;s el panorama los programas de desarrollo de nuevos agentes ATB est&#225;n condicionados por un fuerte desincentivo para las empresas&#44; ya que el retorno de la inversi&#243;n en el desarrollo de ATB es sensiblemente menor respecto de otros medicamentos para enfermedades cr&#243;nicas o el c&#225;ncer<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0385"><span class="elsevierStyleSup">8&#44;9</span></a>&#46; Si se considera la mortalidad observada y el impacto econ&#243;mico relacionado con el tratamiento&#44; el grupo de microorganismos denominados &#171;ES&#91;KC&#93;APE&#187; &#40;E&#58; <span class="elsevierStyleItalic">Enterococcus faecium&#44;</span> S&#58; <span class="elsevierStyleItalic">Staphylococcus aureus</span> o tambi&#233;n <span class="elsevierStyleItalic">Stenotrophomonas maltophilia</span>&#44; K&#58; <span class="elsevierStyleItalic">Klebsiella pneumoniae</span> o recientemente C&#58; <span class="elsevierStyleItalic">Clostridioides difficile</span>&#44; A&#58; <span class="elsevierStyleItalic">Acinetobacter baumannii</span>&#44; P&#58; <span class="elsevierStyleItalic">Pseudomonas aeruginosa</span>&#44; E<span class="elsevierStyleItalic">&#58; Enterobacter</span> spp&#46;&#44; o recientemente <span class="elsevierStyleItalic">Enterobacteriaceae</span>&#41; representan el desaf&#237;o cl&#237;nico m&#225;s importante en la actualidad<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0395"><span class="elsevierStyleSup">10&#44;11</span></a>&#46; Para contrarrestar este escenario adverso la Federaci&#243;n Europea de Industrias y Asociaciones Farmac&#233;uticas se asoci&#243; con la Uni&#243;n Europea para establecer la mayor asociaci&#243;n p&#250;blico-privada para el desarrollo de la iniciativa de medicamentos innovadores bajo el programa &#171;Nuevos medicamentos para bichos malos&#187; <span class="elsevierStyleItalic">&#40;New Drugs for Bad Bugs&#41;</span>&#44; el cual fomenta desde el desarrollo de nuevos antibi&#243;ticos y la investigaci&#243;n cl&#237;nica&#44; hasta la remodelaci&#243;n del uso de antibi&#243;ticos&#44; con la esperanza de catalizar la aprobaci&#243;n de nuevos antibi&#243;ticos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0405"><span class="elsevierStyleSup">12</span></a>&#46;</p><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El objetivo de esta revisi&#243;n es conocer aspectos de inter&#233;s cl&#237;nico de los nuevos ATB y sus combinaciones para el tratamiento de BGN resistentes&#46; Para ello&#44; se ha realizado una b&#250;squeda en Pubmed&#47;Medline desde 2012-2021 con las palabras clave&#58; <span class="elsevierStyleItalic">intensive care</span>&#44; <span class="elsevierStyleItalic">critical care</span>&#44; <span class="elsevierStyleItalic">nosocomial pneumonia</span>&#44; <span class="elsevierStyleItalic">hospital acquired pneumonia</span>&#44; <span class="elsevierStyleItalic">healthcare associated&#47;acquired pneumonia</span>&#44; <span class="elsevierStyleItalic">ventilator acquired pneumonia</span>&#44; en combinaci&#243;n con <span class="elsevierStyleItalic">novel antibiotics&#47;antimicrobials</span>&#44; <span class="elsevierStyleItalic">ceftazidime&#47;avibactam</span>&#44; <span class="elsevierStyleItalic">ceftolozane&#47;tazobactam</span>&#44; <span class="elsevierStyleItalic">imipenem&#47;relebactam</span>&#44; <span class="elsevierStyleItalic">meropenem&#47;vaborbactam</span>&#44; <span class="elsevierStyleItalic">cefepime&#47;zidebactam</span>&#44; <span class="elsevierStyleItalic">aztreonem&#47;avibactam</span>&#44; <span class="elsevierStyleItalic">cefiderocol</span>&#46; La revisi&#243;n incluye los resultados de estudios aleatorizados&#44; metaan&#225;lisis&#44; estudios observacionales de calidad&#44; revisiones sistem&#225;ticas o narrativas&#44; gu&#237;as internacionales y opiniones de expertos&#46; Debido a la extensi&#243;n limitada de esta revisi&#243;n no pueden ser incluidos todos los ATB en desarrollo&#44; y se han elegido aquellos comercializados o pr&#243;ximos a su aprobaci&#243;n y con especial indicaci&#243;n en la infecci&#243;n respiratoria&#46;</p></span><span id="sec0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0030">&#946;-Lact&#225;micos<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#43;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>inhibidor de &#946;-lactamasas</span><span id="sec0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0035">Ceftazidima&#47;avibactam &#40;CAZ&#47;AVI&#41;</span><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">CAZ es una cefalosporina de tercera generaci&#243;n con actividad contra <span class="elsevierStyleItalic">Pseudomonas</span> spp&#46; combinada con un inhibidor no &#946;-lact&#225;mico semisint&#233;tico de &#946;-lactamasas &#40;AVI&#41;&#44; que ha sido ya comercializado y aprobado para el tratamiento de las infecciones graves por BGN<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0410"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a>&#46; La combinaci&#243;n con AVI restaura la efectividad de la CAZ sobre bacterias productoras de &#946;-lactamasas &#40;BLEE&#44; AmpC y CPE&#41; como enterobacterias y <span class="elsevierStyleItalic">Pseudomonas aeruginosa</span> &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig&#46; 1</a>&#41;&#46; El AVI junto a la CAZ reduce la concentraci&#243;n inhibitoria m&#237;nima &#40;CIM<span class="elsevierStyleInf">50</span> y CIM<span class="elsevierStyleInf">90&#41;</span> contra <span class="elsevierStyleItalic">P&#46; aeruginosa</span>&#44; posiblemente debido a la inactivaci&#243;n de AmpC&#46; Sin embargo&#44; los mecanismos adicionales de resistencia que presenta <span class="elsevierStyleItalic">Pseudomonas</span> spp&#46;&#44; como alteraciones de porinas&#44; metalo-&#946;-lactamasas &#40;MBL&#41;&#44; bombas de eflujo y OXA &#946;-lactamasas&#44; entre otros&#44; condiciona que la efectividad de este ATB se evidencie con mayor intensidad en enterobacterias&#46; CAZ&#47;AVI evidencia una elevada eficacia contra enterobacterias MDR y XDR respecto de sus comparadores&#44; como meropenem &#40;MERO&#41; o piperacilina&#47;tazobactam &#40;PTZ&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0415"><span class="elsevierStyleSup">14</span></a>&#46; En una reciente revisi&#243;n sistem&#225;tica de Soriano et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0420"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a>sobre 1&#46;926 pacientes tratados con CAZ&#47;AVI &#40;solo o en combinaci&#243;n&#41; y 1&#46;114 pacientes como comparadores&#47;controles&#44; los autores observaron una evoluci&#243;n favorable asociada a CAZ&#47;AVI en pacientes con infecciones graves por BGN&#46; Las infecciones m&#225;s comunes de los pacientes fueron neumon&#237;a&#44; bacteriemia e infecci&#243;n de piel y partes blandas &#40;IPPB&#41;&#46; Es interesante hacer hincapi&#233; en que 1&#46;718 enterobacterias presentaron resistencia a carbapenem o producci&#243;n de carbapenemasas y 150 <span class="elsevierStyleItalic">P&#46; aeruginosa</span> ten&#237;an MDR y XDR dentro de los pacientes tratados&#46; La mayor&#237;a de las publicaciones incluidas en la revisi&#243;n comunicaron una evoluci&#243;n m&#225;s favorable para CAZ&#47;AVI &#40;curaci&#243;n cl&#237;nica entre el 45&#37; al 100&#37;&#41; y estad&#237;sticamente superior respecto de los ATB comparadores&#46; Por otra parte&#44; los autores puntualizan que las resistencias ocurrieron de forma infrecuente&#44; y generalmente en <span class="elsevierStyleItalic">Klebsiella pneumoniae</span> productora de carbapenemasa &#40;KPC&#41;&#46; Los autores concluyen que la revisi&#243;n brinda una adecuada calidad de evidencia para el uso de CAZ&#47;AVI en el tratamiento de los pacientes hospitalizados con enterobacterias productoras de carbapenemasas y MDR <span class="elsevierStyleItalic">P&#46; aeruginosa&#46;</span></p><elsevierMultimedia ident="fig0005"></elsevierMultimedia><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En resumen&#44; CAZ&#47;AVI inhibe las &#946;-lactamasas de clase A y C de Ambler y algunas enzimas de la clase D&#44; incluyendo &#946;-lactamasas de amplio espectro &#40;BLEE&#41;&#44; carbapenemasas KPC y OXA-48 y enzimas AmpC&#46; CAZ&#47;AVI no inhibe las enzimas de la clase B &#40;metalo-&#946;-lactamasas&#41; y no es capaz de inhibir muchas enzimas de clase D&#46; En la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a> se pueden apreciar las caracter&#237;sticas comparativas entre CAZ&#47;AVI y otras combinaciones&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0005"></elsevierMultimedia></span><span id="sec0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0040">Ceftolozano&#47;tazobactam &#40;CTZ&#47;TAZ&#41;</span><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El CTZ es otra cefalosporina de amplio espectro ya comercializada y administrada en combinaci&#243;n con un inhibidor de &#946;-lactamasa &#40;TAZ&#41;&#46; El CTZ se diferencia de otras cefalosporinas por sus cadenas laterales en posici&#243;n 3 y 7 con un anillo bic&#237;clico &#946;-lact&#225;mico&#47;dihidrothiazina&#46; El anillo en posici&#243;n 7 brinda actividad contra los BGN&#44; mientras que el anillo en posici&#243;n 3 aumenta la estabilidad contra AmpC y previene la hidr&#243;lisis por microorganismos como <span class="elsevierStyleItalic">P&#46; aeruginosa</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0425"><span class="elsevierStyleSup">16</span></a>&#46; La combinaci&#243;n con TAZ disminuye la CIM<span class="elsevierStyleInf">50-90</span> de microorganismos que producen &#946;-lactamasas de clase A y C como <span class="elsevierStyleItalic">Escherichia coli&#44; Klebsiella pneumoniae&#44; Enterobacter</span> spp&#46; y <span class="elsevierStyleItalic">Serratia</span> spp&#46; y ejerce su actividad uni&#233;ndose irreversiblemente a las &#946;-lactamasas y someti&#233;ndose a una hidr&#243;lisis lenta&#46; Las &#946;-lactamasas de espectro estrecho&#44; como TEM-1&#44; TEM-2&#44; SHC-1 y OXA-1 tienen poco efecto sobre la actividad de CTZ&#47;TAZ &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig&#46; 1</a>&#41;&#46; Por otra parte&#44; las BLEE&#44; TEM3-9&#44; SHV-2-4&#44; OXA-2 y CTX-M-3&#8211;18 reducen la actividad del f&#225;rmaco&#44; pero a&#250;n puede seguir siendo eficaz&#46; En una revisi&#243;n de estudios de fase 3 de CTZ&#47;TAZ en infecci&#243;n complicada del tracto urinario e infecci&#243;n intraabdominal &#40;IIA&#41; causadas por <span class="elsevierStyleItalic">E&#46; coli</span> y <span class="elsevierStyleItalic">K&#46; pneumoniae</span> productoras de BLEE&#44; el 82&#37; de los 159 pat&#243;genos se consideraron susceptibles y el 97&#44;4&#37; se curaron cl&#237;nicamente<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0430"><span class="elsevierStyleSup">17</span></a>&#46;</p><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El CTZ&#47;TAZ mantiene su actividad frente a bacterias productoras de bombas de eflujo &#40;MexXY&#44; MexAB&#41;&#44; adem&#225;s se ha demostrado que mantiene su actividad contra varias cepas de <span class="elsevierStyleItalic">P&#46; aeruginosa</span> con PDR&#44; XDR y MDR perfil de resistencia que modifican su PBP &#40;prote&#237;nas de uni&#243;n a penicilina&#41;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0425"><span class="elsevierStyleSup">16&#8211;18</span></a>&#46; Sin embargo&#44; CTZ&#47;TAZ no tiene actividad contra carbapenemasas o metalo-&#946;-lactamasas&#44; tampoco tiene acci&#243;n sobre <span class="elsevierStyleItalic">Stenotrophomonas</span> spp&#46; y <span class="elsevierStyleItalic">Acinetobacter</span> spp&#46; &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig&#46; 1</a>&#41;&#46; El estudio central sobre el uso de CTZ&#47;TAZ en neumon&#237;a nosocomial incluyendo NAV<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0440"><span class="elsevierStyleSup">19</span></a> concluy&#243; sobre la no inferioridad respecto del comparador &#40;MERO&#41; con un subgrupo de pacientes que podr&#237;an tener una mejor evoluci&#243;n&#44; especialmente ante la presencia de <span class="elsevierStyleItalic">P&#46; aeruginosa</span> MDR y XDR&#44; por lo cual actualmente CTZ&#47;TAZ a altas dosis es una opci&#243;n para el tratamiento de NAV causado por microorganismos resistentes&#44; especialmente <span class="elsevierStyleItalic">P&#46; aeruginosa</span>&#44; motivo por el cual en una reciente revisi&#243;n sobre el tratamiento de la neumon&#237;a nosocomial<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0445"><span class="elsevierStyleSup">20</span></a>&#44; en un reciente consenso de expertos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0445"><span class="elsevierStyleSup">20</span></a>&#44; CTZ&#47;TAZ fue incluido como la primera opci&#243;n de tratamiento para la NAV con elevado riesgo de <span class="elsevierStyleItalic">P&#46; aeruginosa</span> con alg&#250;n perfil de resistencia dentro del algoritmo &#171;PANNUCI&#187;&#46; En la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a> se pueden observar las caracter&#237;sticas diferenciales entre CTZ&#47;TAZ y otras modernas combinaciones&#46;</p><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Es importante destacar que&#44; aunque a diferencia de otras cefalosporinas CFT&#47;TAZ ha demostrado una gran estabilidad contra AmpC&#44; la utilizaci&#243;n cl&#237;nica de este agente ha evidenciado a aparici&#243;n de resistencias durante el tratamiento relacionada con mutaciones de AmpC<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0450"><span class="elsevierStyleSup">21&#8211;23</span></a>&#46; El porcentaje de resistencia a CTZ&#47;TAZ durante su administraci&#243;n es variable&#44; desde un 3&#37; hasta un 14&#37;&#44; y se espera que el desarrollo de la resistencia durante el tratamiento ocurra con mayor probabilidad en los aislados de MDR y XDR&#44; muchos de los cuales ya presentan una de las mutaciones requeridas &#40;que conduce a la sobreexpresi&#243;n de AmpC&#41;&#46; Cuando esta resistencia a CTZ&#47;TAZ aparece en general se restaura la susceptibilidad para meropenem y PTZ&#44; f&#225;rmacos que pueden entonces utilizarse en el tratamiento<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0450"><span class="elsevierStyleSup">21</span></a>&#46;</p></span></span><span id="sec0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0045">Carbapenem<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#43;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>inhibidor &#946;-lactamasas</span><span id="sec0030" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0050">Meropenem&#47;vaborbactam &#40;MERO&#47;VABO&#41;</span><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El desarrollo de nuevas combinaciones basadas en &#171;viejos&#187; carbapen&#233;micos&#44; junto con nuevos inhibidores de &#946;-lactamasas activos sobre las carbapenemasas&#44; es una de las m&#225;s promisorias estrategias para el tratamiento de las enterobacterias resistentes a carbapenem &#40;CRE&#41;&#46;</p><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">MERO&#47;VABO es la combinaci&#243;n de un carbapen&#233;mico &#40;MERO&#41; del grupo 2&#44; con un nuevo inhibidor de la &#946;-lactamasa a base de &#225;cido bor&#243;nico c&#237;clico &#40;VABO&#41; aprobado y comercializado para el tratamiento de la ITU complicada&#44; infecci&#243;n intraabdominal y neumon&#237;a nosocomial&#44; incluyendo NAV causada por BGN con opciones limitadas de tratamiento&#46; El VABO&#44; debido a su perfil de inhibici&#243;n de la &#946;-lactamasa&#44; incrementa el espectro de actividad de MERO a cepas de enterobacterias que producen carbapenemasas del tipo KPC y carbapenemasas de clase A<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0465"><span class="elsevierStyleSup">24&#44;25</span></a>&#46; Estas cepas de enterobacterias son t&#237;picamente resistentes a otros carbapenem&#44; a otros &#946;-lact&#225;micos y&#44; adem&#225;s&#44; pueden ser resistentes a ATB no &#946;-lact&#225;micos debido a mutaciones cromos&#243;micas y pl&#225;smidos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0475"><span class="elsevierStyleSup">26</span></a>&#46; Diferentes publicaciones han informado de una actividad de MERO&#47;VABO contra enterobacterias productoras de KPC superior al 99&#37;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0465"><span class="elsevierStyleSup">24&#44;26&#44;27</span></a>&#46; MERO&#47;VABO es activo tambi&#233;n contra cepas mutantes de KPC&#44; las cuales son resistentes a CAZ&#47;AVI &#40;KPC-8&#44; KPC-31&#41; y es capaz de reducir la CIM de cepas con susceptibilidad reducida al MERO por producci&#243;n de BLEE o AmpC &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig&#46; 1</a>&#41;&#46; Por otro&#44; MERO&#47;VABO no es efectivo sobre carbapenemasas de clase B y D&#46; Lamentablemente&#44; la actividad contra <span class="elsevierStyleItalic">Pseudomonas aeruginosa</span> y <span class="elsevierStyleItalic">Acinetobacter</span> spp&#46; de MERO&#47;VABO es similar a la MERO solo&#44; esto es&#44; porque la resistencia a MERO est&#225; mediada por mecanismos que no son afectados por VABO&#44; como permeabilidad de la membrana&#44; desregulaci&#243;n de bombas de eflujo y producci&#243;n de &#946;-lactamasas de clase B y D&#46;</p><p id="par0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El segundo estudio aleatorizado de fase 3 &#40;TANGO II&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0485"><span class="elsevierStyleSup">28</span></a>&#44; que evalu&#243; la efectividad de MERO&#47;VABO respecto de la mejor terapia disponible &#40;MTD&#41; en pacientes con diferentes infecciones graves &#40;incluida NAV&#41; con sospecha de enterobacterias resistentes a carbapenem&#44; fue suspendido prematuramente con solo la inclusi&#243;n de 77 pacientes por razones &#233;ticas de eficacia&#46; Aunque esto disminuye notablemente el poder del estudio&#44; se observ&#243; una mejor&#237;a en la curaci&#243;n cl&#237;nica &#40;59&#37; vs&#46; 26&#37;&#41; y microbiol&#243;gica &#40;65&#37; vs&#46; 40&#37;&#41; para los pacientes tratados con MERO&#47;VABO respecto de MTD&#46; Espec&#237;ficamente&#44; en el subgrupo de NAV se evidenci&#243; una reducci&#243;n significativa de la mortalidad a los 28 d&#237;as &#40;22&#37; vs&#46; 44&#37;&#41; respecto de MTD&#46; Con sus limitaciones relacionadas con el poder del estudio&#44; TANGO II sugiere que MERO&#47;VABO es una adecuada opci&#243;n para el tratamiento de enterobacterias productoras de carbapenemasas&#46; En la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a> se pueden observar las caracter&#237;sticas diferenciales de MERO&#47;VABO respecto de otras nuevas combinaciones&#46;</p></span><span id="sec0035" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0055">Imipenem&#47;relebactam&#47;cilastatin &#40;IMI&#47;REL&#47;CIL&#41;</span><p id="par0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">IMI&#47;REL&#47;CIL es una combinaci&#243;n de un cl&#225;sico carbapenem &#40;IMI&#41;&#44; junto a un inhibidor renal de la dehidropeptidasa-<span class="elsevierStyleSmallCaps">i</span> &#40;CIL&#41; y a un moderno inhibidor de &#946;-lactamasa &#40;REL&#41;&#44; que ha sido aprobado de forma reciente en la Uni&#243;n Europea para el tratamiento de neumon&#237;a nosocomial&#44; NAV&#44; ITU complicadas e IIA en adultos con limitadas alternativas de tratamiento<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0490"><span class="elsevierStyleSup">29&#44;30</span></a>&#46;</p><p id="par0070" class="elsevierStylePara elsevierViewall">REL inhibe las &#946;-lactamasas de clases A y C&#44; y adem&#225;s las cefaloporinasas producidas por <span class="elsevierStyleItalic">Pseudomonas</span> spp&#46; Sin embargo&#44; REL no es activo sobre las MBL de la clase B o &#946;-lactamasas de clase D &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig&#46; 1</a>&#41;&#46;</p><p id="par0075" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La adici&#243;n de REL provoca una disminuci&#243;n marcada en la CIM<span class="elsevierStyleInf">50-90</span> de IMI sobre enterobacterias productoras de BLEE y KPC&#44; as&#237; tambi&#233;n sobre cepas de <span class="elsevierStyleItalic">P&#46; aeruginosa</span> resistentes a IMI<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0490"><span class="elsevierStyleSup">29&#44;31&#44;32</span></a>&#46; Adem&#225;s&#44; IMI o REL no est&#225;n sujetos a mecanismos de eflujo bacteriano&#59; esta caracter&#237;stica le brinda una ventaja comparativa sobre otros ATB que se ven afectados por cepas que expresan bombas de eflujo<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0490"><span class="elsevierStyleSup">29&#44;32</span></a>&#46;</p><p id="par0080" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Aunque el perfil de actividad <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span> de IMI&#47;CIL&#47;REL sobre cepas de <span class="elsevierStyleItalic">P&#46; aeruginosa</span> resistentes a carbapenem es similar al CAZ&#47;AVI&#44; IMI&#47;CIL&#47;REL mantiene una elevada actividad contra <span class="elsevierStyleItalic">P&#46; aeruginosa</span> que desarrolla resistencia a CAZ&#47;AVI y CTZ&#47;TAZ<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0510"><span class="elsevierStyleSup">33</span></a>&#44; por lo cual es una opci&#243;n adecuada para el tratamiento de rescate en infecciones graves&#46;</p><p id="par0085" class="elsevierStylePara elsevierViewall">IMI&#47;CIL&#47;REL result&#243; ser no inferior al comparador PTZ para el objetivo primario de mortalidad a los 28 d&#237;as por cualquier causa en el estudio aleatorizado RESTORE-IMI 2<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0515"><span class="elsevierStyleSup">34</span></a>&#46; Sin embargo&#44; en el an&#225;lisis predefinido por subgrupos de pacientes con VM o con APACHE II mayor de 15 puntos&#44; IMI&#47;CIL&#47;REL present&#243; una menor mortalidad respecto del comparador&#46;</p><p id="par0090" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Aunque a&#250;n no comercializado en nuestro pa&#237;s&#44; el posicionamiento de esta combinaci&#243;n est&#225; a&#250;n por determinar respecto de otras opciones disponibles con similares caracter&#237;sticas &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a>&#41;&#59; la evidencia disponible sugiere que IMI&#47;CIL&#47;REL es una adecuada y bien tolerada opci&#243;n de tratamiento para pacientes graves &#40;APACHE<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#62;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>15&#41; o en VM afectados de infecciones graves causadas por BGN resistentes a carbapen&#233;micos&#46;</p></span><span id="sec0040" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0060">Meropenem&#47;nacubactam &#40;MERO&#47;NACU&#41;</span><p id="par0095" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El NACU es un inhibidor de &#946;&#8211;lactamasa no &#946;&#8211;lact&#225;mico que se administra junto con MERO para el tratamiento de las infecciones por BGN&#46; El NACU ha demostrado su actividad frente a &#946;-lactamasas de clase A y C y en menor medida sobre la clase D<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0520"><span class="elsevierStyleSup">35&#44;36</span></a>&#46;</p><p id="par0100" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El NACU aisladamente posee actividad antibacteriana por uni&#243;n a la PBP2 de varias enterobacterias&#44; por lo cual administrado en combinaci&#243;n con MERO su efectividad se incrementa por la uni&#243;n con otras PBP&#46; Esta eficacia se observa sobre enterobacterias productoras de BLEE&#44; AmpC&#44; KPC&#44; MBL y OXA-48&#44; as&#237; como sobre cepas de <span class="elsevierStyleItalic">P&#46; aeruginosa</span> con producci&#243;n de AmpC &#40;desreprimidas&#41; o BLEE de clase A tipo PER o VEB<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0530"><span class="elsevierStyleSup">37&#44;38</span></a> &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig&#46; 1</a>&#41;&#46; El perfil de PK de NACU es similar a otros inhibidores y la concentraci&#243;n plasm&#225;tica y excreci&#243;n acumulativa urinaria es similar al MERO&#44; por lo cual la dosificaci&#243;n de MERO&#47;NACU en la disfunci&#243;n renal se ajusta a lo establecido para la administraci&#243;n de MERO de forma individual&#46; Estas propiedades hacen de MERO&#47;NACU un excelente candidato para futuras investigaciones cl&#237;nicas con microorganismos de dif&#237;cil tratamiento&#46;</p></span></span><span id="sec0045" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0065">Monobact&#225;micos<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#43;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>inhibidor de &#946;-lactamasas</span><span id="sec0050" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0070">Aztreonem&#47;avibactam &#40;AZT&#47;AVI&#41;</span><p id="par0105" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El AZT es un cl&#225;sico ATB &#946;-lact&#225;mico con un solo anillo &#40;monobact&#225;mico&#41;&#44; activo contra BGN aerobios&#44; pero inactivo contra microorganismos gram positivos&#46; Su uso ha estado muy limitado en el pasado por la frecuente presencia de microorganismos productores de BLEE y AmpC&#46; Contrariamente&#44; las MBL que hidrolizan todos los &#946;-lact&#225;micos no afectan a los monobact&#225;micos como ATZ y esta caracter&#237;stica ha permitido su utilizaci&#243;n en algunas cepas productoras de MBL<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0540"><span class="elsevierStyleSup">39&#44;40</span></a>&#46; Sin embargo&#44; como es frecuente la presencia de otros factores de resistencia como producci&#243;n de &#946;-lactamasas de clase A o AmpC&#44; ATZ solo permite su utilizaci&#243;n en uno de cada 3 pacientes con MBL&#46; La adici&#243;n de AVI&#44; un inhibidor no &#946;-lact&#225;mico de &#946;-lactamasas que ya fue descrito previamente&#44; restituye a AZT la capacidad de actuar con cepas de que expresan MBL como VIM &#40;<span class="elsevierStyleItalic">Verona-integron-encoded</span> BML&#41;&#44; imipenemasas &#40;IMPasa&#41; y NDM &#40;<span class="elsevierStyleItalic">New Delhi</span> MBL&#41; junto con KPC u otras carbapenemasas tipo-OXA<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0550"><span class="elsevierStyleSup">41</span></a>&#46; El ATZ&#47;AVI fue m&#225;s activo que MERO&#44; amicacina y CAZ&#47;AVI al inhibir en casi su totalidad las cepas de enterobacterias con producci&#243;n dual de carbapenemasas &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig&#46; 1</a>&#41;&#46; Sin embargo&#44; otro estudio evidenci&#243; que AZT&#47;AVI fue activo para todas las cepas de BGN productoras de carbapenemasas&#44; excepto para NDM-1 y NDM-7 producidas por cepas de <span class="elsevierStyleItalic">E&#46; coli</span> de Singapur<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0550"><span class="elsevierStyleSup">41&#8211;44</span></a>&#46; Su espectro de sobre todas las clases de &#946;-lactamasas confiere a AZT&#47;AVI un lugar prioritario en las UCI con elevada tasa de MBL&#46; La dosis adecuada en la disfunci&#243;n renal a&#250;n no ha sido establecida&#46; Diferentes estudios de fase 1 &#40;<a href="https://www.withpower.com/trial/phase-1-Renal-Insufficiency-7-2020-bffb2/https://www.clincosm.com/trial/renal-insufficiency-saint-paul-aztreonam-avibactam">https&#58;&#47;&#47;www&#46;withpower&#46;com&#47;trial&#47;phase-1-Renal-Insufficiency-7-2020-bffb2&#47;https&#58;&#47;&#47;www&#46;clincosm&#46;com&#47;trial&#47;renal-insufficiency-saint-paul-aztreonam-avibactam</a>&#41; podr&#225;n brindar esta informaci&#243;n pr&#243;ximamente&#46;</p></span></span><span id="sec0055" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0075">Cefalosporinas&#47;inhibidor de &#946;-lactamasas</span><span id="sec0060" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0080">Cefepime&#47;zidebactam &#40;CFP&#47;ZDB&#41;</span><p id="par0110" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El CFP es una conocida cefalosporina de cuarta generaci&#243;n que ejerce su actividad por la uni&#243;n a la PBP3 y tambi&#233;n a la PBP1 de microorganismos gram positivos y gram negativos&#44; incluyendo <span class="elsevierStyleItalic">P&#46; aeruginosa&#46;</span> La AmpC tiene baja afinidad por CFP&#44; por lo cual CFP mantiene su actividad frente a enterobacterias con AmpC desreprimidas&#46; Sin embargo&#44; el CFP puede ser hidrolizado por algunas &#946;-lactamasas de clase A&#44; incluyendo la BLEE&#44; KPC&#44; as&#237; como MBL &#40;clase B&#41; y algunas de clase D &#40;OXA&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0570"><span class="elsevierStyleSup">45</span></a>&#46;</p><p id="par0115" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Por su parte ZDB es un ATB no &#946;-lact&#225;mico con un modo de acci&#243;n dual&#44; que involucra una elevada y selectiva afinidad con la PBP 2 de BGN junto a la inhibici&#243;n de &#946;-lactamasas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0575"><span class="elsevierStyleSup">46&#44;47</span></a>&#46; El ZDB le confiere al CFP un gran potencial de acci&#243;n contra enterobacterias&#44; <span class="elsevierStyleItalic">P&#46; aeruginosa</span> y <span class="elsevierStyleItalic">Acinetobacter baumannii</span> MDR productoras de carbapenemasas y para aquellas cepas de <span class="elsevierStyleItalic">P&#46; aeruginosa</span> que presentan m&#250;ltiples mecanismos de resistencia&#44; incluyendo la combinaci&#243;n de estimulaci&#243;n de bombas de eflujo con una disminuci&#243;n en las porinas o una superproducci&#243;n de AmpC<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0570"><span class="elsevierStyleSup">45&#44;48&#44;49</span></a> &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig&#46; 1</a>&#41;&#46; Es importante destacar el marcado efecto sobre las cepas productores de carbapenemasas de clase D y sobre cepas productoras de MBL&#44; incluyendo VIM&#44; IMP y NDM&#44; as&#237; como sobre <span class="elsevierStyleItalic">P&#46; aeruginosa</span> con sobreexpresi&#243;n de AmpC y MBL &#40;VIM y IMI&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0595"><span class="elsevierStyleSup">50</span></a>&#46;</p><p id="par0120" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El posicionamiento de CFP&#47;ZDB necesita ser determinado a&#250;n con datos cl&#237;nicos de uso&#44; por lo cual depender&#225; del punto de corte asignado para realizar la comparaci&#243;n con otros modernos ATB&#46; Hasta entonces&#44; y seg&#250;n los resultados <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span>&#44; podr&#237;a ser parte fundamental del tratamiento en pacientes con MDR enterobacterias y <span class="elsevierStyleItalic">P&#46; aeruginosa</span> productoras de BLEE y MBL<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0600"><span class="elsevierStyleSup">51</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0065" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0085">Cefepime&#47;taniborbactam &#40;CFP&#47;TBB&#41;</span><p id="par0125" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El TBB es un nuevo inhibidor de &#946;-lactamasa a base de boronato c&#237;clico que carece de actividad antibacteriana&#44; pero es un potente inhibidor <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span> de la actividad de las BLEE y MBL<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0585"><span class="elsevierStyleSup">48</span></a>&#46; ElTBB confiere al CFP actividad contra microorganismos de dif&#237;cil tratamiento incluyendo enterobacteriales y <span class="elsevierStyleItalic">P&#46; aeruginosa</span> resistente a MERO&#44; productoras de BLEE&#44; AmpC&#44; OXA&#44; KPC y MBL incluyendo VIM y NDM<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0605"><span class="elsevierStyleSup">52-54</span></a> &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig&#46; 1</a>&#41;&#46; Aunque su efecto <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span> es muy atractivo&#44; los estudios cl&#237;nicos &#40;CERTAIN-1 en ITU y CERTAIN -2 en NAV&#41; est&#225;n a&#250;n por desarrollarse&#44; tras lo cual se deber&#225; posicionar a TBB respecto de los modernos inhibidores de MBL&#46;</p></span><span id="sec0070" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0090">Cefepime&#47;enmetazobactam &#40;CFP&#47;ETZ&#41;</span><p id="par0130" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El ETZ es una sulfona de &#225;cido penicilin&#225;nico y un moderno inhibidor de &#946;-lactamasas&#44; especialmente contra BLEE &#40;TEM&#44; SHV&#44; CTX&#41;&#46; La combinaci&#243;n con CFP le confiere una actividad <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span> comparable con MERO&#44; pero superior a PTZ contra enterobacterias productoras de BLEE<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0620"><span class="elsevierStyleSup">55&#44;56</span></a>&#46; Estudios <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span> tambi&#233;n demuestran que CFP&#47;ETZ es efectivo contra cepas de enterobacterias productoras de &#946;-lactamasas de clase A&#44; C y D<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0630"><span class="elsevierStyleSup">57&#44;58</span></a> &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig&#46; 1</a>&#41;&#46; Faltan a&#250;n datos cl&#237;nicos sobre su efectividad en NAV comparada con otras nuevas combinaciones para poder posicionarlo cl&#237;nicamente&#46;</p></span></span><span id="sec0075" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0095">Nuevas cefalosporinas</span><span id="sec0080" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0100">Cefiderocol &#40;CFD&#41;</span><p id="par0135" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El CFD es una nueva cefalosporina sider&#243;fora comercializada desde 2020 con un doble mecanismo de acci&#243;n&#59; adem&#225;s de la difusi&#243;n pasiva de CFD por los canales de porina de la membrana externa&#44; CFD puede unirse al hierro libre extracelular a trav&#233;s de su cadena lateral sider&#243;fora&#46; Las bacterias secretan naturalmente sider&#243;foros para permitir la absorci&#243;n de hierro f&#233;rrico del entorno hu&#233;sped&#44; por lo cual CFD se une al hierro f&#233;rrico libre y&#44; en consecuencia&#44; utiliza la absorci&#243;n bacteriana de los sider&#243;foros para penetrar en la bacteria&#44; un mecanismo conocido como &#171;caballo de Troya&#187;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0640"><span class="elsevierStyleSup">59&#44;60</span></a>&#46; Por otro lado&#44; CFD se une a las PFP&#44; especialmente a la PFP3&#44; inhibiendo la s&#237;ntesis de la pared celular de peptidoglicano de la bacteria&#44; lo que da lugar a lisis y muerte celular&#46;</p><p id="par0140" class="elsevierStylePara elsevierViewall">CFD es activo contra todos los BGN cl&#237;nicamente relevantes&#44; como enterobacterales&#44; <span class="elsevierStyleItalic">P&#46; aeruginosa</span>&#44; <span class="elsevierStyleItalic">Acinetobacter</span> spp&#46; y tambi&#233;n <span class="elsevierStyleItalic">Stenotrophomonas maltophilia</span>&#44; pero inefectivo contra cocos gram positivos &#40;CGP&#41; o anaerobios<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0650"><span class="elsevierStyleSup">61&#8211;63</span></a> &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig&#46; 1</a>&#41;&#46; Las dosis recomendadas y caracter&#237;sticas comparativas se aprecian en la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a>&#46; Despu&#233;s de una dosis de CFD la vida media del f&#225;rmaco es similar a otros &#946;-lact&#225;micos &#40;2-2&#44;7<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>horas&#41;&#44; con un volumen de distribuci&#243;n de 16-18<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>l&#46; Sin embargo&#44; la uni&#243;n a prote&#237;nas es sustancialmente mayor &#40;58&#37;&#41; respecto de CTZ &#40;11-21&#37;&#41; y CAZ &#40;21&#37;&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0665"><span class="elsevierStyleSup">64</span></a>&#44; y es excretado inalterado principalmente por la orina &#40;60-90&#37;&#41;&#46; Su efecto es tiempo dependiente &#40;&#37;T<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#62;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>CIM&#41; y se ha observado la eliminaci&#243;n de m&#225;s del 60&#37; despu&#233;s de una sesi&#243;n habitual de hemodi&#225;lisis&#46; La penetraci&#243;n en el pulm&#243;n es buena&#44; y en pacientes con ventilaci&#243;n mec&#225;nica con NAV la relaci&#243;n fluido alveolar &#40;ELF&#41;&#47;plasma libre estimada fue de 0&#44;21 al final de la perfusi&#243;n de 2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>g en 60<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>minutos y de 0&#44;55 2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>horas despu&#233;s del final de la perfusi&#243;n&#46; La penetraci&#243;n en ELF fue similar entre sujetos sanos y pacientes ventilados&#44; pero con una diminuci&#243;n por debajo de la CIM para los microorganismos m&#225;s frecuentes a partir de las 6<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>horas&#44; por lo cual la dosificaci&#243;n debe estar entre 4-6<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>horas para mantener un &#37;T<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#62;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>CIM mayor de 50&#37; entre el intervalo de dosis&#46;</p><p id="par0145" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El estudio APEKS-NP<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0670"><span class="elsevierStyleSup">65</span></a> evalu&#243; en 300 pacientes con neumon&#237;a nosocomial&#44; incluyendo NAV&#44; la no inferioridad de CFD respecto de MERO administrados en infusi&#243;n extendida de 3<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>horas&#44; y aunque esta forma de administraci&#243;n es fuera de gu&#237;a&#44; es el uso habitual de MERO&#46; No se observaron diferencias en la mortalidad a los 14 d&#237;as &#40;12&#44;4&#37; vs&#46; 11&#44;6&#37;&#41;&#44; ni en la frecuencia de curaci&#243;n cl&#237;nica &#40;65&#37; vs&#46; 67&#37;&#41; o erradicaci&#243;n microbiol&#243;gica &#40;41&#37; vs&#46; 42&#37;&#41; respectivamente para CFD y MERO&#46; Finalmente&#44; el estudio CREDIBLE-CR fue complementario a los anteriores&#44; ya que estudi&#243; el CFD vs&#46; la MTD para el tratamiento de las infecciones por BGN resistentes a carbapenem&#46; El estudio incluy&#243; 150 pacientes &#40;67 con NN&#41; y no se observaron diferencias en la cura cl&#237;nica &#40;43&#37; vs&#46; 43&#37;&#41; o erradicaci&#243;n microbiol&#243;gica &#40;30&#37; vs&#46; 29&#37;&#41; en general&#46; Llamativamente&#44; la mortalidad evidenci&#243; una tendencia mayor en CFD &#40;34&#37;&#41; respecto de MTD &#40;18&#37;&#44; p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;057&#41;&#44; aunque ninguna de las muertes fue atribuida a CFD&#46; Dado el amplio espectro de acci&#243;n sobre todas la BLEE&#44; incluidas MBL&#44; CFD es un ATB que debe estar disponible en aquellas UCI con elevada frecuencia de BGN de dif&#237;cil tratamiento&#46;</p></span></span><span id="sec0085" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0105">Consideraciones cl&#237;nicas del uso de nuevos antimicrobianos en ambientes de multirresistencia</span><span id="sec0090" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0110">Uso adecuado de los nuevos antimicrobianos</span><p id="par0150" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La decisi&#243;n de usar o reservar los nuevos ATB es una cuesti&#243;n dif&#237;cil de afrontar&#46; Esta pregunta no puede interpretarse adecuadamente si no la ponemos en un adecuado contexto global que incluye la epidemiolog&#237;a local&#44; las caracter&#237;sticas del enfermo en particular&#44; el foco de infecci&#243;n a tratar y&#44; por supuesto&#44; la implementaci&#243;n de programas de optimizaci&#243;n de antimicrobianos y pol&#237;ticas de tratamiento establecidas por protocolos consensuados<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0675"><span class="elsevierStyleSup">66</span></a>&#46; Adem&#225;s&#44; para facilitar la utilizaci&#243;n adecuada de los nuevos antimicrobianos resulta imprescindible&#44; a nuestro modo de ver&#44; una adecuada y precoz informaci&#243;n de microbiolog&#237;a&#46; En este aspecto las modernas t&#233;cnicas de diagn&#243;stico microbiol&#243;gico precoz mediante PCR m&#250;ltiple<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0680"><span class="elsevierStyleSup">67</span></a> permiten un tratamiento dirigido y precoz&#44; evitando el sobreuso de los antimicrobianos y disminuyendo la presi&#243;n de selecci&#243;n de la unidad&#46; Reservar los nuevos antimicrobianos y administrar combinaciones alternativas de viejos antibi&#243;ticos&#44; que pueden contemplar un efecto menor o una mayor incidencia de efectos secundarios&#44; no parece la opci&#243;n m&#225;s adecuada si disponemos de t&#233;cnicas r&#225;pidas que permitan descartar la presencia de microorganismos multirresistentes en elmomento de elegir el tratamiento emp&#237;rico o dirigido precoz&#46; En la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0010">figura 2</a> sugerimos un algoritmo de diagn&#243;stico y tratamiento para la neumon&#237;a asociada al ventilador que puede ser &#250;til para adaptarlo en cada UCI seg&#250;n la epidemiolog&#237;a local&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0010"></elsevierMultimedia></span><span id="sec0095" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0115">Infusi&#243;n prolongada</span><p id="par0155" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La perfusi&#243;n continua o extendida de antibi&#243;ticos &#946;-lact&#225;micos ha demostrado que mejora las condiciones PK&#47;PD de estos&#44; al maximizar el tiempo que la concentraci&#243;n plasm&#225;tica se mantiene por encima de la CIM e incrementa la eficacia&#46; Bas&#225;ndonos en estas consideraciones&#44; las modernas combinaciones de &#946;-lact&#225;micos junto a un inhibidor deber&#237;an comportarse de forma similar&#46; Existen escasas experiencias publicadas sobre el uso de los nuevos antimicrobianos en perfusi&#243;n extendida&#46; Un reciente estudio<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0685"><span class="elsevierStyleSup">68</span></a> evidenci&#243; que la dosificaci&#243;n habitual de 2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>g c&#47;8<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>horas de CTZ&#47;TAZ fue adecuada para obtener niveles plasm&#225;ticos sobre CIM &#40;&#402;T<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#62;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>MIC&#41; en m&#225;s de un 90&#37; del tiempo&#44; cuando se consideraron microorganismos con una CIM<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>6<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;l&#46; Sin embargo&#44; solamente la administraci&#243;n prolongada &#40;4<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>horas&#41; o la infusi&#243;n continua de CTZ&#47;TAZ alcanzaron los objetivos de niveles plasm&#225;ticos en m&#225;s del 90&#37; de los casos si la MIC de los microorganismos fue<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#8805;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>6<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;l<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0685"><span class="elsevierStyleSup">68</span></a>&#46; Por su parte&#44; el tratamiento con infusi&#243;n extendida de 4<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>horas de CAZ&#47;AVI obtuvo una curaci&#243;n cl&#237;nica del 80&#37; y microbiol&#243;gica del 90&#37;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0690"><span class="elsevierStyleSup">69</span></a>&#46; En dicho estudio los autores utilizaron en 10 pacientes con infecciones graves por <span class="elsevierStyleItalic">Pseudomonas aeruginosa</span> y <span class="elsevierStyleItalic">Klebsiella pneumoniae</span> una dosis diaria de 10<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>g de CAZ&#47;AVI&#44; obteniendo niveles plasm&#225;ticos de 63&#44;6<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;l&#44; lo cual se correlacion&#243; con altos niveles de la relaci&#243;n niveles plasm&#225;ticos&#47;CIM &#40;mediana de 13<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;l&#41; sin evidencias de alteraciones neurol&#243;gicas ni toxicidad hematol&#243;gica&#46;</p><p id="par0160" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La necesidad de mantener niveles elevados de antimicrobianos en plasma de forma constante es una situaci&#243;n especialmente relevante en los pacientes cr&#237;ticos&#44; por lo cual&#44; y tal como lo estamos haciendo con otros &#946;-lact&#225;micos&#44; recomendamos la administraci&#243;n extendida de CTZ&#47;TAZ&#44; especialmente en pacientes en ventilaci&#243;n mec&#225;nica o con incremento de la depuraci&#243;n de creatinina&#46;</p></span></span><span id="sec0100" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0120">Conclusiones</span><p id="par0165" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La r&#225;pida diseminaci&#243;n de cepas productoras de &#946;-lactamasas de espectro extendido&#44; y en especial de MBL&#44; generalmente asociadas a la presencia de enterobacterias o <span class="elsevierStyleItalic">P&#46; aeruginosa</span>&#44; ha condicionado una crisis muy seria en los sistemas sanitarios&#46;</p><p id="par0170" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Tanto el incremento en la movilidad de la poblaci&#243;n&#44; as&#237; como&#44; la alta prevalencia de aparici&#243;n de resistencia mediada por pl&#225;smidos&#44; o la elevada colonizaci&#243;n intestinal por BGN-MDR&#44; contribuyen a esta elevada e incontrolada diseminaci&#243;n de la resistencia en todo el mundo&#46;</p><p id="par0175" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La importancia cl&#237;nica de estas infecciones est&#225; relacionada con su elevada mortalidad&#44; especialmente debido a que las cepas productoras de MBL son habitualmente resistentes a todos los &#946;-lact&#225;micos&#44; incluyendo las nuevas combinaciones entre &#946;-lact&#225;micos o carbapen&#233;micos con inhibidores de &#946;-lactamasas&#46; En este grave contexto el desarrollo de nuevas combinaciones con modernos y m&#225;s potentes inhibidores de &#946;-lactamasas pueden restaurar la sensibilidad de ATB cl&#225;sicos a estos microorganismos de dif&#237;cil tratamiento&#46; El posicionamiento cl&#237;nico de cada uno de ellos est&#225; pendiente de los resultados de su aplicaci&#243;n en estudios cl&#237;nicos con pacientes cr&#237;ticos&#44; o del uso compasivo ante el fracaso de los mejores tratamientos disponibles&#46;</p></span><span id="sec0110" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0125">Financiaci&#243;n</span><p id="par0190" class="elsevierStylePara elsevierViewall">No hay financiaci&#243;n para este manuscrito&#46;</p></span><span id="sec0105" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0130">Conflicto de intereses</span><p id="par0180" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Alejandro Rodr&#237;guez ha recibido honorarios por participaci&#243;n en actividades docentes por parte de PFIZER&#44; MSD&#44; GILEAD&#44; THERMOFISHER&#44; ROCHE y BIOMEREUX&#46;</p><p id="par0185" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El resto de los autores no presenta conflicto de intereses que declarar&#46;</p></span></span>"
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Caracter&#237;sticas&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">CFD&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">1&#44;5-3&#44;0&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">1&#44;0-2&#44;6&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">1&#44;1-1&#46;8&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">2-2&#44;7&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">16-30&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">2-33&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">20-22&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">Vol&#46; distribuci&#243;n &#40;l&#41;</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">19-28&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">12-19&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">16&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">Penetraci&#243;n pulmonar &#40;AUC ELF&#47;AUC plasma&#41;</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">0&#44;31&#47;0&#44;35&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">0&#44;44-0&#44;48&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">0&#44;58-0&#44;3&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">0&#44;43-0&#44;44&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">0&#44;1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">Eliminaci&#243;n</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Renal&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Renal&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Renal&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Renal&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Renal&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">Indicaciones</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
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                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
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                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
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                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>BGN con limitadas opciones de tratamiento<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0005"><span class="elsevierStyleSup">a</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
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                  \t\t\t\t">S&#237;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">No&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">S&#237;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>IIA<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0005"><span class="elsevierStyleSup">a</span></a> complicada&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
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                  \t\t\t\t">S&#237;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
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                  \t\t\t\t">S&#237;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
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                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">No&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>NN<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0005"><span class="elsevierStyleSup">a</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">S&#237;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">S&#237;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">S&#237;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">S&#237;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">S&#237;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Bacteriemia secundaria<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0005"><span class="elsevierStyleSup">a</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">S&#237;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">No&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">S&#237;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">S&#237;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">No&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">Administraci&#243;n</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>g&#47;0&#44;5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>g c&#47;8<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>g&#47;1<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>g c&#47;8<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>g&#47;2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>g c&#47;8<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">0&#44;5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>g&#47;0&#44;5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>g&#47;0&#44;25<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>c&#47;6<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>g c&#47;8<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">Duraci&#243;n infusi&#243;n&#40;h&#41;</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">2&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">3&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">3&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">Ajuste por funci&#243;n renal hiperfiltrante</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">No&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">No&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">No&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">No&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">S&#237; &#40;&#62;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>120&#41; 2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>g c&#47;6<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">Ajuste por AKI &#40;CrCL corte en mL&#47;min&#41;</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">S&#237; &#40;&#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>50&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">S&#237; &#40;&#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>50&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">S&#237; &#40;&#62;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>40&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">S&#237; &#40;&#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>90&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">S&#237; &#40;&#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>90&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">30-50<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>1 g&#47;0&#44;25<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>g c&#47;8<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h<span class="elsevierStyleSup">b</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">30-50<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>1g&#47;0&#44;5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>g c&#47;8<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h<span class="elsevierStyleSup">a</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">39-20<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>1g&#47;1<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>g c&#47;8<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0015"><span class="elsevierStyleSup">c</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">90-60<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>400&#47;400&#47;200 c&#47;6<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0020"><span class="elsevierStyleSup">d</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">90-60<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>g c&#47;8<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0025"><span class="elsevierStyleSup">e</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">15-29<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;75<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>g&#47;0&#44;1875<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>g c&#47;12h<span class="elsevierStyleSup">b</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">15-29<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>g&#47;0&#44;25<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>g c&#47;8<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h<span class="elsevierStyleSup">a</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">10-19<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>1g&#47;1<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>g c&#47;12<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0015"><span class="elsevierStyleSup">c</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">59-30<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>300&#47;300&#47;150 c&#47;6<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0020"><span class="elsevierStyleSup">d</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">59-30<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>1&#44;5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>g c&#47;8<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0025"><span class="elsevierStyleSup">e</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">HD<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;75<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>g&#47;0&#44;1875<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>g c&#47;24-48<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0010"><span class="elsevierStyleSup">b</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">HD<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>1&#44;5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>g&#47;0&#44;75<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>g en carga<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0005"><span class="elsevierStyleSup">a</span></a><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#43;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>300<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;150<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg c&#47;8<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h post-HD&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
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Información del artículo
ISSN: 02105691
Idioma original: Español
DOI:10.1016/j.medin.2022.05.005
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