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dentro de la lista de &#171;pat&#243;genos de prioridad 1 o cr&#237;tica&#187; multirresistentes a los antibi&#243;ticos y peligrosos para la salud humana&#44; y prioritarios para la Investigaci&#243;n y Desarrrollo &#40;I&#43;D&#41; de nuevos antibi&#243;ticos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0395"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a>&#46;</p><p id="par0010" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Una reciente revisi&#243;n realizada en 204 pa&#237;ses determin&#243; seis pat&#243;genos principales asociados con la multirresistencia &#40;<span class="elsevierStyleItalic">Escherichia coli</span>&#44; <span class="elsevierStyleItalic">Staphylococcus aureus</span>&#44; <span class="elsevierStyleItalic">Klebsiella pneumoniae</span>&#44; <span class="elsevierStyleItalic">Streptococcus pneumoniae</span>&#44; <span class="elsevierStyleItalic">Acinetobacter baumannii</span> y <span class="elsevierStyleItalic">Pseudomonas aeruginosa</span>&#41;&#44; responsables de 929&#46;000 &#40;660&#46;000-1&#46;270&#46;000&#41; muertes atribuibles&#44; y de 3&#44;57 millones &#40;2&#44;62-4&#44;78&#41; muertes asociadas a la multirresistencia en el 2019&#46; El porcentaje de aislados de AB resistentes a los carbapen&#233;micos en estos pa&#237;ses fue del 60 al 80&#37;&#44; especialmente en los pa&#237;ses asi&#225;ticos y en los de bajos y medianos ingresos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0400"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a>&#46;</p><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El AB es un bacilo gramnegativo no fermentador&#44; causante de infecciones intrahospitalarias graves e invasivas&#44; asociadas con alta mortalidad&#46; El cambio epidemi&#243;logico del AB hacia la multirresistencia o la panresistencia antibi&#243;tica es&#44; actualmente&#44; un gran desaf&#237;o que deja a los m&#233;dicos con muy pocas opciones de tratamiento<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0405"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0030">Mecanismos de resistencia antibi&#243;tica</span><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los mecanismos de resistencia a los antibi&#243;ticos pueden ser a trav&#233;s de tres mecanismos principales&#58;<ul class="elsevierStyleList" id="lis0005"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0005"><span class="elsevierStyleLabel">1&#46;</span><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Control del transporte del antibi&#243;tico &#40;ATB&#41; a trav&#233;s de las membranas &#40;reducci&#243;n de la permeabilidad por porinas&#44; incremento del eflujo o disminuci&#243;n del influjo del ATB&#41;&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0010"><span class="elsevierStyleLabel">2&#46;</span><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Protecci&#243;n de la bacteria al efecto del ATB a trav&#233;s de mutaciones gen&#233;ticas o modificaciones postranslacional&#44; que modifican el objetivo del ATB&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0015"><span class="elsevierStyleLabel">3&#46;</span><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Inactivaci&#243;n enzim&#225;tica del ATB por mecanismos de hidr&#243;lisis o modificaci&#243;n ATB&#46;</p></li></ul></p><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Una de las herramientas m&#225;s importantes del AB para generar resistencia es su impresionante plasticidad gen&#233;tica que le facilita una r&#225;pida mutaci&#243;n gen&#233;tica y reacomodaci&#243;n&#46; Adem&#225;s&#44; el AB puede formar biofilm y de esta forma prolongar su sobrevida en los dispositivos m&#233;dicos&#44; como tubos endotraqueales&#44; cat&#233;teres&#44; entre otros<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0405"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>&#46;</p><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleBold">Resistencia a los betalact&#225;micos</span>&#58; el AB muestra resistencia a los betalact&#225;micos&#44; a trav&#233;s de los diferentes mecanismos anteriormente mencionados &#40;inactivaci&#243;n por hidr&#243;lisis&#44; incrementos del eflujo&#44; disminuci&#243;n del influjo y protecci&#243;n del ATB&#41;&#46; Los diferentes tipos de mecanismos de resistencia a betalact&#225;micos se muestran en la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0405"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0005"></elsevierMultimedia><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleBold">Resistencia a las polimixinas B y E &#40;colistina&#41;</span>&#58; el AB presenta una membrana externa semipermeable a la inserci&#243;n de elementos esenciales y para el <span class="elsevierStyleItalic">clearance</span> de componentes t&#243;xicos&#46; Los lipopolisac&#225;ridos &#40;LPS&#41; residen en la superficie externa y contienen l&#237;pido A hidrof&#243;bico con carga negativa&#44; el cual interact&#250;a con los cationes lipop&#233;ptidos no ribos&#243;micos de las polimixinas&#46; Esta interacci&#243;n resulta en desestabilizaci&#243;n de la membrana externa&#44; captaci&#243;n de las polimixinas en el periplasma&#44; e incremento de la permeabilidad por alteraci&#243;n de la integridad tanto de la parte interna como externa de la membrana&#46; Aunque se desconoce el mecanismo de acci&#243;n exacto&#44; la parte hidrof&#243;bica de las polimixinas parece ser crucial para la inducci&#243;n del da&#241;o de la membrana&#44; sugiriendo un modo de acci&#243;n tipo detergente &#40;<span class="elsevierStyleItalic">detergent-like</span>&#41;&#46; Los mecanismos de resistencia a las polimixinas incluyen&#58; &#40;a&#41; alteraci&#243;n del ATB por modificaci&#243;n del l&#237;pido A de los LPS debido a mutaciones gen&#233;ticas&#59; &#40;b&#41; mutaciones de genes esenciales para la bios&#237;ntesis del l&#237;pido A y asociado con deficiencia del l&#237;pido A&#59; &#40;c&#41; expresiones asociadas con defectos en la permeabilidad y en la resistencia osm&#243;tica de la membrana externa&#44; promoviendo una marcada elevaci&#243;n de la concentraci&#243;n inhibitoria m&#237;nima &#40;CIM&#41; a las polimixinas&#59; &#40;d&#41; concentraci&#243;n insuficiente de cofactores constitucionales para la formaci&#243;n de los LPS&#44; esenciales para la sensibilidad a las polimixinas&#59; y &#40;e&#41; bombas de eflujo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0410"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>&#46;</p><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleBold">Resistencia a los aminogluc&#243;sidos &#40;AG&#41;</span>&#58; es una resistencia adquirida&#46; Esta resistencia ocurre por tres mecanismos diferentes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0395"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a>&#58; enzima que modifica a los aminogluc&#243;sidos que debilitan la capacidad de uni&#243;n de los AG<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0400"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a>&#59; alteraci&#243;n del sitio objetivo de la metiltransferasa 16S rRNA<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0405"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>&#59; y limitaci&#243;n de la captaci&#243;n del AG por p&#233;rdida de la permeabilidad o sobrerreactivaci&#243;n de las bombas de eflujo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0415"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a>&#46;</p><p id="par0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleBold">Resistencia a sulbactam&#58;</span> la resistencia al sulbactam no es totalmente conocida&#44; pero parece ser fundamentalmente producida por mutaci&#243;n de la prote&#237;na que une a la penicilina &#40;PBP&#41;&#59; la producci&#243;n de betalactamasas tambi&#233;n puede contribuir al desarrollo de resistencia<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0415"><span class="elsevierStyleSup">5&#44;6</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0035">Infecciones cl&#237;nicas por <span class="elsevierStyleItalic">A&#46; baumannii</span></span><span id="sec0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0040">Neumon&#237;a por <span class="elsevierStyleItalic">A&#46; baumannii</span></span><p id="par0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La neumon&#237;a intrahospitalaria &#40;NIH&#41; y la neumon&#237;a asociada a la ventilaci&#243;n mec&#225;nica &#40;NAVM&#41; por AB suelen ser frecuentes &#40;40 al 95&#37;&#41;&#44; est&#225;n asociadas con una evoluci&#243;n desfavorable&#44; mayor hospitalizaci&#243;n y costos y una mortalidad global del 45 al 85&#37;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0420"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a>&#46; Lamentablemente&#44; el AB es altamente resistente a la mayor&#237;a de los ATB habitualmente disponibles quedando unos pocos ATB como colistina&#44; tigeciclina y sulbactam para su tratamiento&#46; Los carbapenemes&#44; frecuentemente en combinaci&#243;n con otros ATB&#44; son fundamentales integrantes del tratamiento de infecciones graves&#59; sin embargo&#44; en los &#250;ltimos a&#241;os se ha visto un incremento en cepas de AB resistentes a los carbapenemes&#44; especialmente&#44; al meropenem<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0425"><span class="elsevierStyleSup">7&#44;8</span></a>&#46;</p><p id="par0070" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El AB tiene una alta capacidad de formar biofilm en el tubo endotraqueal donde se hace muy dif&#237;cil la llegada de los ATB&#44; facilitando su lento crecimiento y mayor riesgo de NAVM&#46; Es com&#250;n la colonizaci&#243;n bacteriana del tubo endotraqueal o traqueobronquitis asociada a ventilaci&#243;n mec&#225;nica &#40;TBAVM&#41;&#44; con incremento de la secreci&#243;n purulenta e inflamaci&#243;n del tracto respiratorio inferior<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0435"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a>&#46; La TBAVM y la NAVM pueden tener presentaci&#243;n cl&#237;nica y criterios diagn&#243;sticos muy similares&#44; excepto que la NAVM requiere de infiltrados nuevos o persistentes en la radiograf&#237;a de t&#243;rax para su diagn&#243;stico&#46; Debido a esta similitud&#44; y a veces por la dif&#237;cil distinci&#243;n diagn&#243;stica &#40;por infiltrados de causa extrapulmonar que puede confundir con una NAVM&#41;&#44; algunos autores consideran que la TBAVM podr&#237;a representar un proceso previo al desarrollo de la NAVM y deber&#237;a ser tratada con ATB&#46; Sin embargo&#44; existen controversias sobre si iniciar o no un tratamiento ATB cuando el paciente presenta TBAVM&#44; debido al riesgo de prolongar o incrementar la infecci&#243;n por organismos multirresistentes&#44; adem&#225;s de que no est&#225; claro del impacto que podr&#237;a tener este tratamiento en la evoluci&#243;n del paciente<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0440"><span class="elsevierStyleSup">10&#44;11</span></a>&#46; El manejo de la TBAVM con ATB nebulizados se presenta como una mejor opci&#243;n&#44; debido a que los ATB nebulizados &#40;especialmente colistina y aminogluc&#243;sidos&#41; logran importantes concentraciones a nivel pulmonar &#40;hasta 100 veces por encima de la CIM del AB&#41; con casi nula difusi&#243;n al plasma&#44; minimizando los eventos adversos de estos ATB&#46; Aunque la evidencia a&#250;n es de baja calidad&#44; los ATB nebulizados han logrado erradicaci&#243;n bacteriana y mejor&#237;a cl&#237;nica sin impacto en la mortalidad<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0450"><span class="elsevierStyleSup">12&#44;13</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0045">Bacteriemia por <span class="elsevierStyleItalic">A&#46; baumannii</span></span><p id="par0075" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Diferentes series establecen una incidencia de bacteriemia por AB entre el 36 y el 64&#37;&#44; con una tasa de mortalidad cruda del 34-43&#44;4&#37;&#44; y con una mortalidad atribuible que puede llegar al 58&#44;6&#37;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0460"><span class="elsevierStyleSup">14</span></a> &#46;Uno de los factores de riesgo para la bacteriemia es el alto uso de procedimientos o dispositivos invasivos en estos pacientes&#44; como intubaci&#243;n orotraqueal y asistencia respiratoria mec&#225;nica &#40;ARM&#41;&#44; cat&#233;ter venoso central &#40;CVC&#41;&#44; cat&#233;ter arterial&#44; sonda vesical &#40;SV&#41;&#44; sonda nasog&#225;strica &#40;SNG&#41;&#44; drenajes de t&#243;rax o abdominal&#44; entre otros&#46; En un metaan&#225;lisis&#44; Zhou et al&#46; definieron los siguientes <span class="elsevierStyleItalic">odds ratio</span> &#40;OR&#41; para la bacteriemia por AB&#58; ARM&#58; OR 4&#44;79 &#40;IC 95&#37; 3&#44;09-7&#44;43&#41;&#59; CVC&#58; OR 6&#44;25 &#40;IC 95&#37; 2&#44;58-15&#44;11&#41;&#59; SV&#58; OR 2&#44;55 &#40;IC 95&#37; 1&#44;49-4&#44;36&#41;&#59; y SNG&#58; OR 4&#44;70 &#40;IC 95&#37; 2&#44;79-7&#44;91&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0465"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a>&#46; Por lo tanto&#44; una de las conductas m&#225;s importantes para disminuir las bacteriemias ser&#237;a limitar al menor tiempo posible los procedimientos invasivos&#46;</p><p id="par0080" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El inicio de un tratamiento ATB apropiado precoz reduce significativamente la mortalidad por AB&#44; especialmente en los pacientes m&#225;s graves<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0460"><span class="elsevierStyleSup">14</span></a>&#46;</p></span></span><span id="sec0030" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0050">Tratamiento antibi&#243;tico de infecciones graves por <span class="elsevierStyleItalic">A&#46; baumannii</span></span><span id="sec0035" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0055">Antimicrobianos de elecci&#243;n</span><p id="par0085" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El tratamiento antimicrobiano inapropiado claramente ha sido asociado a mayor mortalidad en las infecciones graves por <span class="elsevierStyleItalic">A&#46; baumannii</span> &#40;AB&#41;&#46; Frente a AB con alta resistencia a los carbapenemes&#44; estos no parecieran ser la mejor opci&#243;n dentro de un esquema de tratamiento antimicrobiano<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0425"><span class="elsevierStyleSup">7&#44;16</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0040" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0060">Polimixinas</span><p id="par0090" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las polimixinas son los antimicrobianos con la mayor actividad <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span> contra el <span class="elsevierStyleItalic">A&#46; baumannii</span>&#46; Existen dos tipos&#58; polimixina B y polimixina E &#40;colistina&#41;&#44; con estructuras y actividad antibacteriana <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span> similares&#44; pero con diferentes propiedades farmacol&#243;gicas&#46; El punto de corte de la concentraci&#243;n inhibitoria m&#237;nima &#40;CIM&#41; para considerar la sensibilidad antibacteriana es similar para ambas polimixinas&#58; &#8804; 2 mg&#47;L&#44; seg&#250;n el <span class="elsevierStyleItalic">Clinical and Laboratory Standards Institute</span> &#40;CLSI&#41; y el <span class="elsevierStyleItalic">European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing</span> &#40;EUCAST&#41;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0475"><span class="elsevierStyleSup">17&#8211;19</span></a>&#46; El mecanismo de acci&#243;n de las polimixinas ser&#237;a&#44; en parte&#44; disrupci&#243;n o ruptura de las membranas externa e interna de la bacteria a trav&#233;s de un mecanismo de autocaptaci&#243;n&#44; inicialmente con uni&#243;n de las polimixinas con carga positiva que se une a la carga negativa de los lipopolisac&#225;ridos &#40;LPS&#41; de la membrana externa de la bacteria v&#237;a interacciones electrost&#225;ticas e hidrof&#243;bicas&#46;</p><p id="par0095" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleBold">Polimixina E o colistina</span>&#58; actualmente&#44; la polimixina E o colistina es la polimixina m&#225;s frecuentemente utilizada para el tratamiento de infecciones por AB&#44; y con la que se han realizado la mayor&#237;a de los estudios&#46; El CLSI y el EUCAST<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0480"><span class="elsevierStyleSup">18&#44;19</span></a> definen igual punto de corte de la CIM para la sensibilidad pero diferentes para la resistencia &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0010">tabla 2</a>&#41;&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0010"></elsevierMultimedia><p id="par0100" class="elsevierStylePara elsevierViewall">De acuerdo a las <span class="elsevierStyleItalic">International Consensus Guidelines for the Optimal Use of the Polymyxins</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0490"><span class="elsevierStyleSup">20</span></a>&#44; se recomienda emplear polimixina B excepto en caso de infecciones del tracto urinario&#46;</p><p id="par0105" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se administra como colistina metanosulfonato s&#243;dico &#40;CMS&#41;&#44; una prodroga inactiva que se hidroliza a colistina base&#44; su forma activa&#44; en los tejidos&#46;</p><p id="par0110" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El 70&#37; de la CMS administrada se excreta a nivel tubular renal&#44; quedando solo el 30&#37; que se hidrolizar&#225; a colistina base&#46; En este proceso&#44; la colistina base tambi&#233;n sufrir&#225; excreci&#243;n renal y extrarrenal&#44; mientras alcanza el tejido infectado<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0475"><span class="elsevierStyleSup">17</span></a>&#46; Un factor importante de confusi&#243;n sobre el uso efectivo del CMS es la diferencia en la terminolog&#237;a acerca de la dosis de administraci&#243;n&#44; expresadas en Unidad Internacional &#40;UI&#41; o en mg&#44; dependiendo de los pa&#237;ses&#46; En general&#44; un mill&#243;n de UI de CMS es igual a 80 mg de CMS o 34 mg de colistina base&#46; Luego de la administraci&#243;n endovenosa de la CMS&#44; la colistina base se va formando lentamente&#44; en aproximadamente 36 a 48 h&#44; para alcanzar la concentraci&#243;n plasm&#225;tica bactericida &#40;CPB&#41; estable m&#237;nima de 2 mg&#47;L&#44; administrada cada 8 h en pacientes con buena funci&#243;n renal&#46; Esta baja concentraci&#243;n inicial de la colistina base formada ha sido un desaf&#237;o en definir la dosis &#243;ptima de CMS y su forma de administraci&#243;n&#46; Para contrarrestar este efecto lento de formaci&#243;n de la colistina&#44; se sugiere una dosis de carga de 9-10 millones UI o de 4-5 mg&#47;kg&#44; y luego continuar con dosis de mantenimiento de 9-10 millones UI&#47;d&#237;a o de 4-5 mg&#47;kg&#47;d&#237;a&#44; repartidos cada 12 h&#46; La dosis de carga es independiente de la funci&#243;n renal&#46; Las dosis de mantenimiento deben ajustarse a la funci&#243;n renal para mantener una CPB entre 2 y 3 mg&#47;L&#46; En los pacientes hiperfiltrantes &#40;filtrado glomerular mayor de 130 mL&#47;min&#41; y en los pacientes con terapias continuas de reemplazo renal puede filtrarse colistina base en exceso&#44; disminuyendo ostensiblemente la CPB sugerida&#44; y llegando a requerirse iguales dosis que las administradas a pacientes con funci&#243;n renal normal&#46; Adem&#225;s&#44; se debe tener presente la variabilidad intra paciente de la funci&#243;n renal&#44; que puede mejorar o empeorar durante el tratamiento&#44; requiriendo modificaciones de las dosis<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0470"><span class="elsevierStyleSup">16&#44;17&#44;20</span></a>&#46;</p><p id="par0115" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En las <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0015">tabla 3</a> y <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0020">tabla 4</a> se resumen las recomendaciones de las <span class="elsevierStyleItalic">International Consensus Guidelines for the Optimal Use of the Polymyxins</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0490"><span class="elsevierStyleSup">20</span></a>&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0015"></elsevierMultimedia><elsevierMultimedia ident="tbl0020"></elsevierMultimedia><p id="par0120" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleBold">Polimixina B &#40;PMB&#41;&#58;</span> se administra directamente como su forma activa&#46; En diferentes pa&#237;ses tambi&#233;n se puede expresar en mg o en UI&#44; consider&#225;ndose 1 mg &#61; 10&#46;000 UI&#46;</p><p id="par0125" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Comparada con la CMS&#44; solo unos pocos estudios peque&#241;os han evaluado la farmacocin&#233;tica de la PMB luego de la administraci&#243;n endovenosa&#46; Su eliminaci&#243;n es fundamentalmente por v&#237;a no renal&#44; con &#60; 1&#37; recuperada sin cambios en la orina&#46; La funci&#243;n renal no afecta marcadamente la concentraci&#243;n plasm&#225;tica de la PMB y no deber&#237;a ser usada para ajustar la dosis<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0495"><span class="elsevierStyleSup">21</span></a>&#46; Similar a la colistina&#44; la PMB es removida durante la di&#225;lisis&#59; sin embargo&#44; no se recomiendan ajustes de las dosis en pacientes con terapia de reemplazo renal debido a datos cl&#237;nicos limitados<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0500"><span class="elsevierStyleSup">22</span></a>&#46;</p><p id="par0130" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La mayor&#237;a de los estudios que eval&#250;an la farmacodinamia de las polimixinas han sido realizados usando la colistina&#46; La colistina muestra una r&#225;pida actividad de muerte bacteriana dependiente de la concentraci&#243;n contra el AB y la <span class="elsevierStyleItalic">P&#46; aeruginosa</span>&#44; con m&#237;nimo efecto postantibi&#243;tico&#46; Sin embargo&#44; el mejor par&#225;metro que describe su actividad antimicrobiana &#40;&#237;ndice PK&#47;PD&#41; es la relaci&#243;n del &#225;rea bajo la curva tiempo-concentraci&#243;n libre sobre la CIM &#40;<span class="elsevierStyleItalic">f</span>AUC&#47;CIM&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0505"><span class="elsevierStyleSup">23</span></a>&#46; A pesar de una r&#225;pida muerte inicial&#44; el recrecimiento puede ocurrir muy r&#225;pidamente &#40;tan temprano como dentro de las dos horas de la exposici&#243;n inicial&#41;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0505"><span class="elsevierStyleSup">23&#8211;26</span></a>&#46; En los pacientes con buena funci&#243;n renal&#44; es muy probable que la administraci&#243;n de PMB genere mayores concentraciones plasm&#225;ticas sobre la CIM que la CMS porque&#58; &#40;a&#41; la funci&#243;n renal influencia la distribuci&#243;n de la CMS pero no de la PMB&#59; y &#40;b&#41; la conversi&#243;n a colistina <span class="elsevierStyleItalic">in vivo</span> es lenta e incompleta&#46;</p><p id="par0135" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La PMB muestra una farmacodinamia muy similar a la colistina&#44; con similar efecto r&#225;pido de muerte contra el AB&#44; la <span class="elsevierStyleItalic">K&#46; pneumoniae</span> y la <span class="elsevierStyleItalic">P&#46; aeruginosa</span><span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span>&#44; seguido por un r&#225;pido recrecimiento<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0525"><span class="elsevierStyleSup">27&#8211;29</span></a>&#46; En las cepas heterorresistentes a las polimixinas&#44; la amplificaci&#243;n de las subpoblaciones resistentes a las polimixinas ha demostrado jugar un importante rol en la r&#225;pida emergencia de resistencia<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0540"><span class="elsevierStyleSup">30&#8211;32</span></a>&#46;</p><p id="par0140" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleBold">Toxicidad de las polimixinas</span>&#58; la nefrotoxicidad es el efecto adverso m&#225;s com&#250;n y dosis limitante del uso endovenoso&#44; con una incidencia de hasta el 60&#37;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0555"><span class="elsevierStyleSup">33&#44;34</span></a>&#46; La PMB y la colistina se acumulan en la c&#233;lula tubular renal posiblemente a trav&#233;s de mecanismos de captaci&#243;n activos mediados por megalina y transportadores PEPT2<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0565"><span class="elsevierStyleSup">35&#44;36</span></a>&#46; Estas concentraciones extremadamente altas en las c&#233;lulas tubular renal causan cambios dram&#225;ticos en la morfolog&#237;a de las mitocondrias&#44; p&#233;rdida del potencial de membrana citoplasm&#225;tica&#44; apoptosis y parada del ciclo celular&#46; El mecanismo preciso de la captaci&#243;n de las polimixinas por la c&#233;lula tubular y posterior muerte celular a&#250;n permanece poco conocido<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0575"><span class="elsevierStyleSup">37&#44;38</span></a>&#46;</p></span></span><span id="sec0045" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0065">Colistina nebulizada</span><p id="par0145" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Varios estudios evaluaron el uso de colistina nebulizada vs&#46; combinaci&#243;n de colistina nebulizada m&#225;s colistina endovenosa vs&#46; colistina endovenosa solo para neumon&#237;a asociada al respirador&#44; logr&#225;ndose una mayor cura cl&#237;nica con colistina nebulizada sobre las otras dos opciones&#46; La colistina nebulizada alcanza altas concentraciones en el l&#237;quido alveolar &#40;de hasta 100 veces sobre la CIM del AB&#41;&#44; logrando la muerte bacteriana en pocas horas&#44; con nula difusi&#243;n al plasma &#40;baja toxicidad&#41;&#46; Estas concentraciones son imposibles de alcanzar con la administraci&#243;n endovenosa sin exponer al paciente a una mayor toxicidad<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0585"><span class="elsevierStyleSup">39&#44;40</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0050" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0070">Tigeciclina</span><p id="par0150" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Es una glicilciclina con efecto sobre bacilos gramnegativos y cocos positivos&#46; Sin embargo&#44; solo posee autorizaci&#243;n de la <span class="elsevierStyleItalic">U&#46;S&#46; Food and Drug Administration</span> &#40;FDA&#41; para infecciones complicadas de la cavidad abdominal&#44; de infecciones cut&#225;neas y sus anexos&#44; y de neumon&#237;a de la comunidad&#59; no tiene indicaci&#243;n para infecciones bacteri&#233;micas y urinarias&#46; La FDA public&#243; un alerta sobre el incremento en el riesgo de mortalidad de la tigecilina comparada con otros ATB para tratar infecciones graves similares&#46; Este mayor riesgo de muerte fue m&#225;s claro en pacientes con neumon&#237;a severa intrahospitalaria &#40;NIH&#41; y con neumon&#237;a asociada a la ventilaci&#243;n mec&#225;nica &#40;NAVM&#41;&#44; por lo que no fue aprobada para el tratamiento de estas neumon&#237;as<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0595"><span class="elsevierStyleSup">41</span></a>&#46;</p><p id="par0155" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La dosis est&#225;ndar recomendada es&#58; carga de 100 mg&#44; seguida por 50 mg cada 12 h&#46; Recientemente&#44; algunos autores han sugerido administrar dosis doble &#40;carga de 200 mg&#44; seguida por 100 mg cada 12 h&#41; para optimizar el efecto antibacteriano y alcanzar la cura cl&#237;nica en pacientes obesos&#44; con NIH&#44; y con NAVM<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0600"><span class="elsevierStyleSup">42&#44;43</span></a>&#46; En los pacientes con neumon&#237;a grave &#40;NIH&#44; NAVM&#41; estas altas dosis estuvieron asociadas con una mejor evoluci&#243;n&#44; debido a que las concentraciones de tigeciclina en el l&#237;quido endotelial pulmonar son insuficientes con las dosis est&#225;ndares&#44; especialmente para infecciones con AB con una CIM mayor a 2 mg&#47;L&#44; usualmente en combinaci&#243;n con otro antibi&#243;tico&#46; A estas dosis doble&#44; la tigeciclina fue bien tolerada&#44; sin toxicidad relevante<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0605"><span class="elsevierStyleSup">43</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0055" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0075">Sulbactam</span><p id="par0160" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Es un inhibidor de betalactamasas&#44; con actividad bactericida contra varias cepas de AB multirresistentes a otros f&#225;rmacos&#46; Se comercializa fundamentalmente en combinaci&#243;n con un betalact&#225;mico&#44; como ampicilina-sulbactam o cefoperazona-sulbactam&#46; Su rol m&#225;s importante es su uni&#243;n irreversible a los sitios activos de las enzimas producidas por el pat&#243;geno y as&#237; bloquear la actividad de la betalactamasa contra el betalact&#225;mico&#46; La propiedad antimicrobiana que distingue al sulbactam de otros inhibidores de betalactamasas es su actividad contra el AB&#46;</p><p id="par0165" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El sulbactam es considerado un ATB con actividad antibacteriana tiempo dependiente&#44; es decir&#44; que el par&#225;metro farmacocin&#233;tico&#47;farmacodin&#225;mico &#40;PK&#47;PD&#41; que mejor se correlaciona con su eficacia es el porcentaje durante el cual la droga libre permanece por m&#225;s del 50&#37; del intervalo de dosis por encima de la CIM del AB&#46; Para lograr esta eficacia&#44; la mejor forma de administrar el sulbactam es en una infusi&#243;n prolongada de cuatro horas de duraci&#243;n de cada dosis<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0610"><span class="elsevierStyleSup">44</span></a>&#46; Por lo tanto&#44; la dosis sugerida&#44; especialmente para los aislados menos sensibles &#40;CIM de hasta 8 mg&#47;L&#41;&#44; es de 3 g de sulbactam cada ocho horas en una infusi&#243;n prolongada de cuatro horas de duraci&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0470"><span class="elsevierStyleSup">16&#44;44</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0060" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0080">Cefiderocol</span><p id="par0170" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El cefiderocol&#160;es una cefalosporina&#160;sider&#243;fora&#160;con un mecanismo peculiar de entrada a trav&#233;s de la membrana celular externa de los pat&#243;genos&#160;gramnegativos&#46; Cefiderocol&#44; utiliza el sistema de absorci&#243;n de hierro de la propia bacteria para acceder al interior la misma&#46; Tienen una potente actividad frente a una amplia actividad contra Enterobacteriales y bacilos gramnegativos no fermentadores&#44; como <span class="elsevierStyleItalic">Pseudomonas aeruginosa</span> y <span class="elsevierStyleItalic">Acinetobacter baumannii</span>&#44; incluidas cepas resistentes a carbapenemes&#46; Esta nueva cefalosporina no es afectada por las metalobetalactamasas tipo VIM o NDM&#44; as&#237; como por las carbapenemasas de la clase D &#40;OXA-23 u OXA-51&#41; que son los principales mecanismos enzim&#225;ticos que posee el AB para inactivar los betalact&#225;micos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0615"><span class="elsevierStyleSup">45</span></a>&#46;</p><p id="par0175" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El estudio CREDIBLE<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0620"><span class="elsevierStyleSup">46</span></a> es un ensayo cl&#237;nico abierto fase 3&#44; para describir la eficacia y seguridad de cefiderocol o de la mejor terapia disponible &#40;MTD&#41; para el tratamiento de un amplio espectro de infecciones graves causadas por pat&#243;genos resistentes a carbapan&#233;micos&#44; independientemente del sitio de infecci&#243;n&#46; Aunque los resultados cl&#237;nicos y microbiol&#243;gicos fueron globalmente similares entre cefiderocol y la MTD&#44; en el subgrupo de pacientes con infecciones por <span class="elsevierStyleItalic">A&#46; baumannii</span> la mortalidad fue superior en el grupo tratado con cefiderocol que en el grupo que recibi&#243; la MTD &#40;50 vs&#46; 18&#37;&#41; &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig&#46; 1</a>&#41;&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0005"></elsevierMultimedia><p id="par0180" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Por el contrario&#44; el estudio APEKS-NP es un ensayo cl&#237;nico doble ciego que evalu&#243; cefiderocol frente a meropenem en pacientes con neumon&#237;a nosocomial por bacilos gramnegativos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0625"><span class="elsevierStyleSup">47</span></a>&#46; En el mismo se demostr&#243; la no inferioridad del cefiderocol y al realizar el suban&#225;lisis de los pacientes con neumon&#237;a por AB no hubo diferencias entre los dos grupos ni en mortalidad a los 14 d&#237;as &#40;objetivo primario del estudio&#41; ni en los otros objetivos secundarios &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig&#46; 1</a>&#41;&#46;</p><p id="par0185" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Con base en los resultados de estos estudios&#44; principalmente el CREDIBLE&#44; tanto las gu&#237;as europeas &#40;ESCMID y ESICM&#41; como las gu&#237;as americanas de la IDSA desaconsejan el uso de cefiderocol en infecciones por AB y si se emplea por falta de otros recursos recomiendan se administre&#44; siempre que sea posible&#44; en tratamiento combinado con otro antibi&#243;tico activo <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span><a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0630"><span class="elsevierStyleSup">48&#44;49</span></a>&#46;</p><p id="par0190" class="elsevierStylePara elsevierViewall">M&#225;s recientemente&#44; un estudio observacional retrospectivo ha reportado la experiencia con cefiderocol en el tratamiento de infecciones graves por AB &#40;79 pacientes con bacteriemia&#44; 35 con NAVM y 10 con otro tipo de infecciones&#41; en un hospital italiano<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0640"><span class="elsevierStyleSup">50</span></a>&#46; Se compararon 47 pacientes tratados con cefiderocol &#40;32&#37; en monoterapia&#41; con 77 pacientes que recibieron un tratamiento basado en colistina &#40;solo 17&#37; en monoterapia&#41;&#46; La mortalidad a los 30 d&#237;as fue significativamente superior en el grupo que recibi&#243; colistina &#40;55&#46;8 vs&#46; 34&#37;&#44; p &#61; 0&#44;018&#41; identificando el an&#225;lisis multivariante como factor protector de mortalidad el recibir tratamiento con cefiderocol&#46; Como era esperado&#44; el desarrollo de nefrotoxicidad fue m&#225;s frecuente en el grupo de colistina&#46;</p></span><span id="sec0065" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0085">Monoterapia o terapia combinada</span><p id="par0195" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El beneficio cl&#237;nico de la monoterapia vs&#46; la terapia combinada es a&#250;n tema de debate&#44; debido a la falta de evidencia definitiva de adecuados ensayos controlados aleatorizados&#44; la mayor&#237;a de los estudios son observacionales&#46; L&#243;pez-Cort&#233;s et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0645"><span class="elsevierStyleSup">51</span></a> evaluaron 101 pacientes con sepsis por AB multirresistente en 28 hospitales espa&#241;oles&#58; el 67&#44;3&#37; de los pacientes recibieron monoterapia vs&#46; el 32&#44;7&#37; que recibi&#243; terapia combinada&#46; La neumon&#237;a fue la infecci&#243;n m&#225;s frecuente &#40;50&#44;5&#37;&#41;&#44; y de estas&#44; el 68&#44;6&#37; fueron NAVM&#46; La colistina &#40;67&#44;6&#37;&#41; y los carbapenemes &#40;14&#44;7&#37;&#41; fueron los ATB m&#225;s com&#250;nmente utilizados en la monoterapia&#59; en cambio&#44; colistina m&#225;s tigeciclina &#40;27&#44;3&#37;&#41;&#44; y carbapenemes m&#225;s tigeciclina &#40;12&#46;1&#37;&#41; fueron las combinaciones m&#225;s frecuentes&#46; En el an&#225;lisis multivariado&#44; la sobrevida a los 30 d&#237;as no mostr&#243; diferencias entre ambos esquemas&#58; monoterapia 23&#44;5&#37; y terapia combinada 24&#44;2&#37;&#46;</p><p id="par0200" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0025">tabla 5</a> se resumen los resultados de seis estudios&#44; aleatorizados que evaluaron la monoterapia &#40;MT&#41; vs&#46; la terapia combinada &#40;TC&#41; en infecciones por AB multirresistente<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0650"><span class="elsevierStyleSup">52&#8211;57</span></a>&#46; Algunos autores encontraron un 20&#37; de antagonismo <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span> entre los antibi&#243;ticos estudiados&#44; como colistina&#44; tigeciclina&#44; meropenem&#44; sulbactam o aminogluc&#243;sidos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0680"><span class="elsevierStyleSup">58</span></a>&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0025"></elsevierMultimedia><p id="par0205" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Como se evidencia en estos estudios&#44; el tratamiento ATB de los AB multirresistentes es un gran desaf&#237;o&#44; especialmente en las infecciones graves&#59; no hay un claro r&#233;gimen de ATB &#171;est&#225;ndar de cuidado &#40;<span class="elsevierStyleItalic">standard of care</span>&#41;&#187;&#44; con el cual estimar la efectividad de los diferentes reg&#237;menes de tratamiento&#46; Los AB que muestran resistencia a los carbapenemes generalmente podr&#237;an tambi&#233;n haber ya adquirido resistencia a la mayor&#237;a de los ATB que se consideraran activos &#40;sulbactam&#44; aminogluc&#243;sidos&#44; fluoroquinolonas&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0685"><span class="elsevierStyleSup">59</span></a>&#46;</p><p id="par0210" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las recientes gu&#237;as IDSA<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0685"><span class="elsevierStyleSup">59</span></a> sugieren que un tratamiento ATB con un solo agente activo podr&#237;a ser suficiente para infecciones leves causadas por AB resistente a carbapenemes &#40;AB-RCB&#41;&#44; de preferencia ampicilina&#47;sulbactam&#46; Mientras que recomiendan una terapia combinada en infecciones moderadas a severas con al menos dos ATB con actividad <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span>&#44; con datos cl&#237;nicos de moderada evidencia&#44; al menos hasta que se observe una adecuada respuesta cl&#237;nica&#46;</p><p id="par0215" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En las &#250;ltimas gu&#237;as de la ESCMID recientemente publicadas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0690"><span class="elsevierStyleSup">60</span></a> definieron las siguientes recomendaciones en relaci&#243;n al tratamiento ATB para infecciones por AB resistentes a carbapenemes &#40;AB-RCB&#41;&#58;<ul class="elsevierStyleList" id="lis0010"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0020"><span class="elsevierStyleLabel">a&#46;</span><p id="par0220" class="elsevierStylePara elsevierViewall">No recomiendan terapia combinada de polimixinas m&#225;s meropenem &#40;fuerte recomendaci&#243;n en contra de su uso&#44; alta certeza de la evidencia&#41;&#44; ni combinaci&#243;n de polimixina m&#225;s rifampicina &#40;fuerte recomendaci&#243;n en contra de su uso&#44; evidencia de moderada certeza&#41;&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0025"><span class="elsevierStyleLabel">b&#46;</span><p id="par0225" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Para infecciones graves y con alto riesgo de AB-RCB&#44; sugieren terapia combinada que incluya dos ATB activos <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span> entre los ATB disponibles &#40;polimixinas&#44; aminogluc&#243;sidos&#44; tigeciclina&#44; sulbactam&#41; &#40;recomendaci&#243;n condicional para su uso&#44; evidencia de muy baja certeza&#41;&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0030"><span class="elsevierStyleLabel">c&#46;</span><p id="par0230" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Para infecciones por AB-RCB con CIM al meropenem &#8804; 8 mg&#47;L consideran terapia combinada de carbapenemes usando dosis alta en infusi&#243;n prolongada o extendida &#40;recomendaci&#243;n de buenas pr&#225;cticas&#44; opini&#243;n de expertos&#41;&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0035"><span class="elsevierStyleLabel">d&#46;</span><p id="par0235" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Para pacientes con neumon&#237;a intrahospitalaria y NAVM por AB-RCB sensibles a sulbactam&#44; sugieren ampicilina&#47;sulbactam &#40;recomendaci&#243;n condicional&#44; evidencia de baja certeza&#41;&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0040"><span class="elsevierStyleLabel">e&#46;</span><p id="par0240" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Para pacientes con AB-RCB resistente a sulbactam&#44; recomiendan usar una polimixina o altas dosis de tigeciclina si muestran actividad <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span> &#40;falta de evidencia para recomendar un ATB de preferencia&#41;&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0045"><span class="elsevierStyleLabel">f&#46;</span><p id="par0245" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Recomiendan en contra del tratamiento con cefiderocol para AB-RCB &#40;recomendaci&#243;n condicional en contra de su uso&#44; baja certeza de la evidencia&#41;&#46;</p></li></ul></p><p id="par0250" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Dos metaan&#225;lisis han evaluado los resultados de datos observacionales y de ensayos cl&#237;nicos randomizados de diferentes tratamientos para infecciones por AB-RCB<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0695"><span class="elsevierStyleSup">61&#44;62</span></a>&#46; En su metaan&#225;lisis publicado en 2021&#44; Liu et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0695"><span class="elsevierStyleSup">61</span></a> incluyeron 18 estudios que sumaron 1&#46;835 pacientes&#59; encontraron que ampicilina&#47;sulbactam a dosis diaria m&#225;xima de 18 g por d&#237;a en combinaci&#243;n con un segundo agente fue el m&#225;s efectivo para reducir la mortalidad&#59; la nefrotoxicidad fue menos evidente en los reg&#237;menes con ampicilina&#47;sulbactam que en los reg&#237;menes basados en polimixinas&#46; Jung SY et al&#46; <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0700"><span class="elsevierStyleSup">62</span></a> publicaron su metaan&#225;lisis en 2017 incluyendo 23 estudios observacionales o ensayos cl&#237;nicos randomizados con 2&#46;118 pacientes&#59; identificaron que el sulbactam fue el que tuvo mayor impacto en reducir la mortalidad cuando se evaluaron reg&#237;menes basados en sulbactam vs&#46; reg&#237;menes basados en polimixinas o tetraciclinas&#59; desafortunadamente no pudieron comparar eventos adversos entre los diferentes esquemas&#46;</p></span><span id="sec0070" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0090">Duraci&#243;n del tratamiento ATB</span><p id="par0255" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A pesar de que m&#250;ltiples <span class="elsevierStyleItalic">guidelines</span> recomiendan acortar la duraci&#243;n del tratamiento ATB debido al preocupante incremento de la resistencia antimicrobiana&#44; esto no se suele aplicar mayoritariamente en la vida real&#44; especialmente en los pacientes con infecciones severas&#44; muchas veces cr&#237;ticos&#44; con <span class="elsevierStyleItalic">shock</span>&#44; y con disfunci&#243;n multiorg&#225;nica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0705"><span class="elsevierStyleSup">63</span></a>&#46;</p><p id="par0260" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En los &#250;ltimos a&#241;os se ha puesto &#233;nfasis en la disrupci&#243;n del microbioma intestinal que puede llevar a la colonizaci&#243;n con organismos pat&#243;genos&#44; y c&#243;mo esta situaci&#243;n puede ser un reservorio de resistencia antimicrobiana como&#44; por ejemplo&#44; resistencia a betalact&#225;micos y a quinolonas mediada por pl&#225;smidos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0710"><span class="elsevierStyleSup">64</span></a>&#46;</p><p id="par0265" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Un reciente metaan&#225;lisis de 19 estudios aleatorizados que incluyeron 2&#46;867 pacientes evalu&#243; los resultados de un tratamiento ATB corto vs&#46; un tratamiento prolongado&#46; No se encontr&#243; ninguna diferencia significativa en la cura microbiol&#243;gica&#44; en la recurrencia de la infecci&#243;n&#44; o en la mortalidad a los 45&#44; 60 y 180 d&#237;as&#46; La heterogeneidad entre los estudios no fue significativa para estos diferentes resultados&#46; Los autores concluyeron que un curso corto de ATB puede ser seguro en los pacientes hospitalizados&#44; con infecciones frecuentes como neumon&#237;a&#44; infecci&#243;n del tracto urinario&#44; infecci&#243;n intraabdominal&#44; y que se puede alcanzar la resoluci&#243;n cl&#237;nica y microbiol&#243;gica sin efectos adversos sobre la mortalidad o la recurrencia<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0715"><span class="elsevierStyleSup">65</span></a>&#46;</p><p id="par0270" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La duraci&#243;n &#243;ptima de un tratamiento ATB debe balancear la eficacia o muerte antimicrobiana &#40;<span class="elsevierStyleItalic">bacterial killing</span>&#41; y los efectos adversos de los ATB como la toxicidad o el desarrollo de resistencia&#46; Infecciones frecuentes en pacientes cr&#237;ticos inmunocompetentes se podr&#237;an tratar con un curso corto de siete d&#237;as o menos&#44; siempre que sea con el ATB activo o apropiado y a las dosis adecuadas&#44; y con control del foco infeccioso cuando corresponde&#46; La integraci&#243;n de diferentes par&#225;metros como los signos cl&#237;nicos de resoluci&#243;n de la infecci&#243;n&#44; biomarcadores&#44; y el juicio cl&#237;nico pueden ayudar a definir la duraci&#243;n &#243;ptima del tratamiento ATB en infecciones severas causadas por organismos multirresistentes o extremadamente resistentes que amenazan la vida del paciente<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0720"><span class="elsevierStyleSup">66</span></a>&#46; Para los pacientes con una infecci&#243;n confirmada&#44; la duraci&#243;n del tratamiento ATB puede estar determinada por la interacci&#243;n entre factores del hu&#233;sped&#44; del pat&#243;geno y del ATB&#44; y de otros prerrequisistos para definir un acortamiento del tratamiento&#44; como&#58; &#40;i&#41; mejor&#237;a de los signos y s&#237;ntomas cl&#237;nicos&#59; &#40;ii&#41; control adecuado y a tiempo del foco infeccioso&#59; &#40;iii&#41; sensibilidad confirmada al ATB administrado cuando se recibe el resultado bacteriol&#243;gico &#40;tratamiento emp&#237;rico apropiado&#41;&#59; y &#40;iv&#41; seguimiento adecuado de la farmacocin&#233;tica&#47;farmacodinamia &#40;PK&#47;PD&#41; de los ATB indicados<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0720"><span class="elsevierStyleSup">66</span></a>&#46;</p><p id="par0275" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La duraci&#243;n de la terapia ATB para las infecciones por AB no ha sido adecuadamente definida&#46; En algunos estudios se consider&#243; un curso corto a un tratamiento menor a 10 d&#237;as&#44; y un curso largo al de igual o mayor a 10 d&#237;as<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0725"><span class="elsevierStyleSup">67&#44;68</span></a>&#46; Sin embargo&#44; otros estudios definieron tratamiento mayor de siete u ocho d&#237;as como un curso largo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0735"><span class="elsevierStyleSup">69</span></a>&#46;</p><p id="par0280" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En un ya cl&#225;sico trabajo&#44; Chastre et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0740"><span class="elsevierStyleSup">70</span></a> compararon un tratamiento ATB de ocho d&#237;as &#40;n &#61; 197&#41; vs&#46; 15 d&#237;as &#40;n &#61; 204&#41; de duraci&#243;n en pacientes con NAVM&#59; sus resultados fueron&#58; &#40;i&#41; igual evoluci&#243;n favorable y estad&#237;a en la UCI&#59; &#40;ii&#41; igual mortalidad &#40;18&#44;8 vs&#46; 17&#44;2&#37;&#41;&#59; &#40;iii&#41; igual tasa de recurrencia &#40;28&#44;9 vs&#46; 26&#37;&#41;&#44; reca&#237;da &#40;16&#44;8 vs&#46; 11&#44;3&#37;&#41; y sobreinfecci&#243;n &#40;19&#44;8 vs&#46; 18&#44;6&#37;&#41;&#46; Cuando se analiz&#243; el subgrupo de pacientes con infecci&#243;n por <span class="elsevierStyleItalic">P&#46; aeruginosa</span> y <span class="elsevierStyleItalic">A&#46; baumannii</span> no hubo diferencias con respecto a la estad&#237;a en la UCI&#44; fallo multiorg&#225;nico y mortalidad&#59; sin embargo&#44; la recurrencia fue significativamente mayor en el grupo de ocho d&#237;as vs&#46; el de 15 d&#237;as &#40;40&#44;6 vs&#46; 25&#44;4&#37;&#59; p <span class="elsevierStyleItalic">&#61;</span> 0&#44;003&#41;&#44; aunque la recurrencia por organismos multirresistentes fue significativamente menor en el grupo de ocho d&#237;as &#40;42&#44;1 vs&#46; 62&#37;&#59; p <span class="elsevierStyleItalic">&#61;</span> 0&#44;04&#41;&#46; Los autores concluyeron que un tratamiento corto de ocho d&#237;as es posible en pacientes con NAVM&#44; incluso por bacilos gramnegativos no fermentador</p><p id="par0285" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En las gu&#237;as de pr&#225;ctica cl&#237;nica de la IDSA&#47;ATS&#44; un curso corto de siete d&#237;as&#44; en lugar de un curso m&#225;s largo&#44; fue fuertemente recomendado en neumon&#237;a intrahospitalaria y en NAVM&#44; incluso producidas por bacilos gramnegativos no fermentador como <span class="elsevierStyleItalic">P&#46; aeruginosa</span> y <span class="elsevierStyleItalic">A&#46; baumannii</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0745"><span class="elsevierStyleSup">71</span></a>&#46;</p><p id="par0290" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En una revisi&#243;n&#44; Busch et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0750"><span class="elsevierStyleSup">72</span></a> definieron los siguientes cursos de tratamiento ATB seg&#250;n el sitio de la infecci&#243;n&#58;<ul class="elsevierStyleList" id="lis0015"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0050"><span class="elsevierStyleLabel">a&#46;</span><p id="par0295" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Bacteriemia&#58; 10 a 14 d&#237;as&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0055"><span class="elsevierStyleLabel">b&#46;</span><p id="par0300" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Neumon&#237;a asociada a la ventilaci&#243;n mec&#225;nica &#40;NAVM&#41;&#58; siete a 10 d&#237;as&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0060"><span class="elsevierStyleLabel">c&#46;</span><p id="par0305" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Neumon&#237;a adquirida en el hospital&#58; siete a 10 d&#237;as&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0065"><span class="elsevierStyleLabel">d&#46;</span><p id="par0310" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Neumon&#237;a adquirida en la comunidad&#58; cinco a siete d&#237;as&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0070"><span class="elsevierStyleLabel">e&#46;</span><p id="par0315" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Infecci&#243;n intraabdominal complicada&#58; cinco a siete d&#237;as&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0075"><span class="elsevierStyleLabel">f&#46;</span><p id="par0320" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Infecci&#243;n urinaria complicada&#58; cinco a siete d&#237;as&#46;</p></li></ul></p><p id="par0325" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Finalmente&#44; las gu&#237;as de la <span class="elsevierStyleItalic">Surviving Sepsis</span> Campaign 2021<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0755"><span class="elsevierStyleSup">73</span></a>&#44; para los adultos con sepsis o <span class="elsevierStyleItalic">shock</span> s&#233;ptico y adecuado control del foco&#44; en relaci&#243;n con el manejo del tratamiento ATB&#44; sugieren&#58;<ul class="elsevierStyleList" id="lis0020"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0080"><span class="elsevierStyleLabel">a&#46;</span><p id="par0330" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Tratamiento ATB corto sobre un curso largo &#40;recomendaci&#243;n d&#233;bil&#44; muy baja calidad de la evidencia&#41;&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0085"><span class="elsevierStyleLabel">b&#46;</span><p id="par0335" class="elsevierStylePara elsevierViewall">De escalar el tratamiento ATB vs&#46; continuar con una duraci&#243;n fija recomendaci&#243;n d&#233;bil&#44; muy baja calidad de la evidencia&#41;&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0090"><span class="elsevierStyleLabel">c&#46;</span><p id="par0340" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Usar procalcitonina m&#225;s evaluaci&#243;n cl&#237;nica sobre la evaluaci&#243;n cl&#237;nica sola&#44; para decidir cu&#225;ndo suspender la terap&#233;utica &#40;recomendaci&#243;n d&#233;bil&#44; baja calidad de la evidencia&#41;&#46;</p></li></ul></p><p id="par0345" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El riesgo de un curso largo de ATB fue evaluado por Curran et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0760"><span class="elsevierStyleSup">74</span></a>&#44; en un metaan&#225;lisis de 71 estudios controlados randomizados &#40;23&#46;174 pacientes&#41;&#46; Cada d&#237;a de terapia ATB estuvo asociada con 4&#37; de incremento en el <span class="elsevierStyleItalic">odds</span> de experimentar un evento adverso &#40;OR 1&#44;04&#44; IC 95&#37; 1&#44;02-1&#44;07&#41;&#46; El <span class="elsevierStyleItalic">odds</span> diario de eventos adversos severos tambi&#233;n se increment&#243; &#40;OR 1&#44;09&#44; IC 95&#37; 1&#44;00-1&#44;19&#41;&#46; El incremento diario del <span class="elsevierStyleItalic">odds</span> de sobreinfecci&#243;n y de resistencia ATB fueron OR 0&#44;98 &#40;0&#44;92-1&#44;06&#41; y OR 1&#44;03 &#40;0&#44;98-1&#44;07&#41;&#44; respectivamente&#46;</p><p id="par0350" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Estos datos permitir&#225;n balancear riesgos vs&#46; beneficio cuando se decide por una terap&#233;utica prolongada&#46;</p></span><span id="sec0075" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0095">Antibi&#243;ticos en desarrollo</span><p id="par0355" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Aunque el listado puede ser mayor&#44; en este apartado se revisan dos nuevas mol&#233;culas con actividad frente a AB si bien no cuentan a&#250;n con datos cl&#237;nicos&#44; especialmente la segunda de ellas&#46;</p><p id="par0360" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleBold">Eravaciclina&#58;</span> pertenece al grupo de antibi&#243;ticos de las tetraciclinas&#44; por lo que inhibe la s&#237;ntesis de la prote&#237;na bacteriana mediante la uni&#243;n a la subunidad 30S ribosomal&#46; Posee una potente actividad de amplio espectro contra bacilos gramnegativos &#40;excepto <span class="elsevierStyleItalic">P&#46; aeruginosa</span> y <span class="elsevierStyleItalic">Burkholderia</span> spp&#46;&#41; y cocos grampositivos&#44; incluidos los anaerobios&#44; as&#237; como pat&#243;genos bacterianos at&#237;picos&#46; Entre los bacilos gramnegativos &#40;BGN&#41; presenta actividad frente a Enterobacterales productores de carbapenemasa &#40;incluyendo KPC&#44; VIM&#44; IMP&#44; NDM y OXA-48&#41;&#44; as&#237; como AB resistente a carbapenemes&#46; Posee una potencia cuatro a ocho veces superior a tigeciclina frente a AB<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0765"><span class="elsevierStyleSup">75</span></a>&#46; Existe muy escasa experiencia cl&#237;nica con este antibi&#243;tico en infecciones por AB&#46; Es m&#225;s&#44; aunque seg&#250;n estos datos eravaciclina podr&#237;a ser una alternativa v&#225;lida en reciente estudio retrospectivo de pacientes con infecciones graves por AB no muestra resultados muy favorables&#44; especialmente en pacientes con bacteriemia en los que la mortalidad fue superior en los tratados con eravaciclina en comparaci&#243;n con los que recibieron la mejor terapia disponible<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0770"><span class="elsevierStyleSup">76</span></a>&#46;</p><p id="par0365" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleBold">Durlobactam&#58;</span> es un nuevo inhibidor de amplio espectro de las betalactamasas de tipo serina &#40;clases A&#44; C y D de Ambler&#41;&#44; que tiene adem&#225;s una d&#233;bil actividad intr&#237;nseca frente a AB&#46; Durlobactam mejora la actividad de varios betalact&#225;micos frente a AB&#44; pero la combinaci&#243;n m&#225;s potente se ha observado con otro inhibidor de betalactamasa&#44; sulbactam&#46; En un estudio reciente&#44; la actividad <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span> de la combinaci&#243;n de durlobactam&#47;sulbactam se evalu&#243; frente a 1&#46;722 aislamientos cl&#237;nicos de AB&#44; recolectados en los cinco continentes en 2016 y 2017&#46; M&#225;s del 50&#37; de estas muestras resultaron resistentes a los carbapen&#233;micos&#46; Durlobactam&#47;sulbactam mostr&#243; valores de CMI50 de uno&#44; mientras que para sulbactam fue de 8 g&#47;mL y una CIM90 de 64 g&#47;mL&#46; En este estudio&#44; la colistina fue el &#250;nico antimicrobiano tradicional con actividad similar a durlobactam&#47;sulbactam <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0775"><span class="elsevierStyleSup">77</span></a>&#46; En la actualidad faltan datos cl&#237;nicos que demuestren la utilidad de esta combinaci&#243;n de inhibidores de betalactamasas en infecciones por AB&#46; Se ha completado un ensayo cl&#237;nico fase 3 &#40;ATTACK&#41; comparando durlobactam&#47;sulbactam con colistina en infecciones graves por AB&#46; Estos datos no est&#225;n a&#250;n publicados&#44; pero un reporte preliminar comunica que se ha alcanzado el criterio de no inferioridad en el objetivo primario &#40;mortalidad cruda a los 28 d&#237;as&#41; <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0780"><span class="elsevierStyleSup">78</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0080" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0100">Conclusiones</span><p id="par0370" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El <span class="elsevierStyleItalic">A&#46; baumannii</span> es un bacilo gramnegativo no fermentador con alto grado de multirresistencia&#44; que causa m&#250;ltiples infecciones nosocomiales graves&#44; que est&#225; asociado con alta morbimortalidad&#44; especialmente en pacientes cr&#237;ticos&#44; con <span class="elsevierStyleItalic">shock</span> s&#233;ptico y falla multiorg&#225;nica&#46; En las &#250;ltimas d&#233;cadas el <span class="elsevierStyleItalic">A&#46; baumannii</span> revel&#243; mayor resistencia contra m&#250;ltiples ATB&#44; incluso contra carbapenemes&#44; a trav&#233;s de m&#250;ltiples mecanismos de resistencia que actualmente significan una complicaci&#243;n y un enorme desaf&#237;o al momento de decidir un esquema antibi&#243;tico efectivo&#44; as&#237; como tambi&#233;n la duraci&#243;n del mismo&#46; El entendimiento de estos mecanismos&#44; as&#237; como de los factores de riesgo para el desarrollo de infecciones por AB son cruciales para disminuir su incidencia en las UCI y en el hospital&#44; y llevar al m&#237;nimo la colonizaci&#243;n y la prevenci&#243;n de la transmisi&#243;n de la infecci&#243;n por <span class="elsevierStyleItalic">A&#46; baumannii</span>&#46;</p></span><span id="sec0085" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0105">Financiaci&#243;n</span><p id="par0375" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los auotores declaran que este art&#237;culo no tiene financiaci&#243;n ni becas&#46;</p></span><span id="sec0090" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0110">Conflicto de intereses</span><p id="par0380" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los autores eclaran no tener conflicto de intereses&#46;</p></span></span>"
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                  \t\t\t\t">Carbapen&#233;micos&#44; penicilinas&#44; cefalosporinas&#44; m&#225;s d&#233;bil para cefalosporinas de 3&#176; y de 4&#176; generaci&#243;n&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Sensibilidad CIM&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Resistencia CIM&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">CLSI&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">&#8804; 2 mg&#47;L&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">&#8805; 4 mg&#47;L&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#8804; 2 mg&#47;L&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">&#62; 2 mg&#47;L&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr></tbody></table>
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Dosis de carga&#44; independiente de CI&#46; Creatinina&#58; 4-5 mg&#47;kg o 9-10 millones UI</th></tr><tr title="table-row"><th class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">CI&#46; Creatinina mL&#47;min&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">CBA&#44; mg&#47;d&#237;a&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Millones UI&#47;d&#237;a&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">5 a<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>10&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">40 a &#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>50&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
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                  \t\t\t\t">220&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">6&#44;65&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">50 a &#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>60&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">8&#44;35&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">a&#46; Hemodi&#225;lisis intermitente &#40;HDI&#41; &#40;&#8776; 3-4 horas duraci&#243;n&#41;&#58;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">&#42; D&#237;a no HDI&#58; 130<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg o 3&#44;95 millones UI&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">&#42; D&#237;a HDI&#58; dosis extra posterior HDI&#58;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">HDI 3 horas&#58; 40<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg o 1&#46;2 millones UI&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">HDI 4 horas&#58; 50<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg o 1&#46;6 millones UI&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">b&#46; Terapias dial&#237;ticas lentas &#40;8-10 horas duraci&#243;n&#41; &#40;SLED&#58; <span class="elsevierStyleItalic">Sustained Low-Efficiency Dialysis</span>&#41;&#58;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">&#42; Adicionar 10&#37; de la dosis basal x cada 1 h de di&#225;lisis&#58; &#8776; 260 mg&#47;d &#40;130 &#43; 130&#41; o 7&#44;9 millones UI&#47;d&#237;a&#44; repartidos c&#47;12 horas&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">c&#46; Terapia reemplazo renal continua &#40;CRRT&#41; &#40;durante 24 horas duraci&#243;n&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">&#42; 440 mg&#47;d o 13&#46;3 millones UI&#47;d&#237;a&#44; repartidos c&#47;12 horas&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Estudio&#44; a&#241;o &#40;Ref&#46;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Poblaci&#243;n&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Tratamiento&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Resultados&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Paul M et al&#46;&#44; 2018<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0650"><span class="elsevierStyleSup">52</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">406 pacientes con neumon&#237;a o bacteriemia por BGN resistentes a carbapenemes&#59; 77&#37; fueron por AB&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Colistin &#40;MT&#41; vs&#46; colistin m&#225;s Meropenem &#40;TC&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">MT vs&#46; TC&#58; no diferencia significativa en fallo cl&#237;nico y mortalidad a los 14 d&#237;as&#58; 79 vs&#46; 73&#37;&#46; Resultados similares entre pacientes con infecci&#243;n por AB&#46;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Durante-Mangoni E et al&#46;&#44; 2013<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0655"><span class="elsevierStyleSup">53</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">210 pacientes con infecciones por AB&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Colistin &#40;MT&#41; vs&#46; colistin m&#225;s rifampicina &#40;TC&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">MT vs&#46; TC&#58; mortalidad no diferencia a los 30 d&#237;as &#40;42&#44;9 vs&#46; 43&#44;3&#37;&#41;&#46; Diferencia significativa en erradicaci&#243;n microbiol&#243;gica en TC&#59; &#40;p <span class="elsevierStyleItalic">&#61;</span> 0&#44;034&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">Aydemir H et al&#46;&#44; 2013<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0660"><span class="elsevierStyleSup">54</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">43 pacientes con NAVM por AB&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">Colistin &#40;MT&#41; vs&#46; colistin m&#225;s rifampicina &#40;TC&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">MT vs&#46; TC&#58; mortalidad no diferente&#58; 63&#44;6 vs&#46; 38&#44;1&#37; &#40;p <span class="elsevierStyleItalic">&#61;</span> 0&#44;017&#41;&#59; Diferencia en tiempo a la erradicaci&#243;n microbiol&#243;gica&#58; 4&#44;5 &#177; 1&#44;7 d&#237;as vs&#46; 3&#44;1 &#177; 0&#44;5 d&#237;as&#59; &#40;p <span class="elsevierStyleItalic">&#61;</span> 0&#44;029&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">Park HJ et al&#46;&#44; 2019<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0665"><span class="elsevierStyleSup">55</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">MT vs&#46; TC&#58;no diferencia en cura cl&#237;nica &#40;80 vs&#46; 66&#44;7&#37;&#59; p <span class="elsevierStyleItalic">&#62;</span> 0&#44;99&#41; ni en respuesta microbiol&#243;gica &#40;40 vs&#46; 100&#37;&#59; p &#61; 0&#44;19&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">Makris D et al&#46;&#44; 2018<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0670"><span class="elsevierStyleSup">56</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">MT vs&#46; TC&#58;diferencia en cura cl&#237;nica &#40;15&#44;8 vs&#46; 70&#37;&#59; p &#61; 0&#44;001&#41;&#46; No diferencia en mortalidad ajustada a los 28 d&#237;as &#40;63&#44;2 vs&#46; 50&#37;&#59; p &#61; 0&#44;32&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">Sirijatuphat R et al&#46;&#44; 2014<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0675"><span class="elsevierStyleSup">57</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">94 pacientes con Infecci&#243;n por AB&#59; por neumon&#237;a en 78&#37; de MT y en 74&#37; de TC&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">Colistin &#40;MT&#41; vs&#46; colistin m&#225;s fosfomicina &#40;TC&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">MT vs&#46; TC&#58;No diferencia en mortalidad a los 28 d&#237;as &#40;53&#44;8 vs&#46; 44&#44;2&#37;&#59; p &#61; 0&#44;50&#41; ni en respuesta cl&#237;nica &#40;56&#44;4 vs&#46; 62&#44;8&#37;&#59; p &#61; 0&#44;65&#41;&#46; Diferencia significativa en erradicaci&#243;n bacteriana &#40;84&#44;5 vs&#46; 100&#37;&#59; p &#61; 0&#44;023&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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Puesta al día en Medicina Intensiva: infecciones graves por gramnegativos multirresistentes
Tratamiento de infecciones graves por Acinetobacter baumannii
Treatment of Acinetobacter baumannii severe infections
R. Reinaa,b,
Autor para correspondencia
rosireina@gmail.com

Autor para correspondencia.
, C. León-Moyac, J. Garnacho-Monteroc
a Cátedra Terapia Intensiva, Facultad de Medicina, Universidad Nacional de La Plata, La Plata, Provincia de Buenos Aires, Argentina
b Sociedad Argentina de Terapia Intensiva (SATI), La Plata, Provincia de Buenos Aires, Argentina
c Unidad Clínica de Cuidados Intensivos, Hospital Universitario Virgen Macarena, Sevilla, España
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dentro de la lista de &#171;pat&#243;genos de prioridad 1 o cr&#237;tica&#187; multirresistentes a los antibi&#243;ticos y peligrosos para la salud humana&#44; y prioritarios para la Investigaci&#243;n y Desarrrollo &#40;I&#43;D&#41; de nuevos antibi&#243;ticos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0395"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a>&#46;</p><p id="par0010" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Una reciente revisi&#243;n realizada en 204 pa&#237;ses determin&#243; seis pat&#243;genos principales asociados con la multirresistencia &#40;<span class="elsevierStyleItalic">Escherichia coli</span>&#44; <span class="elsevierStyleItalic">Staphylococcus aureus</span>&#44; <span class="elsevierStyleItalic">Klebsiella pneumoniae</span>&#44; <span class="elsevierStyleItalic">Streptococcus pneumoniae</span>&#44; <span class="elsevierStyleItalic">Acinetobacter baumannii</span> y <span class="elsevierStyleItalic">Pseudomonas aeruginosa</span>&#41;&#44; responsables de 929&#46;000 &#40;660&#46;000-1&#46;270&#46;000&#41; muertes atribuibles&#44; y de 3&#44;57 millones &#40;2&#44;62-4&#44;78&#41; muertes asociadas a la multirresistencia en el 2019&#46; El porcentaje de aislados de AB resistentes a los carbapen&#233;micos en estos pa&#237;ses fue del 60 al 80&#37;&#44; especialmente en los pa&#237;ses asi&#225;ticos y en los de bajos y medianos ingresos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0400"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a>&#46;</p><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El AB es un bacilo gramnegativo no fermentador&#44; causante de infecciones intrahospitalarias graves e invasivas&#44; asociadas con alta mortalidad&#46; El cambio epidemi&#243;logico del AB hacia la multirresistencia o la panresistencia antibi&#243;tica es&#44; actualmente&#44; un gran desaf&#237;o que deja a los m&#233;dicos con muy pocas opciones de tratamiento<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0405"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0030">Mecanismos de resistencia antibi&#243;tica</span><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los mecanismos de resistencia a los antibi&#243;ticos pueden ser a trav&#233;s de tres mecanismos principales&#58;<ul class="elsevierStyleList" id="lis0005"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0005"><span class="elsevierStyleLabel">1&#46;</span><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Control del transporte del antibi&#243;tico &#40;ATB&#41; a trav&#233;s de las membranas &#40;reducci&#243;n de la permeabilidad por porinas&#44; incremento del eflujo o disminuci&#243;n del influjo del ATB&#41;&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0010"><span class="elsevierStyleLabel">2&#46;</span><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Protecci&#243;n de la bacteria al efecto del ATB a trav&#233;s de mutaciones gen&#233;ticas o modificaciones postranslacional&#44; que modifican el objetivo del ATB&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0015"><span class="elsevierStyleLabel">3&#46;</span><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Inactivaci&#243;n enzim&#225;tica del ATB por mecanismos de hidr&#243;lisis o modificaci&#243;n ATB&#46;</p></li></ul></p><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Una de las herramientas m&#225;s importantes del AB para generar resistencia es su impresionante plasticidad gen&#233;tica que le facilita una r&#225;pida mutaci&#243;n gen&#233;tica y reacomodaci&#243;n&#46; Adem&#225;s&#44; el AB puede formar biofilm y de esta forma prolongar su sobrevida en los dispositivos m&#233;dicos&#44; como tubos endotraqueales&#44; cat&#233;teres&#44; entre otros<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0405"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>&#46;</p><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleBold">Resistencia a los betalact&#225;micos</span>&#58; el AB muestra resistencia a los betalact&#225;micos&#44; a trav&#233;s de los diferentes mecanismos anteriormente mencionados &#40;inactivaci&#243;n por hidr&#243;lisis&#44; incrementos del eflujo&#44; disminuci&#243;n del influjo y protecci&#243;n del ATB&#41;&#46; Los diferentes tipos de mecanismos de resistencia a betalact&#225;micos se muestran en la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0405"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0005"></elsevierMultimedia><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleBold">Resistencia a las polimixinas B y E &#40;colistina&#41;</span>&#58; el AB presenta una membrana externa semipermeable a la inserci&#243;n de elementos esenciales y para el <span class="elsevierStyleItalic">clearance</span> de componentes t&#243;xicos&#46; Los lipopolisac&#225;ridos &#40;LPS&#41; residen en la superficie externa y contienen l&#237;pido A hidrof&#243;bico con carga negativa&#44; el cual interact&#250;a con los cationes lipop&#233;ptidos no ribos&#243;micos de las polimixinas&#46; Esta interacci&#243;n resulta en desestabilizaci&#243;n de la membrana externa&#44; captaci&#243;n de las polimixinas en el periplasma&#44; e incremento de la permeabilidad por alteraci&#243;n de la integridad tanto de la parte interna como externa de la membrana&#46; Aunque se desconoce el mecanismo de acci&#243;n exacto&#44; la parte hidrof&#243;bica de las polimixinas parece ser crucial para la inducci&#243;n del da&#241;o de la membrana&#44; sugiriendo un modo de acci&#243;n tipo detergente &#40;<span class="elsevierStyleItalic">detergent-like</span>&#41;&#46; Los mecanismos de resistencia a las polimixinas incluyen&#58; &#40;a&#41; alteraci&#243;n del ATB por modificaci&#243;n del l&#237;pido A de los LPS debido a mutaciones gen&#233;ticas&#59; &#40;b&#41; mutaciones de genes esenciales para la bios&#237;ntesis del l&#237;pido A y asociado con deficiencia del l&#237;pido A&#59; &#40;c&#41; expresiones asociadas con defectos en la permeabilidad y en la resistencia osm&#243;tica de la membrana externa&#44; promoviendo una marcada elevaci&#243;n de la concentraci&#243;n inhibitoria m&#237;nima &#40;CIM&#41; a las polimixinas&#59; &#40;d&#41; concentraci&#243;n insuficiente de cofactores constitucionales para la formaci&#243;n de los LPS&#44; esenciales para la sensibilidad a las polimixinas&#59; y &#40;e&#41; bombas de eflujo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0410"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>&#46;</p><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleBold">Resistencia a los aminogluc&#243;sidos &#40;AG&#41;</span>&#58; es una resistencia adquirida&#46; Esta resistencia ocurre por tres mecanismos diferentes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0395"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a>&#58; enzima que modifica a los aminogluc&#243;sidos que debilitan la capacidad de uni&#243;n de los AG<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0400"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a>&#59; alteraci&#243;n del sitio objetivo de la metiltransferasa 16S rRNA<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0405"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>&#59; y limitaci&#243;n de la captaci&#243;n del AG por p&#233;rdida de la permeabilidad o sobrerreactivaci&#243;n de las bombas de eflujo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0415"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a>&#46;</p><p id="par0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleBold">Resistencia a sulbactam&#58;</span> la resistencia al sulbactam no es totalmente conocida&#44; pero parece ser fundamentalmente producida por mutaci&#243;n de la prote&#237;na que une a la penicilina &#40;PBP&#41;&#59; la producci&#243;n de betalactamasas tambi&#233;n puede contribuir al desarrollo de resistencia<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0415"><span class="elsevierStyleSup">5&#44;6</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0035">Infecciones cl&#237;nicas por <span class="elsevierStyleItalic">A&#46; baumannii</span></span><span id="sec0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0040">Neumon&#237;a por <span class="elsevierStyleItalic">A&#46; baumannii</span></span><p id="par0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La neumon&#237;a intrahospitalaria &#40;NIH&#41; y la neumon&#237;a asociada a la ventilaci&#243;n mec&#225;nica &#40;NAVM&#41; por AB suelen ser frecuentes &#40;40 al 95&#37;&#41;&#44; est&#225;n asociadas con una evoluci&#243;n desfavorable&#44; mayor hospitalizaci&#243;n y costos y una mortalidad global del 45 al 85&#37;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0420"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a>&#46; Lamentablemente&#44; el AB es altamente resistente a la mayor&#237;a de los ATB habitualmente disponibles quedando unos pocos ATB como colistina&#44; tigeciclina y sulbactam para su tratamiento&#46; Los carbapenemes&#44; frecuentemente en combinaci&#243;n con otros ATB&#44; son fundamentales integrantes del tratamiento de infecciones graves&#59; sin embargo&#44; en los &#250;ltimos a&#241;os se ha visto un incremento en cepas de AB resistentes a los carbapenemes&#44; especialmente&#44; al meropenem<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0425"><span class="elsevierStyleSup">7&#44;8</span></a>&#46;</p><p id="par0070" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El AB tiene una alta capacidad de formar biofilm en el tubo endotraqueal donde se hace muy dif&#237;cil la llegada de los ATB&#44; facilitando su lento crecimiento y mayor riesgo de NAVM&#46; Es com&#250;n la colonizaci&#243;n bacteriana del tubo endotraqueal o traqueobronquitis asociada a ventilaci&#243;n mec&#225;nica &#40;TBAVM&#41;&#44; con incremento de la secreci&#243;n purulenta e inflamaci&#243;n del tracto respiratorio inferior<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0435"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a>&#46; La TBAVM y la NAVM pueden tener presentaci&#243;n cl&#237;nica y criterios diagn&#243;sticos muy similares&#44; excepto que la NAVM requiere de infiltrados nuevos o persistentes en la radiograf&#237;a de t&#243;rax para su diagn&#243;stico&#46; Debido a esta similitud&#44; y a veces por la dif&#237;cil distinci&#243;n diagn&#243;stica &#40;por infiltrados de causa extrapulmonar que puede confundir con una NAVM&#41;&#44; algunos autores consideran que la TBAVM podr&#237;a representar un proceso previo al desarrollo de la NAVM y deber&#237;a ser tratada con ATB&#46; Sin embargo&#44; existen controversias sobre si iniciar o no un tratamiento ATB cuando el paciente presenta TBAVM&#44; debido al riesgo de prolongar o incrementar la infecci&#243;n por organismos multirresistentes&#44; adem&#225;s de que no est&#225; claro del impacto que podr&#237;a tener este tratamiento en la evoluci&#243;n del paciente<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0440"><span class="elsevierStyleSup">10&#44;11</span></a>&#46; El manejo de la TBAVM con ATB nebulizados se presenta como una mejor opci&#243;n&#44; debido a que los ATB nebulizados &#40;especialmente colistina y aminogluc&#243;sidos&#41; logran importantes concentraciones a nivel pulmonar &#40;hasta 100 veces por encima de la CIM del AB&#41; con casi nula difusi&#243;n al plasma&#44; minimizando los eventos adversos de estos ATB&#46; Aunque la evidencia a&#250;n es de baja calidad&#44; los ATB nebulizados han logrado erradicaci&#243;n bacteriana y mejor&#237;a cl&#237;nica sin impacto en la mortalidad<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0450"><span class="elsevierStyleSup">12&#44;13</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0045">Bacteriemia por <span class="elsevierStyleItalic">A&#46; baumannii</span></span><p id="par0075" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Diferentes series establecen una incidencia de bacteriemia por AB entre el 36 y el 64&#37;&#44; con una tasa de mortalidad cruda del 34-43&#44;4&#37;&#44; y con una mortalidad atribuible que puede llegar al 58&#44;6&#37;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0460"><span class="elsevierStyleSup">14</span></a> &#46;Uno de los factores de riesgo para la bacteriemia es el alto uso de procedimientos o dispositivos invasivos en estos pacientes&#44; como intubaci&#243;n orotraqueal y asistencia respiratoria mec&#225;nica &#40;ARM&#41;&#44; cat&#233;ter venoso central &#40;CVC&#41;&#44; cat&#233;ter arterial&#44; sonda vesical &#40;SV&#41;&#44; sonda nasog&#225;strica &#40;SNG&#41;&#44; drenajes de t&#243;rax o abdominal&#44; entre otros&#46; En un metaan&#225;lisis&#44; Zhou et al&#46; definieron los siguientes <span class="elsevierStyleItalic">odds ratio</span> &#40;OR&#41; para la bacteriemia por AB&#58; ARM&#58; OR 4&#44;79 &#40;IC 95&#37; 3&#44;09-7&#44;43&#41;&#59; CVC&#58; OR 6&#44;25 &#40;IC 95&#37; 2&#44;58-15&#44;11&#41;&#59; SV&#58; OR 2&#44;55 &#40;IC 95&#37; 1&#44;49-4&#44;36&#41;&#59; y SNG&#58; OR 4&#44;70 &#40;IC 95&#37; 2&#44;79-7&#44;91&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0465"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a>&#46; Por lo tanto&#44; una de las conductas m&#225;s importantes para disminuir las bacteriemias ser&#237;a limitar al menor tiempo posible los procedimientos invasivos&#46;</p><p id="par0080" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El inicio de un tratamiento ATB apropiado precoz reduce significativamente la mortalidad por AB&#44; especialmente en los pacientes m&#225;s graves<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0460"><span class="elsevierStyleSup">14</span></a>&#46;</p></span></span><span id="sec0030" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0050">Tratamiento antibi&#243;tico de infecciones graves por <span class="elsevierStyleItalic">A&#46; baumannii</span></span><span id="sec0035" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0055">Antimicrobianos de elecci&#243;n</span><p id="par0085" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El tratamiento antimicrobiano inapropiado claramente ha sido asociado a mayor mortalidad en las infecciones graves por <span class="elsevierStyleItalic">A&#46; baumannii</span> &#40;AB&#41;&#46; Frente a AB con alta resistencia a los carbapenemes&#44; estos no parecieran ser la mejor opci&#243;n dentro de un esquema de tratamiento antimicrobiano<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0425"><span class="elsevierStyleSup">7&#44;16</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0040" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0060">Polimixinas</span><p id="par0090" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las polimixinas son los antimicrobianos con la mayor actividad <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span> contra el <span class="elsevierStyleItalic">A&#46; baumannii</span>&#46; Existen dos tipos&#58; polimixina B y polimixina E &#40;colistina&#41;&#44; con estructuras y actividad antibacteriana <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span> similares&#44; pero con diferentes propiedades farmacol&#243;gicas&#46; El punto de corte de la concentraci&#243;n inhibitoria m&#237;nima &#40;CIM&#41; para considerar la sensibilidad antibacteriana es similar para ambas polimixinas&#58; &#8804; 2 mg&#47;L&#44; seg&#250;n el <span class="elsevierStyleItalic">Clinical and Laboratory Standards Institute</span> &#40;CLSI&#41; y el <span class="elsevierStyleItalic">European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing</span> &#40;EUCAST&#41;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0475"><span class="elsevierStyleSup">17&#8211;19</span></a>&#46; El mecanismo de acci&#243;n de las polimixinas ser&#237;a&#44; en parte&#44; disrupci&#243;n o ruptura de las membranas externa e interna de la bacteria a trav&#233;s de un mecanismo de autocaptaci&#243;n&#44; inicialmente con uni&#243;n de las polimixinas con carga positiva que se une a la carga negativa de los lipopolisac&#225;ridos &#40;LPS&#41; de la membrana externa de la bacteria v&#237;a interacciones electrost&#225;ticas e hidrof&#243;bicas&#46;</p><p id="par0095" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleBold">Polimixina E o colistina</span>&#58; actualmente&#44; la polimixina E o colistina es la polimixina m&#225;s frecuentemente utilizada para el tratamiento de infecciones por AB&#44; y con la que se han realizado la mayor&#237;a de los estudios&#46; El CLSI y el EUCAST<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0480"><span class="elsevierStyleSup">18&#44;19</span></a> definen igual punto de corte de la CIM para la sensibilidad pero diferentes para la resistencia &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0010">tabla 2</a>&#41;&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0010"></elsevierMultimedia><p id="par0100" class="elsevierStylePara elsevierViewall">De acuerdo a las <span class="elsevierStyleItalic">International Consensus Guidelines for the Optimal Use of the Polymyxins</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0490"><span class="elsevierStyleSup">20</span></a>&#44; se recomienda emplear polimixina B excepto en caso de infecciones del tracto urinario&#46;</p><p id="par0105" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se administra como colistina metanosulfonato s&#243;dico &#40;CMS&#41;&#44; una prodroga inactiva que se hidroliza a colistina base&#44; su forma activa&#44; en los tejidos&#46;</p><p id="par0110" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El 70&#37; de la CMS administrada se excreta a nivel tubular renal&#44; quedando solo el 30&#37; que se hidrolizar&#225; a colistina base&#46; En este proceso&#44; la colistina base tambi&#233;n sufrir&#225; excreci&#243;n renal y extrarrenal&#44; mientras alcanza el tejido infectado<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0475"><span class="elsevierStyleSup">17</span></a>&#46; Un factor importante de confusi&#243;n sobre el uso efectivo del CMS es la diferencia en la terminolog&#237;a acerca de la dosis de administraci&#243;n&#44; expresadas en Unidad Internacional &#40;UI&#41; o en mg&#44; dependiendo de los pa&#237;ses&#46; En general&#44; un mill&#243;n de UI de CMS es igual a 80 mg de CMS o 34 mg de colistina base&#46; Luego de la administraci&#243;n endovenosa de la CMS&#44; la colistina base se va formando lentamente&#44; en aproximadamente 36 a 48 h&#44; para alcanzar la concentraci&#243;n plasm&#225;tica bactericida &#40;CPB&#41; estable m&#237;nima de 2 mg&#47;L&#44; administrada cada 8 h en pacientes con buena funci&#243;n renal&#46; Esta baja concentraci&#243;n inicial de la colistina base formada ha sido un desaf&#237;o en definir la dosis &#243;ptima de CMS y su forma de administraci&#243;n&#46; Para contrarrestar este efecto lento de formaci&#243;n de la colistina&#44; se sugiere una dosis de carga de 9-10 millones UI o de 4-5 mg&#47;kg&#44; y luego continuar con dosis de mantenimiento de 9-10 millones UI&#47;d&#237;a o de 4-5 mg&#47;kg&#47;d&#237;a&#44; repartidos cada 12 h&#46; La dosis de carga es independiente de la funci&#243;n renal&#46; Las dosis de mantenimiento deben ajustarse a la funci&#243;n renal para mantener una CPB entre 2 y 3 mg&#47;L&#46; En los pacientes hiperfiltrantes &#40;filtrado glomerular mayor de 130 mL&#47;min&#41; y en los pacientes con terapias continuas de reemplazo renal puede filtrarse colistina base en exceso&#44; disminuyendo ostensiblemente la CPB sugerida&#44; y llegando a requerirse iguales dosis que las administradas a pacientes con funci&#243;n renal normal&#46; Adem&#225;s&#44; se debe tener presente la variabilidad intra paciente de la funci&#243;n renal&#44; que puede mejorar o empeorar durante el tratamiento&#44; requiriendo modificaciones de las dosis<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0470"><span class="elsevierStyleSup">16&#44;17&#44;20</span></a>&#46;</p><p id="par0115" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En las <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0015">tabla 3</a> y <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0020">tabla 4</a> se resumen las recomendaciones de las <span class="elsevierStyleItalic">International Consensus Guidelines for the Optimal Use of the Polymyxins</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0490"><span class="elsevierStyleSup">20</span></a>&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0015"></elsevierMultimedia><elsevierMultimedia ident="tbl0020"></elsevierMultimedia><p id="par0120" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleBold">Polimixina B &#40;PMB&#41;&#58;</span> se administra directamente como su forma activa&#46; En diferentes pa&#237;ses tambi&#233;n se puede expresar en mg o en UI&#44; consider&#225;ndose 1 mg &#61; 10&#46;000 UI&#46;</p><p id="par0125" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Comparada con la CMS&#44; solo unos pocos estudios peque&#241;os han evaluado la farmacocin&#233;tica de la PMB luego de la administraci&#243;n endovenosa&#46; Su eliminaci&#243;n es fundamentalmente por v&#237;a no renal&#44; con &#60; 1&#37; recuperada sin cambios en la orina&#46; La funci&#243;n renal no afecta marcadamente la concentraci&#243;n plasm&#225;tica de la PMB y no deber&#237;a ser usada para ajustar la dosis<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0495"><span class="elsevierStyleSup">21</span></a>&#46; Similar a la colistina&#44; la PMB es removida durante la di&#225;lisis&#59; sin embargo&#44; no se recomiendan ajustes de las dosis en pacientes con terapia de reemplazo renal debido a datos cl&#237;nicos limitados<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0500"><span class="elsevierStyleSup">22</span></a>&#46;</p><p id="par0130" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La mayor&#237;a de los estudios que eval&#250;an la farmacodinamia de las polimixinas han sido realizados usando la colistina&#46; La colistina muestra una r&#225;pida actividad de muerte bacteriana dependiente de la concentraci&#243;n contra el AB y la <span class="elsevierStyleItalic">P&#46; aeruginosa</span>&#44; con m&#237;nimo efecto postantibi&#243;tico&#46; Sin embargo&#44; el mejor par&#225;metro que describe su actividad antimicrobiana &#40;&#237;ndice PK&#47;PD&#41; es la relaci&#243;n del &#225;rea bajo la curva tiempo-concentraci&#243;n libre sobre la CIM &#40;<span class="elsevierStyleItalic">f</span>AUC&#47;CIM&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0505"><span class="elsevierStyleSup">23</span></a>&#46; A pesar de una r&#225;pida muerte inicial&#44; el recrecimiento puede ocurrir muy r&#225;pidamente &#40;tan temprano como dentro de las dos horas de la exposici&#243;n inicial&#41;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0505"><span class="elsevierStyleSup">23&#8211;26</span></a>&#46; En los pacientes con buena funci&#243;n renal&#44; es muy probable que la administraci&#243;n de PMB genere mayores concentraciones plasm&#225;ticas sobre la CIM que la CMS porque&#58; &#40;a&#41; la funci&#243;n renal influencia la distribuci&#243;n de la CMS pero no de la PMB&#59; y &#40;b&#41; la conversi&#243;n a colistina <span class="elsevierStyleItalic">in vivo</span> es lenta e incompleta&#46;</p><p id="par0135" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La PMB muestra una farmacodinamia muy similar a la colistina&#44; con similar efecto r&#225;pido de muerte contra el AB&#44; la <span class="elsevierStyleItalic">K&#46; pneumoniae</span> y la <span class="elsevierStyleItalic">P&#46; aeruginosa</span><span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span>&#44; seguido por un r&#225;pido recrecimiento<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0525"><span class="elsevierStyleSup">27&#8211;29</span></a>&#46; En las cepas heterorresistentes a las polimixinas&#44; la amplificaci&#243;n de las subpoblaciones resistentes a las polimixinas ha demostrado jugar un importante rol en la r&#225;pida emergencia de resistencia<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0540"><span class="elsevierStyleSup">30&#8211;32</span></a>&#46;</p><p id="par0140" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleBold">Toxicidad de las polimixinas</span>&#58; la nefrotoxicidad es el efecto adverso m&#225;s com&#250;n y dosis limitante del uso endovenoso&#44; con una incidencia de hasta el 60&#37;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0555"><span class="elsevierStyleSup">33&#44;34</span></a>&#46; La PMB y la colistina se acumulan en la c&#233;lula tubular renal posiblemente a trav&#233;s de mecanismos de captaci&#243;n activos mediados por megalina y transportadores PEPT2<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0565"><span class="elsevierStyleSup">35&#44;36</span></a>&#46; Estas concentraciones extremadamente altas en las c&#233;lulas tubular renal causan cambios dram&#225;ticos en la morfolog&#237;a de las mitocondrias&#44; p&#233;rdida del potencial de membrana citoplasm&#225;tica&#44; apoptosis y parada del ciclo celular&#46; El mecanismo preciso de la captaci&#243;n de las polimixinas por la c&#233;lula tubular y posterior muerte celular a&#250;n permanece poco conocido<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0575"><span class="elsevierStyleSup">37&#44;38</span></a>&#46;</p></span></span><span id="sec0045" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0065">Colistina nebulizada</span><p id="par0145" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Varios estudios evaluaron el uso de colistina nebulizada vs&#46; combinaci&#243;n de colistina nebulizada m&#225;s colistina endovenosa vs&#46; colistina endovenosa solo para neumon&#237;a asociada al respirador&#44; logr&#225;ndose una mayor cura cl&#237;nica con colistina nebulizada sobre las otras dos opciones&#46; La colistina nebulizada alcanza altas concentraciones en el l&#237;quido alveolar &#40;de hasta 100 veces sobre la CIM del AB&#41;&#44; logrando la muerte bacteriana en pocas horas&#44; con nula difusi&#243;n al plasma &#40;baja toxicidad&#41;&#46; Estas concentraciones son imposibles de alcanzar con la administraci&#243;n endovenosa sin exponer al paciente a una mayor toxicidad<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0585"><span class="elsevierStyleSup">39&#44;40</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0050" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0070">Tigeciclina</span><p id="par0150" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Es una glicilciclina con efecto sobre bacilos gramnegativos y cocos positivos&#46; Sin embargo&#44; solo posee autorizaci&#243;n de la <span class="elsevierStyleItalic">U&#46;S&#46; Food and Drug Administration</span> &#40;FDA&#41; para infecciones complicadas de la cavidad abdominal&#44; de infecciones cut&#225;neas y sus anexos&#44; y de neumon&#237;a de la comunidad&#59; no tiene indicaci&#243;n para infecciones bacteri&#233;micas y urinarias&#46; La FDA public&#243; un alerta sobre el incremento en el riesgo de mortalidad de la tigecilina comparada con otros ATB para tratar infecciones graves similares&#46; Este mayor riesgo de muerte fue m&#225;s claro en pacientes con neumon&#237;a severa intrahospitalaria &#40;NIH&#41; y con neumon&#237;a asociada a la ventilaci&#243;n mec&#225;nica &#40;NAVM&#41;&#44; por lo que no fue aprobada para el tratamiento de estas neumon&#237;as<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0595"><span class="elsevierStyleSup">41</span></a>&#46;</p><p id="par0155" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La dosis est&#225;ndar recomendada es&#58; carga de 100 mg&#44; seguida por 50 mg cada 12 h&#46; Recientemente&#44; algunos autores han sugerido administrar dosis doble &#40;carga de 200 mg&#44; seguida por 100 mg cada 12 h&#41; para optimizar el efecto antibacteriano y alcanzar la cura cl&#237;nica en pacientes obesos&#44; con NIH&#44; y con NAVM<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0600"><span class="elsevierStyleSup">42&#44;43</span></a>&#46; En los pacientes con neumon&#237;a grave &#40;NIH&#44; NAVM&#41; estas altas dosis estuvieron asociadas con una mejor evoluci&#243;n&#44; debido a que las concentraciones de tigeciclina en el l&#237;quido endotelial pulmonar son insuficientes con las dosis est&#225;ndares&#44; especialmente para infecciones con AB con una CIM mayor a 2 mg&#47;L&#44; usualmente en combinaci&#243;n con otro antibi&#243;tico&#46; A estas dosis doble&#44; la tigeciclina fue bien tolerada&#44; sin toxicidad relevante<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0605"><span class="elsevierStyleSup">43</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0055" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0075">Sulbactam</span><p id="par0160" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Es un inhibidor de betalactamasas&#44; con actividad bactericida contra varias cepas de AB multirresistentes a otros f&#225;rmacos&#46; Se comercializa fundamentalmente en combinaci&#243;n con un betalact&#225;mico&#44; como ampicilina-sulbactam o cefoperazona-sulbactam&#46; Su rol m&#225;s importante es su uni&#243;n irreversible a los sitios activos de las enzimas producidas por el pat&#243;geno y as&#237; bloquear la actividad de la betalactamasa contra el betalact&#225;mico&#46; La propiedad antimicrobiana que distingue al sulbactam de otros inhibidores de betalactamasas es su actividad contra el AB&#46;</p><p id="par0165" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El sulbactam es considerado un ATB con actividad antibacteriana tiempo dependiente&#44; es decir&#44; que el par&#225;metro farmacocin&#233;tico&#47;farmacodin&#225;mico &#40;PK&#47;PD&#41; que mejor se correlaciona con su eficacia es el porcentaje durante el cual la droga libre permanece por m&#225;s del 50&#37; del intervalo de dosis por encima de la CIM del AB&#46; Para lograr esta eficacia&#44; la mejor forma de administrar el sulbactam es en una infusi&#243;n prolongada de cuatro horas de duraci&#243;n de cada dosis<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0610"><span class="elsevierStyleSup">44</span></a>&#46; Por lo tanto&#44; la dosis sugerida&#44; especialmente para los aislados menos sensibles &#40;CIM de hasta 8 mg&#47;L&#41;&#44; es de 3 g de sulbactam cada ocho horas en una infusi&#243;n prolongada de cuatro horas de duraci&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0470"><span class="elsevierStyleSup">16&#44;44</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0060" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0080">Cefiderocol</span><p id="par0170" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El cefiderocol&#160;es una cefalosporina&#160;sider&#243;fora&#160;con un mecanismo peculiar de entrada a trav&#233;s de la membrana celular externa de los pat&#243;genos&#160;gramnegativos&#46; Cefiderocol&#44; utiliza el sistema de absorci&#243;n de hierro de la propia bacteria para acceder al interior la misma&#46; Tienen una potente actividad frente a una amplia actividad contra Enterobacteriales y bacilos gramnegativos no fermentadores&#44; como <span class="elsevierStyleItalic">Pseudomonas aeruginosa</span> y <span class="elsevierStyleItalic">Acinetobacter baumannii</span>&#44; incluidas cepas resistentes a carbapenemes&#46; Esta nueva cefalosporina no es afectada por las metalobetalactamasas tipo VIM o NDM&#44; as&#237; como por las carbapenemasas de la clase D &#40;OXA-23 u OXA-51&#41; que son los principales mecanismos enzim&#225;ticos que posee el AB para inactivar los betalact&#225;micos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0615"><span class="elsevierStyleSup">45</span></a>&#46;</p><p id="par0175" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El estudio CREDIBLE<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0620"><span class="elsevierStyleSup">46</span></a> es un ensayo cl&#237;nico abierto fase 3&#44; para describir la eficacia y seguridad de cefiderocol o de la mejor terapia disponible &#40;MTD&#41; para el tratamiento de un amplio espectro de infecciones graves causadas por pat&#243;genos resistentes a carbapan&#233;micos&#44; independientemente del sitio de infecci&#243;n&#46; Aunque los resultados cl&#237;nicos y microbiol&#243;gicos fueron globalmente similares entre cefiderocol y la MTD&#44; en el subgrupo de pacientes con infecciones por <span class="elsevierStyleItalic">A&#46; baumannii</span> la mortalidad fue superior en el grupo tratado con cefiderocol que en el grupo que recibi&#243; la MTD &#40;50 vs&#46; 18&#37;&#41; &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig&#46; 1</a>&#41;&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0005"></elsevierMultimedia><p id="par0180" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Por el contrario&#44; el estudio APEKS-NP es un ensayo cl&#237;nico doble ciego que evalu&#243; cefiderocol frente a meropenem en pacientes con neumon&#237;a nosocomial por bacilos gramnegativos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0625"><span class="elsevierStyleSup">47</span></a>&#46; En el mismo se demostr&#243; la no inferioridad del cefiderocol y al realizar el suban&#225;lisis de los pacientes con neumon&#237;a por AB no hubo diferencias entre los dos grupos ni en mortalidad a los 14 d&#237;as &#40;objetivo primario del estudio&#41; ni en los otros objetivos secundarios &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig&#46; 1</a>&#41;&#46;</p><p id="par0185" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Con base en los resultados de estos estudios&#44; principalmente el CREDIBLE&#44; tanto las gu&#237;as europeas &#40;ESCMID y ESICM&#41; como las gu&#237;as americanas de la IDSA desaconsejan el uso de cefiderocol en infecciones por AB y si se emplea por falta de otros recursos recomiendan se administre&#44; siempre que sea posible&#44; en tratamiento combinado con otro antibi&#243;tico activo <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span><a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0630"><span class="elsevierStyleSup">48&#44;49</span></a>&#46;</p><p id="par0190" class="elsevierStylePara elsevierViewall">M&#225;s recientemente&#44; un estudio observacional retrospectivo ha reportado la experiencia con cefiderocol en el tratamiento de infecciones graves por AB &#40;79 pacientes con bacteriemia&#44; 35 con NAVM y 10 con otro tipo de infecciones&#41; en un hospital italiano<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0640"><span class="elsevierStyleSup">50</span></a>&#46; Se compararon 47 pacientes tratados con cefiderocol &#40;32&#37; en monoterapia&#41; con 77 pacientes que recibieron un tratamiento basado en colistina &#40;solo 17&#37; en monoterapia&#41;&#46; La mortalidad a los 30 d&#237;as fue significativamente superior en el grupo que recibi&#243; colistina &#40;55&#46;8 vs&#46; 34&#37;&#44; p &#61; 0&#44;018&#41; identificando el an&#225;lisis multivariante como factor protector de mortalidad el recibir tratamiento con cefiderocol&#46; Como era esperado&#44; el desarrollo de nefrotoxicidad fue m&#225;s frecuente en el grupo de colistina&#46;</p></span><span id="sec0065" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0085">Monoterapia o terapia combinada</span><p id="par0195" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El beneficio cl&#237;nico de la monoterapia vs&#46; la terapia combinada es a&#250;n tema de debate&#44; debido a la falta de evidencia definitiva de adecuados ensayos controlados aleatorizados&#44; la mayor&#237;a de los estudios son observacionales&#46; L&#243;pez-Cort&#233;s et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0645"><span class="elsevierStyleSup">51</span></a> evaluaron 101 pacientes con sepsis por AB multirresistente en 28 hospitales espa&#241;oles&#58; el 67&#44;3&#37; de los pacientes recibieron monoterapia vs&#46; el 32&#44;7&#37; que recibi&#243; terapia combinada&#46; La neumon&#237;a fue la infecci&#243;n m&#225;s frecuente &#40;50&#44;5&#37;&#41;&#44; y de estas&#44; el 68&#44;6&#37; fueron NAVM&#46; La colistina &#40;67&#44;6&#37;&#41; y los carbapenemes &#40;14&#44;7&#37;&#41; fueron los ATB m&#225;s com&#250;nmente utilizados en la monoterapia&#59; en cambio&#44; colistina m&#225;s tigeciclina &#40;27&#44;3&#37;&#41;&#44; y carbapenemes m&#225;s tigeciclina &#40;12&#46;1&#37;&#41; fueron las combinaciones m&#225;s frecuentes&#46; En el an&#225;lisis multivariado&#44; la sobrevida a los 30 d&#237;as no mostr&#243; diferencias entre ambos esquemas&#58; monoterapia 23&#44;5&#37; y terapia combinada 24&#44;2&#37;&#46;</p><p id="par0200" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0025">tabla 5</a> se resumen los resultados de seis estudios&#44; aleatorizados que evaluaron la monoterapia &#40;MT&#41; vs&#46; la terapia combinada &#40;TC&#41; en infecciones por AB multirresistente<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0650"><span class="elsevierStyleSup">52&#8211;57</span></a>&#46; Algunos autores encontraron un 20&#37; de antagonismo <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span> entre los antibi&#243;ticos estudiados&#44; como colistina&#44; tigeciclina&#44; meropenem&#44; sulbactam o aminogluc&#243;sidos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0680"><span class="elsevierStyleSup">58</span></a>&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0025"></elsevierMultimedia><p id="par0205" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Como se evidencia en estos estudios&#44; el tratamiento ATB de los AB multirresistentes es un gran desaf&#237;o&#44; especialmente en las infecciones graves&#59; no hay un claro r&#233;gimen de ATB &#171;est&#225;ndar de cuidado &#40;<span class="elsevierStyleItalic">standard of care</span>&#41;&#187;&#44; con el cual estimar la efectividad de los diferentes reg&#237;menes de tratamiento&#46; Los AB que muestran resistencia a los carbapenemes generalmente podr&#237;an tambi&#233;n haber ya adquirido resistencia a la mayor&#237;a de los ATB que se consideraran activos &#40;sulbactam&#44; aminogluc&#243;sidos&#44; fluoroquinolonas&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0685"><span class="elsevierStyleSup">59</span></a>&#46;</p><p id="par0210" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las recientes gu&#237;as IDSA<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0685"><span class="elsevierStyleSup">59</span></a> sugieren que un tratamiento ATB con un solo agente activo podr&#237;a ser suficiente para infecciones leves causadas por AB resistente a carbapenemes &#40;AB-RCB&#41;&#44; de preferencia ampicilina&#47;sulbactam&#46; Mientras que recomiendan una terapia combinada en infecciones moderadas a severas con al menos dos ATB con actividad <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span>&#44; con datos cl&#237;nicos de moderada evidencia&#44; al menos hasta que se observe una adecuada respuesta cl&#237;nica&#46;</p><p id="par0215" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En las &#250;ltimas gu&#237;as de la ESCMID recientemente publicadas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0690"><span class="elsevierStyleSup">60</span></a> definieron las siguientes recomendaciones en relaci&#243;n al tratamiento ATB para infecciones por AB resistentes a carbapenemes &#40;AB-RCB&#41;&#58;<ul class="elsevierStyleList" id="lis0010"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0020"><span class="elsevierStyleLabel">a&#46;</span><p id="par0220" class="elsevierStylePara elsevierViewall">No recomiendan terapia combinada de polimixinas m&#225;s meropenem &#40;fuerte recomendaci&#243;n en contra de su uso&#44; alta certeza de la evidencia&#41;&#44; ni combinaci&#243;n de polimixina m&#225;s rifampicina &#40;fuerte recomendaci&#243;n en contra de su uso&#44; evidencia de moderada certeza&#41;&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0025"><span class="elsevierStyleLabel">b&#46;</span><p id="par0225" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Para infecciones graves y con alto riesgo de AB-RCB&#44; sugieren terapia combinada que incluya dos ATB activos <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span> entre los ATB disponibles &#40;polimixinas&#44; aminogluc&#243;sidos&#44; tigeciclina&#44; sulbactam&#41; &#40;recomendaci&#243;n condicional para su uso&#44; evidencia de muy baja certeza&#41;&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0030"><span class="elsevierStyleLabel">c&#46;</span><p id="par0230" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Para infecciones por AB-RCB con CIM al meropenem &#8804; 8 mg&#47;L consideran terapia combinada de carbapenemes usando dosis alta en infusi&#243;n prolongada o extendida &#40;recomendaci&#243;n de buenas pr&#225;cticas&#44; opini&#243;n de expertos&#41;&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0035"><span class="elsevierStyleLabel">d&#46;</span><p id="par0235" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Para pacientes con neumon&#237;a intrahospitalaria y NAVM por AB-RCB sensibles a sulbactam&#44; sugieren ampicilina&#47;sulbactam &#40;recomendaci&#243;n condicional&#44; evidencia de baja certeza&#41;&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0040"><span class="elsevierStyleLabel">e&#46;</span><p id="par0240" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Para pacientes con AB-RCB resistente a sulbactam&#44; recomiendan usar una polimixina o altas dosis de tigeciclina si muestran actividad <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span> &#40;falta de evidencia para recomendar un ATB de preferencia&#41;&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0045"><span class="elsevierStyleLabel">f&#46;</span><p id="par0245" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Recomiendan en contra del tratamiento con cefiderocol para AB-RCB &#40;recomendaci&#243;n condicional en contra de su uso&#44; baja certeza de la evidencia&#41;&#46;</p></li></ul></p><p id="par0250" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Dos metaan&#225;lisis han evaluado los resultados de datos observacionales y de ensayos cl&#237;nicos randomizados de diferentes tratamientos para infecciones por AB-RCB<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0695"><span class="elsevierStyleSup">61&#44;62</span></a>&#46; En su metaan&#225;lisis publicado en 2021&#44; Liu et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0695"><span class="elsevierStyleSup">61</span></a> incluyeron 18 estudios que sumaron 1&#46;835 pacientes&#59; encontraron que ampicilina&#47;sulbactam a dosis diaria m&#225;xima de 18 g por d&#237;a en combinaci&#243;n con un segundo agente fue el m&#225;s efectivo para reducir la mortalidad&#59; la nefrotoxicidad fue menos evidente en los reg&#237;menes con ampicilina&#47;sulbactam que en los reg&#237;menes basados en polimixinas&#46; Jung SY et al&#46; <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0700"><span class="elsevierStyleSup">62</span></a> publicaron su metaan&#225;lisis en 2017 incluyendo 23 estudios observacionales o ensayos cl&#237;nicos randomizados con 2&#46;118 pacientes&#59; identificaron que el sulbactam fue el que tuvo mayor impacto en reducir la mortalidad cuando se evaluaron reg&#237;menes basados en sulbactam vs&#46; reg&#237;menes basados en polimixinas o tetraciclinas&#59; desafortunadamente no pudieron comparar eventos adversos entre los diferentes esquemas&#46;</p></span><span id="sec0070" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0090">Duraci&#243;n del tratamiento ATB</span><p id="par0255" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A pesar de que m&#250;ltiples <span class="elsevierStyleItalic">guidelines</span> recomiendan acortar la duraci&#243;n del tratamiento ATB debido al preocupante incremento de la resistencia antimicrobiana&#44; esto no se suele aplicar mayoritariamente en la vida real&#44; especialmente en los pacientes con infecciones severas&#44; muchas veces cr&#237;ticos&#44; con <span class="elsevierStyleItalic">shock</span>&#44; y con disfunci&#243;n multiorg&#225;nica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0705"><span class="elsevierStyleSup">63</span></a>&#46;</p><p id="par0260" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En los &#250;ltimos a&#241;os se ha puesto &#233;nfasis en la disrupci&#243;n del microbioma intestinal que puede llevar a la colonizaci&#243;n con organismos pat&#243;genos&#44; y c&#243;mo esta situaci&#243;n puede ser un reservorio de resistencia antimicrobiana como&#44; por ejemplo&#44; resistencia a betalact&#225;micos y a quinolonas mediada por pl&#225;smidos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0710"><span class="elsevierStyleSup">64</span></a>&#46;</p><p id="par0265" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Un reciente metaan&#225;lisis de 19 estudios aleatorizados que incluyeron 2&#46;867 pacientes evalu&#243; los resultados de un tratamiento ATB corto vs&#46; un tratamiento prolongado&#46; No se encontr&#243; ninguna diferencia significativa en la cura microbiol&#243;gica&#44; en la recurrencia de la infecci&#243;n&#44; o en la mortalidad a los 45&#44; 60 y 180 d&#237;as&#46; La heterogeneidad entre los estudios no fue significativa para estos diferentes resultados&#46; Los autores concluyeron que un curso corto de ATB puede ser seguro en los pacientes hospitalizados&#44; con infecciones frecuentes como neumon&#237;a&#44; infecci&#243;n del tracto urinario&#44; infecci&#243;n intraabdominal&#44; y que se puede alcanzar la resoluci&#243;n cl&#237;nica y microbiol&#243;gica sin efectos adversos sobre la mortalidad o la recurrencia<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0715"><span class="elsevierStyleSup">65</span></a>&#46;</p><p id="par0270" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La duraci&#243;n &#243;ptima de un tratamiento ATB debe balancear la eficacia o muerte antimicrobiana &#40;<span class="elsevierStyleItalic">bacterial killing</span>&#41; y los efectos adversos de los ATB como la toxicidad o el desarrollo de resistencia&#46; Infecciones frecuentes en pacientes cr&#237;ticos inmunocompetentes se podr&#237;an tratar con un curso corto de siete d&#237;as o menos&#44; siempre que sea con el ATB activo o apropiado y a las dosis adecuadas&#44; y con control del foco infeccioso cuando corresponde&#46; La integraci&#243;n de diferentes par&#225;metros como los signos cl&#237;nicos de resoluci&#243;n de la infecci&#243;n&#44; biomarcadores&#44; y el juicio cl&#237;nico pueden ayudar a definir la duraci&#243;n &#243;ptima del tratamiento ATB en infecciones severas causadas por organismos multirresistentes o extremadamente resistentes que amenazan la vida del paciente<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0720"><span class="elsevierStyleSup">66</span></a>&#46; Para los pacientes con una infecci&#243;n confirmada&#44; la duraci&#243;n del tratamiento ATB puede estar determinada por la interacci&#243;n entre factores del hu&#233;sped&#44; del pat&#243;geno y del ATB&#44; y de otros prerrequisistos para definir un acortamiento del tratamiento&#44; como&#58; &#40;i&#41; mejor&#237;a de los signos y s&#237;ntomas cl&#237;nicos&#59; &#40;ii&#41; control adecuado y a tiempo del foco infeccioso&#59; &#40;iii&#41; sensibilidad confirmada al ATB administrado cuando se recibe el resultado bacteriol&#243;gico &#40;tratamiento emp&#237;rico apropiado&#41;&#59; y &#40;iv&#41; seguimiento adecuado de la farmacocin&#233;tica&#47;farmacodinamia &#40;PK&#47;PD&#41; de los ATB indicados<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0720"><span class="elsevierStyleSup">66</span></a>&#46;</p><p id="par0275" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La duraci&#243;n de la terapia ATB para las infecciones por AB no ha sido adecuadamente definida&#46; En algunos estudios se consider&#243; un curso corto a un tratamiento menor a 10 d&#237;as&#44; y un curso largo al de igual o mayor a 10 d&#237;as<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0725"><span class="elsevierStyleSup">67&#44;68</span></a>&#46; Sin embargo&#44; otros estudios definieron tratamiento mayor de siete u ocho d&#237;as como un curso largo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0735"><span class="elsevierStyleSup">69</span></a>&#46;</p><p id="par0280" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En un ya cl&#225;sico trabajo&#44; Chastre et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0740"><span class="elsevierStyleSup">70</span></a> compararon un tratamiento ATB de ocho d&#237;as &#40;n &#61; 197&#41; vs&#46; 15 d&#237;as &#40;n &#61; 204&#41; de duraci&#243;n en pacientes con NAVM&#59; sus resultados fueron&#58; &#40;i&#41; igual evoluci&#243;n favorable y estad&#237;a en la UCI&#59; &#40;ii&#41; igual mortalidad &#40;18&#44;8 vs&#46; 17&#44;2&#37;&#41;&#59; &#40;iii&#41; igual tasa de recurrencia &#40;28&#44;9 vs&#46; 26&#37;&#41;&#44; reca&#237;da &#40;16&#44;8 vs&#46; 11&#44;3&#37;&#41; y sobreinfecci&#243;n &#40;19&#44;8 vs&#46; 18&#44;6&#37;&#41;&#46; Cuando se analiz&#243; el subgrupo de pacientes con infecci&#243;n por <span class="elsevierStyleItalic">P&#46; aeruginosa</span> y <span class="elsevierStyleItalic">A&#46; baumannii</span> no hubo diferencias con respecto a la estad&#237;a en la UCI&#44; fallo multiorg&#225;nico y mortalidad&#59; sin embargo&#44; la recurrencia fue significativamente mayor en el grupo de ocho d&#237;as vs&#46; el de 15 d&#237;as &#40;40&#44;6 vs&#46; 25&#44;4&#37;&#59; p <span class="elsevierStyleItalic">&#61;</span> 0&#44;003&#41;&#44; aunque la recurrencia por organismos multirresistentes fue significativamente menor en el grupo de ocho d&#237;as &#40;42&#44;1 vs&#46; 62&#37;&#59; p <span class="elsevierStyleItalic">&#61;</span> 0&#44;04&#41;&#46; Los autores concluyeron que un tratamiento corto de ocho d&#237;as es posible en pacientes con NAVM&#44; incluso por bacilos gramnegativos no fermentador</p><p id="par0285" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En las gu&#237;as de pr&#225;ctica cl&#237;nica de la IDSA&#47;ATS&#44; un curso corto de siete d&#237;as&#44; en lugar de un curso m&#225;s largo&#44; fue fuertemente recomendado en neumon&#237;a intrahospitalaria y en NAVM&#44; incluso producidas por bacilos gramnegativos no fermentador como <span class="elsevierStyleItalic">P&#46; aeruginosa</span> y <span class="elsevierStyleItalic">A&#46; baumannii</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0745"><span class="elsevierStyleSup">71</span></a>&#46;</p><p id="par0290" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En una revisi&#243;n&#44; Busch et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0750"><span class="elsevierStyleSup">72</span></a> definieron los siguientes cursos de tratamiento ATB seg&#250;n el sitio de la infecci&#243;n&#58;<ul class="elsevierStyleList" id="lis0015"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0050"><span class="elsevierStyleLabel">a&#46;</span><p id="par0295" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Bacteriemia&#58; 10 a 14 d&#237;as&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0055"><span class="elsevierStyleLabel">b&#46;</span><p id="par0300" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Neumon&#237;a asociada a la ventilaci&#243;n mec&#225;nica &#40;NAVM&#41;&#58; siete a 10 d&#237;as&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0060"><span class="elsevierStyleLabel">c&#46;</span><p id="par0305" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Neumon&#237;a adquirida en el hospital&#58; siete a 10 d&#237;as&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0065"><span class="elsevierStyleLabel">d&#46;</span><p id="par0310" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Neumon&#237;a adquirida en la comunidad&#58; cinco a siete d&#237;as&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0070"><span class="elsevierStyleLabel">e&#46;</span><p id="par0315" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Infecci&#243;n intraabdominal complicada&#58; cinco a siete d&#237;as&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0075"><span class="elsevierStyleLabel">f&#46;</span><p id="par0320" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Infecci&#243;n urinaria complicada&#58; cinco a siete d&#237;as&#46;</p></li></ul></p><p id="par0325" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Finalmente&#44; las gu&#237;as de la <span class="elsevierStyleItalic">Surviving Sepsis</span> Campaign 2021<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0755"><span class="elsevierStyleSup">73</span></a>&#44; para los adultos con sepsis o <span class="elsevierStyleItalic">shock</span> s&#233;ptico y adecuado control del foco&#44; en relaci&#243;n con el manejo del tratamiento ATB&#44; sugieren&#58;<ul class="elsevierStyleList" id="lis0020"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0080"><span class="elsevierStyleLabel">a&#46;</span><p id="par0330" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Tratamiento ATB corto sobre un curso largo &#40;recomendaci&#243;n d&#233;bil&#44; muy baja calidad de la evidencia&#41;&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0085"><span class="elsevierStyleLabel">b&#46;</span><p id="par0335" class="elsevierStylePara elsevierViewall">De escalar el tratamiento ATB vs&#46; continuar con una duraci&#243;n fija recomendaci&#243;n d&#233;bil&#44; muy baja calidad de la evidencia&#41;&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0090"><span class="elsevierStyleLabel">c&#46;</span><p id="par0340" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Usar procalcitonina m&#225;s evaluaci&#243;n cl&#237;nica sobre la evaluaci&#243;n cl&#237;nica sola&#44; para decidir cu&#225;ndo suspender la terap&#233;utica &#40;recomendaci&#243;n d&#233;bil&#44; baja calidad de la evidencia&#41;&#46;</p></li></ul></p><p id="par0345" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El riesgo de un curso largo de ATB fue evaluado por Curran et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0760"><span class="elsevierStyleSup">74</span></a>&#44; en un metaan&#225;lisis de 71 estudios controlados randomizados &#40;23&#46;174 pacientes&#41;&#46; Cada d&#237;a de terapia ATB estuvo asociada con 4&#37; de incremento en el <span class="elsevierStyleItalic">odds</span> de experimentar un evento adverso &#40;OR 1&#44;04&#44; IC 95&#37; 1&#44;02-1&#44;07&#41;&#46; El <span class="elsevierStyleItalic">odds</span> diario de eventos adversos severos tambi&#233;n se increment&#243; &#40;OR 1&#44;09&#44; IC 95&#37; 1&#44;00-1&#44;19&#41;&#46; El incremento diario del <span class="elsevierStyleItalic">odds</span> de sobreinfecci&#243;n y de resistencia ATB fueron OR 0&#44;98 &#40;0&#44;92-1&#44;06&#41; y OR 1&#44;03 &#40;0&#44;98-1&#44;07&#41;&#44; respectivamente&#46;</p><p id="par0350" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Estos datos permitir&#225;n balancear riesgos vs&#46; beneficio cuando se decide por una terap&#233;utica prolongada&#46;</p></span><span id="sec0075" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0095">Antibi&#243;ticos en desarrollo</span><p id="par0355" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Aunque el listado puede ser mayor&#44; en este apartado se revisan dos nuevas mol&#233;culas con actividad frente a AB si bien no cuentan a&#250;n con datos cl&#237;nicos&#44; especialmente la segunda de ellas&#46;</p><p id="par0360" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleBold">Eravaciclina&#58;</span> pertenece al grupo de antibi&#243;ticos de las tetraciclinas&#44; por lo que inhibe la s&#237;ntesis de la prote&#237;na bacteriana mediante la uni&#243;n a la subunidad 30S ribosomal&#46; Posee una potente actividad de amplio espectro contra bacilos gramnegativos &#40;excepto <span class="elsevierStyleItalic">P&#46; aeruginosa</span> y <span class="elsevierStyleItalic">Burkholderia</span> spp&#46;&#41; y cocos grampositivos&#44; incluidos los anaerobios&#44; as&#237; como pat&#243;genos bacterianos at&#237;picos&#46; Entre los bacilos gramnegativos &#40;BGN&#41; presenta actividad frente a Enterobacterales productores de carbapenemasa &#40;incluyendo KPC&#44; VIM&#44; IMP&#44; NDM y OXA-48&#41;&#44; as&#237; como AB resistente a carbapenemes&#46; Posee una potencia cuatro a ocho veces superior a tigeciclina frente a AB<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0765"><span class="elsevierStyleSup">75</span></a>&#46; Existe muy escasa experiencia cl&#237;nica con este antibi&#243;tico en infecciones por AB&#46; Es m&#225;s&#44; aunque seg&#250;n estos datos eravaciclina podr&#237;a ser una alternativa v&#225;lida en reciente estudio retrospectivo de pacientes con infecciones graves por AB no muestra resultados muy favorables&#44; especialmente en pacientes con bacteriemia en los que la mortalidad fue superior en los tratados con eravaciclina en comparaci&#243;n con los que recibieron la mejor terapia disponible<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0770"><span class="elsevierStyleSup">76</span></a>&#46;</p><p id="par0365" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleBold">Durlobactam&#58;</span> es un nuevo inhibidor de amplio espectro de las betalactamasas de tipo serina &#40;clases A&#44; C y D de Ambler&#41;&#44; que tiene adem&#225;s una d&#233;bil actividad intr&#237;nseca frente a AB&#46; Durlobactam mejora la actividad de varios betalact&#225;micos frente a AB&#44; pero la combinaci&#243;n m&#225;s potente se ha observado con otro inhibidor de betalactamasa&#44; sulbactam&#46; En un estudio reciente&#44; la actividad <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span> de la combinaci&#243;n de durlobactam&#47;sulbactam se evalu&#243; frente a 1&#46;722 aislamientos cl&#237;nicos de AB&#44; recolectados en los cinco continentes en 2016 y 2017&#46; M&#225;s del 50&#37; de estas muestras resultaron resistentes a los carbapen&#233;micos&#46; Durlobactam&#47;sulbactam mostr&#243; valores de CMI50 de uno&#44; mientras que para sulbactam fue de 8 g&#47;mL y una CIM90 de 64 g&#47;mL&#46; En este estudio&#44; la colistina fue el &#250;nico antimicrobiano tradicional con actividad similar a durlobactam&#47;sulbactam <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0775"><span class="elsevierStyleSup">77</span></a>&#46; En la actualidad faltan datos cl&#237;nicos que demuestren la utilidad de esta combinaci&#243;n de inhibidores de betalactamasas en infecciones por AB&#46; Se ha completado un ensayo cl&#237;nico fase 3 &#40;ATTACK&#41; comparando durlobactam&#47;sulbactam con colistina en infecciones graves por AB&#46; Estos datos no est&#225;n a&#250;n publicados&#44; pero un reporte preliminar comunica que se ha alcanzado el criterio de no inferioridad en el objetivo primario &#40;mortalidad cruda a los 28 d&#237;as&#41; <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0780"><span class="elsevierStyleSup">78</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0080" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0100">Conclusiones</span><p id="par0370" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El <span class="elsevierStyleItalic">A&#46; baumannii</span> es un bacilo gramnegativo no fermentador con alto grado de multirresistencia&#44; que causa m&#250;ltiples infecciones nosocomiales graves&#44; que est&#225; asociado con alta morbimortalidad&#44; especialmente en pacientes cr&#237;ticos&#44; con <span class="elsevierStyleItalic">shock</span> s&#233;ptico y falla multiorg&#225;nica&#46; En las &#250;ltimas d&#233;cadas el <span class="elsevierStyleItalic">A&#46; baumannii</span> revel&#243; mayor resistencia contra m&#250;ltiples ATB&#44; incluso contra carbapenemes&#44; a trav&#233;s de m&#250;ltiples mecanismos de resistencia que actualmente significan una complicaci&#243;n y un enorme desaf&#237;o al momento de decidir un esquema antibi&#243;tico efectivo&#44; as&#237; como tambi&#233;n la duraci&#243;n del mismo&#46; El entendimiento de estos mecanismos&#44; as&#237; como de los factores de riesgo para el desarrollo de infecciones por AB son cruciales para disminuir su incidencia en las UCI y en el hospital&#44; y llevar al m&#237;nimo la colonizaci&#243;n y la prevenci&#243;n de la transmisi&#243;n de la infecci&#243;n por <span class="elsevierStyleItalic">A&#46; baumannii</span>&#46;</p></span><span id="sec0085" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0105">Financiaci&#243;n</span><p id="par0375" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los auotores declaran que este art&#237;culo no tiene financiaci&#243;n ni becas&#46;</p></span><span id="sec0090" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0110">Conflicto de intereses</span><p id="par0380" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los autores eclaran no tener conflicto de intereses&#46;</p></span></span>"
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                  \t\t\t\t">Clase A&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Betalactamasas de amplio espectro&#58; TEM-1&#44; TEM-2CARB-5&#44; VEB-1&#44; PER-1&#44; PER-2&#44; TEM-92&#44; TEM-116&#46; SHV-5&#44; SHV-12&#44; CTX-M-2&#44; CTX-M-43Carbapenemasas KPC&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">PenicilinasCefalosporinas de espectro extendido&#44; aztreonamCarbapen&#233;micos&#44; penicilinas&#44; cefalosporinas&#44; aztreonam&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">Clase B&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">Carbapenemasas IMP&#44; VIM&#44; SPM&#44; SIM y NDM&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Carbapen&#233;micos&#44; penicilinas&#44; cefalosporinas&#44; no hidrolizan el aztreonam&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">Clase D&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Carbapenemasas&#58; OXA-23&#44; OXA-24&#44; OXA-58&#44; OXA-51&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Carbapen&#233;micos&#44; penicilinas&#44; cefalosporinas&#44; m&#225;s d&#233;bil para cefalosporinas de 3&#176; y de 4&#176; generaci&#243;n&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr></tbody></table>
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Sensibilidad CIM&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Resistencia CIM&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">CLSI&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">&#8804; 2 mg&#47;L&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">&#8805; 4 mg&#47;L&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">EUCAST&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">&#62; 2 mg&#47;L&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Dosis de carga&#44; independiente de CI&#46; Creatinina&#58; 4-5 mg&#47;kg o 9-10 millones UI</th></tr><tr title="table-row"><th class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">CI&#46; Creatinina mL&#47;min&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">CBA&#44; mg&#47;d&#237;a&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Millones UI&#47;d&#237;a&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">0&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">130&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">3&#44;95&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">5 a<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>10&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">145&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">4&#44;40&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">10 a &#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>20&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">160&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">4&#44;85&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">20 a &#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>30&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">175&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">5&#44;30&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">30 a &#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>40&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">195&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">7&#44;40&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">8&#44;35&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">&#8805; 90&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">a&#46; Hemodi&#225;lisis intermitente &#40;HDI&#41; &#40;&#8776; 3-4 horas duraci&#243;n&#41;&#58;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">&#42; D&#237;a no HDI&#58; 130<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg o 3&#44;95 millones UI&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">&#42; D&#237;a HDI&#58; dosis extra posterior HDI&#58;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">HDI 3 horas&#58; 40<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg o 1&#46;2 millones UI&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">HDI 4 horas&#58; 50<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg o 1&#46;6 millones UI&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">b&#46; Terapias dial&#237;ticas lentas &#40;8-10 horas duraci&#243;n&#41; &#40;SLED&#58; <span class="elsevierStyleItalic">Sustained Low-Efficiency Dialysis</span>&#41;&#58;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">&#42; Adicionar 10&#37; de la dosis basal x cada 1 h de di&#225;lisis&#58; &#8776; 260 mg&#47;d &#40;130 &#43; 130&#41; o 7&#44;9 millones UI&#47;d&#237;a&#44; repartidos c&#47;12 horas&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">c&#46; Terapia reemplazo renal continua &#40;CRRT&#41; &#40;durante 24 horas duraci&#243;n&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">&#42; 440 mg&#47;d o 13&#46;3 millones UI&#47;d&#237;a&#44; repartidos c&#47;12 horas&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Estudio&#44; a&#241;o &#40;Ref&#46;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Poblaci&#243;n&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Tratamiento&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Resultados&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">Paul M et al&#46;&#44; 2018<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0650"><span class="elsevierStyleSup">52</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">406 pacientes con neumon&#237;a o bacteriemia por BGN resistentes a carbapenemes&#59; 77&#37; fueron por AB&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Colistin &#40;MT&#41; vs&#46; colistin m&#225;s Meropenem &#40;TC&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">MT vs&#46; TC&#58; no diferencia significativa en fallo cl&#237;nico y mortalidad a los 14 d&#237;as&#58; 79 vs&#46; 73&#37;&#46; Resultados similares entre pacientes con infecci&#243;n por AB&#46;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Durante-Mangoni E et al&#46;&#44; 2013<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0655"><span class="elsevierStyleSup">53</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">210 pacientes con infecciones por AB&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Colistin &#40;MT&#41; vs&#46; colistin m&#225;s rifampicina &#40;TC&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">MT vs&#46; TC&#58; mortalidad no diferencia a los 30 d&#237;as &#40;42&#44;9 vs&#46; 43&#44;3&#37;&#41;&#46; Diferencia significativa en erradicaci&#243;n microbiol&#243;gica en TC&#59; &#40;p <span class="elsevierStyleItalic">&#61;</span> 0&#44;034&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Aydemir H et al&#46;&#44; 2013<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0660"><span class="elsevierStyleSup">54</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">43 pacientes con NAVM por AB&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Colistin &#40;MT&#41; vs&#46; colistin m&#225;s rifampicina &#40;TC&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">MT vs&#46; TC&#58; mortalidad no diferente&#58; 63&#44;6 vs&#46; 38&#44;1&#37; &#40;p <span class="elsevierStyleItalic">&#61;</span> 0&#44;017&#41;&#59; Diferencia en tiempo a la erradicaci&#243;n microbiol&#243;gica&#58; 4&#44;5 &#177; 1&#44;7 d&#237;as vs&#46; 3&#44;1 &#177; 0&#44;5 d&#237;as&#59; &#40;p <span class="elsevierStyleItalic">&#61;</span> 0&#44;029&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">Park HJ et al&#46;&#44; 2019<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0665"><span class="elsevierStyleSup">55</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">9 pacientes con neumon&#237;a por AB&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Colistin &#40;MT&#41; vs&#46; colistin m&#225;s rifampicina &#40;TC&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">MT vs&#46; TC&#58;no diferencia en cura cl&#237;nica &#40;80 vs&#46; 66&#44;7&#37;&#59; p <span class="elsevierStyleItalic">&#62;</span> 0&#44;99&#41; ni en respuesta microbiol&#243;gica &#40;40 vs&#46; 100&#37;&#59; p &#61; 0&#44;19&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">Makris D et al&#46;&#44; 2018<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0670"><span class="elsevierStyleSup">56</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">39 pacientes con NAVM por AB&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">Colistin &#40;MT&#41; vs&#46; colistin m&#225;s ampicilina&#47;sulbactam &#40;TC&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">MT vs&#46; TC&#58;diferencia en cura cl&#237;nica &#40;15&#44;8 vs&#46; 70&#37;&#59; p &#61; 0&#44;001&#41;&#46; No diferencia en mortalidad ajustada a los 28 d&#237;as &#40;63&#44;2 vs&#46; 50&#37;&#59; p &#61; 0&#44;32&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">Sirijatuphat R et al&#46;&#44; 2014<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0675"><span class="elsevierStyleSup">57</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">94 pacientes con Infecci&#243;n por AB&#59; por neumon&#237;a en 78&#37; de MT y en 74&#37; de TC&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Colistin &#40;MT&#41; vs&#46; colistin m&#225;s fosfomicina &#40;TC&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">MT vs&#46; TC&#58;No diferencia en mortalidad a los 28 d&#237;as &#40;53&#44;8 vs&#46; 44&#44;2&#37;&#59; p &#61; 0&#44;50&#41; ni en respuesta cl&#237;nica &#40;56&#44;4 vs&#46; 62&#44;8&#37;&#59; p &#61; 0&#44;65&#41;&#46; Diferencia significativa en erradicaci&#243;n bacteriana &#40;84&#44;5 vs&#46; 100&#37;&#59; p &#61; 0&#44;023&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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Información del artículo
ISSN: 02105691
Idioma original: Español
DOI:10.1016/j.medin.2022.08.003
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