Ante la pandemia de gripe A (H1N1) en los inicios de 2009, las autoridades sanitarias planificaron estrategias de comunicación, la toma de decisiones éticas, el aprovisionamiento de antivíricos y la mejora de la capacidad del sistema sanitario, para hacer frente a la adecuada atención de un gran número de pacientes. En este sentido se establecieron un conjunto de directrices y estrategias que agrupaban la evidencia disponible hasta ese momento e iban encaminadas a optimizar la terapia antivírica. En España, con el objetivo de garantizar una asistencia adecuada y homogénea a los pacientes adultos afectados por el virus A (H1N1)pdm09 con formas graves de la enfermedad1,2, se diseñó desde el Ministerio de Salud un protocolo de actuación3 basado en las recomendaciones emitidas por la OMS4,5. Sin embargo, dicho documento se estableció sobre los datos de eficacia de los inhibidores de la neuraminidasa obtenidos a partir de estudios realizados en pacientes con cuadros leves o moderados. Por lo tanto, el verdadero impacto del tratamiento antivírico en pacientes críticos era difícil de valorar, debido a la falta de estudios aleatorizados en este grupo especial de pacientes.

Durante el periodo pandémico, distintas organizaciones sanitarias4–7 coincidieron en que era necesario administrar tratamiento antivírico con oseltamivir, de forma precoz, a todas las personas que requirieran hospitalización, que tuvieran una enfermedad progresiva grave o que desarrollaran complicaciones. Esta estrategia debía aplicarse con independencia del estado de salud previo o de los antecedentes de vacunación. En este contexto, la dosis recomendada de oseltamivir para adultos fue de 75mg 2 veces al día por vía oral. Por otra parte, se consideró que determinados colectivos de pacientes podrían requerir una dosis superior (300mg/día)6,8,9 por una posible disminución en la absorción intestinal del medicamento y/o un incremento en el volumen de distribución cuando requieren ventilación mecánica y/o presentan obesidad. La duración del tratamiento antivírico en pacientes con enfermedad leve o moderada se limitó a 5 días (tiempo de eliminación del virus)7–9, mientras que en los pacientes críticos, en los que el periodo de eliminación del virus podía prolongarse de forma significativa6,8,9, se aconsejó un tratamiento más prolongado (10 días).

El grado de adherencia global a las guías clínicas es muy variable pero generalmente bajo10–12. Las guías de tratamiento antivírico durante la pandemia 2009 y el periodo pospandémico 2010-11 fueron aplicadas según decisiones de cada comunidad autónoma, de cada centro de salud y de cada prescriptor individual, por lo cual nuestra hipótesis es que existe una diferencia considerable entre la recomendación de tratamiento realizado por las autoridades sanitarias y su implementación en la práctica clínica. A pesar del elevado número de publicaciones sobre pacientes con gripe A (H1N1)pdm09, el grado de adherencia a las guías de tratamiento antivírico durante la pandemia de gripe A no se conoce. Por lo cual, nuestro objetivo fue evaluar el grado de adherencia a las recomendaciones de tratamiento antivírico en los pacientes críticos afectados de gripe A en 2 periodos, pandémico y pospandémico, así como la asociación entre la adherencia, los factores de riesgo y la mortalidad.

Análisis secundario de un estudio prospectivo, observacional y multicéntrico.

Se incluyeron en el presente análisis un total de 1.058 pacientes ingresados en UCI con infección confirmada de gripe A (H1N1)pdm09, 661 pacientes (62,5%) correspondían a pacientes infectados durante la pandemia del año 2009 y 397 (37,5%) pacientes al periodo 2010-11 (pospandemia). Las variables relacionadas con el tratamiento antivírico evaluadas para cada periodo se presentan en la tabla 2. Los pacientes del periodo pospandémico presentaron un mayor nivel de gravedad y disfunción orgánica así como mayor frecuencia de shock, insuficiencia renal, necesidad de ventilación mecánica y diálisis. También se observó un mayor retraso en el diagnóstico, en el ingreso a UCI y al hospital. En lo que respecta al tratamiento, en el periodo pospandémico se observó un mayor retraso en el inicio del tratamiento antivírico (un día) y una menor indicación de tratamiento empírico precoz, así como un menor uso en general de altas dosis y duraciones más cortas en el tratamiento antivírico.

La adherencia total global del estudio fue del 41,6% y superior para el periodo pandémico (43,9%) respecto del periodo 2010-11 (38%), aunque estas diferencias no fueron estadísticamente significativas (p=0,07).

Al efectuar el análisis del grado de adherencia según las 2 categorías de pacientes establecidas en los protocolos (presencia o ausencia de los criterios de gravedad) se observó que el porcentaje de pacientes con «criterios de gravedad» que debían recibir dosificaciones altas fue superior durante el periodo pospandémico (68,5%) respecto del pandémico (62,8%) pero sin alcanzar significación estadística (p=0,06). En la tabla 3 se puede observar los diferentes grados de adherencia según la presencia o no de criterios de gravedad en ambos periodos considerados. La «adherencia total» fue del 54,7% para el 2009 y descendió significativamente hasta el 36,4% durante el 2010-11. Por otra parte, la no adherencia y la adherencia parcial en duración fueron más frecuentes en el periodo pospandémico. A diferencia de lo observado en los pacientes con criterios de gravedad, aquellos que no los presentaban tuvieron un mayor grado de «adherencia total» durante el periodo pospandémico.

La mortalidad fue significativamente mayor (p=0,001) en los pacientes del periodo pospandémico 2010-11 (n=119; 30%) respecto del periodo pandémico (n=144; 21,8%), lo cual se asoció a un mayor nivel de gravedad valorado por el APACHE II (16,2 [7,7] vs. 13,9 [7,2]; p<0,001) y a un mayor compromiso orgánico (SOFA al ingreso 6,2 [4,0] vs. 5,7 [3,6]; p=0,03) para dicho periodo. En la tabla 4 se observan las variables asociadas con la mortalidad en ambos periodos considerados. Al incluir aquellas variables con significación estadística en el análisis multivariado, se observó que el APACHE II, la enfermedad hematológica y la adherencia al tratamiento fueron las variables asociadas de forma independiente con la mortalidad (tabla 5). Por otra parte, el tratamiento antivírico precoz solo se evidenció asociado a supervivencia en el periodo pandémico, mientras que el VIH lo fue en el brote estacional (tabla 5). El análisis de supervivencia ajustada evidenció que la adherencia a los protocolos de tratamiento antivírico establecidos mejoró la supervivencia tanto al considerar la población global (HR=0,57; IC 95%: 0,431-0,77; p<0,001) como al diferenciar ambos periodos (fig. 1).

Figura 1.

Supervivencia ajustada (regresión de Cox) para los pacientes según la adherencia a las recomendaciones de tratamiento en ambos periodos considerados.

(0.15MB).

En el análisis post-hoc, se identificaron solo 23 pacientes (2,2%) que fallecieron antes de completar el tratamiento indicado por el médico tratante, por lo cual fueron excluidos. La población final para este análisis fue de 1.035 pacientes. Doce de los pacientes (1,2%) correspondieron al periodo pandémico y 11 (1,0%) al pospandémico. La adherencia global fue similar (42,6%) a la observada para la población total, sin diferencias estadísticas entre los periodos estudiados. En esta población, la adherencia a las recomendaciones (HR=0,62; IC 95%: 0,43-0,96) y el tratamiento antivírico precoz (HR=0,64; IC 95%: 0,43-0,95) fueron las únicas variables asociadas de forma independiente con una menor mortalidad en el análisis multivariado.

El principal hallazgo del presente estudio fue evidenciar una baja adherencia global a las recomendaciones de tratamiento de la gripe A en el periodo 2009-2011, lo cual se hizo más evidente para el periodo pospandémico. La adherencia a las recomendaciones de tratamiento fue baja, aun entre los pacientes considerados de alto riesgo. En este subgrupo de pacientes, en tan solo uno de cada 2 se siguió el protocolo de actuación durante la pandemia y esta situación fue aún peor en el periodo pospandémico, en el cual únicamente en 4 de cada 10 pacientes se cumplieron dichas recomendaciones. Otro hallazgo de gran interés fue observar que la adherencia a las recomendaciones de tratamiento se asoció con una reducción del 50% en la mortalidad cuando se consideró la población en forma global, diferenciando ambos periodos o al excluir a los pacientes con mortalidad precoz.

Nuestros resultados están en concordancia con los observados en otros estudios destinados a valorar el cumplimiento del tratamiento en otras poblaciones11,12. Seale et al.19 publicaron el grado de adherencia al protocolo de tratamiento con antivíricos desarrollado por la Agencia de Protección de la Salud (HPA) del Reino Unido para la población pediátrica en UCI. Las recomendaciones de la HPA instaban al inicio del tratamiento antivírico de forma precoz (dentro de las 48h del inicio de los síntomas) en este subgrupo de pacientes. Los autores evaluaron a un total de 36 niños, 9 tratados antes de la publicación de la guía y el resto tras su instauración. La prescripción de oseltamivir al ingreso en UCI se incrementó significativamente desde un 11% (1/9) hasta un 50% (9/18) (OR=8). Como se puede observar, a pesar de esta mejoría en el cumplimiento, finalmente solo uno de cada 2 niños fueron tratados según las recomendaciones. Por otra parte, Fietjé et al.20 al analizar el grado de prescripción de oseltamivir en Holanda durante la pandemia, observaron un incremento del 100% respecto al 2008. El objetivo del trabajo fue evaluar si la dispensación de oseltamivir se ajustaba a la prescripción de acuerdo con las guías nacionales para la pandemia. Además se analizó el uso de este fármaco por parte de los pacientes mediante un cuestionario. Se contactó con un total de 630 pacientes y 361 (57,3%) completaron dicho cuestionario. Un 37% (n=111) de los pacientes recibió oseltamivir sin que existiera ningún criterio que justificara dicha prescripción. Respecto a la adherencia por parte del paciente, los resultados mostraron una adherencia elevada ya que un 97,4% de los pacientes inició el tratamiento prescrito y un 90,8% cumplió con la duración de tratamiento establecida. Sin embargo, Hersh et al.21 evaluaron el grado de adherencia a las directrices de tratamiento emitidas por los Centers for Diseases Control and Prevention (CDC), respecto a la prescripción de los antivíricos durante la pandemia de gripe A (H1N1) 2009 en EE. UU. La frecuencia de prescripción no fue diferente durante el periodo de la gripe A (H1N1)pdm09 (58%) en comparación con años anteriores (59%). Durante la pandemia se prescribió antivíricos solo al 47% de los pacientes menores de 2 años y al 68% de los pacientes mayores de 65 años. Estos resultados muestran una infrautilización del tratamiento antivírico en estos grupos de riesgo con posibilidad de complicaciones que se pueden prevenir, lo que sugiere oportunidades de mejora para la implantación de las directrices de salud pública en la práctica clínica.

Nuestros resultados sugieren que la adherencia a los protocolos de tratamiento es una variable relacionada de forma independiente con la mortalidad. Se observó una reducción cercana al 50% en general y al considerar los diferentes periodos, lo cual se encuentra en concordancia con datos de la literatura22,23. El no cumplimiento de las guías de tratamiento en la neumonía comunitaria grave se relaciona con aumento de la morbimortalidad, así como con el incremento de la estancia hospitalaria y del coste sanitario24–26. Sin embargo, pocos estudios han evaluado el impacto del cumplimiento de las recomendaciones de tratamiento antivírico sobre la mortalidad en pacientes críticos de UCI durante la pandemia de 2009 y en el periodo pospandémico 2010-11. Dichas recomendaciones se basaron en la experiencia acumulada con la gripe estacional (1970-2008), donde el tratamiento precoz con inhibidores de la neuraminidasa podía reducir la gravedad y la duración del cuadro, así como el riesgo de complicaciones27,28. Sin embargo, a diferencia de la gripe estacional (H1N1 no pandémico o H3N2), el virus A (H1N1)pdm09 presenta un comportamiento diferente, no solo porque afecta a personas más jóvenes, sino por su capacidad para producir una lesión rápida y grave pulmonar, con desarrollo de síndrome de distrés respiratorio agudo y muerte por insuficiencia respiratoria refractaria. En este contexto especial, se hace difícil trasladar el impacto del tratamiento antivírico desde estudios en los que los pacientes incluidos tienen una afectación leve o moderada por otro tipo de virus A. Por ello, existe controversia sobre el impacto del tratamiento antivírico en la infección por virus A (H1N1)pdm09, ya que no se cuenta con un estudio controlado y randomizado en pacientes críticos que haya demostrado fehacientemente su utilidad. Una revisión29 sobre 11 estudios publicados, evidenció (aunque con importantes limitaciones metodológicas) que las complicaciones de la gripe A (H1N1)pdm09 se reducen por el uso de antivíricos, tanto en pacientes de bajo como de elevado riesgo. Por su parte Jain et al.30 observaron que la única variable asociada de forma independiente con la mortalidad fue la administración de oseltamivir dentro de las primeras 48h, mientras que Domínguez-Cherit et al.31 refirieron una mayor supervivencia (OR=7,4) en pacientes que recibieron antivíricos. En 2011 se publicaron 3 estudios retrospectivos32–34 con resultados en esta misma dirección. Sin embargo, y a pesar de que diversas publicaciones de la Cochrane Library27,28,35 no muestran beneficio en la profilaxis y/o tratamiento de la gripe estacional con oseltamivir, los estudios considerados en dichas revisiones no incluyen a pacientes críticos. Por otro lado, estos datos son contrarios a lo observado en el estudio multicéntrico español GETGAG22, en el cual se evidenció una disminución en la mortalidad de los pacientes con tratamiento antivírico precoz. En el mismo sentido, un reciente estudio internacional sobre la efectividad del uso de tratamiento antivírico durante el periodo pandémico, que incluyó a más de 29.000 pacientes, observó una disminución del riesgo de mortalidad en los pacientes que recibieron tratamiento con antivíricos23.

El presente estudio tiene una serie de limitaciones que deben ser comentadas, a pesar de lo cual, sus hallazgos son relevantes y de gran interés. La principal limitación se relaciona con el análisis de la adherencia, que considera solamente la adhesión a las recomendaciones de tratamiento en relación con los factores de riesgo reconocidos. Si bien nuestros resultados muestran una reducción en el riesgo de muerte cuando se siguen las recomendaciones de tratamiento de la gripe A (H1N1)pdm09, el tipo de análisis realizado no permite obtener una relación causa efecto, ya que otras variables no controladas (factores de confusión)podrían influir en los resultados. En este sentido, es posible que aquellos pacientes en los que se siguieron las recomendaciones de tratamiento también recibieran una asistencia médica más adecuada y el efecto sobre la mortalidad no solo responda a la administración del antivírico. Sin embargo, el objetivo del estudio fue evaluar la adherencia a las recomendaciones de tratamiento en general, considerando los factores de gravedad conocidos. Además, después de ajustar el modelo por el riesgo, mediante análisis multivariado y excluir a aquellos pacientes con mortalidad precoz en un análisis post-hoc, la adherencia a las recomendaciones de tratamiento continuó siendo un factor asociado de forma independiente con la mortalidad.

En segundo lugar, el conjunto de datos incluido en este estudio es representativo de la prescripción y uso de antivíricos en UCI de España, pero estos resultados no pueden ser extrapolados a otras UCI, ni a otro tipo de pacientes. Finalmente, cabe mencionar que pueden haber existido factores sociales, económicos o sanitarios no controlados que pueden haber contribuido a la falta de adherencia a las recomendaciones de tratamiento, como ha sido reconocido en un reciente editorial36, pero estas variables, por las características del estudio, no han podido ser analizadas. Por lo cual, nuestros resultados deben ser interpretados con cautela considerando las limitaciones de su diseño

En conclusión, los resultados del presente estudio muestran un bajo nivel de adherencia al tratamiento antivírico en pacientes críticos y una estrecha asociación de esta situación con la mortalidad. La adherencia fue aún menor en el periodo pospandémico, en el cual se registró una mayor mortalidad respecto del periodo pandémico. La puesta en marcha de programas educativos y de difusión, destinados a aumentar la adherencia a las recomendaciones de tratamiento, deberían ser considerados antes de cada temporada invernal.

Los autores no tienen conflictos de intereses que declarar.

El estudio fue avalado por la Sociedad Española de Medicina Intensiva, Crítica y Unidades Coronarias (SEMICYUC). La SEMICYUC no ha tenido ninguna influencia en el diseño del estudio, en la recolección, análisis o interpretación de los datos, en la redacción del manuscrito ni en la decisión de enviar el mismo a publicar. El contenido del manuscrito es responsabilidad de los autores y no representa de forma necesaria la visión oficial de SEMICYUC.