En los últimos años se ha producido un incremento de pacientes afectos por enfermedades oncohematológicas en los países desarrollados, secundario a la mejora en las tasas de supervivencia y la calidad de vida. Este aumento ha generado una mayor necesidad de asistencia de los mismos en los servicios de medicina intensiva (SMI), principalmente debido a complicaciones relacionadas con inmunosupresión, la toxicidad del tratamiento o complicaciones derivadas del propio cáncer. La inmunoterapia ha transformado el tratamiento del cáncer, pero puede causar efectos secundarios graves como el síndrome de liberación de citocinas y el síndrome hemofagocítico, los cuales a menudo requieren ingreso en los SMI. Esta revisión busca expandir el conocimiento y las estrategias de manejo de estas complicaciones en los SMI.
In recent years, there has been an increase in the number of patients affected by oncohematologic diseases in developed countries due to the improved survival rates and quality of life. This increase has generated a greater need for care in intensive care units (ICU), mainly due to complications related to immunosuppression, treatment toxicity or complications derived from cancer itself. Immunotherapy has transformed cancer treatment, but it can cause serious side effects such as cytokine release syndrome and hemophagocytic syndrome, which often require ICU admission. This review seeks to expand knowledge and management strategies for these complications in the ICU.
Clásicamente, el tratamiento médico antineoplásico se ha basado en la capacidad citotóxica de la quimioterapia y la radioterapia para destruir las células tumorales. En los últimos años, el desarrollo de la inmunoterapia ha supuesto un cambio de paradigma1.
La inmunoterapia se basa en la potenciación del sistema inmune del paciente para que sea capaz de destruir las células neoplásicas. Dentro de este grupo de tratamiento incluimos:
- •
Los inhibidores de puntos de control inmunitarios (check-point inhibitors, en inglés), fármacos que a través de su efecto «desinhiben» los linfocitos T del paciente, facilitando que puedan reconocer y destruir las células tumorales.
- •
Terapia de transferencia de células T: tratamiento en el que se extraen del paciente células inmunitarias activas contra el cáncer, que tras un proceso de selección o modificación genética para reconocer de forma específica las células tumorales, son cultivadas e infundidas en el paciente. Pertenecen a este grupo de terapias las células T modificadas mediante la adición de un receptor antigénico quimérico (CAR) y los linfocitos infiltrantes de tumor (TIL).
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Los anticuerpos monoclonales, biespecíficos o triespecíficos, proteínas creadas en el laboratorio a partir de las fracciones variables de inmunoglobulinas que reconocen simultáneamente antígenos tumorales y antígenos de los linfocitos T, facilitando el reconocimiento e interacción entre las células T del sistema inmune del paciente y las células tumorales, favoreciendo su destrucción.
- •
Los fármacos inmunomoduladores, sustancias que intensifican la respuesta inmunitaria del paciente contra el cáncer2.
Sin embargo, la inmunoterapia no está exenta de problemas, generalmente derivados de la presencia de un sistema inmune «hiperactivo». Algunos de sus efectos adversos son potencialmente mortales y pueden necesitar ingreso en el servicio de medicina intensiva (SMI), donde deberán seguir un abordaje multidisciplinar. Dentro de estos efectos destacan, por su frecuencia y potencial gravedad, el síndrome de liberación de citocinas (CRS; del inglés cytokine release syndrome)3 y el síndrome hemofagocítico o linfohistiocitosis hemofagocítica (HLH; del inglés hemophagocytic lymphohistiocytosis)4. Estos síndromes comparten mecanismos fisiopatológicos y manifestaciones clínicas, pero tienen algunas diferencias en presentación y tratamiento.
El propósito de esta revisión es ampliar el conocimiento y las estrategias diagnósticas y terapéuticas de estas situaciones en el SMI.
Síndrome de liberación de citocinasEl CRS es una respuesta suprafisiológica que se produce tras la administración de alguna forma de inmunoterapia que tenga como efecto la activación de las células T (endógenas o infundidas) y/o de otras células del sistema inmune, especialmente los macrófagos5. Se caracteriza por la presencia de fiebre, que con frecuencia se acompaña de hipotensión y/o insuficiencia respiratoria. El CRS se asocia fundamentalmente al tratamiento con células CAR-T y anticuerpos bi-/triespecíficos, aunque también se han publicado casos aislados tras el tratamiento con otras formas de inmunoterapia3.
Factores de riesgo y fisiopatologíaEl desarrollo del CRS en los pacientes tratados con células CAR-T es muy frecuente, con una incidencia entre el 48-93% en los diferentes estudios, y entre el 3-48% para el CRS grave. La frecuencia en los pacientes tratados con anticuerpos biespecíficos es algo menor (7-72 y 17-29%, respectivamente)6. La gran variación en la frecuencia observada en los distintos estudios depende, no solo de las diferencias en los tratamientos administrados y el contexto clínico del paciente, sino de los diferentes sistemas de estadificación empleados hasta 20197. Los pacientes tratados con células CAR-T con frecuencia precisarán ingreso en los SMI debido al desarrollo del CRS. Dos estudios multicéntricos, uno europeo8 y otro americano9, han descrito una tasa de ingreso en los SMI del 27 y del 35%, respectivamente, siendo las manifestaciones más frecuentes la hipotensión (70%) y la insuficiencia respiratoria (10%)8. La mortalidad en los SMI fue inferior al 5% en ambos estudios.
Se han identificado diversos factores de riesgo para el desarrollo del CRS, algunos intrínsecos a la enfermedad del paciente (carga tumoral, tipo de tumor, presencia de inflamación basal, trombocitopenia previa al tratamiento o elevación precoz de citocinas) y otros directamente relacionados con el tratamiento administrado (en la terapia CAR-T influirá el tipo de constructo, la dosis celular infundida, el grado de expansión y el protocolo de linfodeplección administrado)10–13.
Las células CAR-T son linfocitos T del paciente a los que se les ha añadido un receptor quimérico ex vivo que les permite reconocer de forma específica un antígeno tumoral y activarse posteriormente gracias a la presencia de moléculas co-estimuladoras13. Por otro lado, Los anticuerpos bi- y tri-específicos, se unen en un extremo a un antígeno de la célula tumoral y en el otro al CD3 presente en los linfocitos T, poniendo de esta manera en estrecho contacto a los linfocitos T del paciente con las células tumorales, facilitando su identificación y destrucción14.
El reconocimiento de las células neoplásicas por parte de las células CAR-T y de los anticuerpos bi- y tri-específicos conduce a la activación de las células T, que producen citocinas efectoras como interferón-γ (IFN-γ), factor de necrosis tumoral-α (TNF-α), y factor estimulante de colonias de los granulocitos y monocitos (GM-CSF), estimulando su proliferación y el reclutamiento de otras estirpes celulares del sistema inmune, incluyendo linfocitos B, células NK, monocitos, macrófagos y células dendríticas, lo que se traduce, a su vez, en la liberación de múltiples citocinas15–18. La destrucción de las células tumorales contribuiría al cuadro de forma secundaria mediante la liberación de sus propias citocinas y la exposición de patrones moleculares asociados a daños (DAMPs) que serían reconocidos por los macrófagos, amplificando la respuesta17. De todos los mediadores implicados en el CRS, las interleucinas 1 y 6 (IL-1 e IL-6), jugarían un papel central en su fisiopatología19, tal como se ha puesto de manifiesto en diversos estudios animales20 y clínicos21.
Como consecuencia de esta respuesta inmuno-inflamatoria excesiva, se produce una activación endotelial, del complemento, de la cascada de la coagulación y un aumento de la permeabilidad capilar, lo que puede conducir a una disfunción multiorgánica. Entre otros, se produce un aumento de la producción del factor de crecimiento endotelial, lo que internaliza la caderina endotelial, proteína estructural que media la adhesión celular, generando un estado de fuga capilar. El endotelio activado contribuye asimismo a la producción de IL-6, amplificando la respuesta15,22–26 (fig. 1).
Fisiología del síndrome de liberación de citocinas (CRS). BiTe: activador biespecífico de células T; CAR: receptor antigénico quimérico; FCEV: Factor de crecimiento del endotelio vascular; FT: factor tisular; IFN-γ: interferon gamma; IL-1: interleucina 1; IL-6: interleucina 6; GM-CSF: factor estimulante de colonias de los granulocitos y monicitos; TNF-α: factor de necrosis tumoral alfa.
Fuente: adaptado de: García Roche A, et al.26.
El CRS se caracteriza por la presencia de fiebre y síntomas constitucionales. Con frecuencia se acompaña de hipotensión (67%) y/o insuficiencia respiratoria (20%)27, aunque puede asociarse a disfunción orgánica a múltiples niveles (incluyendo digestivo, hepático, renal, cardiaco, cutáneo y hematológico). Las manifestaciones neurológicas se consideran una entidad diferenciada conocida como síndrome neurotóxico asociado a células inmunoefectoras (ICANS, por sus siglas en inglés)5. El cuadro aparece en los primeros 14 días tras la infusión de las células CAR-T28, aunque suele iniciarse durante los primeros 5-7 días17; mientras que en los pacientes tratados con anticuerpos específicos el inicio es más precoz debido a las diferencias en su farmacocinética29. Existe una gran variación en la gravedad del cuadro, pudiendo manifestarse desde un cuadro gripal, con fiebre y síntomas constitucionales, hasta un fracaso multiorgánico que lleve al fallecimiento del paciente5.
DiagnósticoSu diagnóstico se basa en la presencia de un cuadro clínico compatible tras la administración de determinadas terapias inmunes y en la exclusión de otras etiologías, principalmente infecciones30, el síndrome de lisis tumoral28, la progresión de la enfermedad hematológica30 o la HLH31.
De cara al manejo de los pacientes es importante utilizar un sistema de estadificación, validado a nivel internacional. Durante los primeros años de desarrollo de las terapias avanzadas coexistieron una gran diversidad de sistemas de gradación19,32–34, lo que dificultó la comparación en la gravedad del CRS en los diferentes estudios realizados. Desde el año 2019, existen unos criterios unificados propuestos por la American Society for Trasplantation and Cellular Therapy (ASTCT)5, donde se propone estadificar el CRS en 4° en función de la presencia de fiebre, hipotensión y/o hipoxemia (tabla 1).
Gradación del CRS
| Parámetro | Grado 1 | Grado 2 | Grado 3 | Grado 4 |
|---|---|---|---|---|
| Fiebre (Tª<38°C) | Sí | Sí | Sí | Sí |
| con | ||||
| Hipotensión (PAS<90mmHg) | No | Respondedora a fluidoterapia (sin requerimiento de vasopresores) | Con requerimiento de un vasopresor (con o sin vasopresina) | Con requerimiento de múltiples vasopresores (excluyendo la vasopresina) |
| y/o | ||||
| Hipoxemia (PaO2<80 mmHg) | No | Oxígeno de bajo flujo (<6l/min) | Oxígeno de alto flujo (>6l/min) | Presión positiva (ventilación mecánica no-invasiva o invasiva) |
CRS: síndrome de liberación de citocinas; mmHg: milímetros de mercurio; PaO2: presión arterial de oxígeno; PAS: presión arterial sistólica; Ta: temperatura.
Fuente: adaptado de: Lee DW, et al.5.
En el sistema de gradación propuesto por la ASTCT debemos tener en cuenta que la fiebre, hipotensión y/o hipoxemia no pueden ser atribuibles a otra causa que no sea el CRS. El grado del CRS está determinado por el evento de mayor gravedad, no siendo influido por las toxicidades orgánicas específicas. En los pacientes con CRS que han recibido tratamiento antipirético y/o anticitocinas (p. ej., tocilizumab o esteroides), la fiebre deja de ser requerida para la estadificación. En estos casos, la gravedad del CRS vendrá determinada por la hipotensión y/o hipoxemia5.
TratamientoEl tratamiento del CRS requiere un abordaje holístico y multidisciplinar, realizándose diferentes medidas en función de la estadificación11,13,35–37 (fig. 2).
CRS grado 1: Se recomienda su manejo en planta de hematología, realizando un tratamiento de soporte convencional (medicación antitérmica y fluidoterapia). Se debe realizar el diagnóstico diferencial con otros síndromes, especialmente con procesos infecciosos, iniciándose tratamiento antibiótico empírico (con espectro antipseudomónico) y continuando el profiláctico recomendado en función del tipo de inmunoterapia que el paciente esté recibiendo. Si el paciente presenta fiebre persistente de más de 24h y tiene un alto riesgo de evolución desfavorable (edad avanzada, comorbilidad importante y/o alteración bioquímica grave), o no presenta mejoría en las primeras 72h, se debe valorar la administración precoz de tocilizumab intravenoso (iv) 8mg/kg (infusión de una hora sin premedicación, hasta un máximo 800mg por dosis; máximo 3 dosis en 24h y un máximo de 4 dosis). El tocilizumab se une a los receptores de IL-6 tanto solubles como unidos a membranas e inhibe la señalización mediada por ambos35–37. Si existe un alto riesgo de desarrollo de neurotoxicidad se recomienda administrar una dosis única de 10mg de dexametasona iv al administrar el tocilizumab.
CRS grado 2: Se debe alertar al SMI para la realización de una valoración inicial en planta de hematología y decidir conjuntamente si precisa traslado. Como medidas de soporte se recomienda administrar oxígeno de bajo flujo (para mantener SpO2>90%) y reanimar con fluidos para mantener una presión arterial sistólica (PAS)>90mmHg y diastólica (PAD)>60mmHg. Debido al riesgo elevado de síndrome de fuga capilar y/o síndrome de distrés respiratorio agudo se debe ser prudente con la administración de fluidos, y se aconseja la monitorización hemodinámica para individualizar la reanimación. Se debe iniciar tocilizumab, y en caso de falta de mejoría clínica, se puede iniciar pauta con dexametasona iv 10mg/cada 6-8h11,35–37.
CRS grado 3: Se recomienda el traslado del paciente al SMI (si no fue trasladado con anterioridad), iniciar soporte con fármacos vasopresores, si la presión arterial media (PAM) es inferior a 65mmHg, administrar oxígeno mediante terapia de alto flujo y/o ventilación mecánica no-invasiva (para mantener SpO2>90%) e iniciar tratamiento con dexametasona iv 10mg/cada 6h (si no se había iniciado previamente). Se mantendrá el corticoide durante 1-3 días y/o hasta que el CRS disminuya hasta un grado 111,13,35–37. Se puede considerar mantener tocilizumab iv cada 8h (hasta un máximo de 4 dosis). En caso de refractariedad, se recomienda aumentar dosis de dexametasona endovenosa a 20mg/6h (durante 1-3 días)35 y valorar inicio de anakinra subcutánea (sc) 8mg/kg/día dividida en 4 dosis (duración variable en función de la respuesta)13,36. El anakinra inhibe competitivamente la unión de la IL-1 α y IL-1β al receptor de tipo I de la interleucina-1. También se puede valorar la adición de tiamina 500mg E.V. cada 8h (primeras 72h) seguida de 500mg/cada 24h (hasta resolución del CRS)37.
CRS grado 4: El manejo debe realizarse en el SMI en todos los casos. Se recomienda intensificar el soporte vasoactivo y respiratorio e incrementar la dosis de dexametasona iv a 20mg /6h/durante 3 días, retirando progresivamente en 3-7 días si mejora el CRS. En caso de refractariedad, se debería iniciar una pauta con metilprednisolona iv 1.000mg/cada 24h/durante 2 días, seguida de 250mg/12h/durante 2 días, 125mg/12h/durante 2 días y, finalmente, 60mg/12h/durante 2 días (con posterior suspensión)13,36.
Algunos pacientes pueden presentar CRS grave (grados 3-4) refractario al tratamiento recomendado (persistente o progresivo a pesar del uso óptimo de tocilizumab y corticoides)38. En estos casos, la evidencia científica es escasa.
En este sentido, la bibliografía aporta datos positivos de distintas intervenciones, pero no se puede descartar un sesgo de publicación. Se han ensayado con buenos resultados fármacos inmunomoduladores como anakinra39, siltuximab40, ruxolitinib41, emapalumab42 o etanercept43. Con el que existe mayor experiencia es con anakinra, que en caso de pacientes con edema se recomienda su administración iv (en lugar de sc). Otra posibilidad es el uso de tratamientos que bloquean de manera reversible (dasatinib)44 o irreversible (ciclofosfamida)45 el CAR-T. También se han descrito respuestas favorables a terapias extracorpóreas como la hemofiltración46, la hemadsorción47 o el recambio plasmático48.
Es también fundamental descartar otras condiciones que pudieran ser o bien un diagnóstico alternativo o bien un factor contribuyente, principalmente la infección/sepsis, el HLH asociado a la inmunoterapia o la progresión de la enfermedad oncológica de base.
Además, mientras esperamos que el paciente responda a los tratamientos iniciados, deberá realizarse el tratamiento de soporte de la disfunción multiorgánica. Sin existir unas recomendaciones específicas, parece lógico pensar, dada su fisiopatología, que las guías de monitorización y tratamiento del shock séptico refractario podrían aplicar en estos pacientes49.
Síndrome hemofagocítico asociado a terapia celular inmunoefectoraEl síndrome hemofagocítico, también denominado HLH, es un síndrome caracterizado por una activación desmesurada de linfocitos T y macrófagos que conduce a un estado hiperinflamatorio sistémico y de hemofagocitosis. Distinguimos 2 tipos:
- •
Primaria (pHLH): Asociada a pacientes pediátricos. Es una enfermedad genética autosómica recesiva, causada por variantes en los genes que regulan la función de las células T citotóxicas y las células NK, o por defectos en la regulación del inflamasoma. Dichas alteraciones provocarán que haya una regulación negativa insuficiente de la respuesta inflamatoria.
- •
Secundaria (sHLH): Se refiere al síndrome clínico que se presenta en ausencia de un defecto hereditario identificable en la citotoxicidad. Es la causa principal en adultos y se ha categorizado según los desencadenantes subyacentes:
- o
Infecciones: El más frecuente, y puede ser causado por virus, bacterias, parásitos u hongos.
- o
Neoplasias malignas: Principalmente los linfomas no-Hodgkin, y en menor medida por leucemias agudas y el linfoma de Hodgkin.
- o
Enfermedades reumatológicas: Se asocia sobre todo con la enfermedad de Still, el lupus o las vasculitis. En estos casos, se suele denominar síndrome de activación macrofágica (MAS, por sus siglas en inglés).
- o
Relacionadas con el tratamiento con terapias con células inmunoefectoras (IEC-HS, del inglés ImmuneEffector Cell-Associated Hemophagocytic Lymphohistiocytosis-Like Syndrome): síndrome hiperinflamatorio secundario a terapia CAR-T o fármacos bi-/triespecíficos activadores de células T. Es a este concretamente al que nos referimos en el presente manuscrito.
- o
Otros: Trastornos metabólicos, yatrogenia (posterior a una cirugía o a la administración de una vacuna, entre otros), postraumatismo4,31,50.
El IEC-HS se presenta por un defecto en los mecanismos de inhibición de la inflamación que desencadena una liberación descontrolada de IFN-γ que activa a los macrófagos produciendo hemofagocitosis y una liberación de citocinas inflamatorias (ferritina, TNF-α, e IL-6, entre otras). Esta situación produce una respuesta inflamatoria exagerada que contribuye al daño tisular y al fallo multiorgánico (fig. 3).
Debido a que nos centraremos en el HLH secundario al tratamiento con terapias con células inmunoefectoras a partir de ahora nos referiremos al síndrome como IEC-HS.
En el IEC-HS, las células inmunoefectoras se activan al reconocer el antígeno que presentan las células tumorales. Esto conduce a la lisis de las mismas y a la expansión de la población celular inmunoefectora, con la consiguiente proliferación y liberación de citocinas de forma sostenida. Existen factores de riesgo para el desarrollo de IEC-HS asociados a la propia enfermedad hematológica (carga tumoral, dinámica de proliferación o mecanismos de resistencia inmune), al tratamiento (antígeno objetivo, co-estimuladores o dosis celular) e intrínsecos al paciente (inflamación basal, inmunosupresión, citopenias o predisposición genética)4,31,50. El IEC-HS y el CRS comparten pues mecanismos fisiopatológicos. De hecho, habitualmente el IEC-HS está precedido por un CRS, aunque no siempre, siendo difícil establecer cuando se produce el cambio, dado que también pueden compartir manifestaciones clínicas como la fiebre, la hipotensión y la hipoxemia. Sin embargo, en la IEC-HS existen alteraciones características50.
SintomatologíaLa presentación clínica típica del IEC-HS es la fiebre asociada con linfoadenopatías, hepato- y/o esplenomegalia. A nivel analítico, son frecuentes las citopenias y la elevación de transaminasas y, alteraciones más específicas como la elevación de ferritina, triglicéridos, receptor soluble de IL-2, disminución del fibrinógeno y la presencia de hemofagocitosis en distintos órganos, sobre todo médula ósea e hígado50.
Los pacientes afectos de IEC-HS suelen requerir de ingreso en el SMI debido a insuficiencia respiratoria aguda y/o shock distributivo. Otras causas de ingreso frecuentes son el fracaso renal agudo, la encefalopatía, el fallo hepático agudo, las complicaciones hemorrágicas o el fallo multiorgánico4,31,50–53.
La mortalidad en el SMI de los pacientes que presentan HLH en general varía entre el 40-70%51–53. Los factores asociados con la mortalidad son la edad, la presencia de hemofagocitos en el aspirado de médula ósea, el fallo multiorgánico al ingreso o el incremento del SOFA-Score durante la estancia en el SMI50.
DiagnósticoEs imprescindible sospechar la HLH para diagnosticarla. Debido a su elevada mortalidad, un diagnóstico precoz es vital. No existen unos criterios universalmente aceptados para el diagnóstico de la sHLH, aunque existen escalas como la HLH-2004 y el H-Score ampliamente difundidas, sin una validación en los pacientes críticos54–56 (tabla 2).
Criterios HLH-2004 y HScore para el diagnóstico de sHLH
| Criterios HLH-2004, de Henter et al.7 | HScore, de Fardet et al.8,9HScore≥169 sugiere HLH (Se 93%; Sp 86%) | |||
|---|---|---|---|---|
| Criterio 1 | Diagnóstico molecular | Criterio | Resultado | Valor |
| Criterio 2 | Debe cumplir 5/8 siguientes: | Inmunosupresión(VIH o tratamiento inmunosupresor) | No | 0 |
| 1. Fiebre2. Esplenomegalia3. Citopenias ≥2 líneas en sangre periférica:• Hb<9,2g/dl• Leucocitos <5×109/l• Plaquetas < 110×109/l4. Hipertrigliceridemia y/o hipofibrinogenemia:• Triglicéridos >265mg/dl• Fibrinógeno <150mg/dl5. Hemofagocitosis en médula ósea, bazo o ganglios linfáticos6. Baja o nula actividad células NK (laboratorio referencia local)7. Ferritina ≥500mg/l8. CD25 receptor soluble IL-2≥2.400U/ml | Sí | 18 | ||
| Fiebre | <38,4̊C | 0 | ||
| 38,4-39,4̊C | 33 | |||
| >39,4̊C | 49 | |||
| Organomegalias | Ninguna | 0 | ||
| Bazo o hígado | 23 | |||
| Bazo e hígado | 38 | |||
| Citopenias(Hb<9,2g/dl;Leucocitos <5×109/l; Plaquetas <110×109/l) | 0-1 serie | 0 | ||
| 2 series | 24 | |||
| 3 series | 34 | |||
| Ferritina | <2.000ng/ml | 3 | ||
| 2.000-6.000ng/ml | 35 | |||
| >6.000ng/ml | 50 | |||
| Triglicéridos | <132,7mg/dl | 0 | ||
| 132,7-354mg/dl | 44 | |||
| >354mg/dl | 64 | |||
| Fibrinógeno | >250mg/dl | 0 | ||
| ≤250mg/dl | 30 | |||
| AST | <30UI/l | 0 | ||
| ≥30UI/l | 19 | |||
| Hemofagocitosis | No | 0 | ||
| Sí | 35 | |||
AST: aspartato aminotransferasa; Hb: hemoglobina.
Fuente: adaptado de: Henter JI, et al.55.
El 2018 Neepalu et al.34 publicaron unos nuevos criterios para diagnosticar la IEC-HS, que posteriormente en 2023 Hines et al.31 ampliaron (incluyendo el diagnóstico de HLH). Para el diagnóstico de IEC-HS es imprescindible una elevación de la ferritina sérica (>2 veces el límite superior de normalidad o el valor basal a la infusión y/o rápido ascenso) asociado a manifestaciones clínicas típicas: toxicidad hepática grado ≥3 (incremento de bilirrubina, AST o ALT>5 veces el límite superior de normalidad), citopenias (de nueva aparición, empeoramiento de las presentes o refractarias) con al menos una línea de grado 4 según la CTCAE57, hipofibrinogenemia (<150mg/dl) y hemofagocitosis tisular. Otras manifestaciones clínicas pueden ser LDH elevada, alteraciones en la coagulación, hiperbilirrubinemia directa, esplenomegalia de nueva aparición, fiebre, neurotoxicidad, manifestaciones pulmonares (hipoxia, infiltrados pulmonares, edema pulmonar), insuficiencia renal (de nueva aparición), hipertrigliceridemia (nivel en ayunas >265mg/dl o ≥3mmol/l).
En función de la sintomatología el IEC-HS puede clasificarse en cinco grados31:
- •
Grado 1: Asintomático o síntomas leves. Requiere observación. No requiere tratamiento.
- •
Grado 2: Síntomas leves o moderados. Requiere tratamiento.
- •
Grado 3: Síntomas graves, como hipotensión, insuficiencia respiratoria, insuficiencia renal o sangrado. Requiere tratamiento urgente.
- •
Grado 4: Síntomas que ponen en peligro la vida del paciente (mayor disfunción que en el grado 3). Se requiere de una intervención inmediata.
- •
Grado 5: Muerte.
A diferencia del CRS, la gradación no influye directamente en el tipo de tratamiento establecido, sino únicamente en la rapidez de la intervención requerida.
El diagnóstico precoz es vital. Se deben descartar otras etiologías como la progresión de la hemopatía maligna de base, la aparición de un nuevo proceso neoplásico y/o la existencia de un proceso infeccioso. Ante la sospecha de un IEC-HS se deberá monitorizar estrechamente al paciente, con determinaciones diarias de ferritina, LDH, fibrinógeno, transaminasas, bilirrubina y creatinina. Si existe hipofibrinogenemia, se recomienda mantener valores superiores a 150mg/dl58 y/o valorar su funcionalidad mediante un test viscoelástico.
TratamientoEl tratamiento consistirá en tratamiento inmunomodulador (etiológico) y tratamiento de soporte multiorgánico.
Respecto al tratamiento inmunomodulador específico, cabe considerar que habitualmente el IEC-HS irá asociado a sintomatología del CRS o ICANS, por lo que probablemente el paciente ya habrá recibido tratamiento con tocilizumab 8mg/kg iv y corticoterapia.
En caso de sospecha de progresión del CRS a IEC-HS, aunque la evidencia es escasa, el fármaco sugerido como primera línea es el anakinra. No existe consenso en cuanto a la dosis a administrar: podrían utilizarse de forma segura dosis altas de anakinra (>200mg/día iv) en forma de 100-200mg/cada 6-12h iv en los casos graves, con una respuesta posiblemente superior a dosis bajas (100-200mg/día sc)60. Dicho tratamiento puede ir asociado a corticoides (dexametasona 10mg/6h iv)31,59. En algunas series de casos, el tratamiento con anakinra duró hasta 7 días61.
Algunos autores prefieren no alargar el tratamiento con anakinra en el tiempo y, en caso de no objetivar mejoría en 48h (clínica y bioquímica con determinaciones de triglicéridos e IL-2), sugieren cambiar a otra estrategia como ruxolitinib. Se trata de un inhibidor selectivo de las quinasas asociadas a Janus (JAK) JAK1 y JAK2, que median la transducción de señales de varias citocinas y factores de crecimiento que son importantes para la hematopoyesis y para la función inmune. Ruxolitinib suprime la sobreestimulación macrofágica que caracteriza el IEC-HS en modelos murinos62,63. La dosis sugerida es de 0,3mg/kg/día vía oral, distribuido en dos dosis (10mg/kg/cada 12h, para un adulto de 70kg)31, aunque será necesario el ajuste de dosis si se administra conjuntamente a fármacos inhibidores del CYP450.
Otras opciones terapéuticas que pueden considerarse son:
- •
Etopósido: Inhibidor de la topoisomerasa-II que induce eficazmente daño al ADN y posterior apoptosis en células inmunitarias hiperactivadas. Se ha utilizado ampliamente para el tratamiento del HLH, habitualmente a dosis de 75-100mg/m2/cada 4-7 días58,64.
- •
Citarabina intratecal (100mg) con o sin hidrocortisona intratecal (50-100mg) si existe ICANS asociado58.
- •
Emapalumab: Anticuerpo monoclonal humano dirigido contra el IFN-γ. Es la primera terapia aprobada por la FDA para la pHLH (pendiente de aprobación en Europa)65.
- •
Un reciente ensayo clínico multicéntrico (fase 2, no aleatorizado) demostró el beneficio de la asociación de ruxolitinib (0,3mg/kg/día/durante 5 días) con doxorrubicina (25mg/m2, en el día 1), etopósido (100mg/m2, en el día 1) y metilprednisolona (2mg/kg/día, en los días 1 y 5 de tratamiento) para el tratamiento de rescate del IEC-HS66.
Las infecciones y sepsis son frecuentes en los pacientes tratados con inmunoterapia, con cifras entre el 10-40% de los casos (especialmente en los primeros días postinfusión)8,67,68.
El diagnóstico diferencial entre el CRS y sepsis es complejo porque comparten signos y síntomas (fisiopatología similar), temporalidad y factores de riesgo69. Por ello, es imprescindible la toma de muestras microbiológicas, realizar estudios de imagen ajustados a la clínica del paciente e iniciar la antibioterapia empírica (con espectro antipseudomónico) de manera precoz. En el estudio de las posibles causas infecciosas deberemos tener en cuenta el contexto epidemiológico del paciente, ya que frecuentemente nos encontramos ante pacientes con neoplasias hematológicas activas, neutropénicos y colonizados por gérmenes multirresistentes (tabla 3).
Principales etiologías infecciosas en la población oncohematológica
| Infección/sepsis | Elementos diferenciales con el CRS | |
|---|---|---|
| Bacterias | P. aeruginosa, Staphylococcus aureus, Campylobacter, Fusobacterium, mycoplasma, Chlamydia, Legionella, Streptococcus pneumoniae, Salmonella typhi, Rickettsia, Brucella, Ehrlichia, Borrelia burgdorferi, Mycobacterium tuberculosis o Mycobacterium kansasii | • Tratar de localizar el foco de la infección, guiarse por los resultados de los cultivos y las pruebas de imagen• Iniciar tratamiento antibiótico empírico, sobre todo en pacientes neutropénicos• Se acostumbra a tratar de forma simultánea con la terapia anti-CRS |
| Virus | Virus de Epstein-Barr (VEB), citomegalovirus, virus influenza, diversos virus herpes, adenovirus, parvovirus B19, enterovirus, virus de la hepatitis A, B y C, rubéola, sarampión, parotiditis, VIH, dengue, coronavirus | |
| Hongos | Candida, cryptococcus, Pneumocystis, Histoplasma, Aspergillus, Fusarium | |
| Parásitos | Plasmodium falciparum o vivax, Toxoplasma, Babesia, Strongyloides o Leishmanina | |
CRS: síndrome de liberación de citocinas; VIH: virus de inmunodeficiencia humana.
Fuente: elaboración propia.
La distinción entre la sepsis y el CRS, desde un punto de vista clínico, es prácticamente imposible, pues comparten características comunes. No obstante, existen algunas diferencias que pueden ayudar en el diagnóstico diferencial. Por un lado, el CRS suele ser discretamente más precoz8,67,70, y existen perfiles de determinados marcadores de citocinas o biomarcadores de disfunción endotelial que podrían ayudar en el futuro a distinguir estas entidades, permitiendo un tratamiento más dirigido70–74.
Perspectivas de futuroLa inmunoterapia ha revolucionado el tratamiento oncoespecífico, siendo esperable que se pueda utilizar en un futuro próximo en numerosas enfermedades neoplásicas y no-neoplásicas. Asociado a un mejor conocimiento de la fisiopatología, se están evaluando nuevas estrategias de tratamiento profiláctico y curativo de las toxicidades asociadas mediante la identificación de biomarcadores predictivos de toxicidades, que ayuden también en el diagnóstico diferencial del cuadro del CRS con los procesos sépticos. Además, el creciente uso de estas terapias hace «previsible» una incidencia cada vez mayor de cuadros de seudoprogresión tumoral (CARTiPP, por sus siglas en inglés), descritas hasta ahora principalmente después del tratamiento con inhibidores de los puntos de control inmunitarios, y que suponen un reto para diferenciar el paciente que responde al tratamiento del que no lo hace y, por tanto, diferenciar aquel paciente con mayores probabilidades de sobrevivir si presenta complicaciones que requieren soporte vital37.
El desarrollo de CAR-T alogénicos, el desarrollo de CAR-T autólogos biespecíficos, o la asociación con otros fármacos se presentan como el futuro más próximo, con un potencial inmenso, pero también con desafíos, en particular sobre el manejo de las toxicidades asociadas75. El trabajo multidisciplinar, en el que la Medicina Intensiva debe tener una clara implicación, es fundamental para maximizar el potencial de estas terapias, garantizando asimismo la seguridad del paciente.
Contribución de los autoresCoordinación del equipo de trabajo: Eric Mayor-Vázquez.
Redacción, revisión y aprobación del manuscrito remitido: Eric Mayor-Vázquez, Elena Cuenca-Fito, Carme Gomila, Cándido Díaz-Lagares, Pilar Marcos-Neira, Noelia Albalá, Alejandra García-Roche y Pedro Castro.
Gestión bibliográfica: Eric Mayor-Vázquez, Elena Cuenca-Fito y Pilar Marcos-Neira.
Creación de tablas y figuras: Elena Cuenca-Fito, Pilar Marcos-Neira, Cándido Díaz-Lagares y Carme Gomila.
Declaración sobre el uso de la IA generativa y de las tecnologías asistidas por la IA en el proceso de redacciónNo se ha empleado IA.
FinanciaciónNo se ha recibido financiación.
Conflicto de interesesLos autores declaran no tener conflictos de interés.
