El beneficio de la administración de estatinas en la enfermedad cardiovascular es innegable, como ha sido demostrado en múltiples ensayos clínicos y metaanálisis1–4 que evidenciaron que las estatinas eran efectivas para reducir la incidencia de enfermedad coronaria tanto en prevención primaria como secundaria, y no solo por su actividad hipolipidemiante, sino también por sus efectos pleiotrópicos. Estos beneficios pueden extrapolarse a la fase aguda del infarto de miocardio (IM); sin embargo, no existe evidencia firme para soportar esta afirmación. Esto da lugar a que las guías clínicas actuales aún no incorporen a las estatinas en el arsenal terapéutico en la fase precoz del IM.

Existe controversia en cuanto a la administración precoz de las estatinas en el IM. En el ensayo clínico MIRACL5 se aleatorizaron 3.086 pacientes para iniciar el tratamiento con 80mg de atorvastatina o placebo entre las 24h y los 4 días tras el inicio de un síndrome coronario agudo (SCA). En el seguimiento al cuarto mes se comprobó una reducción del 16% de las variables principales (muerte, IM, necesidad de reanimación cardiopulmonar, isquemia miocárdica recurrente que precisara hospitalización) (p=0,048), y reducciones del 26% de la recurrencia anginosa y del 50% de la incidencia de ictus. En los ensayos Florida6 y A-to-Z7 no se encontraron beneficios en cuanto a mortalidad. En el ensayo PROVE-IT8 se aleatorizaron 4.162 pacientes con SCA para ser tratados con 80mg de atorvastatina o 40mg de pravastatina, iniciando el tratamiento durante los primeros 10días del inicio del SCA. La medida principal de eficacia fue una variable combinada de muerte, IM, angina, ictus o necesidad de revascularización. Se detectó una reducción del 16% de los eventos cardiovasculares en el grupo tratado con atorvastatina.

Dos metaanálisis realizados en muy distintas situaciones han concluido con resultados contradictorios. Briel et al.9 analizaron 12 ensayos clínicos con un total de 13.000 pacientes, y obtuvieron una odds ratio (OR) de 0,8 para la recurrencia anginosa, sin efectos sobre la mortalidad. Hulten et al.10 analizaron 13 ensayos clínicos con poblaciones muy heterogéneas, englobando un total de 17.963 pacientes, y detectaron disminución de la mortalidad y de los eventos cardiovasculares tras la administración de estatinas (hazard ratio, 0,81: IC intervalo de confianza al 95% [IC 95%], 0,77-0,87); siendo esta más significativa entre el 4° y 12° mes.

Los datos más relevantes provienen actualmente de registros. Fonarow et al.,11 en el National Registry of Myocardial Infarction (NRMI), encontraron un claro beneficio de la administración precoz de estatinas. En el registro GRACE12, los pacientes tratados con estatinas tuvieron un hazard ratio de 0,87 para muerte intrahospitalaria, reinfarto o ictus. Similares resultados se obtuvieron en el registro AMIS Plus13; ambos observaron que los pacientes tratados previamente con estatinas eran menos propensos para tener un IM con elevación del segmento ST al ingreso en unidad de cuidados intensivos (UCI)/unidad coronaria (UC). El Euro Heart Survey14 también reportó una tasa muy baja de mortalidad asociada a la administración de estatinas (hazard ratio 0,34).

Parece por tanto que la administración precoz de estatinas en los pacientes con IM podría reducir la mortalidad de estos, afirmación que podría crear mucha controversia dado que las poblaciones estudiadas, momento de administración y metodología empleada fueron muy heterogéneos. La mayor parte de los estudios publicados hasta la fecha usaron una variable combinada para medir la eficacia, o incluso incluyeron pacientes con SCA (combinando IM y angina inestable). Esta heterogeneidad hace difícil determinar el verdadero efecto de la administración de estatinas en la fase precoz del IM.

Nuestra hipótesis es que la administración precoz de estatinas podría reducir la mortalidad, la incidencia de shock cardiogénico y de arritmias letales en los pacientes con IM. Además, creemos que la administración conjunta de betabloqueantes, inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (IECA) y estatinas podría tener un efecto beneficioso, coadyuvante. El objetivo de este estudio es evaluar los efectos de la administración de estatinas en los pacientes con IM, durante su ingreso en la UCI o en la UC.

Este estudio tuvo los siguientes objetivos:

• 1)

  Estudiar la administración de estatinas durante el ingreso en UCI/UC.

• 2)

  Evaluar los factores asociados con la administración de estatinas.

• 3)

  Evaluar si la administración de estatinas durante las primeras 24h del IM se comportaba como un factor protector frente a la mortalidad.

• 4)

  Evaluar si la administración de estatinas durante el ingreso en UCI/UC se comportó como un factor protector contra el desarrollo de shock cardiogénico y arritmias letales.

• 5)

  Estudiar en los pacientes con IM que se trataban previamente con estatinas los efectos en la mortalidad durante su ingreso en UCI/UC de la continuación o interrupción de dicho tratamiento y, en los pacientes que no tomaban estatinas, su repercusión en la mortalidad en UCI/UC del inicio del tratamiento.

• 6)

  Evaluar los efectos en la mortalidad del tratamiento simultáneo con betabloqueantes, IECA y estatinas.

Durante el estudio se reclutaron a 36.842 pacientes con IM que ingresaron en UCI/UC. El análisis multivariante se hizo con 32.906 pacientes (fig. 1), habiendo 3.936 pacientes excluidos (10,7%), cuyos tratamientos no estaban cumplimentados en el registro. El tratamiento con estatinas durante el ingreso en UCI/UC era conocido en 25.380 pacientes, de los cuales 5.965 (23,5%) lo tomaban previamente. De estos, 4.508 (76,4%) recibieron tratamiento precoz con estatinas y mantuvieron dicho tratamiento durante su ingreso en UCI/UC. Las tasas crudas de mortalidad fueron del 3,3% en los pacientes que continuaron el tratamiento y del 13,7% en quienes se interrumpió el tratamiento (p<0,0001). La continuidad precoz del tratamiento con estatinas durante el ingreso en UCI/UC se comportó como un factor protector contra mortalidad (OR 0,556; IC 95% 0,412-0,752) (tabla 1).

Figura 1.

Diagrama de flujo de los resultados de este estudio, mostrando la mortalidad de los distintos subgrupos creados.

(0.25MB).

Un total de 19.415 pacientes no tomaban previamente estatinas; 10.245 de estos pacientes (52,8%) iniciaron el tratamiento de forma precoz. Las tasas crudas de mortalidad fueron del 2,9% en los pacientes que iniciaron el tratamiento y del 12,3% en aquellos que no lo hicieron (p<0,0001). El tratamiento precoz con estatinas también fue un factor protector contra mortalidad en esta población (OR ajustada 0,603; IC 95% 0,505-0,720) (tabla 2). Mediante análisis de propensión este tratamiento continuaba siendo factor de protector contra mortalidad (OR 0,642; IC 95% 0,544-0,757).

El análisis multivariante mostró que el tratamiento precoz con estatinas era un factor protector contra mortalidad, con una OR ajustada de 0,480 (IC 95% 0,408-0,564) (tabla 3). La administración de estatinas aumentó progresiva y significativamente durante el trascurso del estudio, desde un 7,1% en 1998 hasta un 89,1% en 2008 (fig. 2). Los pacientes que recibieron estatinas fueron más jóvenes, con poca comorbilidad y solían estar en tratamiento con betabloqueantes, IECA, trombolisis, e incluso intervencionismo coronario percutáneo.

Figura 2.

Frecuencia de la administración de estatinas durante la fase aguda del IM desde enero de 1998 hasta diciembre de 2008, tanto en los pacientes con SCA en tratamiento previamente con estatinas como en aquellos que no se trataban. Marcados con flechas, las fechas de los estudios más relevantes que demostraron efectos beneficiosos de las estatinas en el SCA.

(0.1MB).

La mortalidad media fue del 8,2%; por subgrupos, la mortalidad fue del 3,0% en los pacientes tratados con estatinas y del 13,2% en los pacientes sin estatinas (p>0,0001). El análisis de propensión también mostró una reducción de la mortalidad, con una OR ajustada de 0,518 (IC 95% 0,447-0,601).

La mortalidad acumulada fue del 9,8%. La tasa de mortalidad cruda para los pacientes tratados con estatinas fue del 3,7%, mientras que fue del 13,7% en los pacientes que no fueron tratados con estatinas (p<0,0001). La administración precoz de estatinas se comportó como un factor protector contra mortalidad en el análisis multivariante, realizando regresión logística binaria (OR ajustada 0,604; IC 95% 0,379-0,963) y análisis de propensión (OR ajustada 0,476; IC 95% 0,297-0,762).

La administración precoz de estatinas también se comportó como un factor protector frente a la incidencia de shock cardiogénico (OR ajustada 0,409; IC 95% 00,370-0,452) (tabla 4). Utilizando análisis de propensión, la OR ajustada fue de 0,562 (IC 95% 0,414-0,768). Del mismo modo, también demostró ser factor protector frente al desarrollo de arritmias letales (OR ajustada 0,600; IC 95% 0,526-0,685) (tabla 5). Utilizando análisis de propensión, la OR ajustada fue de 0,686 (IC 95% 0,621-0,759).

En los pacientes que tomaron sinérgicamente la triple terapia betabloqueantes, IECA y estatinas (n=5.555), se observó una OR menor que de forma separada para mortalidad (OR ajustada 0,397; IC 95% 0,295-0,535) (tabla 6). Mediante análisis de propensión, la OR fue de 0,471 (IC 95% 0,376-0,591), menor que para cada fármaco de forma aislada.

Los resultados obtenidos soportan la posible existencia de un claro beneficio del tratamiento con estatinas si es administrado de forma precoz en el IM. Estos resultados concuerdan con los obtenidos en otros registros clínicos, que reportaron reducción de la mortalidad11,18,19 o incluso de variables combinadas de eventos cardiovasculares20. Como en la mayoría de los registros, los grupos tratados y no tratados con estatinas fueron heterogéneos, un hecho que es evidente porque no se aleatorizaron. En este estudio, las estatinas también fueron administradas en una población heterogénea y esto podría explicar la marcada diferencia entre las distintas tasas de mortalidad cruda observadas. A pesar de esto, y como demuestran nuestros resultados, todos los estudios que realizaron regresión logística y análisis de propensión mostraron un claro y relativamente constante beneficio a favor de la administración precoz de estatinas. Estos análisis podrían tener una fuerte relación causa-efecto, concuerdan con los resultados de los ensayos clínicos MIRACL5 y Prove-IT-TIMI 228, y sugieren que el tratamiento con estatinas debe administrase precozmente en el IM. En los ensayos clínicos A-to-Z7, Florida6 y PACT21, los resultados desfavorables (ausencia de eficacia) no fueron relacionados con ausencia de seguridad en la administración de estatinas, y esto puede ser explicado porque la potencia para encontrar una reducción en la mortalidad o de la variable combinada fue insuficiente.

Un hallazgo importante que coincide con los resultados de los estudios NRMI11 y PRISM20 es que tanto la combinación del tratamiento con estatinas como el inicio precoz durante el IM se comportaron como factores protectores, mientras que la interrupción del tratamiento se relacionó con un aumento en la mortalidad significativo11,18–20. Esto nos hace considerar la necesidad de no interrumpir el tratamiento con estatinas durante la fase aguda del IM.

Los efectos por los que las estatinas podrían causar una reducción precoz de la mortalidad son ampliamente conocidos22, particularmente la reducción que hemos detectado en el desarrollo de shock cardiogénico o arritmias letales, hallazgos similares a los obtenidos en el registro NRMI11. Resulta interesante que, a pesar de no existir guías clínicas establecidas, pueda observarse que más del 50% de los pacientes de varios registros internacionales reciben estatinas en la fase aguda del SCA, y que la frecuencia de esta administración ha sido particularmente alta en los últimos años. Otro aspecto interesante que ha sido analizado en este estudio es el posible efecto positivo de la combinación de estatinas con betabloqueantes e IECA, que podría relacionarse con un efecto sinérgico de los 3 fármacos.

Este estudio fue realizado a partir de un registro clínico (ARIAM). Este registro no se diseñó específicamente para evaluar la administración de estatinas, lo que explica la ausencia de ciertas variables que podrían haber enriquecido el estudio, tales como el momento exacto de administración (aunque sí se especifica si fue en las primeras 24h o con posterioridad), la estatina utilizada y su dosificación. Tampoco se tuvieron en cuenta a los pacientes que no ingresaron en UCI/UC, ya que no figuran en el registro.

El seguimiento no se pudo realizar en algunos pacientes. En la mayor parte de los casos, solo conocemos la mortalidad al alta de UCI/UC. Además, como no se trata de un ensayo clínico, no hubo aleatorización. Aunque el análisis de propensión se asocia habitualmente con ciertas limitaciones, como la necesidad de un volumen muestral amplio o la existencia de covariables que no han sido recopiladas, estas limitaciones se minimizaron en este estudio debido a las características del registro ARIAM. Aunque la precisión de este método no puede compararse con la de un estudio aleatorizado, sus resultados consiguen una buena aproximación a la que se obtendrían con estos. Sin embargo, este estudio observacional no puede excluir factores de confusión clínicos y hospitalarios.

Como la mayor mortalidad de los pacientes con IM que ingresaron en UCI/UC se produce durante las primeras 24h de hospitalización, probablemente se genere un sesgo en la evaluación de la efectividad del tratamiento. Teniendo esto en cuenta, se condujo un nuevo estudio seleccionando 30.153 pacientes (81,84%) que permanecieron en UCI/UC durante un periodo mayor de 24h. Los resultados mantienen la afirmación del efecto protector del tratamiento con estatinas, con una OR 0,666 (IC 95% 0,573-0,785) frente a mortalidad; 0,801 (IC 95% 0,702-0,930) frente a la incidencia de shock cardiogénico, y 0,845 (IC 95% 0,751-0,951) contra arritmias letales. La OR para un efecto combinado de la triple terapia estatinas, betabloqueantes e IECA fue 0,497 (IC 95% 0,381-0,647). En esta población también estudiamos a 4.584 pacientes que previamente estaban siendo tratados con estatinas, obteniendo una OR 0,644 (IC 95% 0,451-0,920) contra mortalidad; y a 14.774 pacientes que no tomaban previamente estatinas, con una OR 0,636 (IC 95% 0,516-0,783).

Este análisis proporciona nueva evidencia para soportar la hipótesis de que las estatinas suponen un efecto cardioprotector directo cuando son administradas de forma precoz en contexto de un IM. Además, la interrupción de su administración podría incrementar la mortalidad. Sin embargo, se necesitan nuevos ensayos clínicos para confirmar estos hallazgos.

Parte de los datos aportados en este manuscrito han sido publicados como tesis doctoral23.

Trabajo realizado bajo el apoyo del PAI CTS-606 y dedicado a la memoria de D. Juan José Rodríguez García.

Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.