A nivel celular, la disminución del aporte de oxígeno cerebral se manifiesta como una reducción del metabolismo aeróbico neuronal, lo que provoca una reducción de la producción celular del sustrato de alta energía adenosín trifosfato (ATP). El agotamiento de ATP produce una disfunción de la bomba de intercambio iónico Na+/K+ dependiente de ATP, lo que conduce a una entrada masiva de sodio y agua en la célula, y edema citotóxico intracelular. La salida de potasio y la despolarización de la membrana lleva a la apertura de los canales de Ca++ sensibles al voltaje y la entrada de Ca++ intracelular. Además, en la microvasculatura se produce disfunción endotelial que conduce a una mayor permeabilidad de la barrera hematoencefálica, la formación de edema cerebral vasogénico, la formación de microtrombos y la limitación del flujo sanguíneo cerebral con exacerbación de la isquemia celular5,6.

La reperfusión del lecho cerebrovascular isquémico desencadena una serie de mecanismos que conducen a una lesión cerebral secundaria. El aumento de Ca++ intracelular causado por la lesión primaria conduce a la liberación de glutamato, un neurotransmisor excitatorio que se une a receptores de la membrana celular y provoca una mayor entrada de Ca++ intracelular. La acumulación de Ca++ intracelular activa enzimas líticas como la caspasa, las proteasas y las fosfolipasas; y, provoca una disfunción mitocondrial con la liberación de proteínas proapoptóticas y especies reactivas de oxígeno. Como resultado se produce un daño neuronal adicional, y un fallo energético, lo que conduce a la apoptosis y la muerte celular.

Otra consecuencia de la lesión por reperfusión es la activación del sistema inmunitario innato que provoca una respuesta inflamatoria. Los macrófagos residentes, denominados microglía, y los monocitos circulantes que se adhieren a las células endoteliales de la microvasculatura cerebral e infiltran el tejido neuronal, se activan y segregan citocinas proinflamatorias. También se produce la activación de la cascada del complemento, que propaga aún más la lesión inflamatoria5,6.

En el año 2002 se publicaron 2 ensayos clínicos aleatorizados (ECA)18,19 que mostraron una mejoría de la supervivencia con resultados neurológicos favorables tras la inducción de HT entre 32-34°C durante 12-24h, en pacientes con parada cardiorrespiratoria (PCR) extra-hospitalaria presenciada y ritmo inicial desfibrilable. Sin embargo, estos resultados prometedores no han sido confirmados en estudios posteriores. En el año 2013 se publicó el primer ECA de gran tamaño muestral, el TTM120, en el que se incluyeron 950 en pacientes inconscientes tras PCR extra/hospitalaria y ritmo inicial desfibrilable y no desfibrilable, sin apreciar diferencias ni en la mortalidad ni en los resultados funcionales con la aplicación de HT. A diferencia de los estudios de 200218,19, los investigadores del ensayo TTM1 utilizaron un enfoque protocolizado para establecer el pronóstico neurológico, y la temperatura en ambos brazos se controló activamente. Sin embargo, las principales limitaciones del estudio TTM1 fueron el tiempo para alcanzar la temperatura objetivo (se necesitaron aproximadamente 9h de promedio para alcanzar 33°C) y la alta tasa de retirada del soporte vital basada en el pronóstico neurológico.

Posteriormente, en el año 2019, el estudio HYPERION21 incluyó 584 pacientes en coma tras PCR intra y extra/hospitalaria y ritmo no desfibrilable, y comparó la HT (33°C) con el control térmico (37°C) durante 24h. Tampoco hubo diferencias en la mortalidad (81,3 y 83,2%, respectivamente), pero en los supervivientes el porcentaje de pacientes con resultados neurológicos favorables fue mayor en el grupo de hipotermia (10,2 vs. 5,7%; p=0,04). Cabe destacar que el estudio HYPERION tuvo un índice de fragilidad de 1, lo que sugiere que si un solo paciente hubiera tenido un resultado diferente (cambio de un resultado neurológico bueno a uno malo), los hallazgos no habrían alcanzado significación estadística.

El ECA más riguroso y de mayor tamaño muestral (TTM2) fue publicado 2 años más tarde22. En este estudio, 1.850 adultos en coma tras PCR extrahospitalaria de causa presumiblemente cardiaca o de causa desconocida, se aleatorizaron a HT (33°C durante 28h) o normotermia. No hubo diferencias en las altas de mortalidad reportadas (50 vs. 48%; p=0,37) ni en los resultados funcionales. Tampoco hubo diferencias en los desenlaces clínicos en función del tiempo hasta el retorno de la circulación espontánea (RCE) (mayor o menor de 25min) y el ritmo inicial. Entre las principales limitaciones del estudio TTM2 cabe destacar que, aunque el protocolo exigía alcanzar la temperatura objetivo en 90min o menos, la mitad de la población del estudio necesitó 7h desde la RCE hasta la hipotermia, quizás debido a la baja tasa de enfriamiento intravascular empleada en el ensayo (29%). Además, casi el 50% de los pacientes en ambos grupos tuvieron un control insuficiente de la fiebre pasadas las 72h, y de nuevo se produjo una alta tasa de retirada del soporte vital en base al pronóstico neurológico establecido según el protocolo del ensayo. Otro de los argumentos empleados para justificar la ausencia de beneficio clínico de la hipotermia en el estudio TTM2 es el elevado porcentaje de pacientes sedados con propofol, fármaco potencialmente neurotóxico y asociado a disfunción mitocondrial, una de las causas de la lesión cerebral hipóxico/isquémica23.

Más recientemente, el estudio CAPITAL CHILL24 abordó la cuestión de si una temperatura aún más baja sería más beneficiosa para la recuperación neurológica. El ECA incluyó 367 pacientes en coma tras PCR extra/hospitalaria con independencia del ritmo, y comparó la hipotermia moderada (31°C) con la hipotermia leve (34°C) durante 24h. No hubo diferencias en el desenlace combinado de muerte o resultados funcionales desfavorables a los 180 días. Es importante señalar que se trata de un estudio unicéntrico y probablemente no tuvo suficiente poder estadístico para detectar una diferencia clínicamente significativa. Por otro lado, este estudio24 comparó 2 estrategias de hipotermia (moderada y leve), y no incluyó un grupo no sometido a hipotermia, con lo cual el estudio no permite concluir sobre la eficacia del tratamiento con hipotermia (en comparación con normotermia).

La mayoría de los pacientes incluidos en los estudios realizados hasta el momento, a excepción del estudio HYPERION21, habían sufrido una PCR extra/hospitalaria con un ritmo cardiaco inicial desfibrilable y una causa cardiaca primaria conocida o presumible20,22,25, lo que plantea que, en otras categorías de pacientes, el control de la temperatura con hipotermia podría ser más eficaz. Los investigadores de TTM realizaron un metaanálisis de datos de pacientes individuales de los estudios TTM-1 y TTM-2, para evaluar si los efectos de la hipotermia difieren según las circunstancias del paro cardiaco o las características del paciente26. Los pacientes del grupo de 36°C de TTM-1 se combinaron con los del grupo de normotermia en TTM-2, y se compararon con los pacientes de los grupos de 33°C en ambos estudios de TTM. El resultado primario, mortalidad por todas las causas a los 6 meses (47,9 vs. 49,4%; p=0,41), y los resultados en los subgrupos predefinidos en cuanto edad, sexo, ritmo cardiaco inicial (desfibrilable o no desfibrilable), tiempo de RCE y shock circulatorio al ingreso no mostraron diferencias significativas entre ambos grupos. Por otro lado, en un reciente estudio27, realizado en 249 pacientes reanimados tras PCR intra/hospitalaria en Alemania, la inducción de hipotermia (32-34°C) tampoco mostró ningún beneficio sobre la mortalidad. Sin embargo, otros estudios observacionales han identificado un beneficio en la recuperación neurológica asociado a la HT de 33°C en comparación con 36°C en aquellos pacientes con una mayor gravedad de la lesión neurológica posparada28–30.

En el año 2021, una revisión sistemática y metaanálisis31 analizó la eficacia y la seguridad de mantener diferentes objetivos de temperatura tras PCR extra/hospitalaria. Se incluyeron 10 ECA con 4.218 pacientes y sus resultados confirmaron que la HT a 31-32°C, 33-34°C y 35-36°C no mejoró la supervivencia con buenos resultados funcionales en comparación con la normotermia a 37-37,8°C, mientras que se observó una mayor incidencia de arritmias entre los pacientes tratados con hipotermia a 31-32°C y 33-34°C. En el mismo año, se publicó otro metaanálisis elaborado por la International Liaison Committee on Resuscitation (ILCOR)32, en el que se identificaron nueve ECA, de los cuales seis fueron incluidos en el metaanálisis, y se concluyó que el tratamiento dirigido a alcanzar una temperatura objetivo de 32-34°C, no resultó en una mejoría de la supervivencia o un resultado neurológico favorable (bajo nivel de evidencia). Tres ensayos evaluaron diferentes objetivos de temperatura hipotérmica y no hallaron diferencias en los desenlaces entre 33-36°C o entre 32-34°C (bajo nivel de evidencia). En base a estos resultados, el ILCOR ALS Task Force publicó sus recomendaciones33, que se resumen en la tabla 1, en las que se sugiere prevenir activamente la fiebre (definida como una temperatura >37,7°C) mediante el objetivo de una temperatura de 37,5°C o inferior (recomendación débil, bajo nivel de evidencia), en lugar de recomendar la hipotermia para el tratamiento de los pacientes que permanecen en coma tras la RCE de parada cardiaca.

En 2022, the European Resuscitation Council (ERC) y the European Society of Intensive Care Medicine (ESICM)34,35, en consonancia con el documento de consenso del ILCOR, recomienda la monitorización continua de la temperatura central y prevenir activamente la fiebre (>37,7°C) durante al menos 72h en pacientes que permanecen en coma tras una PCR (tabla 1).

Una posible razón de la ausencia de beneficio clínico de la hipotermia tras una PCR es que, en los estudios realizados hasta ahora, la temperatura objetivo se alcanzó varias horas después de la RCE y potencialmente fuera de la ventana terapéutica. En un ECA36, la infusión pre/hospitalaria de hasta 2l de suero salino fisiológico a 4°C tras la RCE, redujo el tiempo necesario para alcanzar una temperatura de 34°C en más de una hora. Sin embargo, esta estrategia no mejoró la supervivencia o el estado neurológico en pacientes reanimados tras una fibrilación ventricular pre/hospitalaria ni en pacientes sin fibrilación ventricular, y se asoció a tasas significativamente más altas de recidiva de la parada y edema pulmonar en la primera radiografía de tórax.

La duración óptima de la HT sigue siendo objeto de debate. El único ensayo incluido en la revisión del ILCOR que abordó el problema de la duración del control de la temperatura, no demostró diferencia en los resultados entre el control de la temperatura a 32-34°C durante 24h en comparación con 48h tras PCR25. Tampoco la duración de la prevención activa de la fiebre parece tener un impacto en los desenlaces clínicos. En un estudio mucho más reciente37, realizado en 789 pacientes en coma tras PCR extra-hospitalaria de causa presumiblemente cardiaca, se comparó el control de temperatura con un objetivo de 36°C durante 24h, seguido de un control de 37°C durante un tiempo adicional de bien 12h o bien 48h, o hasta que el paciente recuperara la consciencia. La aparición de muerte o discapacidad cerebral grave o coma en un plazo de 90 días no fue significativamente diferente tras 36 o 72h de prevención activa de la fiebre.

Por último, la revisión Cochrane más reciente, que evaluó 12 estudios con 3.956 pacientes, concluye que la HT con una temperatura objetivo de 32 a 34°C puede mejorar los resultados neurológicos después de un paro cardiaco, aunque con nivel de evidencia bajo38.

Actualmente, se encuentra en fase de reclutamiento el estudio ICECAP (NCT04217551)39. Se trata de un ECA multicéntrico, aleatorizado, de asignación adaptativa para determinar si el aumento de la duración de la HT se asocia con un aumento de la tasa de buenos resultados neurológicos en supervivientes en coma tras PCR.

Teniendo en cuenta todo lo expuesto, la evidencia actual (tabla 2) deja sin respuesta el manejo óptimo de la temperatura para los pacientes en PCR con ritmos iniciales no desfibrilables o para pacientes en los que la PCR se debe a una causa no cardiaca y, para aquellos con lesiones neurológicas más graves. Esto plantea la hipótesis de que el beneficio clínico de la HT después de una PCR pueda depender de factores que aún no conocemos en su totalidad.

Los autores de la presente revisión proponemos priorizar la prevención activa de la fiebre (≤37,5°C), la optimización de la hemodinámica, la oxigenación, la ventilación y, quizá lo más importante, evitar una evaluación pronóstica precoz y una retirada prematura del soporte vital, medidas generales que de manera consistente se han asociado a mejores resultados clínicos40–42.

En el año 2009 una revisión Cochrane43 que incluyó 5 ECA, no se encontraron efectos estadísticamente significativos del tratamiento farmacológico o físico de reducción de la temperatura en la disminución del riesgo de muerte o dependencia. Ambas intervenciones se asociaron a un aumento no significativo de la aparición de infecciones.

Otro metaanálisis posterior44, que incluyó tres estudios en 131 pacientes con grandes infartos hemisféricos, sugirió que la HT no estaba asociada con una disminución de la mortalidad; sin embargo, se asoció con la mejora del resultado neurológico de los supervivientes, aunque con un mayor riesgo de eventos adversos durante el tratamiento.

Un nuevo y reciente metaanálisis evaluó la bibliografía actual sobre la eficacia de la HT en el ACVA45. Se incluyeron 12 estudios con un total de 778 pacientes. La independencia funcional no difirió entre los grupos, aunque 5 estudios demostraron una tendencia hacia un mejor resultado funcional con la hipotermia (OR: 1,57; IC 95%: 1,01-2,44; p=0,05). Las complicaciones generales fueron mayores con la hipotermia (RR: 1,18; IC 95%: 1,06-1,32; p<0,01).

Las guías de la European Stroke Organisation (ESO)46 no recomiendan la inducción de hipotermia como medio para mejorar el resultado funcional y/o la supervivencia en pacientes con ACVA, con un grado de recomendación débil y un nivel de evidencia muy bajo. Asimismo, las guías de la American Heart Association/American Stroke Association47 establecen que, en pacientes con ACVA, el beneficio de la HT es incierto, con un grado de recomendación moderado y un nivel de evidencia moderado. Estas guías recomiendan identificar las causas de hipertermia (temperatura >38°C) y administrar antitérmicos para bajar la temperatura en los pacientes con ACVA, con un grado de recomendación fuerte y bajo nivel de evidencia (tabla 1).

La evidencia sobre el control térmico en pacientes con ACVA se resume en la tabla 343,48–51.

Aunque algunos estudios han mostrado una tendencia hacia un mejor resultado funcional en pacientes con ACVA tratados con HT, no se ha observado un efecto beneficioso global, y su empleo se asocia a un aumento de las complicaciones. Por tanto, de acuerdo con el análisis de la evidencia aquí presentado, no recomendamos la aplicación de HT en este contexto clínico, y de nuevo consideramos que la prioridad debe centrarse en la prevención y el tratamiento activo de la fiebre.

Los ensayos clínicos de HT en TCE han proporcionado resultados dispares, y los metaanálisis realizados han obtenido conclusiones contradictorias. La obtención de resultados inconsistentes puede deberse a diferencias en el diseño de los estudios. Los ECA de HT en el TCE grave pueden dividirse en aquellos en los que la hipotermia se utilizó para tratar la presión intracraneal (PIC) elevada y aquellos en los que la hipotermia se utilizó como neuroprotectora, para detener la cascada bioquímica tras la lesión.

En el año 2015, el estudio Eurotherm323552 evaluó 387 pacientes con TCE grave e hipertensión intracraneal (HTIC) con fracaso de medidas de control de la PIC de primera línea, y comparó la HT (32-35°C durante ≥48h) con la atención estándar. Se observó mayor mortalidad (31 vs. 22%; HR: 1,45; IC 95%: 1,01-2,10, p=0,047) y resultados funcionales más desfavorables a los 6 meses de la lesión traumática (OR: 1,53; IC 95%: 1,02-2,30; p=0,04) en el grupo de hipotermia. Otro estudio más reciente53 comparó la HT leve prolongada (34-35°C/durante 5 días) con la normotermia en 302 pacientes con TCE grave (escala coma Glasgow 4-8) e HTIC inicial (PIC≥25mmHg). No se detectaron diferencias en el resultado neurológico ni en la mortalidad entre los grupos. En los pacientes con una PIC inicial ≥30mmHg, la HT aumentó significativamente el resultado favorable (60,8 vs. 42,7%; OR: 1,86; IC 95%: 1,03-3,36; p=0,039).

El mayor ECA de HT en pacientes con TCE hasta el momento, el estudio POLAR54, no halló ningún beneficio neurológico con la aplicación de hipotermia profiláctica (33-35°C)/durante 72h en 511 con puntuación de coma de Glasgow inferior a 9. Este estudio fue incluido en una revisión sistemática1 junto con otros 6 ECA con un total de 1.843 pacientes con TCE que abordaron la relación entre la HT (33-35°C) y el desenlace funcional y la mortalidad, con resultados de nuevo discordantes.

Las guías más recientes de la Brain Trauma Foundation para el tratamiento del TCE grave no recomiendan la hipotermia profiláctica precoz (antes de 2,5h) y a corto plazo (48h tras la lesión) para mejorar los resultados en pacientes con lesiones difusas, con nivel de evidencia IIB55. Por otro lado, la conferencia de consenso internacional de Seattle (SIBICC) para el tratamiento de la HTIC, recomienda la HT leve (35-36°C) como intervención de nivel 3 para reducir la PIC en pacientes con HTIC continua, una vez agotadas otras intervenciones de nivel 1 y 2, con un nivel de evidencia IV (opinión de expertos)56,57 (tabla 1).

La evidencia sobre el control térmico en pacientes con TCE se resume en la tabla 452,58–61.

La HT en pacientes con TCE grave, empleada como neuroprotección o como tratamiento de la HTIC, no mejora los resultados funcionales ni la mortalidad, incluso puede resultar perjudicial y, por tanto, se desaconseja su utilización.